Revatio 0,8 mg/ml injekčný roztok sol inj 10 mg (liek.inj.skl.) 1x12,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Revatio 0,8 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 0,8 mg sildenafilu (vo forme citrátu).

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 12,5 ml roztoku (10 mg sildenafilu, vo forme citrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Revatio injekčný roztok je určený na liečbu dospelých pacientov (≥ 18 rokov) s pľúcnou artériovou hypertenziou, ktorým bolo predpísané perorálne Revatio a ktorí sú dočasne neschopní užívať perorálne lieky, ale inak sú klinicky a hemodynamicky stabilizovaní.

Revatio (perorálne) je indikované na liečbu dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou, klasifikovanou ako funkčný stupeň II a III podľa WHO, za účelom zlepšenia tolerancie fyzickej záťaže. Účinnosť sa potvrdila pri primárnej pľúcnej hypertenzii a pľúcnej hypertenzii spojenej s ochorením spojivového tkaniva.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a monitorovať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pľúcnej arteriálnej hypertenzie. V prípade zhoršenia klinického stavu napriek liečbe Revatiom, treba zvážiť alternatívne možnosti liečby.

Revatio injekčný roztok sa má podávať pacientom, ktorým už bolo predpísané perorálne Revatio, ako náhrada perorálneho podávania za podmienok, kedy nie sú dočasne schopní užívať Revatio perorálne.

Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 12,5 ml (10 mg) TID neboli stanovené.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka je 10 mg (zodpovedajúca 12,5 ml) trikrát denne podávaná ako intravenózna bolusová injekcia (pozri časť 6.6).

Predpokladá sa, že dávka 10 mg Revatia injekčného roztoku zabezpečí expozíciu sildenafilu a jeho N-desmetylmetabolitu a farmakologické účinky porovnateľné s účinkami 20 mg perorálnej dávky.

Pacienti užívajúci iné lieky

Vo všeobecnosti sa má akákoľvek úprava dávky vykonávať až po dôkladnom zhodnotení prínosu a rizika. Úprava znížením dávky na 10 mg dvakrát denne sa má zvážiť, keď sa sildenafil podáva pacientom, ktorí už užívajú inhibítory CYP3A4, ako sú erytromycín alebo sachinavir. Úprava znížením dávky na 10 mg jedenkrát denne sa odporúča v prípade súbežného podávania so silnejšími inhibítormi CYP3A4 klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom. Pre použitie sildenafilu s najsilnejšími inhibítormi CYP3A4, pozri časť 4.3. Úpravy dávky sildenafilu sa môžu vyžadovať, keď sa podáva s induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Úprava dávky sa nevyžaduje u starších pacientov. Podľa nameraných vzdialeností pri 6-minútovej chôdzi by klinická účinnosť mohla byť menšia u starších pacientov.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava začiatočnej dávky sa nevyžaduje u pacientov s poškodením funkcie obličiek, vrátane ťažkého poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min). Úprava znížením dávky na 10 mg dvakrát denne sa má zvážiť po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika, len ak liečba nie je dobre tolerovaná.

Poškodenie funkcie pečene

Úprava začiatočnej dávky sa nevyžaduje u pacientov s poškodením funkcie pečene (stupeň A a B podľa Childovho-Pughovho skóre). Úprava znížením dávky na 10 mg dvakrát denne sa má zvážiť po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika, len ak liečba nie je dobre tolerovaná.

Revatio je kontraindikované u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovho-Pughovho skóre) (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Revatio injekčný roztok sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. U novorodencov s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou novorodencov sa sildenafil nesmie používať nad rámec schválených indikácií, pretože riziká prevažujú nad prínosmi (pozri časť 5.1).

Prerušenie liečby

Obmedzené údaje naznačujú, že náhle prerušenie liečby perorálnym Revatiom nie je spojené s následným zhoršením pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Aby sa však predišlo možnému výskytu náhleho zhoršenia klinického stavu počas vynechania liečby, má sa zvážiť postupná redukcia dávok. Počas prerušenia liečby sa odporúča intenzívne monitorovanie stavu.

Spôsob podávania

Revatio injekčný roztok je určený na intravenózne použitie ako bolusová injekcia. Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na sildenafil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s donormi oxidu dusnatého (ako napríklad amylnitritom) alebo s nitrátmi v akejkoľvek forme v dôsledku hypotenzívneho účinku nitrátov (pozri časť 5.1).

Súbežné podávanie PDE5 inhibítorov, vrátane sildenafilu, so stimulátormi guanylátcyklázy, akým je napr. riociguát, je kontraindikované, pretože môže viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).

Kombinácia s najsilnejšími z inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom) (pozri časť 4.5).

Pacienti, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku neartériovej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť sildenafilu sa nesledovala u nasledovných podskupín pacientov, a preto je jeho použitie u nich kontraindikované:
ťažké poškodenie funkcie pečene,
nedávno prekonaná cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu,
ťažká hypotenzia (tlak krvi < 90/50 mmHg) na začiatku liečby.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o i.v. podaní sildenafilu klinicky alebo hemodynamicky nestabilným pacientom. Preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.

Účinnosť Revatia u pacientov s ťažkou pľúcnou artériovou hypertenziou (funkčný stupeň IV) nebola potvrdená. Ak dôjde k zhoršeniu klinického stavu, má sa zvážiť použitie liečby odporúčanej pre ťažký stupeň ochorenia (napr. epoprostenol) (pozri časť 4.2).

Pomer prínosu/rizika liečby sildenafilom nebol stanovený u pacientov s funkčným stupňom I pľúcnej artériovej hypertenzie podľa WHO.

Klinické skúšania so sildenafilom sa vykonali u foriem pľúcnej artériovej hypertenzie spojenej s primárnym (idiopatickým) ochorením spojivového tkaniva alebo s formami PAH spojenými s vrodenou chorobou srdca (pozri časť 5.1). Použitie sildenafilu u iných foriem PAH sa neodporúča.

Retinis pigmentosa

Bezpečnosť sildenafilu sa neštudovala u pacientov s hereditárnymi degeneratívnymi ochoreniami retiny, ako sú retinitis pigmentosa (menšina z týchto pacientov má genetickú poruchu retinálnej fosfodiesterázy), a preto sa jeho použitie neodporúča.

Vazodilatačné pôsobenie

Pri predpisovaní sildenafilu má lekár dôkladne zvážiť, či pacient netrpí takým základným ochorením, ktorého priebeh by mohli mierne až stredne silné vazodilatačné účinky sildenafilu nepriaznivo ovplyvniť, napríklad u pacientov s hypotenziou, pacientov s hypovolémiou, so závažnou obštrukciou výtokovej časti ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne rizikové faktory

Po uvedení sildenafilu určeného na erektilnú dysfunkciu u mužov na trh boli v časovej súvislosti s užitím sildenafilu hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu, nestabilnej angíny pectoris, náhlej srdcovej smrti, komorovej arytmie, cerebrovaskulárnej hemorágie, tranzitórneho ischemického ataku, hypertenzie a hypotenzie. U väčšiny týchto pacientov, ale nie u všetkých, boli prítomné už existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory. Mnohé z týchto hlásených príhod vznikli počas sexuálneho styku alebo krátko po ňom a niekoľko z nich sa vyskytlo krátko po užití sildenafilu, ale bez sexuálnej aktivity. Nie je možné určiť, či tieto príhody priamo súvisia s uvedenými alebo inými faktormi.

Priapizmus

Sildenafil sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (ako angulácia, kavernózna fibróza alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré predisponujú k priapizmu (ako kosáčikovitá anémia, mnohonásobný myelóm alebo leukémia).

Po uvedení sildenafilu na trh boli hlásené predĺžené erekcie a priapizmus. V prípade, že erekcia trvá dlhšie ako 4 hodiny, má pacient ihneď vyhľadať lekársku pomoc. Ak priapizmus nie je liečený okamžite, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a trvalej strate potencie (pozri časť 4.8).

Vazo-okluzívna kríza u pacientov s kosáčikovitou anémiou

Sildenafil sa nemá používať u pacientov so sekundárnou pľúcnou hypertenziou pri kosáčikovitej anémii. V klinickom skúšaní bol počet vazookluzívnych kríz vyžadujúcich hospitalizáciu hlásený častejšie u pacientov, ktorí užívali Revatio ako u tých, ktorí boli na placebe, čo viedlo k predčasnému ukončeniu klinického skúšania.

Udalosti súvisiace so zrakom

V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne hlásené prípady porúch zraku. V súvislosti s užitím sildenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli spontánne a v observačnom klinickom skúšaní hlásené prípady zriedkavého ochorenia, neartériovej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (pozri časť 4.8).

V prípade akéjkoľvek náhlej poruchy videnia sa má liečba ukončiť a zvážiť alternatívna liečba (pozri časť 4.3).

Alfa-blokátory

Opatrnosť sa odporúča, keď sa sildenafil podáva pacientom liečeným alfablokátorom, keďže súbežné podávanie môže viesť k symptomatickej hypotenzii u vnímavých jedincov (pozri časť 4.5). Pacienti majú byť hemodynamicky stabilizovaní liečbou alfablokátormi ešte pred začatím liečby sildenafilom, aby sa minimalizovalo riziko vzniku posturálnej hypotenzie. Lekár má informovať pacientov, ako postupovať pri objavení sa príznakov posturálnej hypotenzie.

Poruchy krvácania

Štúdie in vitro s humánnymi krvnými doštičkami naznačujú, že sildenafil potencuje antiagregačný účinok nitroprusidu sodného. Nie sú žiadne údaje o bezpečnosti podania sildenafilu pacientom s poruchami krvácania alebo s aktívnym peptickým vredom. Preto sa má sildenafil u týchto pacientov podávať iba po dôslednom zvážení prínosu a rizika liečby.

Antagonisty vitamínu K

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou môže existovať potenciálne zvýšené riziko krvácania, keď sa liečba sildenafilom zavedie u pacientov, ktorí už užívajú antagonistu vitamínu K, zvlášť u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou ako sekundárnym ochorením pri ochorení spojivového tkaniva.

Venookluzívne ochorenie

Nie sú dostupné údaje o použití sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou spojenou s pľúcnym venookluzívnym ochorením. Avšak boli hlásené prípady život ohrozujúceho edému pľúc pri liečbe vazodilatátormi (hlavne prostacyklínom) u týchto pacientov. Z toho vyplýva, že ak sa u pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorým bol podaný sildenafil, objavia znaky edému pľúc, má sa zvážiť možnosť súčasného výskytu venookluzívnej choroby.

Použitie sildenafilu s bosentanom

Účinnosť sildenafilu u pacientov liečených bosentanom nebola presvedčivo preukázaná (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súbežné používanie s inými inhibítormi PDE5

Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu pri súbežnom podávaní s inými PDE5 inhibítormi, vrátane Viagry, u pacientov s PAH nebola študovaná a takéto súbežné používanie sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže nebolo inak vopred špecifikované, liekové interakčné klinické skúšania s perorálnym sildenafilom sa vykonali u zdravých dospelých jedincov mužského pohlavia. Tieto výsledky sa vzťahujú aj na iné populácie a cesty podania.

Účinky iných liekov na intravenózny sildenafil

Predpoklady založené na farmakokinetickom modeli naznačujú, že liekové interakcie s inhibítormi CYP3A4 by sa mali vyskytovať zriedkavejšie ako interakcie pozorované po podaní perorálneho sildenafilu. U intravenózneho sildenafilu sa v porovnaní s perorálnym sildenafilom očakáva znížená závažnosť interakcie, pretože interakcie v prípade perorálneho sildenafilu sú, aspoň čiastočne, podmienené jeho prvým prechodom pečeňou.

Účinky iných liekov na perorálny sildenafil

Štúdie in vitro

Sildenafil je v rozhodujúcej miere metabolizovaný izoformami 3A4 (hlavná metabolická cesta) a 2C9 (vedľajšia metabolická cesta) cytochrómu P450 (CYP). Inhibítory týchto izoenzýmov môžu preto znížiť klírens sildenafilu, zatiaľ čo induktory týchto izoenzýmov môžu klírens sildenafilu zvýšiť. Tieto odporúčania, pozri časti 4.2 a 4.3.

Štúdie in vivo

Hodnotilo sa súbežné podávanie perorálneho sildenafilu a intravenózneho epoprostenolu (pozri časti 4.8 a 5.1).

V kontrolovaných klinických skúšaniach nebola sledovaná účinnosť a bezpečnosť sildenafilu súbežne podávaného s inými terapeutickými modalitami na pľúcnu artériovú hypertenziu (napr. ambrisentanom, iloprostom). Preto sa v prípade súbežného podávania odporúča opatrnosť.

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou sa neskúmala bezpečnosť a účinnosť sildenafilu, ak sa podávalo súbežne s PDE5 inhibítormi (pozri časť 4.4).

Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických skúšaní týkajúcich sa pľúcnej artériovej hypertenzie ukázala pokles klírensu sildenafilu a/alebo zvýšenie jeho biologickej dostupnosti po perorálnom podaní, ak sa podával súbežne so substrátmi CYP3A4, resp. súbežne s kombináciou substrátov CYP3A4 a betablokátorov. Toto boli jediné faktory, ktoré štatisticky signifikantne ovplyvnili farmakokinetiku perorálneho sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou. Expozícia sildenafilu u pacientov užívajúcich substráty CYP3A4 bola vyššia o 43 % a u pacientov užívajúcich kombináciu substrátov CYP3A4 a betablokátorov bola vyššia o 66 %, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali tieto skupiny liekov. Expozícia sildenafilu bola 5-krát vyššia pri perorálnej dávke 80 mg trikrát denne v porovnaní s expozíciou pri perorálnej dávke 20 mg trikrát denne. Toto rozpätie koncentrácií zahŕňa zvýšenie expozície sildenafilu pozorované v špecificky zostavených interakčných klinických skúšaiach s inhibítormi CYP3A4 (s výnimkou najsilnejších inhibítorov CYP3A4, napr. ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru).

Zdá sa, že induktory CYP3A4 majú podstatný vplyv na farmakokinetiku perorálneho sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou, čo bolo potvrdené aj in vivo štúdiou sledujúcou interakcie s induktorom CYP3A4 bosentanom.

Súbežné podávanie bosentanu (stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a pravdepodobne CYP2C19) 125 mg dvakrát denne s perorálnym sildenafilom 80 mg trikrát denne (v rovnovážnom stave), ktoré sa súbežne podávali zdravým dobrovoľníkom počas 6 dní, viedlo k poklesu AUC sildenafilu o 63 %.

Populačná farmakokinetická analýza údajov týkajúcich sa sildenafilu z klinických skúšaní s dospelými pacientmi s PAH vrátane 12-týždňového klinického skúšania na posúdenie účinnosti a bezpečnosti sildenafilu podávaného perorálne v dávke 20 mg trikrát denne po pridaní k stabilnej dávke bosentanu (62,5 mg – 125 mg dvakrát denne) ukázala pokles expozície sildenafilu pri súbežnom podávaní s bosentanom podobný tomu, ktorý sa pozoroval u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Účinnosť sildenafilu musí byť presne monitorovaná u pacientov, ktorí súbežne užívajú silné induktory CYP3A4, ako sú karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník a rifampicín.

Súbežné podávanie inhibítora HIV proteáz, ritonaviru, ktorý je veľmi silný inhibítor cytochrómu P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a perorálneho sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) viedlo k 300 % (4-násobnému) vzostupu C_max sildenafilu a k 1 000 % (11-násobnému) vzostupu AUC sildenafilu v plazme. Po uplynutí 24 hodín boli plazmatické koncentrácie sildenafilu ešte stále približne 200 ng/ml, v porovnaní s približne 5 ng/ml, ak bol sildenafil podaný samostatne.

Tieto údaje sú v súlade s výraznými účinkami ritonaviru na široké spektrum substrátov P450. Vzhľadom na tieto farmakokinetické výsledky je súbežné podávanie sildenafilu a ritonaviru kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie inhibítora HIV proteáz, sachinaviru, inhibítora CYP3A4 v rovnovážnom stave (1 200 mg trikrát denne) a perorálneho sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) viedlo k 140 % vzostupu C_max sildenafilu a k 210 % vzostupu AUC sildenafilu. Sildenafil neovplyvňuje farmakokinetiku sachinaviru. Odporúčania pre dávkovanie, pozri časť 4.2.

Ak sa perorálny sildenafil podával jednorazovo v dávke 100 mg spolu s erytromycínom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne 5 dní), zaznamenal sa 182 % vzostup systémovej expozície sildenafilu (AUC). Odporúčania pre dávkovanie, pozri časť 4.2.

U zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia sa nedokázal vplyv azitromycínu (500 mg denne počas 3 dní) na AUC, C_max, t_max, eliminačnú rýchlostnú konštantu alebo následne na polčas perorálneho sildenafilu alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu. Nevyžaduje sa úprava dávky. Pri súbežnom podávaní perorálneho sildenafilu (50 mg) a cimetidínu (800 mg), ktorý je inhibítorom cytochrómu P450 a nešpecifickým inhibítorom CYP3A4, zdravým dobrovoľníkom sa zaznamenal 56 % vzostup plazmatickej koncentrácie sildenafilu. Nevyžaduje sa úprava dávky.

Očakáva sa, že najsilnejšie z inhibítorov CYP3A4, ako sú ketokonazol a itrakonazol, by mali mať podobné účinky ako ritonavir (pozri časť 4.3). V prípade inhibítorov CYP3A4, ako sú klaritromycín, telitromycín a nefazodón, sa očakáva účinok s intenzitou medzi ritonavirom a inhibítormi CYP3A4, ako sú sachinavir alebo erytromycín, predpokladá sa sedemnásobné zvýšenie expozície. Preto sa pri použití inhibítorov CYP3A4 odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou užívajúcich perorálny sildenafil ukázala, že súbežné podávanie betablokátorov v kombinácii so substrátmi CYP3A4 môže vyústiť do dodatočného zvýšenia expozície sildenafilu v porovnaní s podávaním samotných substrátov CYP3A4.

Grapefruitová šťava je slabým inhibítorom metabolizmu prostredníctvom CYP3A4 v črevnej stene a môže vyvolať mierny vzostup plazmatických hladín perorálneho sildenafilu. Nevyžaduje sa úprava dávky, ale súbežné užívanie sildenafilu s grapefruitovou šťavou sa neodporúča.

Biologická dostupnosť perorálneho sildenafilu nebola ovplyvnená podaním jednorazových dávok antacíd (hydroxidu horečnatého/hydroxidu hlinitého).

Súbežné podávanie s perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiol 30 μg a levonorgestrel 150 μg) neovplyvnilo farmakokinetiku perorálneho sildenafilu.

Nikorandil je hybrid aktivátora draslíkových kanálov a nitrátu. Vzhľadom na nitrátovú zložku má potenciál pre závažné interakcie so sildenafilom (pozri časť 4.3).

Účinky perorálneho sildenafilu na iné lieky

Štúdie in vitro

Sildenafil je slabým inhibítorom (IC₅₀ > 150 μmol/l) izoforiem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochrómu P450.

Nie sú žiadne údaje o interakcii sildenafilu s nešpecifickými inhibítormi fosfodiesterázy, ako sú teofylín alebo dipyridamol.

Štúdie in vivo

Nezaznamenali sa žiadne signifikantné interakcie perorálneho sildenafilu (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) alebo s warfarínom (40 mg), liekmi, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9.

Perorálny sildenafil nemal významný vplyv na expozíciu atorvastatínu (AUC zvýšené o 11 %), čo naznačuje, že sildenafil nemá klinicky významný účinok na CYP3A4.

Medzi sildenafilom (v jednotlivej perorálnej dávke 100 mg) a acenokumarolom sa nepozorovali žiadne interakcie.

Perorálny sildenafil (50 mg) nepotencioval predĺženie času krvácania zapríčineného kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

Perorálny sildenafil (50 mg) nepotencioval hypotenzívny účinok alkoholu u zdravých dobrovoľníkov, ktorí mali priemernú maximálnu koncentráciu alkoholu v krvi 80 mg/dl.

V klinickom skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi vyvolal perorálny sildenafil v rovnovážnom stave (80 mg trikrát denne) zvýšenie AUC bosentanu o 50 % (125 mg dvakrát denne).

Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinického skúšania s dospelými pacientmi s PAH na základnej liečbe bosentanom (62,5 mg – 125 mg dvakrát denne) ukázala zvýšenie (20 % (95 % CI: 9,8 - 30,8) AUC bosentanu pri súbežnom podávaní sildenafilu v rovnovážnom stave (20 mg trikrát denne) v menšom rozsahu ako to, ktoré sa pozorovalo u zdravých dobrovoľníkov, ktorým bol podávaný bosentan súbežne so sildenafilom v dávke 80 mg trikrát denne (pozri časti 4.4 a 5.1)

V špecifickom interakčnom klinickom skúšaní u pacientov s hypertenziou, ktorí súbežne užívali amplodipín s perorálnym sildenafilom (100 mg), sa zaznamenalo ďalšie zníženie systolického tlaku krvi v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v ľahu bolo o 7 mmHg. Toto ďalšie zníženie tlaku krvi malo podobný rozsah, ako keď sa sildenafil podával zdravým dobrovoľníkom samostatne.

V troch špecifických liekových interakčných klinických skúšaniach sa pacientom s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) stabilizovanou na liečbe doxazosínom súbežne podával alfablokátor doxazosín (4 mg, resp. 8 mg) a perorálny sildenafil (25 mg, 50 mg alebo 100 mg). V týchto klinických skúšaniach sa u sledovanej populácie pozoroval dodatočný priemerný pokles systolického a diastolického tlaku krvi v ľahu o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, resp. 8/4 mmHg, ako aj dodatočný priemerný pokles tlaku krvi v stoji o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, resp. 4/5 mmHg. Keď sa sildenafil a doxazosín súbežne podávali pacientom stabilizovaným na liečbe doxazosínom, hlásenia o výskyte symptomatickej posturálnej hypotenzie u pacientov boli ojedinelé. Tieto zahŕňali závraty a stratu rovnováhy, ale nie synkopu. Súbežné podávanie sildenafilu pacientom užívajúcim alfablokátory môže viesť u vnímavých jedincov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.4).

Sildenafil (100 mg v jednorazovej perorálnej dávke) neovplyvnil farmakokinetiku inhibítora HIV proteáz v rovnovážnom stave, sachinaviru, ktorý je substrátom/inhibítorom CYP3A4.

V súlade so známym účinkom sildenafilu na metabolickú cestu oxid dusnatý/cGMP (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potencuje hypotenzívny účinok nitrátov, a preto je jeho súbežné podávanie s donormi oxidu dusnatého alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.3).

Riociguát

Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súbežne s riociguátom. Klinické skúšania preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom účinku spomínanej kombinácie. Súbežné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane sildenafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Perorálny sildenafil nemal klinicky významný vplyv na plazmatické hladiny perorálnych kontraceptív (etinylestradiol 30 μg a levonorgestrel 150 μg).

Pridanie jednej dávky sildenafilu k sakubitrilu/valsartanu v rovnovážnom stave u pacientov s hypertenziou bolo spojené so signifikantne výraznejším znížením krvného tlaku v porovnaní s podávaním samotného sakubitrilu/valsartanu. Preto je potrebná opatrnosť pri začatí liečby sildenafilom u pacientov liečených sakubitrilom/valsartanom.

Pediatrická populácia

Interakčné klinické skúšania sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku a antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na nedostatok údajov o účinnosti Revatia u gravidných žien sa Revatio neodporúča užívať u žien v reprodukčnom veku, pokiaľ nepoužívajú súbežne vhodnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití sildenafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu a embryonálny/fetálny vývoj. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na nedostatok údajov sa má Revatio používať u gravidných žien iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre kontrolované klinické skúšania u dojčiacich žien. Údaje od jednej dojčiacej ženy naznačujú, že sildenafil a jeho aktívny metabolit, N-demetylsildenafil, sa vo veľmi malých množstvách vylučujú do materského mlieka. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje týkajúce sa nežiaducich účinkov u dojčených detí, ale nepredpokladá sa, že by požité množstvá spôsobovali nejaké nežiaduce účinky. Predpisujúci lekári majú starostlivo zvážiť klinickú potrebu matky užívať sildenafil a akékoľvek potenciálne nežiaduce účinky u dojčeného dieťaťa.

Fertilita

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Revatio má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Keďže závrat a zmenené videnie boli hlásené v klinických skúšaniach so sildenafilom, pacienti predtým, ako budú viesť vozidlá a obsluhovať stroje, majú poznať, ako reagujú na podanie Revatia.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie vyplývajúce z použitia intravenózneho Revatia sú podobné tým, ktoré sú spojené s používaním perorálneho Revatia. Pretože existujú obmedzené údaje týkajúce sa použitia intravenózneho Revatia a keďže farmakokinetické modely predpokladajú, že liekové formy 20 mg perorálne a 10 mg intravenózne budú mať za následok podobné plazmatické hladiny, informácia o bezpečnosti intravenózneho Revatia sa opiera o skúsenosti s perorálnym Revatiom.

Intravenózne podávanie

Predpokladá sa, že Revatio injekčný roztok v dávke 10 mg má za následok celkový účinok, ktorý zodpovedá spoločnému pôsobeniu voľného sildenafilu a jeho N-desmetylmetabolitu a ich kombinovaný farmakologický účinok je porovnateľný s účinkom 20 mg perorálnej dávky.

Klinické skúšanie A1481262 bolo otvorené skúšanie s jedným centrom s jednorazovou dávkou, ktoré posudzovalo bezpečnosť, tolerabilitu a farmakokinetiku jednorazovej intravenóznej dávky sildenafilu (10 mg) podanej vo forme bolusovej injekcie pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou (PAH), ktorí už boli stabilizovaní a užívali 3-krát denne perorálne Revatio 20 mg.

Celkovo 10 pacientov s PAH bolo zaradených do klinického skúšania a ukončilo ju. Priemerné zmeny systolického a diastolického tlaku krvi závislé od zmeny polohy a od času boli malé (< 10 mmHg) a vrátili sa na pôvodné hodnoty po 2 hodinách. S týmito zmenami neboli spojené žiadne symptómy hypotenzie. Priemerné zmeny vo frekvencii srdca boli klinicky nevýznamné. U 2 pacientov boli zaznamenané spolu 3 nežiaduce reakcie (začervenanie, flatulencia a návaly tepla). Jedna závažná nežiaduca reakcia bola hlásená u pacienta so závažnou ischemickou kardiomyopatiou, u ktorého došlo k fibrilácii komôr a úmrtiu 6 dní po skúšaní; Toto bolo posúdené ako nesúvisiace so skúmaným liekom.

Perorálne podávanie

V pivotnom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s Revatiom pri pľúcnej artériovej hypertenzii bolo 207 pacientov randomizovaných a liečených dávkami 20 mg, 40 mg alebo 80 mg perorálneho Revatia TID a 70 pacientov bolo randomizovaných na placebo. Liečba trvala 12 týždňov.

Celková frekvencia prerušenia liečby u pacientov liečených sildenafilom v dávkach 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bola 2,9 %, 3,0 % a 8,5 % v uvedenom poradí, v porovnaní s 2,9 % u placeba.

Z 277 pacientov liečených v pivotnom klinickom skúšaní prešlo do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania 259 pacientov. V ňom sa podávali dávky do 80 mg trikrát denne (4-krát vyššie ako odporúčaná dávka 20 mg trikrát denne) a po 3 rokoch 87 % zo 183 pacientov na skúmanej liečbe užívalo 80 mg Revatia TID.

V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s Revatiom ako doplnkom k intravenóznemu epoprostenolu u pľúcnej artériovej hypertenzie bolo celkovo 134 pacientov liečených perorálnym Revatiom (s vopred stanoveným zvyšovaním dávky začínajúcim z 20 mg na 40 mg a potom na 80 mg trikrát denne podľa znášanlivosti) a epoprostenolom a 131 pacientov bolo liečených placebom a epoprostenolom. Dĺžka liečby bola 16 týždňov. Celková frekvencia prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov u pacientov liečených sildenafilom/epoprostenolom bola 5,2 % v porovnaní s 10,7 % u pacientov liečených placebom/epoprostenolom. Nedávno hlásenými nežiaducimi liekovými reakciami, ktoré sa vyskytli oveľa častejšie v skupine so sildenafilom/epoprostenolom, bola okulárna hyperémia, rozmazané videnie, upchatý nos, nočné potenie, bolesť chrbta a sucho v ústach. Známe nežiaduce účinky bolesť hlavy, návaly tepla, bolesti v končatinách a edém boli zaznamenané s vyššou frekvenciou u pacientov liečených sildenafilom/epoprostenolom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom/epoprostenolom. Z pacientov, ktorí ukončili úvodnú liečbu, prešlo do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania 242 pacientov. V nej sa podávali dávky do 80 mg TID a po 3 rokoch 68 % zo 133 pacientov na skúmanej liečbe užívalo 80 mg Revatia TID.

V dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s perorálnym Revatiom boli nežiaduce účinky obyčajne mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami, ktoré sa vyskytli (≥ 10 %) u Revatia v porovnaní s placebom boli bolesti hlavy, návaly tepla, dyspepsia, hnačka a bolesť v končatinách.

V klinickom skúšaní hodnotiacom účinky rôznych úrovní dávok sildenafilu boli bezpečnostné údaje pre sildenafil 20 mg TID (odporúčaná dávka) a pre sildenafil 80 mg TID (4-násobok odporúčanej dávky) konzistentné s bezpečnostným profilom sildenafilu stanoveným v predchádzajúcich PAH klinických skúšaniach u dospelých.

Zoznam nežiaducich reakcií usporiadaný do tabuľky

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u > 1 % pacientov liečených Revatiom a boli častejšie (> 1 % rozdiel) u Revatia v pivotnom klinickom skúšaní alebo v spoločnom súbore údajov z oboch placebom kontrolovaných klinických skúšaní pri liečbe pľúcnej artériovej hypertenzie Revatiom v perorálnych dávkach 20, 40 alebo 80 mg TID, sú uvedené v tabuľke 1 nižšie podľa triedy a skupín frekvencií (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Hlásenia po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u dospelých s PAH z placebom kontrolovaných klinických skúšaní so sildenafilom a zo skúseností po uvedení lieku na trh

* Tieto nežiaduce účinky/reakcie boli hlásené s neznámou frekvenciou u pacientov užívajúcich sildenafil na liečbu erektilnej dysfunkcie u mužov (MED).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach so zdravými dobrovoľníkmi boli po podaní jednorazových perorálnych dávok do 800 mg nežiaduce reakcie podobné ako pri podaní nižších dávok, ale vyskytovali sa častejšie a boli závažnejšie. Jednorazové perorálne dávky 200 mg viedli k vyššiemu výskytu nežiaducich reakcií (bolesť hlavy, návaly, závrat, dyspepsia, nazálna kongescia a zmena videnia).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. Keďže sildenafil je pevne viazaný na bielkoviny plazmy a neeliminuje sa močom, nie je pravdepodobné, že by renálna dialýza mala urýchliť klírens sildenafilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, lieky používané pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE03

Mechanizmus účinku

Sildenafil je účinný a selektívny inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), špecifickej pre cyklický guanozínmonofosfát (cGMP). Je to enzým, ktorý zodpovedá za degradáciu cGMP. Okrem prítomnosti tohto enzýmu v kavernóznom telese penisu sa PDE5 nachádza aj v cievnom riečisku pľúc. Sildenafil preto zvyšuje cGMP v bunkách hladkých svalov pľúcnych ciev, čo vedie k ich relaxácii. U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou to môže viesť k vazodilatácii v pľúcnom riečisku, a v menšej miere aj ku vazodilatácii v systémovom obehu.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil je selektívny pre PDE5. Jeho účinok je výraznejší na PDE5 ako na ostatné známe fosfodiesterázy. Sildenafil je 10-krát selektívnejší pre PDE5 ako pre PDE6, ktorá sa podieľa na fototransdukcii v retine. Má 80-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE1 a viac ako 700-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 než pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Obzvlášť, sildenafil má 4 000-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, cAMP špecifickú izoformu fosfodiesterázy, ktorá sa podieľa na kontrole kontraktility srdcového svalu.

Sildenafil spôsobuje mierny a prechodný pokles tlaku krvi, vo väčšine prípadov bez klinického významu. Pri dlhodobom perorálnom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s artériovou hypertenziou poklesol systolický tlak oproti východiskovej hodnote v priemere o 9,4 mmHg a diastolický o 9,1 mmHg. Pri dlhodobom perorálnom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou sa pozorovali menej výrazné zmeny v poklese tlaku krvi (oba, systolický ako aj diastolický tlak, sa znížili o 2 mmHg). Pri odporúčanej perorálnej dávke 20 mg trikrát denne neboli pozorované žiadne poklesy systolického alebo diastolického tlaku.

Podávanie jednorazových dávok až do 100 mg u zdravých dobrovoľníkov neviedlo k žiadnemu klinicky relevantnému účinku na EKG. Pri dlhodobom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny na EKG.

V klinickom skúšaní zameranom na hemodynamické účinky jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientov s ťažkou koronárnou artériovou chorobou (coronary artery disease, CAD) (> 70 % stenóza aspoň jednej koronárnej artérie) poklesol stredný pokojový systolický krvný tlak o 7 % a diastolický krvný tlak o 6 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Stredný pľúcny systolický tlak krvi poklesol o 9 %. Sildenafil nemal vplyv na srdcový výdaj a neviedol ku zhoršeniu krvného prietoku cez stenózne koronárne artérie.

U niektorých pacientov sa jednu hodinu po podaní dávky 100 mg sildenafilu pri použití Farnsworthovho-Munsellovho testu so 100 farebnými odtieňmi pozorovali mierne a prechodné rozdiely v rozlišovaní farieb (modrá/zelená). Dve hodiny po podaní sa už nezaznamenali žiadne účinky. Možný mechanizmus tejto zmeny v rozlišovaní farieb súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá hrá úlohu vo fototransdukčnej kaskáde retiny. Sildenafil neovplyvňuje ani ostrosť, ani kontrast videnia. V placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s malým počtom pacientov s dokumentovaným včasným štádiom vekom podmienenej makulárnej degenerácie (n = 9) neboli vo vykonaných testoch videnia (ostrosť videnia, Amslerova mriežka, rozlíšenie farieb pri simulovanom dopravnom osvetlení, Humpreyho perimeter a fotostres) dokázané žiadne významné zmeny vplyvom sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť intravenózneho sildenafilu u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (PAH)

Predpokladá sa, že Revatio injekčný roztok v dávke 10 mg má za následok celkový účinok, ktorý zodpovedá spoločnému pôsobeniu voľného sildenafilu a jeho N-desmetylmetabolitu a ich kombinovaný farmakologický účinok je porovnateľný s účinkom 20 mg perorálnej dávky. Tento je založený len na farmakokinetických údajoch (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Dôsledky následnej nižšej expozície aktívnemu N-desmetylmetabolitu pozorované po opakovanom i.v. podaní Revatia neboli zdokumentované. Neboli vykonané žiadne klinické skúšania s cieľom preukázať, že tieto aplikačné formy majú porovnateľnú účinnosť.

Klinické skúšanie A1481262 bolo otvorené skúšanie s jedným centrom s jednorazovou dávkou, ktoré hodnotilo bezpečnosť, tolerabilitu a farmakokinetiku jednorazovej intravenóznej dávky sildenafilu (10 mg) podanej vo forme bolusovej injekcie pacientom s PAH, ktorí už boli stabilizovaní a užívali 3- krát denne perorálne Revatio 20 mg.

Celkovo 10 pacientov s PAH bolo zaradených do skúšania a ukončilo ho. Osem pacientov užívalo bosentan a jeden pacient užíval okrem bosentanu a Revatia ešte treprostinil. Po podaní lieku sa zaznamenal v 30., 60. 120., 180. a 360. minúte tlak krvi v sede, v stoji a pulzová frekvencia.

Priemerné zmeny tlaku krvi v sede oproti východiskovým hodnotám boli najväčšie po 1 hodine: -9,1 mm Hg (SD ± 12,5) pre systolický tlak krvi a -3,0 (SD ± 4.9) mm Hg pre diastolický tlak krvi. Priemerné zmeny systolického a diastolického tlaku krvi, závislé na zmene polohy a čase, boli malé (< 10 mmHg) a po 2 hodinách sa vrátili na pôvodné hodnoty.

Účinnosť perorálneho sildenafilu u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (PAH)

Bolo vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie s 278 pacientmi s primárnou pľúcnou hypertenziou, PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva a PAH po chirurgickej liečbe vrodenej srdcovej chyby. Pacienti boli randomizovaní do jednej zo štyroch liečených skupín: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg alebo sildenafil 80 mg trikrát denne. Z 278 randomizovaných pacientov dostalo 277 pacientov aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Súbor pacientov tvorilo 68 mužov (25 %) a 209 žien (75 %) s priemerným vekom 49 rokov (v rozpätí 18 – 81 rokov) a východiskovými hodnotami 6-minútového testu chôdze od 100 do 450 metrov vrátane (priemer: 344 metrov). 175 (63 %) zaradených pacientov malo diagnostikovanú primárnu pľúcnu hypertenziu, 84 (30 %) malo diagnostikovanú PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva a 18 (7 %) pacientov malo diagnostikovanú PAH následne po chirurgickej korekcii vrodenej srdcovej chyby. Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (107/277, 39 %) alebo III (160/377, 58 %) s priemernými východiskovými hodnotami pri 6-minútovej chôdzi 378 metrov, resp. 326 metrov; menej pacientov malo stupeň I (1/277, 0,4 %) alebo IV (9/277, 3 %) ako východiskovú hodnotu. Do klinického skúšania neboli zaradení pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory < 45 % alebo s frakčným skrátením ľavej komory < 0,2.

Sildenafil (alebo placebo) sa pridal k základnej liečbe pacientov, ktorá mohla zahŕňať kombináciu antikoagulancií, digoxínu, blokátorov kalciových kanálov, diuretík alebo kyslíka. Nesmeli sa používať prostacyklín, analógy prostacyklínu a antagonisty endotelínového receptora ako prídavná liečba, a ani doplnková liečba arginínom. Pacienti, u ktorých predtým zlyhala liečba bosentanom, boli z klinického skúšania vyradení.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze (6MWD) v 12. týždni liečby. Vo všetkých troch skupinách so sildenafilom bolo v porovnaní so skupinami s placebom zaznamenané štatisticky významné predĺženie 6MWD. Pre jednotlivé dávky sildenafilu 20 mg, 40 mg a 80 mg TID predstavovalo zlepšenie 6MWD po korekcii na placebo 45 metrov (p < 0,0001), 46 metrov (p < 0,0001) a 50 metrov (p < 0,0001). Medzi jednotlivými dávkami sildenafilu nebol v účinku signifikantný rozdiel. U pacientov s východiskovým 6MWD < 325 m bola pozorovaná lepšia účinnosť pri vyšších dávkach (zlepšenie po korekcii na placebo 58 metrov, 65 metrov a 87 metrov pre dávky 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí).

Pri analýze podľa funkčného stupňa WHO sa pozorovalo v skupine s dávkou 20 mg štatisticky významné predĺženie 6MWD. Pre stupeň II a III predstavovalo zlepšenie po korekcii na placebo 49 metrov (p = 0,0007) a 45 metrov (p = 0,0031).

Zlepšenie 6MWD bolo zjavné po 4 týždňoch liečby a tento účinok pretrvával aj v 8. a 12. týždni. Výsledky boli všeobecne zhodné v podskupinách rozdelených podľa etiológie (primárnej PAH a PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva), funkčného stupňa podľa WHO, pohlavia, rasy, lokálnych údajov, stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a indexovanej pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVRI).

Pacienti pri všetkých dávkovaniach sildenafilu dosiahli v porovnaní s placebom štatisticky významné zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP) a pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR). Účinky liečby korigovanej na placebo s mPAP predstavovali -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) a -5,1 mmHg (p < 0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí. Účinky liečby korigovanej na placebo s PVR predstavovali -178 dyn.sec/cm⁵ (p=0,0051), -195 dyn.sec/cm⁵ (p=0,0017) a -320 dyn.sec/cm⁵ (p<0,0001) pre sildenafil v dávke 20 mg, 40 mg a 80 mg TID v uvedenom poradí. Percentuálne zníženie PVR (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) v 12. týždni pre sildenafil 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bolo proporcionálne výraznejšie ako zníženie systémovej vaskulárnej rezistencie (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Účinok sildenafilu na mortalitu nie je známy.

U väčšieho percenta pacientov sa preukázalo zlepšenie aspoň o jednu funkčnú triedu WHO v 12. týždni pri každej z dávok sildenafilu (t.j. 28 %, 36 % a 42 % osôb, ktoré užívali dávky 20 mg, 40 mg a 80 mg TID sildenafilu, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (7 %). Zodpovedajúce pomery šancí boli 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) a 5,75 (p<0,0001).

Dlhodobé údaje o prežívaní populácie bez inej liečby

Pacienti zaradení do pivotného klinického skúšania s perorálnym podávaním boli vhodní na zaradenie do dlhodobého otvoreného pokračovacieho klinického skúšania. Po 3 rokoch užívalo 87 % pacientov dávku 80 mg TID. V pivotnom klinickom skúšaní bolo liečených Revatiom celkovo 207 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových-Meierových kriviek 96 %, 91 % a 82 %. Prežívanie pacientov s funkčným stupňom II podľa WHO pri vstupe do klinického skúšania bolo po 1, 2 a 3 rokoch 99 %, 91 % a 84 % a u pacientov s funkčným stupňom III podľa WHO pri úvode do klinického skúšania bolo 94 %, 90 % a 81 %.

Účinnosť perorálneho sildenafilu u dospelých pacientov s PAH (pri použití v kombinácii s epoprostenolom)

Bolo vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie s 267 pacientmi s PAH, ktorí boli stabilizovaní intravenózne podávaným epoprostenolom. Pacientov s PAH tvorili pacienti s primárnou pľúcnou artériovou hypertenziou (212/267, 79 %) a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (55/267, 21 %).Väčšina pacientov mala funkčný stupeň II podľa WHO (68/267, 26 %) alebo III (175/267, 66 %); menej pacientov malo stupeň I (3/267, 1 %) alebo IV (16/267, 6 %) ako východiskovú hodnotu; u niekoľkých pacientov funkčný stupeň podľa WHO nebol známy. Pacienti boli randomizovaní do skupiny s placebom alebo sildenafilom (s vopred stanoveným zvyšovaním dávky začínajúcim z 20 mg na 40 mg, a potom na 80 mg trikrát denne podľa znášanlivosti) pri použití v kombinácii s intravenózne podávaným epoprostenolom.

Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovom teste chôdze v 16. týždni liečby. U sildenafilu bolo v porovnaní s placebom zaznamenané štatisticky významné predĺženie vzdialenosti pri 6-minútovej chôdzi. Priemerné zlepšenie testu chôdze po korekcii na placebo predstavovalo 26 metrov v prospech sildenafilu (95 % CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). U pacientov s východiskovou hodnotou testu chôdze ≥ 325 metrov bol účinok liečby 38,4 metra v prospech sildenafilu; u pacientov s východiskovou hodnotou testu chôdze < 325 metrov bol účinok liečby 2,3 metra v prospech placeba. U pacientov s primárnou PAH bol účinok liečby 31,1 metra v porovnaní so 7,7 metra u pacientov s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Rozdiel vo výsledkoch medzi týmito randomizovanými podskupinami mohol vzniknúť náhodou vzhľadom na ich obmedzenú veľkosť reprezentovanej vzorky.

Pacienti liečení sildenafilom dosiahli v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo štatisticky významné zníženie stredného tlaku v pľúcnici (mPAP). Priemerný účinok liečby po korekcii na placebo predstavoval - 3,9 mmHg v prospech sildenafilu (95 % CI: - 5,7, - 2,1) (p = 0,00003). Sekundárnym hodnoteným parametrom bol čas do klinického zhoršenia stavu definovaný ako čas od randomizácie do vzniku prvej príhody klinického zhoršenia (smrť, transplantácia pľúc, začatie liečby bosentanom alebo klinické zhoršenie vyžadujúce úpravu liečby epoprostenolom). Liečba sildenafilom signifikantne oddialila čas do klinického zhoršenia PAH v porovnaní s placebom (p = 0,0074).

Klinické zhoršenie nastalo u 23 pacientov v skupine s placebom (17,6 %) v porovnaní s 8 pacientmi v skupine užívajúcej sildenafil (6,0 %).

Dlhodobé údaje o prežívaní v základnej epoprostenolovom klinickom skúšaní

Pacienti zaradení do klinického skúšania s prídavnou liečbu epoprostenolom boli vhodní na zaradenie do dlhodobého otvoreného pokračovacieho klinického skúšania. Po 3 rokoch užívalo 68 % pacientov dávku 80 mg TID. V úvodnom klinickom skúšaní bolo liečených Revatiom celkovo 134 pacientov a ich dlhodobé prežívanie bolo hodnotené minimálne počas 3 rokov. V tejto populácii boli 1-ročné, 2-ročné a 3-ročné odhady prežívania pomocou Kaplanových-Meierových kriviek 92 %, 81 % a 74 %.

Bezpečnosť a účinnosť u dospelých pacientov s PAH (pri použití v kombinácii s bosentanom)

Bolo vykonané randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie so 103 klinicky stabilizovanými pacientmi s PAH (funkčný stupeň II a III podľa WHO), ktorí boli liečení bosentanom minimálne počas troch mesiacov. Pacienti s PAH zahŕňali pacientov s primárnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Pacienti boli randomizovaní do skupín s placebom alebo sildenafilom (20 mg trikrát denne), v kombinácii s bosentanom (62,5 – 125 mg dvakrát denne). Z hľadiska účinnosti bola primárnym hodnoteným parametrom zmena voči východiskovej hodnote vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi (6MWD) v 12. týždni liečby. Výsledky ukazujú, že neexistuje významný rozdiel medzi priemernou zmenou voči východiskovej hodnote testu 6MWD pozorovanou pri podávaní sildenafilu (20 mg trikrát denne) 13,62 m (95 % CI: - 3,89 až 31,12) a placeba 14,08 m (95 % CI: - 1,78 až 29,95).

Rozdiely vo vzdialenosti dosiahnutej pri 6-minútovej chôdzi boli pozorované medzi pacientmi s primárnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. U pacientov s primárnou PAH (67 pacientov) boli priemerné zmeny voči východiskovej hodnote 26,39 m (95 % CI: 10,70 až 42,08) v skupine so sildenafilom a 11,84 m (95 % CI: - 8,83 až 32,52) v skupine s placebom. U pacientov s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (36 pacientov) boli však priemerné zmeny voči východiskovej hodnote 18,32 m (95 % CI: 65,66 až 29,02) v skupine so sildenafilom a 17,50 m (95 % CI: -9,41 až 44,41) v skupine s placebom.

Z celkového hľadiska boli nežiaduce udalosti vo všeobecnosti podobné v oboch liečebných skupinách (sildenafil v kombinácii s bosentanom v porovnaní so samotným bosentanom) a v súlade so známym bezpečnostným profilom sildenafilu pri použití v monoterapii (pozri časti 4.4 a 4.5).

Vplyv na mortalitu u dospelých s PAH

Klinické skúšanie skúmajúce vplyv rôznych úrovní dávok sildenafilu na mortalitu u dospelých s PAH sa uskutočnilo po pozorovaní zvýšeného rizika mortality u pediatrických pacientov užívajúcich vysokú dávku sildenafilu TID, na základe ich telesnej hmotnosti, v porovnaní s tými, ktorí užívali nižšiu dávku, v dlhodobom pokračovaní pediatrického klinického skúšania (pozri nižšie Pediatrická populácia – Pľúcna artériová hypertenzia – Údaje z dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania).

Toto klinické skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie s paralelnými skupinami u 385 dospelých s PAH. Pacienti boli náhodne zaradení, v pomere 1 : 1 : 1, do jednej z troch dávkovacích skupín (5 mg TID (4-násobne nižšia ako odporúčaná dávka), 20 mg TID (odporúčaná dávka) a 80 mg TID (4-násobok odporúčanej dávky)). Celkovo sa väčšina účastníkov predtým neliečila na PAH (83,4 %). U väčšiny účastníkov bola etiológia PAH idiopatická (71,7 %). Najčastejšia bola funkčná trieda III podľa WHO (57,7 % účastníkov). Všetky tri liečené skupiny boli dobre vyvážené vo vzťahu k východiskovým demografickým údajom kategórií podľa anamnézy liečby PAH a etiológie PAH, ako aj podľa funkčných tried WHO.

Miery mortality boli 26,4 % (n = 34) pre dávku 5 mg TID, 19,5 % (n = 25) pre dávku 20 mg TID a 14,8 % (n = 19) s dávkou 80 mg TID.

Pediatrická populácia

Pretrvávajúca pľúcna hypertenzia novorodencov

Randomizované, dvojito zaslepené, dvojramenné, placebom kontrolované klinické skúšanie v paralelných skupinách sa ukutočnilo u 59 novorodencov s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou novorodencov (PPHN) alebo s hypoxickým respiračným zlyhaním (hypoxic respiratory failure, HRF) a s rizikom PPHN s indexom oxygenácie (OI) >15 a <60. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť sildenafilu i.v., keď sa používa spolu s inhaláciou oxidu dusnatého (iNO) v porovnaní s iNO samotným.

Primárnymi koncovými spolu-ukazovateľmi boli miera zlyhania liečby, definovaná ako potreba doplňujúcej liečby zameranej na PPHN, potreba mimotelovej membránovej oxygenácie (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) alebo úmrtie počas klinického skúšania; a čas do liečby iNO po i.v. podaní skúmaného lieku u pacientov, u ktorých liečba nezlyhala. Rozdiel v miere zlyhania liečby medzi dvoma liečenými skupinami nebol štatisticky signifikantný (27,6 % v skupine iNO + i.v. sildenafil a 20,0% v iNO + placebo). U pacientov, u ktorých nezlyhala liečba, bol priemerný čas do podania iNO liečby po i.v. podaní skúmaného lieku rovnaký v oboch liečených skupinách, približne 4,1 dňa.

V skupine liečenej iNO + i.v. sildenafil sa zaznamenali nežiaduce udalosti v dôsledku liečby u 22 (75,9 %) a závažné nežiaduce udalosti u 7 (24,1 %) účastníkov; v skupine liečenej iNO + placebo sa zaznamenali nežiaduce udalosti v dôsledku liečby u 19 (63,3 %) a závažné nežiaduce udalosti u 2 (6,7 %) účastníkov. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami v dôsledku liečby v skupine liečenej iNO + i.v. sildenafil boli hypotenzia (8 [27,6 %] účastníkov), hypokaliémia (7 [24,1 %] účastníkov), anémia a syndróm z vysadenia lieku (každý u 4 [13,8 %] účastníkov) a bradykardia (3 [10,3 %] účastníci); v skupine liečenej iNO + placebo sa zaznamenali pneumotorax (4 [13,3 %] účastníci), anémia, edém, hyperbilirubinémia, zvýšený C-reaktívny proteín a hypotenzia (každý u 3 [10,0 %] účastníkov) (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerná absolútna hodnota biologickej dostupnosti sildenafilu po perorálnom podaní je 41 % (v rozmedzí 25 – 63 %). V klinickom skúšaní A1481262 bolo C_max 248 ng/ml, Cl (klírens) 30,3 l/h a AUC_(0-8) 330 ng h/ml. Pre N-desmetylmetabolit bola hodnota C_max 30,8 ng/ml a AUC_(0-8) 147 ng h/ml.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) sildenafilu je 105 l, čo naznačuje distribúciu do tkanív. Pri perorálnom podávaní 20 mg sildenafilu trikrát denne sú jeho priemerné maximálne celkové plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave približne 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavný cirkulujúci N-desmetylmetabolit sa viaže v 96 % na plazmatické bielkoviny. Väzba na bielkoviny nie je závislá od celkových koncentrácií lieku.

Biostransformácia

Sildenafil je metabolizovaný predovšetkým hepatálnymi mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavná metabolická cesta) a CYP2C9 (vedľajšia metabolická cesta). Hlavný cirkulujúci metabolit sildenafilu je výsledkom N-demetylácie sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity pre fosfodiesterázu podobný sildenafilu a účinnosť in vitro na PDE5 približne 50 % v porovnaní s materským liečivom. N-desmetylmetabolit je ďalej metabolizovaný a terminálny polčas je približne 4 h. U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou plazmatické koncentrácie N-desmetylmetabolitu predstavujú približne 72 % koncentrácie sildenafilu pri perorálnom podávaní 20 mg trikrát denne (čo sa premieta do 36 % podielu na farmakologickom účinku sildenafilu). Následné ovplyvnenie účinnosti nie je známe. U zdravých dobrovoľníkov sú plazmatické hladiny N-desmetylmetabolitu po intravenóznom podaní sildenafilu signifikantne nižšie ako tie, ktoré sa pozorovali po jeho perorálnom podaní. V rovnovážnom stave predstavujú plazmatické koncentrácie N-desmetylmetabolitu po i.v. podaní približne 16 % oproti 61 % po perorálnom podaní sildenafilu.

Eliminácia

Celkový telový klírens sildenafilu je 41 l/h a terminálny fázový polčas 3 – 5 h. Tak po perorálnom, ako aj po intravenóznom podaní sa sildenafil vylučuje vo forme metabolitov predovšetkým do stolice (približne 80 % podanej perorálnej dávky) a v menšej miere do moču (približne 13 % podanej perorálnej dávky).

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Starší pacienti

U zdravých starších dobrovoľníkov (65-ročných a starších) bol znížený klírens sildenafilu, čo viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií sildenafilu a aktívneho N-desmetylmetabolitu o približne 90 % v porovnaní s hodnotami u mladších zdravých dobrovoľníkov (18 – 45-ročných). Vzhľadom na rozdiely vo väzbe na plazmatické bielkoviny, ktoré sú podmienené vekom, bolo zodpovedajúce zvýšenie plazmatických koncentrácií voľného sildenafilu približne 40 %.

Renálna insuficiencia

U dobrovoľníkov s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 30 – 80 ml/min) nebola zmenená farmakokinetika sildenafilu po podaní jednorazovej perorálnej dávky 50 mg. U dobrovoľníkov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol klírens sildenafilu znížený a v porovnaní s dobrovoľníkmi rovnakého veku, ale bez poškodenia funkcie obličiek, sa AUC zvýšila o 100 % a C_max o 88 %. Okrem toho hodnoty AUC a C_max N-desmetylmetabolitu sa signifikantne zvýšili o 200 % a o 79 % u jedincov s ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.

Hepatálna insuficiencia

U dobrovoľníkov s ľahkou a stredne ťažkou cirhózou pečene (stupeň A a B podľa Childovho-Pughovho skóre) sa klírens sildenafilu znížil a v porovnaní s dobrovoľníkmi rovnakého veku, ale bez poškodenia funkcie pečene, sa AUC zvýšila o 85 % a C_max o 47 %. Navyše hodnoty AUC a C_max pre N-desmetylmetabolit boli signifikantne vyššie o 154 %, resp. o 87 % u pacientov s cirhózou pečene v porovnaní s jedincami s normálnymi pečeňovými funkciami. Farmakokinetika sildenafilu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nebola študovaná.

Populačná farmakokinetika

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou boli priemerné rovnovážne koncentrácie pri sledovaných perorálnych dávkach 20 – 80 mg trikrát denne o 20 – 50 % vyššie než v porovnávanej skupine zdravých dobrovoľníkov. C_max dosiahla dvojnásobnú hodnotu oproti zdravým dobrovoľníkom. Oba výsledky napovedajú, že pacienti s pľúcnou artériovou hypertenziou majú oproti zdravým dobrovoľníkom nižší klírens a/alebo vyššiu biologickú dostupnosť sildenafilu per os.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U mláďat potkanov, ktoré boli pre- a postnatálne liečené sildenafilom v dávke 60 mg/kg, sa pozoroval menší počet mláďat vo vrhu, nižšia hmotnosť mláďat v 1. deň a znížené prežívanie do 4. dňa pri expozíciách, ktoré boli približne 50-násobkom očakávanej intravenóznej expozície u človeka pri dávke 10 mg trikrát denne. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

U zvierat neboli pri klinicky relevantných expozíciách pozorované žiadne nežiaduce reakcie s možným významom pre klinické použitie, ktoré by neboli tiež pozorované v klinických skúšaniach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glukóza
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo intravenóznymi roztokmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje jednu 20 ml injekčnú liekovku z priehľadného skla typu I s chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým pečatením.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek nevyžaduje riedenie alebo rekonštitúciu pred použitím.

Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 10 mg sildenafilu (vo forme citrátu). Odporúčaná dávka 10 mg vyžaduje objem 12,5 ml na podanie formou intravenóznej bolusovej injekcie.

Chemická a fyzikálna kompatibilita bola dokázaná s nasledovnými roztokmi:
5 % roztok glukózy
izotonický roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
Ringerov roztok s laktátom
roztok 5 % glukózy/0,45 % chloridu sodného
roztok 5 % glukózy/Ringerovho roztoku s laktátom
roztok 5 % glukózy/20 mmol chloridu draselného

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/05/318/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. októbra 2005

Dátum posledného predĺženia: 23. septembra 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 30/08/2024