SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Retacrit 5000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml injekčného roztoku obsahuje 5000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,25 mg fenylalanínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Retacrit možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Retacritom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Retacrit sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Retacrit.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg)
Stredná hodnota
Obvyklá udržiavacia dávka
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Retacrit sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Retacrit.
Liečba Retacritom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Retacrit
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Akonáhle bol u jednotlivých pacientov dosiahnutý terapeutický cieľ, dávku možno zredukovať o 25 až
50% tak, aby zostala zachovaná hladina hemoglobínu. Treba uvažovať o titrácii dávky.
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Retacrita znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Retacritom opäť obnovte
s dávkou o 25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Retacrit sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Retacrit podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Retacritom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Retacritom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred
začatím liečby Retacritom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Retacrit sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Retacrit sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Retacrit nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Retacrit ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Retacritom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Retacritom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Retacritom prerušiť.
Retacrit sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania.
Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Retacritom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Retacrita u pacientov s rizikom vzniku protilátkami spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Retacritom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby Retacritom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Retacrita) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. V niekoľkých kontrolovaných štúdiách epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo zníženie rizika progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• skrátením času do progresie nádoru u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
V súvislosti s vyššie uvedeným je v niektorých klinických situáciách pri liečení anemických pacientov s rakovinou lepšie dať prednosť transfúzii krvi. Rozhodnutie o podaní rekombinantných
erytropoetínov má byť založené na vyhodnotení pomeru prínos/riziko s účasťou pacienta, a to
v špecifickom klinickom kontexte. V tomto štádiu hodnotenia treba zohľadniť faktory ako typ nádoru a jeho štádium; stupeň anémia; očakávanú dĺžku života; prostredie, v ktorom bude pacient liečený;
a preferenciu pacienta (pozri časť 5.1).
4.5 Liekové a iné interakcie Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi. V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Retacrit nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Retacrit je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Retacritom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt), prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón, tvorbu erytrocytov z prekurzorov v priestore kmeňových buniek.
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom
prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť negatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18
hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej
literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Retacritom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Retacrit sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
HOSPIRA Enterprises B.V. Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/431/009
EU/1/07/431/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
