Revolade 50 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.PA/Al/PVC/Al) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Revolade 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín v množstve zodpovedajúcom 12,5 mg eltrombopagu.

Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín v množstve zodpovedajúcom 25 mg eltrombopagu.

Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín v množstve zodpovedajúcom 50 mg eltrombopagu.

Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín v množstve zodpovedajúcom 75 mg eltrombopagu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta (približne 7,9 mm v priemere) s potlačou „GS MZ1“ a „12,5“ na jednej strane.

Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Biela, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta (približne 10,3 mm v priemere) s potlačou „GS NX3“ a „25“ na jednej strane.

Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Hnedá, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta (približne 10,3 mm v priemere) s potlačou „GS UFU“ a „50“ na jednej strane.

Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Ružová, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta (približne 10,3 mm v priemere) s potlačou „GS FFS“ a „75“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Revolade je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s primárnou imunitnou trombocytopéniou (ITP) ktorí sú rezistentní na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny) (pozri časti 4.2 a 5.1).

Revolade je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov vo veku 1 roku a starších s primárnou imunitnou trombocytopéniou (ITP) trvajúcou 6 mesiacov alebo dlhšie od stanovenia diagnózy, ktorí sú rezistentní na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny) (pozri časti 4.2 a 5.1).

Revolade je indikovaný dospelým pacientom s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C (HCV) na liečbu trombocytopénie v prípade, keď stupeň trombocytopénie je hlavným faktorom, ktorý bráni začatiu liečby založenej na interferóne alebo obmedzuje schopnosť udržať optimálnu liečbu založenú na interferóne (pozri časti 4.4 a 5.1).

Revolade je indikovaný dospelým pacientom so získanou ťažkou aplastickou anémiou (SAA), ktorí boli buď rezistentní na predchádzajúcu imunosupresívnu liečbu alebo ťažko predliečení a sú nevhodní na transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu eltrombopagom má začať a viesť lekár so skúsenosťami s liečbou hematologických ochorení alebo s liečbou chronickej hepatitídy C a jej komplikácií.

Dávkovanie

Dávkovanie eltrombopagu je individuálne, závisí od počtu krvných doštičiek pacienta. Cieľom liečby eltrombopagom nemá byť dosiahnutie normálneho počtu krvných doštičiek.

Prášok na perorálnu suspenziu môže viesť k vyššej expozícii eltrombopagu ako tabletová forma (pozri časť 5.2). Pri zmene liečby z tabletovej formy na prášok na perorálnu suspenziu sa majú sledovať počty krvných doštičiek každý týždeň po dobu 2 týždňov.

Imunitná (primárna) trombocytopénia

Na dosiahnutie a udržanie počtu krvných doštičiek ≥50 000/µl sa má použiť najnižšia dávka eltrombopagu. Dávka sa má upravovať podľa odpovede krvných doštičiek. Eltrombopag sa nemá používať na normalizáciu počtu krvných doštičiek. V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek zvyčajne zvýšil v priebehu 1 až 2 týždňov po začatí liečby eltrombopagom a znížil sa v priebehu 1 až 2 týždňov po jej ukončení.

Dospelí a pediatrická populácia vo veku 6 až 17 rokov

Úvodná odporúčaná dávka eltrombopagu je 50 mg raz denne. U pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu sa odporúča začať podávať eltrombopag v zníženej dávke 25 mg raz denne (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia vo veku 1 až 5 rokov
Úvodná odporúčaná dávka eltrombopagu je 25 mg raz denne.

Monitorovanie a úprava dávkovania
Dávku je potrebné po začatí liečby eltrombopagom upraviť s cieľom dosiahnuť a udržať počet krvných doštičiek ≥50 000/µl, tak ako je potrebné na zníženie rizika krvácania. Denná dávka však nesmie prekročiť 75 mg.

Počas liečby eltrombopagom je potrebné pravidelne monitorovať klinické hematologické a pečeňové testy a meniť režim dávkovania eltrombopagu na základe počtu krvných doštičiek podľa tabuľky 1. Počas liečby je tiež nutné vyšetrovať raz týždenne úplný krvný obraz (FBCs - full blood counts), vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov, až kým sa počet krvných doštičiek nestabilizuje (≥50 000 µl počas minimálne 4 týždňov). Následne sa odporúča raz mesačne vyhodnocovať úplný krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov.

Tabuľka 1  Úpravy dávkovania eltrombopagu u pacientov s ITP

* U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne každý druhý deň, sa má zvýšiť dávka na 25 mg podávaná jedenkrát denne.
^♦ U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne, sa má zvážiť liečba dávkou 12,5 mg podávanou jedenkrát denne alebo alternatívne dávkou 25 mg podávanou jedenkrát denne každý druhý deň.

Eltrombopag je možné podávať dodatočne k iným liekom na liečbu ITP. Počas liečby eltrombopagom sa má režim dávkovania sprievodne užívaných liekov upraviť tak, ako je to z medicínskeho hľadiska vhodné, aby sa predišlo nadmernému zvýšeniu počtu krvných doštičiek.

Ak je potrebné, pred zvažovaním ďalšej úpravy dávkovania sa má počkať minimálne 2 týždne, kým sa na počte krvných doštičiek prejaví účinok predošlých úprav.

Štandardná úprava dávky eltrombopagu, buď zvýšenie alebo zníženie, by mala byť o 25 mg denne.

Ukončenie liečby
Ukončenie liečby eltrombopagom sa odporúča v prípade, že sa po 4 týždňoch liečby v dávkovaní 75 mg raz denne, počet krvných doštičiek nezvýši na úroveň potrebnú na zabránenie klinicky závažného krvácania.

Pacienti by mali byť pravidelne klinicky vyšetrovaní, pričom o pokračovaní v liečbe má ošetrujúci lekár rozhodnúť na základe individuálneho posúdenia. U pacientov bez splenektómie je potrebné zvážiť aj splenektómiu. Pri ukončení liečby je možný opätovný výskyt trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia súvisiaca s chronickou hepatitídou C (HCV)

Keď sa eltrombopag podáva v kombinácii s antivirotikami, je potrebné prečítať si celý súhrn charakteristických vlastností lieku pre konkrétne súbežne podávané lieky kvôli úplným podrobnostiam o príslušných informáciách o bezpečnosti alebo o kontraindikáciách.

V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek zvyčajne začal zvyšovať v priebehu 1 týždňa po začatí liečby eltrombopagom. Cieľom liečby eltrombopagom má byť dosiahnutie minimálneho počtu krvných doštičiek, ktorý je potrebný na začatie antivírusovej liečby, pri dodržaní odporúčaní pre klinickú prax. Počas antivírusovej liečby má byť cieľom liečby udržanie počtu krvných doštičiek na hodnote, ktorá zabráni riziku krvácavých komplikácií, zvyčajne okolo 50 000-75 000/µl.

Je potrebné vyhnúť sa zvýšeniu počtu krvných doštičiek na >75 000/µl. Má sa použiť najnižšia dávka eltrombopagu potrebná na dosiahnutie cieľových hodnôt. Dávka sa má upravovať podľa odpovede krvných doštičiek.

Režim úvodnej dávky
Eltrombopag sa má začať podávať v dávke 25 mg jedenkrát denne. U pacientov s HCV východo/juhovýchodoázijského pôvodu alebo u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Monitorovanie a úprava dávkovania
Dávka eltrombopagu sa má upravovať podľa potreby tak, že sa zvýši o 25 mg každé 2 týždne, až kým sa nedosiahne cieľový počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej liečby. Pred začatím antivírusovej liečby sa má počet krvných doštičiek monitorovať raz za týždeň. Po začatí antivírusovej liečby môže počet krvných doštičiek klesnúť, a preto je potrebné vyhnúť sa náhlym úpravám dávky eltrombopagu (pozri tabuľku 2).

Počas antivírusovej liečby sa má dávka eltrombopagu upravovať podľa potreby tak, aby sa predišlo zníženiam dávky peginterferónu kvôli znižujúcemu sa počtu krvných doštičiek, ktorý môže pacientov vystaviť riziku krvácania (pozri tabuľku 2). Počas antivírusovej liečby sa má počet krvných doštičiek monitorovať raz za týždeň, až kým sa nedosiahne stabilný počet krvných doštičiek, zvyčajne okolo 50 000-75 000/µl. Potom sa má úplný krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek a periférnych krvných náterov, vyšetrovať raz za mesiac. Ak počet krvných doštičiek prekročí cieľovú hodnotu, má sa zvážiť zníženie dennej dávky o 25 mg. Odporúča sa počkať 2 týždne a až potom posúdiť efekt tejto úpravy dávky a akýchkoľvek následných úprav dávkovania.

Dávka 100 mg eltrombopagu jedenkrát denne sa nesmie prekročiť.

Tabuľka 2  Úprava dávkovania eltrombopagu u pacientov s HCV počas antivírusovej liečby

* U pacientov, ktorí užívali 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne, sa má zvážiť obnovenie liečby dávkou 25 mg podávanou každý druhý deň.
^♦ Po začatí antivírusovej liečby môže počet krvných doštičiek klesnúť, a preto je potrebné vyhnúť sa náhlym zníženiam dávky eltrombopagu.

Ukončenie liečby
Ak sa po 2 týždňoch liečby eltrombopagom v dávke 100 mg nedosiahne počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej liečby, liečba eltrombopagom sa má ukončiť.

Po ukončení antivírusovej liečby sa má liečba eltrombopagom ukončiť, pokiaľ nie je z iného dôvodu opodstatnená. Ukončenie liečby je nutné aj pri nadmernej odpovedi krvných doštičiek alebo pri závažných abnormalitách pečeňových testov.

Ťažká aplastická anémia

Režim úvodnej dávky
Eltrombopag sa má začať podávať v dávke 50 mg jedenkrát denne. U pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu sa má eltrombopag začať podávať v zníženej dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). S liečbou sa nemá začať u pacientov s existujúcimi cytogenetickými abnormalitami chromozómu 7.

Monitorovanie a úprava dávkovania
Hematologická odpoveď vyžaduje titráciu dávky, vo všeobecnosti až do 150 mg a môže trvať až do 16 týždňov od začatia liečby eltrombopagom (pozri časť 5.1). Dávka eltrombopagu sa má upraviť o 50 mg prírastkoch každé 2 týždne, podľa potreby, až do dosiahnutia cieľového počtu krvných doštičiek ≥50 000/µl. U pacientov užívajúcich 25 mg jedenkrát denne, sa má dávka zvýšiť najskôr na 50 mg denne pred zvyšovaním dávky o 50 mg. Dávka 150 mg denne sa nesmie prekročiť.

Hematologické ukazovatele a testy pečene sa majú monitorovať pravideľne počas liečby eltrombopagom a dávkovací režim eltrombopagu upravovať podľa počtu krvných doštičiek, ako je to uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3  Úpravy dávky eltrombopagu u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou

Postupné vysadzovanie u pacientov s troj-líniovou (biele krvinky, červené krvinky a krvné doštičky) odpoveďou

U pacientov, ktorí dosiahnu troj-líniovú odpoveď, vrátane nezávislosti od transfúzií, pretrvávajúcu minimálne 8 týždňov, sa môže dávka eltrombopagu znížiť o 50%.

Ak krvný obraz zostane stabilný po 8 týždňoch na zníženej dávke, liečba eltrombopagom sa má ukončiť a krvný obraz sa má monitorovať. Ak počty krvných doštičiek klesnú na <30 000/µl, hemoglobín klesne na <9 g/dl alebo absolútny počet neutrofilov (ANC, absolute neutrophil count) <0,5 x 10⁹/l, liečba eltrombopagom sa môže obnoviť s predchádzajúcou účinnou dávkou.

Ukončenie liečby
Ak sa po 16 týždňoch liečby eltrombopagom neobjaví hematologická odpoveď, liečba sa má ukončiť. Ak sa zaznamenajú nové cytogenetické abnormality, je nutné zhodnotiť, či je pokračovanie v liečbe eltrombopagom vhodné (pozri časti 4.4 a 4.8). Prehnaná odpoveď v počte krvných doštičiek (ako je popísané v Tabuľke 3) alebo závažné abnormality vo výsledkoch funkčných testov pečene tiež vyžadujú ukončenie liečby eltrombopagom (pozri časť 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pacienti s poškodenou funkciou obličiek majú užívať eltrombopag opatrne a majú byť tiež podrobne sledovaní, napríklad testovaním kreatinínu v sére a/alebo vyšetrovaním moču (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Eltrombopag sa nemá podávať pacientom s ITP s poškodením funkcie pečene (skóre ≥5 podľa Childa-Pugha), pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zistené riziko trombózy portálnej vény (pozri časť 4.4).

Ak sa použite eltrombopagu u pacientov s ITP s poškodením funkcie pečene považuje za nevyhnutné, tak počiatočná dávka musí byť 25 mg raz denne. U pacientov s poškodením funkcie pečene je po podaní úvodnej dávky eltrombopagu nutné pred zvýšením dávky dodržať interval 3 týždňov.

U trombocytopenických pacientov s chronickou HCV a miernym poškodením funkcie pečene (skóre ≤6 podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pacienti s chronickou HCV a pacienti s ťažkou aplastickou anémiou s poškodením funkcie pečene majú začať liečbu eltrombopagom dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením funkcie pečene je po podaní úvodnej dávky eltrombopagu nutné pred zvýšením dávky dodržať interval 2 týždňov.

Zvýšené riziko nežiaducich udalostí, vrátane dekompenzácie pečene a tromboembolických príhod (TEEs, thromboembolic events), existuje u trombocytopenických pacientov s pokročilým chronickým ochorením pečene liečených eltrombopagom, buď počas prípravy na invazívny zákrok, alebo u pacientov s HCV podstupujúcich antivírusovú liečbu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

Skúsenosti s použitím eltrombopagu u pacientov s ITP vo veku 65 a viac rokov sú obmedzené a nie sú žiadne klinické skúsenosti u pacientov s ITP starších ako 85 rokov. V rámci klinických štúdií eltrombopagu neboli celkovo pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti lieku u pacientov vo veku viac ako 65 rokov a u mladších pacientov. Iná zaznamenaná klinická skúsenosť neobjavila medzi staršími a mladšími pacientmi rozdiely v odpovedi na liečbu, napriek tomu však nie je možné vylúčiť vyššiu citlivosť v individuálnych prípadoch u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Skúsenosti s použitím eltrombopagu u pacientov s HCV a SAA starších ako 75 rokov sú obmedzené. U týchto pacientov je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).

Pacienti východo/juhovyýchodoázijského pôvodu
U dospelých a pediatrických pacientov východo/juhovyýchodoázijskeho pôvodu vrátane tých s poškodením funkcie pečene, sa má liečba eltrombopagom začať v dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

Je potrebné pokračovať v monitorovaní počtu krvných doštičiek pacienta a zohľadniť štandardné kritériá pre ďalšiu úpravu dávkovania.

Pediatrická populácia
Revolade sa neodporúča používať u detí mladších ako jeden rok s ITP kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u detí a dospievajúcich (<18 rokov) s chronickou HCV súvisiacou s trombocytopéniou alebo SAA nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa odporúča užívať minimálne dve hodiny pred alebo štyri hodiny po užití takých produktov, ako sú antacidá, mliečne produkty (alebo iné vápnik obsahujúce potravinové produkty) alebo minerálne doplnky obsahujúce polyvalentné katióny (napr. železo, vápnik, horčík, hliník, selén alebo zinok) (pozri časti 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na eltrombopag alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinácia s priamo pôsobiacimi antivirotikami

Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené pri použití v kombinácii s priamo pôsobiacimi antivirotikami schválenými na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C.

Riziko hepatotoxicity

Podávanie eltrombopagu môže spôsobiť abnormálnu funkciu pečene a závažnú hepatotoxicitu, ktorá môže byť život ohrozujúca (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom podávania eltrombopagu je potrebné stanoviť sérové hladiny alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu, nasledovne každé 2 týždne počas fázy úpravy dávkovania a mesačne po stanovení stabilnej dávky. Eltrombopag inhibuje UGT1A1 a OATP1B1, čo môže viesť k nepriamej hyperbilirubinémii. Ak sa hladina bilirubínu zvýši, má sa vykonať vyšetrenie frakcií bilirubínu. Pečeňové testy, pri ktorých bola zistená abnormalita, je nutné opakovať v priebehu 3 až 5 dní. V prípade, že sa abnormality potvrdia, treba monitorovať pečeňové testy, pokým abnormality nezmiznú, nestabilizujú sa alebo sa nevrátia na pôvodnú hladinu. Liečbu eltrombopagom je  nutné prerušiť, ak sa hladina ALT zvýši (na ≥ 3-násobok hornej hranice normy [x ULN] u pacientov s normálnou funkciou pečene, alebo na ≥ 3-násobok východiskovej hladiny alebo > 5-násobok ULN, podľa toho ktorá hodnota je nižšia, u pacientov so zvýšenými hladinami transamináz pred liečbou) a:

• narastá, alebo
• pretrváva počas ≥ 4 týždňov, alebo
• je sprevádzaná zvýšenou hladinou priameho bilirubínu, alebo
• je sprevádzaná klinickými príznakmi poškodenia pečene alebo prítomnosťou zlyhania pečene.

Pacientom s ochorením pečene je potrebné podávať eltrombopag so zvýšenou opatrnosťou.

Pri podávaní eltrombopagu pacientom s ITP alebo SAA apoškodením funkcie pečene je nutné použiť nižšiu počiatočnú dávku. Pacientov je potrebné pozorne sledovať (pozri časť 4.2).

Dekompenzácia pečene (použitie s interferónom)

Dekompenzácia pečene u pacientov s chronickou hepatitídou C: Je potrebné sledovať pacientov s nízkou východiskovou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo s východiskovým MELD skóre ≥10.

Pacienti s chronickou HCV a cirhózou pečene môžu byť vystavení riziku dekompenzácie pečene, keď podstupujú liečbu alfa interferónom. V dvoch kontrolovaných klinických štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV sa dekompenzácia pečene (ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov, spontánna bakteriálna peritonitída) vyskytla častejšie v skupine liečenej eltrombopagom (11 %) ako v placebovej skupine (6 %). Pacienti s nízkou východiskovou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo s východiskovým MELD skóre ≥10 mali 3-násobne vyššie riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko fatálnej nežiaducej udalosti v porovnaní s pacientmi s menej pokročilým ochorením pečene. Okrem toho, prínos liečby v zmysle počtu pacientov, ktorí dosiahli SVR, v porovnaní s placebom, bol u týchto pacientov (najmä u tých, ktorí mali východiskovú hladinu albumínu ≤35g/l) v porovnaní s celkovou skupinou len mierny. Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti s týmito charakteristikami majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dekompenzácie pečene.

Kritériá pre ukončenie liečby si treba prečítať v súhrne charakteristických vlastností lieku pre konkrétny interferón. Liečba eltrombopagom sa má ukončiť, ak sa antivírusová liečba ukončí kvôli dekompenzácii pečene.

Trombotické/tromboembolické komplikácie

V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV podstupujúcimi liečbu založenú na interferóne (n=1 439) sa TEE vyskytli u 38 z 955 pacientov (4 %) liečených eltrombopagom a u 6 zo 484 pacientov (1 %) v placebovej skupine. Hlásené trombotické/tromboembolické komplikácie zahŕňali venózne aj arteriálne príhody. TEEs boli väčšinou nezávažné a vymizli do konca štúdie. Trombóza portálnej vény bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2 % výskyt u pacientov liečených eltrombopagom oproti <1 % výskytu pri placebe). Medzi začiatkom liečby a výskytom TEE sa nepozorovala žiadna špecifická časová súvislosť. Pacienti s nízkou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo MELD skóre ≥ 10 mali 2-násobne vyššie riziko TEEs v porovnaní s pacientmi s vyššou hladinou albumínu; pacienti vo veku ≥60 rokov mali 2-násobne vyššie riziko TEEs v porovnaní s mladšími pacientmi. Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom TEE.

Zistilo sa zvýšené riziko TEEs u pacientov s chronickým ochorením pečene (CLD) liečených dávkou 75 mg eltrombopagu raz denne počas 2 týždňov prípravy na invazívny zákrok. U šiestich zo 143 (4 %) dospelých pacientov s CLD liečených eltrombopagom sa vyskytli TEEs (všetky v portálnom žilovom systéme) a u dvoch zo 145 (1 %) pacientov v placebovej skupine sa vyskytli TEEs (jedna v portálnom žilovom systéme a jeden infarkt myokardu). U piatich zo 6 pacientov liečených eltrombopagom sa vyskytli trombotické komplikácie pri počte krvných doštičiek >200 000/µl a v priebehu 30 dní od poslednej dávky eltrombopagu. Eltrombopag nie je indikovaný na liečbu trombocytopénie u pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí sú pripravovaní na invazívny zákrok.

V klinických štúdiách s eltrombopagom zameraných na ITP boli tromboembolické príhody pozorované pri nízkom a normálnom počte krvných doštičiek. Obozretnosť je potrebná pri podávaní eltrombopagu pacientom so známymi rizikovými faktormi vzniku tromboembólie, ktoré zahŕňajú, ale neobmedzujú sa len na: dedičné (napr. faktor V Leiden) alebo získané rizikové faktory (napr. deficit AT III, antifosfolipidový syndróm), pokročilý vek, dlhodobú imobilizáciu, prítomnosť malignít, liečbu kontraceptívami a hormonálnu substitučnú liečbu, stav po operácii/úraz, obezitu a fajčenie. Je potrebné pozorne sledovať počet krvných doštičiek a zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby eltrombopagom, ak počet krvných doštičiek prekročí cieľové hodnoty (pozri časť 4.2). U pacientov s rizikom vzniku TEE akejkoľvek etiológie sa má zvážiť vyváženosť rizík a prínosov.

V klinických štúdiách s rezistentnou SAA sa nezistil žiadny prípad TEE, avšak nemožno vylúčiť riziko takýchto udalostí v tejto populácií pacientov z dôvodu obmedzeného počtu exponovaných pacientov. Vzhľadom na to, že najvyššia povolená dávka je indikovaná u pacientov s SAA (150 mg/deň) a z dôvodu charakteru reakcie, TEE možno v tejto populácií pacientov očakávať.

Eltrombopag sa nemá používať u pacientov s ITP a poškodením funkcie pečene (skóre ≥5 podľa Childa-Pugha), pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zistené riziko trombózy portálnej vény. Keď sa liečba považuje za vhodnú, pri podávaní eltrombopagu pacientom s poškodením funkcie pečene je nutná obozretnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Výskyt krvácania po ukončení liečby eltrombopagom

Pri ukončení liečby eltrombopagom je opätovný výskyt trombocytopénie pravdepodobný. Počty krvných doštičiek sa po ukončení liečby eltrombopagom u väčšiny pacientov vrátia na pôvodnú hladinu v priebehu 2 týždňov, čo zvyšuje riziko krvácania a v niektorých prípadoch to môže priamo viesť ku krvácaniu. Toto riziko sa zvyšuje, ak je liečba eltrombopagom ukončená za prítomnosti antikoagulancií alebo protidoštičkových látok. Pri ukončení liečby eltrombopagom sa odporúča začať liečbu ITP podľa súčasných liečebných postupov. Ďalší manažment liečby môže zahŕňať prerušenie liečby antikoagulanciami a/alebo protidoštičkovými látkami, zmenu antikoagulačnej liečby alebo transfúziu krvných doštičiek. Po ukončení liečby eltrombopagom je nutné sledovať počty krvných doštičiek každý týždeň počas 4 týždňov.

V klinických štúdiách s pacientmi s HCV bol hlásený vyšší výskyt gastrointestinálneho krvácania, vrátane závažných a fatálnych prípadov, po ukončení liečby peginterferónom, ribavirínom a eltrombopagom. Po ukončení liečby majú byť pacienti sledovaní kvôli akýmkoľvek prejavom a príznakom gastrointestinálneho krvácania.

Tvorba retikulínu v kostnej dreni a riziko fibrózy kostnej drene

Eltrombopag môže zvyšovať riziko vzniku alebo progresie retikulínových vlákien v kostnej dreni. Dosiaľ nebola stanovená závažnosť tohto nálezu, podobne ako aj pri iných agonistoch receptora pre trombopoetín (TPO-R - thrombopoetin receptor).

Pred začiatkom podávania eltrombopagu je potrebné podrobne vyšetriť periférny krvný náter, aby bolo možné určiť úroveň morfologických abnormalít buniek na začiatku liečby. Po stanovení stabilnej dávky eltrombopagu je nutné kontrolovať úplný krvný obraz (FBC - full blood count) vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WBC - white blood cell count) raz mesačne. V prípade spozorovania nezrelých alebo dysplastických buniek sa vyšetrujú periférne krvné nátery na zistenie nových alebo zhoršujúcich sa morfologických abnormalít (napr. slzičkovité červené krvinky a červené krvinky s jadrom, nezrelé biele krvinky) alebo cytopénia(e). Ak sa u pacienta vyskytnú nové alebo zhoršujúce sa abnormality alebo cytopénia(e), liečba eltrombopagom by sa mala ukončiť a mala by sa zvážiť biopsia kostnej drene, vrátane určenia stupňa fibrózy.

Progresia existujúcich myelodysplastických syndrómov (MDS)

Existuje teoretické riziko, že agonisty TPO-R môžu stimulovať progresiu existujúcich hematologických malignít, napr. MDS. Agonisty TPO-R sú rastové faktory vedúce k expanzii trombopoetickej progenitorovej bunky, diferenciácii a tvorbe krvných doštičiek. Receptor pre trombopoetín (TPO-R) sa prevažne nachádza na povrchu buniek myeloidnej rady.

V klinických štúdiách s agonistom TPO-R vykonaných s pacientmi s MDS boli pozorované prípady prechodného zvýšenia počtu blastov a boli hlásené prípady progresie MDS do akútnej myeloickej (myeloblastovej) leukémie (AML).

Diagnóza ITP alebo SAA u dospelých a starších pacientov sa má potvrdiť vylúčením iných klinických diagnóz spájaných s trombocytopéniou, vylúčiť sa musí hlavne diagnóza MDS. Má sa zvážiť cytologické a bioptické vyšetrenie kostnej drene počas ochorenia a liečby, hlavne u pacientov vo veku nad 60 rokov, u pacientov so systémovými príznakmi alebo s abnormálnymi nálezmi, akým je zvýšený počet blastov v periférnej krvi.

Účinnosť a bezpečnosť Revolade neboli stanovené pre liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS. Revolade sa s výnimkou klinických štúdií nemá používať na liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS.

Cytogenetické abnormality a progresia do MDS/AML u pacientov s SAA

Je známe, že u pacientov s SAA sa objavujú cytogenetické abnormality. Nie je známe, či eltrombopag zvyšuje riziko cytogenetických abnormalít u pacientov s SAA. V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu so začiatočnou dávkou 50 mg/deň (zvyšovanou každé 2 týždne na maximum 150 mg/deň) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT112523) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 17,1 % dospelých pacientov [7/41 (pričom 4 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. V štúdii bol medián času do vzniku cytogenetickej abnormality 2,9 mesiaca.

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu v dávke 150 mg/deň (s príslušnými úpravami súvisiacimi s etnickou príslušnosťou alebo vekom) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT116826) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 22,6 % dospelých pacientov [7/31 (pričom 3 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Všetkých 7 pacientov malo normálny východiskový cytogenetický nález.

Šesť pacientov malo cytogenetickú abnormalitu po 3. mesiaci liečby eltrombopagom a jeden pacient mal cytogenetickú abnormalitu po 6. mesiaci.

V klinických štúdiách s eltrombopagom u pacientov s SAA bol u 4 % pacientov (5/133) diagnostikovaný MDS. Medián času do stanovenia diagnózy bol 3 mesiace od začiatku liečby eltrombopagom.

U pacientov s SAA, ktorí sú rezistentní alebo ťažko predliečení predchádzajúcou imunosupresívnou liečbou, sa pred začatím liečby eltrombopagom, ako aj po 3 a 6 mesiacoch liečby, odporúča vyšetrenie kostnej drene s aspiráciou na cytogenetické vyšetrenie. Ak sa odhalia nové cytogenetické abnormality, je nutné zhodnotiť, či je vhodné pokračovať v liečbe eltrombopagom.

Očné zmeny

V toxikologických štúdiách s eltrombopagom boli u hlodavcov pozorované katarakty (pozri časť 5.3). V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV, ktorí podstupovali liečbu interferónom (n=1 439), bola progresia katarakty (katarákt) už existujúcej (existujúcich) pred liečbou alebo katarákt vzniknutých počas liečby hlásená u 8 % pacientov v skupine liečenej eltrombopagom a u 5 % pacientov v placebovej skupine. U pacientov s HCV liečených interferónom, ribavirínom a eltrombopagom bolo hlásené sietnicové krvácanie, prevažne 1. alebo 2. stupňa (u 2 % pacientov v skupine liečenej eltrombopagom a u 2 % pacientov v placebovej skupine). Krvácanie sa vyskytlo na povrchu sietnice (preretinálne), pod sietnicou (subretinálne) alebo v tkanive sietnice. Odporúča sa pravidelné oftalmologické vyšetrenie pacientov.

Predĺženie QT/QTc intervalu

Štúdia, ktorá overovala QTc interval pri podávaní 150 mg eltrombopagu denne zdravým dobrovoľníkom, neukázala klinicky významný vplyv na repolarizáciu srdca. V klinických štúdiách s pacientmi s ITP a s trombocytopenickými pacientmi s HCV bolo hlásené predĺženie QTc intervalu. Klinický význam týchto prípadov predĺženia QTc intervalu nie je známy.

Strata odpovede na liečbu eltrombopagom

Strata odpovede alebo neschopnosť udržať odpoveď krvných doštičiek pri liečbe eltrombopagom v rámci odporúčaného rozsahu dávkovania je dôvodom pre okamžité vyšetrenie príčinných faktorov, vrátane zvýšeného retikulínu v kostnej dreni.

Pediatrická populácia

Vyššie uvedené upozornenia a opatrenia pre ITP sa vzťahujú aj na pediatrickú populáciu.

Ovplyvňovanie laboratórnych testov

Eltrombopag je výraznej farby a má preto potenciál interferovať s niektorými laboratórnymi testami.

U pacientov užívajúcich Revolade boli pri testovaní hlásené zmena farby séra a interferencia s celkovým bilirubínom a kreatinínom. Ak sú laboratórne výsledky a klinické pozorovania nekonzistentné, opätovné testovanie použitím inej metódy môže pomôcť pri určení platnosti výsledku.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodika (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky eltrombopagu na iné lieky

Inhibítory HMG CoA reduktázy

Podávanie 75 mg eltrombopagu raz denne počas 5 dní spolu s jednorazovou 10 mg dávkou rosuvastínu, substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospelým jedincom zvýšilo hodnotu C_max rosuvastatínu v plazme o 103 % (90 % interval spoľahlivosti [IS]: 82 %, 126 %) a AUC_0-∞ o 55 % (90 % IS: 42 %, 69 %). Interakcie sa očakávajú aj pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu a simvastatínu. Pri súčasnom podávaní eltrombopagu a statínov sa odporúča znížená dávka statínov a podrobné sledovanie ich nežiaducich reakcií (pozri časť 5.2).

Substráty OATP1B1 a BCRP

Súčasné podávanie eltrombopagu a substrátov OATP1B1 (napr. metotrexát) a BCRP (napr. topotekán a metotrexát) sa má vykonávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Substráty cytochrómu P450

V štúdiách ľudských pečeňových mikrozómov eltrombopag (v dávke do 100 µmol/l) nepreukázal žiadnu in vitro inhibíciu enzýmov 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 a 4A9/11 cytochrómu CYP450 a bol inhibítorom CYP2C8 a CYP2C9 podľa meraní pomocou paklitaxelu a diklofenaku ako skúšobných substrátov. Podávanie 75 mg eltrombopagu 24 zdravým mužom raz denne počas 7 dní neinhibovalo ani neindukovalo v ľudskom organizme metabolizáciu skúšobných substrátov 1A2 (kofeín), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofén) alebo 3A4 (midazolam). Pri súčasnom podávaní eltrombopagu a substrátov CYP450 sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie (pozri časť 5.2).

Inhibítory HCV proteázy

Úprava dávky nie je potrebná, keď sa eltrombopag podáva súbežne buď s telaprevirom, alebo boceprevirom. Súbežné podanie jednorazovej 200 mg dávky eltrombopagu s telaprevirom v dávke 750 mg podávanej každých 8 hodín nezmenilo plazmatickú expozíciu telapreviru.

Súbežné podanie jednorazovej 200 mg dávky eltrombopagu s boceprevirom v dávke 800 mg podávanej každých 8 hodín nezmenilo hodnotu AUC_(0-τ) bocepreviru v plazme, ale zvýšilo jeho C_max o 20 % a znížilo jeho Cmin o 32 %. Klinický význam zníženia Cmin sa nestanovil, odporúča sa intenzívnejšie monitorovanie klinického stavu a laboratórnych parametrov kvôli supresii HCV.

Účinky iných liekov na eltrombopag

Cyklosporín

Pokles expozície eltrombopagu sa pozoroval pri súbežnom podávaní s 200 mg a 600 mg cyklosporínu (inhibítor BCRP). Súbežné podávanie 200 mg cyklosporínu znížilo C_max eltrombopagu o 25 % a AUC_0-∞ o 18 %. Súbežné podávanie 600 mg cyklosporínu znížilo C_max eltrombopagu o 39 % a AUC_0-∞ o 24 %. Úprava dávky eltrombopagu je povolená počas cyklu liečby na základe počtu trombocytov pacienta (pozri časť 4.2). Počet trombocytov sa má kontrolovať najmenej týždenne počas 2 až 3 týždňov, keď sa eltrombopag podáva súbežne s cyklosporínom. Dávku eltrombopagu môže byť potrebné zvýšiť na základe týchto stanovení počtu trombocytov.

Polyvalentné katióny (chelácia)

Medzi eltrombopagom a polyvalentnými katiónmi, akými sú železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok, dochádza k chelácii. Podanie jednorazovej 75 mg dávky eltrombopagu s antacidom obsahujúcim polyvalentné katióny (1 524 mg hydroxidu hlinitého a 1 425 mg uhličitanu horečnatého) znížilo hodnotu AUC_0-∞ eltrombopagu v plazme o 70 % (90 % IS: 64 %, 76 %) a C_max o 70 % (90 % IS: 62 %, 76 %). Eltrombopag sa má užívať minimálne dve hodiny pred alebo štyri hodiny po užití takých produktov, ako sú antacidá, mliečne produkty alebo minerálne doplnky obsahujúce polyvalentné katióny, aby nedošlo k významnému zníženiu absorpcie eltrombopagu v dôsledku chelácie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Súbežné podanie eltrombopagu s lopinavirom/ritonavirom môže spôsobiť zníženie koncentrácie eltrombopagu. Štúdia so 40 zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že súbežné podanie jednorazovej 100 mg dávky eltrombopagu s opakovanou dávkou lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne malo za následok zníženie hodnoty AUC_0-∞ eltrombopagu v plazme o 17 % (90 % IS: 6,6 %, 26,6 %). Preto sa má pri súbežnom podávaní eltrombopagu s lopinavirom/ritonavirom postupovať obozretne. Po začatí alebo ukončení liečby lopinavirom/ritonavirom sa má pozorne monitorovať počet krvných doštičiek, aby sa zaistila medicínsky náležitá úprava dávky eltrombopagu.

Inhibítory a induktory CYP1A2 a CYP2C8

Eltrombopag sa metabolizuje viacerými cestami zahŕňajúcimi CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3 (pozri časť 5.2). Lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú jeden enzým, pravdepodobne významne neovplyvňujú plazmatické koncentrácie eltrombopagu, zatiaľ čo lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú viaceré enzýmy, majú potenciál zvyšovať (napr. fluvoxamín) alebo znižovať (napr. rifampicín) koncentrácie eltrombopagu.

Inhibítory HCV proteázy

Výsledky farmakokinetickej (FK) štúdie liekových interakcií ukazujú, že súbežné podávanie opakovaných dávok bocepreviru 800 mg každých 8 hodín alebo telapreviru 750 mg každých 8 hodín s jednorazovou dávkou eltrombopagu 200 mg nezmenilo plazmatickú expozíciu eltrombopagu v klinicky významnej miere.

Lieky používané pri liečbe ITP

Lieky, ktoré sa spolu v kombinácii s eltrombopagom používali v klinických štúdiách v liečbe ITP boli kortikosteroidy, danazol a/alebo azatioprín, intravenózny imunoglobín (IVIG) a anti-D imunoglobín. Pri kombinovaní eltrombopagu s inými liekmi na liečbu ITP je potrebné sledovať počet krvných doštičiek, aby sa predišlo presiahnutiu ich odporúčaného rozsahu (pozri časť 4.2).

Interakcia s jedlom

Podanie eltrombopagu vo forme tablety alebo prášku na peroálnu suspenziu s jedlom s vysokým obsahom vápnika (napr. jedlo, ktoré zahŕňa mliečne produkty) významne znížilo hodnoty AUC_0-∞ a C_max eltrombopagu v plazme. Na druhej strane, podanie eltrombopagu 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po jedle s vysokým obsahom vápnika alebo s jedlom s nízkym obsahom vápnika [< 50 mg vápnika] nezmenilo expozíciu eltrombopagu v plazme v klinicky významnej miere (pozri časť 4.2).

Podanie jednorazovej 50 mg dávky eltrombopagu vo forme tablety so štandardnými vysokokalorickými raňajkami s vysokým obsahom tuku, ktoré zahŕňali mliečne produkty, znížilo priemerné AUC_0-∞ eltrombopagu v plazme o 59 % a priemerné C_max o 65 %.

Podanie jednorazovej 25 mg dávky eltrombopagu vo forme prášku na perorálnu suspenziu s jedlom s vysokým obsahom vápnika a stredne vysokým obsahom tuku a kalórií znížilo priemerné AUC_0-∞ eltrombopagu v plazme o 75 % a priemerné C_max o 79 %. Tento pokles expozície sa zmenšil, keď sa jednorazová 25 mg dávka eltrombopagu vo forme prášku na perorálnu suspenziu podala 2 hodiny pred jedlom s vysokým obsahom vápnika (priemerné AUC_0-∞ sa znížilo o 20 % a priemerné C_max o 14 %).

Potraviny s nízkym obsahom vápnika (< 50 mg vápnika), vrátane ovocia, chudej šunky, hovädzieho mäsa a neobohatenej ovocnej šťavy (bez pridaného vápnika, horčíka alebo železa), neobohateného sójového mlieka a neobohatených obilnín, nemali významný vplyv na expozíciu eltrombopagu v plazme, a to bez ohľadu na obsah kalórií a tuku (pozri časti 4.2 a 4.5).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití eltrombopagu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Revolade sa neodporúča užívať počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Revolade sa neodporúča u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eltrombopag/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali, že sa eltrombopag pravdepodobne vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.3); preto nie je možné vylúčiť riziko vznikajúce pre dojča. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu s Revolade sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Fertilita samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená pri expozíciách, ktoré boli porovnateľné s expozíciami dosahovanými u ľudí. Riziko pre ľudí však nemôže byť vylúčené (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eltrombopag má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na eltrombopag, vrátane závratov a nedostatočnej pozornosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Imunitná trombocytopénia u dospelých a pediatrických pacientov

Bezpečnosť Revolade sa stanovila u dospelých pacientov (N=763) súhrnne z dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií TRA100773A a B, TRA102537 (RAISE) a TRA113765, v ktorých dostávalo 403 pacientov Revolade a 179 placebo, ako aj z údajov z ukončených otvorených štúdií (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) a TRA112940 (pozri časť 5.1). Pacienti dostávali skúšaný liek až 8 rokov (v EXTEND). Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické príhody. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u najmenej 10 % pacientov zahŕňali nevoľnosť, hnačku, zvýšenú alanínaminotransferázu a bolesť chrbta.

Bezpečnosť Revolade u pediatrických pacientov (vo veku 1 až 17 rokov) s predtým liečenou ITP sa preukázala v dvoch štúdiách (N=171) (pozri časť 5.1). Štúdia PETIT2 (TRA115450) sa skladala z dvoch častí, bola dvojito zaslepená a otvorená, randomizovaná a kontrolovaná placebom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a dostávali Revolade (n=63) alebo placebo (n=29) až do 13 týždňov v randomizovanom období štúdie. Štúdia PETIT (TRA108062) sa skladala z troch častí s časovo rozloženými kohortami, bola otvorená a dvojito zaslepená, randomizovaná a kontrolovaná placebom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a dostávali Revolade (n=44) alebo placebo (n=21) až do 7 týždňov. Profil nežiaducich reakcií bol porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých, vyskytli sa aj niektoré ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sú v tabuľke nižšie označené znakom ♦. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pediatrických pacientov s ITP vo veku 1 roku a starších (≥ 3 % a viac ako placebo) boli infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, kašeľ, pyrexia, bolesť brucha, orofaryngeálna bolesť, bolesť zubov a výtok z nosa.

Trombocytopénia s infekciou HCV u dospelých pacientov

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 liečených eltrombopagom) a ENABLE 2 (TPL108390 n=805) boli randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické štúdie na stanovenie účinnosti a bezpečnosti Revolade u pacientov s trombocytopéniou s infekciou HCV, ktorí boli inak vhodní na začatie antivírusovej liečby. V štúdiách pri HCV pozostávala populácia pre stanovenie bezpečnosti zo všetkých randomizovaných pacientov, ktorí dostávali dvojito zaslepený skúšaný liek počas 2. časti ENABLE 1 (podávanie Revolade n=450, podávanie placeba n=232) a ENABLE 2 (podávanie Revolade n=506, podávanie placeba n=252). Pacienti sú analyzovaní podľa liečby, ktorú dostali (celková dvojito zaslepená populácia pre bezpečnosť, Revolade n=955 a placebo n=484).

Najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie boli hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické príhody. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u najmenej 10 % pacientov zahŕňali: bolesť hlavy, anémia, znížená chuť do jedla, kašeľ, nevoľnosť, hnačka, hyperbilirubinémia, alopécia, pruritus, myalgia, pyrexia, únava, chrípke podobné ochorenia, asténia, triaška a edém.

Ťažká aplastická anémia u dospelých pacientov

Bezpečnosť Revolade pri ťažkej aplastickej anémii sa hodnotila v otvorenej štúdii s jedným ramenom (N=43), v ktorej bolo 11 pacientov (26 %) liečených >6 mesiacov a 7 pacientov (16 %) > 1 rok (pozri časť 5.1). Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa aspoň u 10 % pacientov zahŕňali bolesť hlavy, závraty, kašeľ, orofaryngeálna bolesť, rinorea, nauzea, hnačka, bolesť brucha, zvýšené aminotransferázy, bolesť kĺbov, bolesť končatín, spazmus svalov, únava a pyrexia.

Zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v štúdiách s dospelými pacientmi s ITP (N=763), v štúdiách s pediatrickými pacientmi s ITP (N=171), v štúdiách s pacientmi s HCV (N=1 520), v štúdiách s pacientmi s SAA (N=43) a z hlásení po uvedení na trh sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek sa zakladá na nasledujúcej konvencii (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Štúdie s pacientmi s ITP

^♦ Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované v pediatrických štúdiách (vek 1 až 17 rokov).
^† Zvýšenia alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy sa môžu vyskytnúť súčasne, hoci s nižšou frekvenciou.
^‡ Skupinové označenie s preferovanými názvami akútne poškodenie obličiek a zlyhanie obličiek.

Štúdie s pacientmi s HCV (v kombinácii s antivírusovou liečbou interferónom a ribavirínom)

^†  Skupinové označenie s preferovanými názvami oligúria, zlyhanie obličiek a porucha funkcie obličiek

Štúdie s pacientmi s SAA

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Trombotické/tromboembolické príhody (TEEs)

V rámci 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických štúdií u dospelých pacientov s ITP užívajúcich eltrombopag (n=446) sa u 17 pacientov vyskytlo 19 TEEs, ktoré zahŕňali (v poradí podľa klesajúceho výskytu) hlbokú žilovú trombózu (n=6), pľúcnu embóliu (n=6), akútny infarkt myokardu (n=2), mozgový infarkt (n=2), embóliu (n=1) (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovanej štúdii (n=288, Populácia pre analýzu bezpečnosti), po 2 týždňoch liečby, počas prípravy na invazívny zákrok, sa u 6 zo 143 (4 %) dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene liečených eltrombopagom vyskytlo 7 TEEs v portálnom žilovom systéme a u 2 zo 145 (1 %) pacientov v placebovej skupine sa vyskytli 3 TEEs. U piatich zo 6 pacientov liečených eltrombopagom sa vyskytla TEE pri počte krvných doštičiek > 200 000 µl.

U pacientov, u ktorých sa vyskytla TEE, s výnimkou TEE pri počte krvných doštičiek > 200 000 µl, sa nezistili žiadne špecifické rizikové faktory (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV (n=1 439) sa TEEs vyskytli u 38 z 955 pacientov (4 %) liečených eltrombopagom a u 6 zo 484 pacientov (1 %) v placebovej skupine. Trombóza portálnej vény bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2 % výskyt u pacientov liečených eltrombopagom oproti < 1 % výskytu pri placebe) (pozri časť 4.4). Pacienti s nízkou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo MELD skóre ≥10 mali 2-násobne vyššie riziko TEEs v porovnaní s pacientmi s vyššou hladinou albumínu; pacienti vo veku ≥ 60 rokov mali 2-násobne vyššie riziko TEEs v porovnaní s mladšími pacientmi.

Dekompenzácia pečene (použitie s interferónom)

Pacienti s chronickou HCV a cirhózou môžu byť vystavení riziku dekompenzácie pečene, keď podstupujú liečbu alfa interferónom. V 2 kontrolovaných klinických štúdiách s trombocytopenickými pacientmi s HCV bola dekompenzácia pečene (ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z varixov, spontánna bakteriálna peritonitída) hlásená častejšie v skupine liečenej eltrombopagom (11 %) ako v placebovej skupine (6 %). Pacienti s nízkou východiskovou hladinou albumínu (≤35 g/l) alebo s východiskovým MELD skóre ≥ 10 mali 3-násobne vyššie riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko fatálnej nežiaducej udalosti v porovnaní s pacientmi s menej pokročilým ochorením pečene. Eltrombopag sa má podávať takýmto pacientom až po dôkladnom zvážení očakávaných prínosov v porovnaní s rizikami. Pacienti s týmito charakteristikami majú byť pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dekompenzácie pečene (pozri časť 4.4).

Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických štúdiách eltrombopagu pri chronickej ITP sa pozorovali zvýšenia ALT, AST a bilirubínu v sére (pozri časť 4.4).

Tieto nálezy boli väčšinou málo závažné (1.-2. stupeň), reverzibilné a nesprevádzali ich klinicky významné príznaky, ktoré by indikovali poruchu funkcie pečene. V rámci 3 placebom kontrolovaných štúdií s dospelými pacientmi s chronickou ITP bola pri pečeňových testoch u 1 pacienta z placebovej skupiny a u 1 pacienta zo skupiny liečenej eltrombopagom zaznamenaná abnormalita pečene 4. stupňa. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách s pediatrickými pacientmi (vo veku 1 až 17 rokov) s chronickou ITP boli hodnoty ALT ≥3-násobok ULN hlásené u 4,7 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 0 % pacientov v skupine placeba.

V 2 kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi s HCV boli hodnoty ALT alebo AST ≥3-násobok ULN hlásené u 34 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 38 % pacientov v skupine placeba.

U väčšiny pacientov, ktorí dostávajú eltrombopag v kombinácii s liečbou peginterferónom/ribavirínom, vznikne nepriama hyperbilirubinémia. Hodnota celkového bilirubínu ≥ 1,5-násobok ULN bola celkovo hlásená u 76 % pacientov v skupine eltrombopagu a u 50 % pacientov v skupine placeba.

V štúdii monoterapie fázy II s jedným ramenom pri rezistentnej SAA boli hlásené ALT alebo AST >3-násobok ULN súčasne s celkovým (nepriamym) bilirubínom >1,5-násobok ULN u 5 % pacientov. Celkový bilirubín >1,5-násobok ULN sa vyskytol u 14 % pacientov.

Trombocytopénia nasledujúca po ukončení liečby

V 3 kontrolovaných klinických štúdiách zameraných na ITP boli po ukončení liečby zaznamenané prechodné zníženia počtu krvných doštičiek na hladiny nižšie v porovnaní so začiatočnými u 8 % pacientov liečených eltrombopagom a u 8 % pacientov v placebovej skupine (pozri časť 4.4).

Zvýšený retikulín v kostnej dreni

Počas klinického programu nebol u pacientov získaný žiadny dôkaz o klinicky významných abnormalitách kostnej drene alebo o klinických nálezoch, ktoré by mohli spôsobiť dysfunkciu kostnej drene. U malého počtu pacientov s ITP došlo k ukončeniu liečby eltrombopagom kvôli nálezu retikulínu v kostnej dreni (pozri časť 4.4).

Cytogenetické abnormality

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu pri rezistentnej SAA so začiatočnou dávkou 50 mg/deň (zvyšovanou každé 2 týždne na maximum 150 mg/deň) (ELT112523) sa výskyt nových cytogenetických abnormalít pozoroval u 17,1 % dospelých pacientov [7/41 (pričom 4 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Medián času účasti v štúdii do cytogenetickej abnormality bol 2,9 mesiaca.

V klinickej štúdii fázy II eltrombopagu v dávke 150 mg/deň (s príslušnými úpravami súvisiacimi s etnickou príslušnosťou alebo vekom) u pacientov s rezistentnou SAA (ELT116826) sa pozoroval výskyt nových cytogenetických abnormalít u 22,6 % dospelých pacientov [7/31 (pričom 3 z nich mali zmeny chromozómu 7)]. Všetkých 7 pacientov malo normálny východiskový cytogenetický nález.

Šesť pacientov malo cytogenetickú abnormalitu po 3. mesiaci liečby eltrombopagom a jeden pacient mal cytogenetickú abnormalitu po 6. mesiaci.

Hematologické malignity

V otvorenej štúdii s jedným ramenom u pacientov s SAA bol po liečbe eltrombopagom 3 (7 %) pacientom diagnostikovaný MDS, v dvoch prebiehajúcich štúdiách (ELT116826 a ELT116643), bol 1/28 (4 %) a 1/62 (2 %) pacientov diagnostikovaný MDS alebo AML v každej štúdii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa môže nadmerne zvýšiť počet krvných doštičiek a viesť k trombotickým/tromboembolickým ťažkostiam. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné zvážiť perorálne podanie prípravku obsahujúceho katión kovu, napríklad preparáty vápnika, hliníka alebo horčíka, aby došlo k chelácii eltrombopagu, a tak k obmedzeniu vstrebávania. Je dôležité podrobne sledovať počet krvných doštičiek. Liečba eltrombopagom sa musí obnoviť v súlade s odporúčaniami ohľadne dávkovania a podávania (pozri časť 4.2).

V rámci klinických štúdií bolo zaznamenané jedno predávkovanie, kedy pacient užil 5 000 mg eltrombopagu. Zaznamenané nežiaduce reakcie zahŕňali mierne vyrážky, prechodnú bradykardiu, zvýšenie ALT a AST a únavu. Hladiny pečeňových enzýmov nameraných v čase medzi 2. a 18. dňom po užití vyvrcholili na 1,6-násobok normálnej sérovej hladiny (ULN) pri AST a 3,9-násobok ULN pri ALT a celkový bilirubín na 2,4-násobok ULN. Počet krvných doštičiek bol 672 000/µl v 18. deň po užití a maximálny počet krvných doštičiek bol 929 000/µl. Všetky prípady boli vyriešené dodatočne bez následnej liečby.

Pretože eltrombopag nie je dostatočne vylučovaný obličkami a veľmi pevne sa viaže na proteíny v plazme, hemodialýza sa nepokladá za účinnú metódu na zlepšenia vylučovania eltrombopagu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká. ATC kód: B02BX 05.

Mechanizmus účinku

TPO (trombopoetín) je hlavný cytokín podieľajúci sa na regulácii megakaryopoézy a na tvorbe krvných doštičiek a tiež endogénny ligand receptora pre trombopoetín (TPO-R). Eltrombopag sa viaže na transmembránovú doménu ľudského TPO-R a aktivuje signálne kaskády podobné, nie však identické s tými u endogénneho trombopoetínu (TPO), pričom vedie k proliferácii a diferenciácii z progenitorových buniek kostnej drene.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie zamerané na imunitnú (primárnu) trombocytopéniu (ITP)

Dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie RAISE (TRA102537) a TRA100773B fázy III a dve otvorené („open-label“) štúdie REPEAT (TRA108057) a EXTEND (TRA105325) vyhodnotili bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u dospelých pacientov s už liečenou ITP. Celkovo bol eltrombopag podavaný 277 pacientom s ITP počas minimálne 6 mesiacov a 202 pacientom počas minimálne 1 roka. V štúdii TAPER (CETB115J2411) fázy II s jedným ramenom sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu a schopnosť udržať odpoveď po prerušení liečby u 105 dospelých pacientov s ITP u ktorých došlo k relapsu alebo nereagovali na liečbu kortikoidmi v prvej línii.

Dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie

RAISE: Randomizovaných bolo 197 pacientov s ITP v pomere 2:1, eltrombopag (n=135) ku placebu (n=62) a randomizácia bola stratifikovaná podľa toho, či pacient podstúpil splenektómiu, podľa liekov užívaných na ITP na začiatku štúdie a podľa počtu krvných doštičiek na začiatku štúdie. Dávka eltrombopagu bola upravovaná počas 6 mesiacov liečby na základe individuálnych počtov krvných doštičiek. U všetkých pacientov bola počiatočná dávka eltrombopagu 50 mg. Po 29. dni až do konca liečby bolo 15 až 28 % pacientov liečených ≤25 mg dávkou eltrombopagu a 29 až 53 % pacientov bola liečených 75 mg dávkou.

Pacientom bolo navyše umožnené zníženie užívania sprievodnej ITP liečby a bola im k dispozícii záchranná liečba podľa miestnych štandardov starostlivosti. Viac ako polovica všetkých pacientov v každej liečenej skupine podstúpila ≥3 predchádzajúce liečby ITP a 36 % pacientov pred liečbou podstúpilo splenektómiu.

Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku liečby bol 16 000/µl v oboch liečených skupinách a v skupine liečenej eltrombopagom pretrvali počty počínajúc 15. dňom liečby nad 50 000/µl pri všetkých návštevách; na rozdiel od placebovej skupiny, kde pretrvali počas celej štúdie priemerné počty krvných doštičiek <30 000/µl.

Odpoveď v počte krvných doštičiek od 50 000-400 000/µl počas 6 mesiacov liečby, bez potreby záchrannej liečby sa dosiahla u signifikantne vyššieho počtu eltrombopagom liečených pacientov, p < 0,001. Päťdesiatštyri percent pacientov v skupine liečenej eltrombopagom a 13 % pacientov v placebovej skupine dosiahlo takúto odpoveď po 6 týždňoch liečby. Podobná odpoveď počtu krvných doštičiek pretrvala počas celej štúdie, s 52 % a 16 % pacientov odpovedajúcimi na konci 6-mesačnej liečby.

Tabuľka 4  Výsledky sekundárnych cieľov účinnosti z RAISE

^a  Logistický model regresie upravený pre premenné stratifikácie podľa zvolenej randomizácie
^b  Z celkového počtu 63 pacientov sa u 21 pacientov (33 %) liečených eltrombopagom, ktorí dostávali lieky na ITP pri vstupe do štúdie, všetky lieky na ITP natrvalo vysadili.

Na začiatku sa zaznamenalo krvácanie (1.-4. stupňa WHO/SZO) u viac ako 70 % pacientov s ITP z každej liečebnej skupiny a u viac ako 20 % sa zaznamenalo klinicky závažné krvácanie (2. - 4. stupňa WHO/SZO). Percento pacientov užívajúcich eltrombopag s krvácaním (1.-4. stupňa WHO/SZO) a klinicky závažným krvácaním (2.-4. stupňa) sa znížilo o približne 50 % v porovnaní so stavom na začiatku liečby už po 15. dni a pretrvalo až do konca 6-mesačnej liečby.

TRA100773B: Primárnym cieľom účinnosti bolo percento respondentov, definovaných ako pacienti s ITP, u ktorých stúpol počet krvných doštičiek z <30 000/µl na ≥50 000/µl v 43. deň; pacienti, ktorí štúdiu predčasne ukončili vzhľadom na počet krvných doštičiek >200 000/µl boli považovaní za respondentov, tí ktorí prerušili liečbu pre akýkoľvek iný dôvod neboli považovaní za respondentov bez ohľadu na počet krvných doštičiek. Celkovo 114 pacientov s už liečenou ITP bolo randomizovaných v pomere 2:1, eltrombopag (n=76) k placebu (n=38).

Tabuľka 5  Výsledky účinnosti z TRA100773B

^a  Logistický model regresie upravený pre premenné stratifikácie podľa zvolenej randomizácie

V oboch štúdiách - RAISE a TRA100773B bola odpoveď na liečbu eltrombopagom v porovnaní s placebom podobná bez ohľadu na užívanie liekov na ITP, status splenektómie a počet krvných doštičiek (≤15 000/µl, >15 000/µl) na začiatku pri randomizácii.

V štúdiách RAISE a TRA100773B v podskupine pacientov s ITP s počtom krvných doštičiek na začiatku liečby ≤15 000/µl, priemerné hodnoty počtu krvných doštičiek nedosiahli cieľovú úroveň (>50 000/µl), hoci v oboch štúdiách 43 % týchto pacientov liečených eltrombopagom odpovedalo po 6 týždňoch liečby. Okrem toho v štúdii RAISE 42 % pacientov s počtom krvných doštičiek ≤15 000/μl na začiatku liečby liečených eltrombopagom odpovedalo na konci 6-mesačného obdobia liečby.

Štyridsiatimdvom až 60 % eltrombopagom liečených pacientov v štúdii RAISE bolo podávaných 75 mg od 29. dňa až do konca liečby.

Otvorené nekotrolované štúdie

REPEAT (TRA108057):
Táto otvorená („open-label“) štúdia opakovanej dávky (3 cykly po 6 týždňov liečby, nasledované 4 týždňami bez liečby) ukázala, že epizodické užívanie eltrombopagu v niekoľkých líniách liečby nespôsobilo žiadnu stratu odpovede na túto liečbu.

EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag bol podávaný 302 pacientom s ITP v rámci tejto otvorenej („open-label“) rozšírenej štúdie, 218 pacientov podstúpilo ročnú liečbu, 180 podstúpilo dvojročnú liečbu, 107 pacientov bolo liečených 3 roky, 75 pacientov bolo liečených 4 roky, 34 pacientov bolo liečených 5 rokov
a 18 pacientov bolo liečených 6 rokov. Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku liečby bol 19 000/µl pred prvým užitím eltrombopagu. Priemerné počty krvných doštičiek po 1, 2, 3, 4, 5, 6, a 7 rokoch pokračovania v štúdii boli 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl a 76 000/µl, v tomto poradí.

TAPER (CETB115J2411):

Toto bola štúdia fázy II s jedným ramenom vrátane pacientov s ITP liečených eltrombopagom po zlyhaní liečby kortikoidmi v prvej línii, bez ohľadu na čas stanovenia diagnózy. Celkovo 105 pacientov bolo zaradených do štúdie a začalo liečbu eltrombopagom v dávke 50 mg raz denne (25 mg raz denne pre pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu). Dávka eltrombopagu sa počas liečebného obdobia upravovala na základe individuálneho počtu krvných doštičiek s cieľom dosiahnuť počet krvných doštičiek ≥100 000/µl.

Zo 105 pacientov ktorí boli zaradení do štúdie a ktorí dostali aspoň jednu dávku eltrombopagu ukončilo liečbu 69 pacientov (65,7%) a 36 pacientov (34,3%) predčasne ukončilo liečbu.

Analýza trvalej odpovede po liečbe

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s trvalou odpoveďou po liečbe do 12. mesiaca. Pacienti ktorí dosiahli počet krvných doštičiek ≥100 000/µl a udržali si počet krvných doštičiek okolo 100 000/µl počas 2 mesiacov (žiaden počet pod 70 000/µl) boli vhodní na postupné vysadzovanie eltrombopagu a ukončenie liečby. Za dosiahnutie získania trvalej odpovede po liečbe sa považuje schopnosť pacienta udržať počet krvných doštičiek ≥30 000/µl bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby a to počas obdobia postupného vysadzovania a po ukončení liečby do 12. mesiaca.

Trvanie znižovania dávky bolo individuálne v závislosti od počiatočnej dávky a odpovede pacienta. Na základe schémy znižovania dávky sa odporúčalo znižovanie dávky o 25 mg každé 2 týždne pokiaľ bol počet krvných doštičiek stabilný. Po znížení dennej dávky na 25 mg počas 2 týždňov sa dávka 25 mg podávala len každý druhý deň počas 2 týždňov až do ukončenia liečby. U pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu sa znižovanie dávky vykonávalo v menších zníženiach a to 12,5 mg každý druhý týždeň. Ak sa vyskytol relaps (definovaný ako počet krvných doštičiek <30 000/µl), ponúkol sa pacientom nový cyklus liečby eltrombopagom v príslušnej počiatočnej dávke.

Osemdesiatdeväť pacientov (84,8%) dosiahlo úplnú odpoveď (počet krvných doštičiek ≥100 000/µl) (krok 1, tabuľka 6) a 65 pacientov (61,9%) si udržalo úplnú odpoveď najmenej 2 mesiace, pričom počet krvných doštičiek neklesol pod 70 000/µl (krok 2, tabuľka 6). U štyridsaťštyri pacientov (41,9%) bolo možné postupne vysadiť eltrombopag až do prerušenia liečby pri zachovaní počtu krvných doštičiek ≥30 000/µl bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 3, tabuľka 6).

Štúdia dosiahla primárny cieľ tým, že sa preukázalo, že eltrombopag dokázal navodiť trvalú odpoveď po prerušení liečby do 12. mesiaca u 32 zo 105 zaradených pacientov (30,5%; p<0,0001; 95% IS: 21,9; 40,2) bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 4, tabuľka 6). Do 24. mesiaca, 20 zo 105 zaradených pacientov (19,0%; 95% IS: 12,0; 27,9) udržalo trvalú odpoveď po liečbe bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 5, tabuľka 6)..

Priemerná dĺžka trvalej odpovede po prerušení liečby do 12. mesiaca bola 33,3 týždňov (min-max: 4-51) a medián trvania trvalej odpovede po prerušení liečby do 24. mesiaca bola 88,6 týždňov (min-max: 57-107).

Po postupnom vysadení a prerušení liečby eltrombopagom došlo u 12 patientov k strate odpovede, 8 z nich znovu obnovilo liečbu eltrombopagom a u 7 došlo k obnoveniu odpovede.

Počas 2-ročného sledovania sa u 6 zo 105 pacientov (5,7%) vyskytli tromboembolické príhody, z ktorých sa u 3 pacientov (2,9%) vyskytla hlboká žilová trombóza, u 1 pacienta (1,0%) sa vyskytla povrchová žilová trombóza, u 1 pacienta (1,0%) sa vyskytla trombóza kavernózneho sínusu, u 1 pacienta (1,0%) sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda a u 1 pacienta (1,0%) sa vyskytla pľúcna embólia. U 4 pacientov zo 6 sa vyskytli tromboembolické príhody 3. a vyššieho stupňa, ktoré boli hlásené a u 4 pacientov sa vyskytla tromboembolická príhoda, ktorá bola hlásená ako závažná. Neboli hlásené žiadne smrteľné príhody.

Zo 105 pacientov sa u dvadsiatich (19,0%) vyskytli počas liečby pred začatím postupného vysadenia mierne až závažné udalosti krvácania. U piatich zo 65 pacientov (7,7%) ktorí začali s postupným vysadením, sa vyskytli mierne až mierne závažné udalosti krvácania počas znižovania dávky. Počas znižovania dávky sa nevyskytli žiadne závažné udalosti krvácania. U dvoch zo 44 pacientov (4,5%), ktorí postupne vysadili a prerušili liečbu eltrombopagom, sa po prerušení liečby do 12. mesiaca vykytli mierne až stredne závažné udalosti krvácania. Počas tohto obdobia sa nevyskytli žiadne závažné udalosti krvácania. U žiadneho z pacientov, ktorí ukončili liečbu eltrombopagom a vstúpili do druhého roka sledovania sa nevyskytla udalosť krvácania počas druhého roka. Počas dvojročného sledovania boli hlásené dve fatálne udalosti intrakraniálneho krvácania. Obe udalosti sa vyskytli počas liečby a nie počas postupného vysadzovania. Tieto udalosti sa nepovažovali za súvisiace s liečbou v rámci štúdie.

Analýza celkovej bezpečnosti je v súlade s údajmi, ktoré boli hlásené predtým a hodnotenie prínosu a rizika ostalo nezmenené pri použití eltrombopagu u pacientov s ITP.

Tabuľka 6 Percento pacientov s trvalou odpoveďou po ukončení liečby po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch (kompletný analyzovaný súbor) v TAPER

N: Celkový počet pacientov v liečebnej skupine. Toto je menovateľ percentuáneho (%) výpočtu. n: Počet pacientov v zodpovedajúcej kategórii.
95% IS pre rozdelenie frekvencii bolo vypočítané pomocou Clopper-Pearsonovej metódy. Clopper-Pearsonej metóda bola použitá na testovanie či percento responderov bolo >15%. IS a p-hodnoty boli hlásené.
* Označuje štatistickú významnosť (jednostrannú) na 0.05 stupňa.  

Výsledky odpovedí na základe analýz liečby podľa času od stanovenia diagnózy ITP

U n=105 pacientov sa vykonala ad-hoc analýza podľa času stanovenia diagnózy ITP s cieľom vyhodnotiť odpoveď na eltrombopag v štyroch rôznych kategóriách podľa času stanovenia diagnózy ITP (novodiagnostikovaná ITP <3 mesiace, perzistentná ITP 3 až <6 mesiacov, perzistentná ITP 6 až ≤12 mesiacov, a chronická ITP >12 mesiacov). 49% pacientov (n=51) malo ITP diagnostikovanú <3 mesiace, 20% (n=21) od 3 do <6 mesiacov, 17% (n=18) od 6 do ≤12 mesiacov a 14% (n=15) viac ako >12 mesiacov.

Do dátumu ukončenia zberu údajov (22.október 2021), dostávali pacienti eltrombopag priemerne (Q1-Q3) v trvaní 6,2 mesiaca (2,3-12,0 mesiaca). Priemerné východiskové hodnoty počtu krvných doštičiek (Q1-Q3) boli 16 000/µl (7 800-28 000/µl).

Odpoveď v počte krvných doštičiek definovaná ako počet krvných doštičiek ≥50 000/µl aspoň raz do 9.týždňa bez potreby záchrannej liečby sa dosiahla 84% (95% IS: 71% do 93%) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 91% (95% IS: 70% do 99%) a 94% (95% IS: 73% do 100%) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP od 3 do <6 mesiacov a od 6 do ≤12 mesiacov, v uvedenom poradí), a u 87% (95% IS: 60% do 98%) u pacientov s chronickou ITP.

Miera úplnej odpovede, definovaná ako počet krvných doštičiek ≥100 000/µl aspoň raz do 9. týždňa bez potreby záchrannej liečby, bola 75% (95% IS: 60% do 86%) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 76% (95% IS: 53% do 92%) a 72% (95% IS: 47% do 90%) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP od 3 do <6 mesiacov a od 6 do ≤12 mesiacov, v uvedenom poradí), u 87% (95% IS: 60% do 98%) u pacientov s chronickou ITP.

Miera trvalej odpovede, definovaná ako počet krvných doštičiek ≥50 000/µl počas najmenej 6 z 8 nasledujúcich hodnotení bez potreby záchrannej liečby počas prvých 6 mesiacov štúdie, bola 71% (95% IS: 56% do 83%) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 81% (95% IS: 58% do 95%) a 72% (95% IS: 47% do 90.3%) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP trvajúcou od 3 do <6 mesiacov a od 6 do ≤12 mesiacov, v uvedenom poradí), a 80% (95% IS: 52% do 96%) u pacientov s chronickou ITP.

Pri hodnotení pomocou WHO škály krvácania bol pomer bez krvácania v 4. týždni medzi novodiagnostikovanými pacientmi a pacientmi s perzistentnou ITP v rozmedzí od 88% to 95% v porovnaní s 37% do 57% na začiatku liečby. Pri pacientoch s chronickou ITP to bolo 93% v porovnaní so 73% na začiatku liečby.

Bezpečnosť eltrombopagu bola konzistentná vo všetkýck kategóriách ITP a bola v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom.

Neboli vykonané žiadne klinické skúšania porovnávajúce eltrombopag oproti iným liečebným možnostiam (napr. splenektómia). Pred začatím liečby je potrebné zvážiť bezpečnosť eltrombopagu pri dlhdobom užívaní.

Pediatrická populácia (vo veku 1 až 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u pediatrických pacientov sa skúmali v dvoch štúdiách.

TRA115450 (PETIT2):
Primárnym koncovým bodom bolo udržanie odpovede, definované ako podiel pacientov dostávajúcich eltrombopag, v porovnaní s placebom, dosiahnutie počtu krvných doštičiek ≥50 000/µl po dobu najmenej 6 z 8 týždňov (v prípade absencie záchrannej liečby), medzi 5. až 12. týždňom počas dvojito zaslepeného randomizovaného obdobia. Pacientom bola diagnostikovaná chronická ITP po dobu aspoň 1 rok a boli refraktérni alebo relapsujúci aspoň na jednu predchádzajúcu liečbu ITP alebo neschopní pokračovať inou liečbou ITP zo zdravotných dôvodov a mali počet krvných doštičiek <30 000/µl. Deväťdesiatdva pacientov bolo randomizovaných do troch vekových skupinových vrstiev (2:1) na eltrombopag (n=63) alebo placebo (n=29). Dávka eltrombopagu mohla byť upravená na základe individuálneho počtu krvných doštičiek.

Celkovo významne väčší podiel pacientov s eltrombopagom (40 %), v porovnaní s pacientami s placebom (3 %), dosiahlo primárny koncový bod (pomer pravdepodobnosti: 18,0 [95 % IS: 2,3; 140,9] p<0,001), ktorý bol podobný vo všetkých troch vekových skupinách (tabuľka 7).

Tabuľka 7 Miera pretrvávajúcej odpovede krvných doštičiek podľa vekových skupín u pediatrických pacientov s chronickou ITP

Štatisticky menej pacientov s eltrombopagom potrebovalo záchrannú liečbu v priebehu obdobia randomizácie v porovnaní s pacientami s placebom (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p=0,032).

Na začiatku liečby 71 % pacientov v skupine s eltrombopagom a 69 % v skupine s placebom nehlásilo žiadne krvácanie (1.-4. stupňa WHO). V 12. týždni sa podiel pacientov s eltrombopagom, ktorí nehlásili žiadne krvácanie, znížil na polovicu východiskovej hodnoty (36 %). Pre porovnanie v 12. týždni 55 % pacientov s placebom nehlásilo žiadne krvácanie.

Pacienti mali povolené znížiť alebo prerušiť východiskovú liečbu ITP len počas otvorenej fázy štúdie a 53 % (8/15) pacientov bolo schopných znížiť (n=1) alebo prerušiť (n=7) východiskovú liečbu ITP, hlavne kortikosteroidy, a to bez potreby záchrannej liečby.

TRA108062 (PETIT):
Primárnym koncovým bodom bol podiel pacientov dosahujúcich počet krvných doštičiek ≥50 000/µl aspoň raz medzi 1. a 6. týždňom randomizovaného obdobia. Pacientom bola diagnostikovaná ITP po dobu aspoň 6 mesiacov a boli refraktérni alebo relapsujúci aspoň na jednu predchádzajúcu liečbu ITP s počtom krvných doštičiek <30 000/µl (n=67). Počas obdobia randomizácie v štúdii boli pacienti randomizovaní do troch vekových skupinových vrstiev (2:1) na eltrombopag (n=45) alebo placebo (n=22). Dávka eltrombopagu mohla byť upravená na základe individuálneho počtu krvných doštičiek.

Celkovo významne väčší podiel pacientov s eltrombopagom (62 %) v porovnaní s pacientami s placebom (32 %) dosiahlo primárny koncový bod (pomer pravdepodobnosti: 4,3 [95 % IS: 1,4; 13,3] p=0,011).

V štúdii PETIT 2 sa pretrvanie odpovede u 50 % pacientov, ktorí na začiatku odpovedali na liečbu, pozorovalo počas 20 z 24 týždňov, v štúdii PETIT počas 15 z 24 týždňov.

Štúdie zamerané na trombocytopéniu súvisiacu s chronickou hepatitídou C

Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu v liečbe trombocytopénie u pacientov s infekciou HCV boli hodnotené v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách.

V štúdii ENABLE 1 sa na antivírusovú liečbu použil peginterferón alfa-2a plus ribavirín a v štúdii ENABLE 2 sa použil peginterferón alfa-2b plus ribavirín. Pacienti nedostávali priamo pôsobiace antivirotiká. Do oboch štúdií boli zaradení pacienti s počtom krvných doštičiek <75 000/µl a boli stratifikovaní podľa počtu krvných doštičiek (<50 000/µl a ≥50 000/µl až <75 000/µl), podľa hladiny HCV RNA (<800 000 IU/ml a ≥800 000 IU/ml) pri skríningu a podľa genotypu HCV (genotyp 2/3 a genotyp 1/4/6).

Východiskové charakteristiky ochorenia boli v oboch štúdiách podobné a zodpovedali populácii pacientov s HCV a kompenzovanou cirhózou. Väčšina pacientov mala HCV genotyp 1 (64 %) a premosťujúcu fibrózu/cirhózu. Tridsaťjeden percent pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu HCV, predovšetkým pegylovaným interferónom plus ribavirínom. Medián východiskového počtu krvných doštičiek bol 59 500/µl v oboch liečebných skupinách: 0,8 %, 28 % a 72 % pacientov zaradených do štúdie malo počet krvných doštičiek <20 000/µl, <50 000/µl a ≥50 000/µl, v uvedenom poradí.

Štúdie pozostávali z dvoch fáz - z fázy pred antivírusovou liečbou a z fázy s antivírusovou liečbou. Vo fáze pred antivírusovou liečbou dostávali pacienti otvorenú liečbu eltrombopagom s cieľom zvýšiť počet krvných doštičiek na ≥90 000/µl v štúdii ENABLE 1 a na ≥100 000/µl v štúdii ENABLE 2.

Medián času do dosiahnutia cieľového počtu krvných doštičiek ≥90 000/µl (ENABLE 1) alebo ≥100 000/µl (ENABLE 2) bol 2 týždne.

V oboch štúdiách bola primárnym cieľom účinnosti trvalá virologická odpoveď (SVR), definovaná ako percentuálny podiel pacientov s nedetegovateľnou hladinou HCV-RNA po 24 týždňoch od ukončenia plánovaného obdobia liečby.

V oboch štúdiách s pacientmi s HCV sa SVR dosiahla u významne vyššieho podielu pacientov liečených eltrombopagom (n=201, 21 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (n=65, 13 %) (pozri tabuľku 7). Zlepšenie podielu pacientov, ktorí dosiahli SVR, bolo konzistentné naprieč všetkými podskupinami v randomizačných vrstvách (východiskový počet krvných doštičiek (<50 000 vs. >50 000), vírusová záťaž (<800 000 IU/ml vs. ≥800 000 IU/ml) a genotyp (2/3 vs. 1/4/6)).

Tabuľka 8 Virologická odpoveď u pacientov s HCV v štúdiách ENABLE 1 a ENABLE 2

^a Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2a (180 µg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pri genotype 1/4/6; počas 24 týždňov pri genotype 2/3) plus ribavirínom (800 až 1 200 mg perorálne denne, rozdelených do 2 dávok)
^b Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (1,5 µg/kg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pri genotype 1/4/6; počas 24 týždňov pri genotype 2/3) plus ribavirínom (800 až 1 400 mg perorálne, rozdelených do 2 dávok)
^c Cieľový počet krvných doštičiek bol ≥90 000/µl v ENABLE 1 a ≥100 000/µl v ENABLE 2.
V štúdii ENABLE 1 bolo 682 pacientov randomizovaných do fázy s antivírusovou liečbou; ale 2 pacienti odvolali súhlas s účasťou na štúdii predtým, ako začali dostávať antivírusovú liečbu.
^d p hodnota <0,05 pre eltrombopag oproti placebu
^e 64 % pacientov, ktoré sa zúčastnili na ENABLE 1 a ENABLE 2, mali genotyp 1
^f  Post-hoc analýzy

Ďalšie sekundárne zistenia zo štúdií zahŕňali nasledujúce: k predčasnému ukončeniu antivírusovej liečby došlo u významne menšieho počtu pacientov liečených eltrombopagom v porovnaní s placebom (45 % vs. 60 %, p=<0,0001). Zníženie dávky antivirotika nebolo potrebné u väčšieho podielu pacientov liečených eltrombopagom v porovnaní s placebom (45 % vs. 27 %). Liečba eltrombopagom oddialila zníženie dávky peginterferónu a znížila počet znížení dávky peginterferónu.

Ťažká aplastická anémia

Eltrombopag sa skúmal v otvorenej štúdii v jednom centre, s jedným ramenom so 43 pacientmi s ťažkou aplastickou anémiou s refraktérnou trombocytopéniou po minimálne jednej predchádzajúcej imunosupresívnej liečbe (IST) a ktorí mali počet krvných doštičiek ≤30 000/µl.

U väčšiny pacientov 33 (77 %) sa ochorenie považovalo za „primárne refraktérne ochorenie“, definované ako bez predchádzajúcej adekvátnej odpovede na IST v ktorejkoľvek línii. U zostávajúcich 10 pacientov nebola dostatočná odpoveď krvných doštičiek na predchádzajúce liečby. Všetci 10 dostali minimálne 2 predchádzajúce IST cykly a 50 % dostalo minimálne 3 predchádzajúce IST cykly. Pacienti s diagnózou Fanconiho anémia, infekciou nereagujúcou na vhodnú liečbu, početnosťou PNH klonov v neutrofiloch ≥50 % boli vylúčení z účasti na štúdii.

Pri vstupe do štúdie bol medián počtu krvných doštičiek 20 000/µl, hladiny hemoglobínu 8,4 g/dl, ANC (absolútny počet neutrofilov) bol 0,58 x 10⁹/l a absolútneho počtu retikulocytov bol 24,3 x 10⁹/l. Osemdesiatšesť percent pacientov bolo závislých od transfúzie červených krviniek a 91 % bolo závislých od transfúzie krvných doštičiek. Väčšina pacientov (84 %) dostala minimálne 2 predchádzajúce imunosupresívne liečby. Traja pacienti mali cytogenetické abnormality pri vstupe do štúdie.

Primárny cieľový ukazovateľ bola hematologická odpoveď vyhodnocovaná po 12 týždňoch liečby eltrombopagom. Hematologická odpoveď bola definovaná ako splnenie jedného alebo viacerých z nasledujúcich kritérií: 1) nárast počtu krvných doštičiek o 20 000/µl nad vstupnú hodnotu alebo stabilný počet krvných doštičiek pri nezávislosti od transfúzie počas minimálne 8 týždňov; 2) zvýšenie hladiny hemoglobínu o >1,5g/dl, alebo pokles o ≥4 jednotky transfúzií červených krviniek (RBC) počas 8 po sebe nasledujúcich týždňov; 3) nárast absolútneho počtu neutrofilov (ANC) o 100 % alebo nárast ANC >0,5 x 10⁹/l.

Miera hematologickej odpovede bola 40 % (17/43 pacientov; 95 % IS 25, 56), väčšinu tvorili jedno- líniové odpovede (13/17, 76 %), 3 dvoj-líniové a 1 troj-líniová odpoveď sa vyskytli v 12. týždni.

Liečba eltrombopagom sa ukončila po 16 týždňoch, ak sa nepozorovala hematologická odpoveď alebo ak sa nedosiahla nezávislosť od transfúzií. Pacienti, ktorí reagovali na liečbu, pokračovali v liečbe v predlžovacej fáze štúdie. Celkovo 14 pacientov vstúpilo do predlžovacej fázy štúdie. Deviati z týchto pacientov dosiahli viac-líniovú odpoveď, 4 z týchto 9 zostali na liečbe a 5 postupne vysadzovali liečbu eltrombopagom a udržovali odpoveď (medián ďalšieho sledovania: 20,6 mesiaca, rozpätie: 5,7 až 22,5 mesiaca). Zvyšných 5 pacientov ukončilo liečbu, traja z nich v dôsledku relapsu počas kontroly v 3. mesiaci predĺženia.

Počas liečby eltrombopagom sa 59 % (23/39) stalo nezávislých od transfúzie krvných doštičiek (28 dní bez transfúzie krvných doštičiek) a 27 % (10/37) sa stalo nezávislých od transfúzie RBC (56 dní bez transfúzie RBC). Najdlhšie obdobie bez transfúzie krvných doštičiek u pacientov nereagujúcich na liečbu bolo 27 dní (medián). Najdlhšie obdobie bez transfúzie krvných doštičiek u pacientov reagujúcich na liečbu bolo 287 dní (medián). Najdlhšie obdobie bez transfúzie RBC u pacientov nereagujúcich na liečbu bolo 29 dní (medián). Najdlhšie obdobie bez transfúzie RBC u pacientov reagujúcich na liečbu bolo 266 dní (medián).

Vyše 50 % pacientov reagujúcich na liečbu, ktorí boli pri vstupe závislí od transfúzie, malo >80 % zníženie počtu transfúzií krvných doštičiek aj RBC oproti vstupu do štúdie.

Predbežné výsledky z podpornej štúdie (štúdia ELT116826), prebiehajúcej, nerandomizovanej, otvorenej štúdie fázy II s jedným ramenom u rezistentných SAA pacientov preukázali zhodné závery. Údaje sa obmedzujú na 21 z plánovaných 60 pacientov s hematologickou odpoveďou zaznamenanou u 52 % pacientov v 6. mesiaci. Mnoho-líniová odpoveď sa zaznamenala u 45 % pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika

Údaje o čase dosiahnutia maximálnej koncentrácie eltrombopagu v plazme získané u 88 pacientov s ITP v štúdiách TRA100773A a TRA100773B boli kombinované s údajmi získanými u 111 zdravých dospelých osôb v populácii farmakokinetickej (FK) analýzy. Odhady AUC_{0- τ} a C_max eltrombopagu v plazme u pacientov s ITP sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 9 Geometrický priemer (95 % interval spoľahlivosti) farmakokinetických parametrov rovnovážnej koncentrácie eltrombopagu v plazme u dospelých pacientov s ITP

^a AUC_(0-τ) a C_max na základe post-hoc odhadov FK v populácii.

Údaje o plazmatických koncentráciách eltrombopagu v závislosti od času získané od 590 pacientov s HCV zaradených do štúdií fázy III TPL103922/ENABLE 1 a TPL108390/ENABLE 2 boli skombinované s údajmi od pacientov s HCV zaradených do štúdie fázy II TPL102357 a od zdravých dospelých osôb v populačnej farmakokinetickej (FK) analýze. V tabuľke 9 sú uvedené odhady hodnôt C_max a AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme pri každej sledovanej dávke u pacientov s HCV zaradených do štúdií fázy III.

Tabuľka 10 Geometrický priemer (95 % IS) farmakokinetických parametrov rovnovážných plazmatických koncentrácií eltrombopagu u pacientov s chronickou HCV

Údaje sú prezentované ako geometrický priemer (95 % IS).

Hodnoty AUC_(0-τ) a C_max sú založené na post-hoc odhadoch FK u populácie pri najvyššej dávke uvedenej v údajoch u každého pacienta.

Absorpcia a biologická dostupnosť

Eltrombopag sa vstrebáva, pričom maximálna koncentrácia nastáva po 2 až 6 hodinách od perorálneho užitia. Podávanie eltrombopagu súčasne s antacidami a inými produktmi obsahujúcimi polyvalentné katióny, napríklad mliečnymi produktmi a minerálnymi doplnkami, výrazne znižuje expozíciu eltrombopagu (pozri časť 4.2). V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých lieková forma eltrombopagu prášok na perorálnu suspenziu spôsobila o 22 % vyššie hodnoty plazmatickej AUC_(0-∞) ako forma filmom obalených tabliet . Celková perorálna biologická dostupnosť eltrombopagu po užití človekom doposiaľ nebola stanovená. Perorálna absorpcia látok spojených s liečivom, po užití jednej dávky roztoku so 75 mg eltrombopagu, bola na základe urinárnej exkrécie a metabolitov eliminovaných v stolici odhadnutá na minimálnu hodnotu 52 %.

Distribúcia

Eltrombopag sa vysoko viaže na bielkoviny ľudskej plazmy (>99,9 %), prevažne na albumín. Eltrombopag je substrátom pre BCRP, ale nie je substrátom pre P-glykoproteín alebo OATP1B1.

Biotransformácia

Eltrombopag sa prvotne metabolizuje prostredníctvom štiepenia, oxidácie a konjugácie s kyselinou glukorónovou, glutatiónom alebo cysteínom. Podľa štúdie značkovanej rádioaktívnou látkou u ľudí zodpovedal eltrombopag približne 64 % AUC0-∞  radiokarbónu v plazme. Z dôvodu glukuronidácie a oxidácie boli detegované aj malé metabolity. Podľa in vitro štúdií sú za oxidatívny metabolizmus eltrombopagu zodpovedné CYP1A2 a CYP2C8. Uridín-difosfo-glukuronyltransferáza UGT1A1 a UGT1A3 sú zodpovedné za glukuronidáciu a baktérie v dolnej časti gastrointestinálneho traktu sú pravdepodobne zodpovedné za štiepenie.

Eliminácia

Absorbovaný eltrombopag je rozsiahle metabolizovaný. Prevažuje vylučovanie eltrombopagu v stolici (59 %), pričom 31 % dávky bolo nájdených v moči vo forme metabolitov. Pôvodná zložka (eltrombopag) sa nevylučuje močom v nezmenenej forme. Eltrombopag v pôvodnej forme vylúčený v stolici zodpovedá približne 20 % dávky. Plazmatický polčas eliminácie eltrombopagu je približne 21-32 hodín.

Farmakokinetické interakcie

Podľa štúdie, pri ktorej boli pacienti liečení rádioaktívne značkovaným eltrombopagom predstavuje glukuronidácia v metabolizme eltrombopagu len malú rolu. Štúdie ľudských pečeňových mikrozómov označili UGT1A1 a UGT1A3 za enzýmy zodpovedné za glukuronidáciu eltrombopagu. Eltrombopag bol in vitro inhibítorom mnohých UGT enzýmov. Klinicky významné liekové interakcie vrátane glukuronidácie nie sú predpokladané vzhľadom na obmedzenú účasť jednotlivých UGT enzýmov v glukuronidácii eltrombopagu.

Približne 21 % dávky eltrombopagu môže oxidatívne metabolizovať. Štúdie ľudských pečeňových mikrozómov označili CYP1A2 a CYP2C8 za enzýmy zodpovedné za oxidáciu eltrombopagu.

Eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP podľa údajov in vitro a in vivo (pozri časť 4.5).

In vitro štúdie preukázali, že eltrombopag je inhibítorom OATP1B1 transportéra a inhibítorom BCRP transportéra a že eltrombopag zvyšuje expozíciu OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatínu v klinickej štúdii o interakcii liečiv (pozri časť 4.5). Klinické štúdie eltrombopagu odporúčajú zníženie dávky statínov o 50 %.

Eltrombopag sa viaže na polyvalentné katióny, napríklad železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok (pozri časti 4.2 a 4.5).

Štúdie in vitro ukázali, že eltrombopag nie je substrátom transportérového polypeptidu organických iónov, OATP1B1, ale je inhibítorom tohto transportéra (hodnota IC50 2,7 μmol (1,2 μg/ml)). Štúdie in vitro tiež ukázali, že eltrombopag je substrátom a inhibítorom proteínu rezistencie proti karcinómu prsníka (BCRP) (hodnota IC50  2,7 μmol [1,2 μg/ml]).

Špecifické populácie pacientov

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika eltrombopagu bola skúmaná po podaní eltrombopagu dospelým pacientom s poškodenou funkciou obličiek. Po užití jednorazovej 50 mg dávky bola AUC_0-∞ eltrombopagu u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek o 32 % až 36 % nižšia a u pacientov s ťažkým poškodením obličiek o 60 % nižšia než u zdravých dobrovoľníkov. U pacientov s poškodenou funkciou obličiek a zdravých dobrovolníkov bola zaznamenaná výrazná variabilita a výrazný presah v expozíciách. Koncentrácie neviazaného (aktívneho) eltrombopagu neboli pre tento lekársky produkt so silnou väzbou na bielkoviny merané. Pacienti s poškodením funkcie obličiek by mali eltrombopag užívať opatrne a mali by byť tiež podrobne sledovaní, napríklad testovaním kreatinínu v sére a/alebo vyšetrovaním moču (pozri časť 4.2). Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu neboli stanovené u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek aj poškodením funkcie pečene.

Poškodenie funkcie pečene

Farmakokinetika eltrombopagu bola skúmaná po podaní eltrombopagu dospelým pacientom s poškodenou funkciou pečene. Po užití jednorazovej 50 mg dávky bola AUC_0-∞ eltrombopagu u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene o 41 % vyššia a u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie pečene o 80 % až 93 % vyššia než u zdravých dobrovoľníkov.

U pacientov s poškodenou funkciou pečene a zdravých dobrovolníkov bola zaznamenaná výrazná variabilita a výrazný presah v expozíciách. Koncentrácie neviazaného (aktívneho) eltrombopagu neboli pre tento lekársky produkt so silnou väzbou na bielkoviny merané.

Vplyv poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovanom podávaní sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 28 zdravých dospelých a u 714 pacientov s poškodením funkcie pečene (673 pacientov s HCV a 41 pacientov s chronickým ochorením pečene inej etiológie). Zo 714 pacientov malo 642 pacientov mierne poškodenie funkcie pečene, 67 pacientov malo stredne ťažké poškodenie funkcie pečene a 2 pacienti mali ťažké poškodenie funkcie pečene.

V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi mali pacienti s miernym poškodením funkcie pečene hodnotu AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme vyššiu o 111 % (95 % IS: 45 % až 283 %) a pacienti so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene mali hodnotu AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme vyššiu približne o 183 % (95 % IS: 90 % až 459 %).

Preto by sa eltrombopag nemal používať u pacientov s ITP s poškodením funkcie pečene (skóre ≥5 podľa Childa-Pugha), pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zistené riziko trombózy portálnej vény (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov s HCV sa má liečba eltrombopagom začať dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Rasa

Vplyv východoázijského etnického pôvodu na farmakokinetiku eltrombopagu bol hodnotený v populácii farmakokinetickej analýzy u 111 zdravých dospelých pacientov (31 pacientov východoázijského pôvodu) a u 88 pacientov s ITP (18 pacientov východoázijskeho pôvodu). Na základe odhadov z populácie farmakokinetickej analýzy, pacienti východoázijského pôvodu s ITP vykázali približne o 49 % vyššie hodnoty AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme v porovnaní s pacientmi iného ako ázijského pôvodu, prevažne kaukazského (pozri časť 4.2).

Vplyv východo/juhovýchodoázijského pôvodu na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 635 pacientov s HCV (145 pacientov z východnej Ázie a 69 pacientov z juhovýchodnej Ázie). Na základe odhadov z populačnej farmakokinetickej analýzy mali pacienti východo/juhovýodoázijského pôvodu približne o 55 % vyššiu hodnotu AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme v porovnaní s pacientmi iných rás, ktorí boli prevažne belosi (pozri časť 4.2).

Pohlavie

Vplyv pohlavia na farmakokinetiku eltrombopagu bol hodnotený v rámci populácie farmakokinetickej analýzy u 111 zdravých dospelých pacientov (14 žien) a 88 pacientov s ITP (57 žien). Na základe odhadov z populácie farmakokinetickej analýzy bola u pacientov ženského pohlavia s ITP AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme približne o 23 % vyššia než u pacientov mužského pohlavia bez ohľadu na rozdiely v telesnej hmotnosti.

Vplyv pohlavia na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 635 pacientov s HCV (260 žien). Na základe odhadov z FK modelu mali ženy s HCV približne o 41 % vyššiu hodnotu AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme v porovnaní s mužmi.

Vek

Vplyv veku na na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 28 zdravých osôb, 673 pacientov s HCV a 41 pacientov s chronickým ochorením pečene inej etiológie, ktorí boli vo veku od 19 do 74 rokov. K dispozícii nie sú žiadne FK údaje o použití eltrombopagu u pacientov ≥75 rokov. Na základe odhadov z FK modelu mali starší (≥65 rokov) pacienti približne o 41 % vyššiu hodnotu AUC_(0-τ) eltrombopagu v plazme v porovnaní s mladšími pacientmi (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia (vo veku 1 až 17 rokov)

Farmakokinetika eltrombopagu sa hodnotila u 168 pediatrických pacientov s ITP a dávkovaním raz denne v dvoch štúdiách, TRA108062/PETIT a TRA115450/PETIT-2. Zdanlivý plazmatický klírens eltrombopagu po perorálnom podaní (CL/F) sa zvýšil so zvýšením telesnej hmotnosti. Vplyv rasy a pohlavia na odhady plazmatického CL/F eltrombopagu boli konzistentné medzi pediatrickými a dospelými pacientmi. Pediatrickí pacienti východo/juhovýchdoázijského pôvodu s ITP mali približne o 43 % vyššie plazmatické hodnoty AUC_(0-τ) eltrombopagu v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli ázijského pôvodu. Pediatrickí pacienti ženského pohlavia s ITP mali plazmatické hodnoty AUC_(0-τ) eltrombopagu približne o 25 % vyššie v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia.

Farmakokinetické parametre eltrombopagu u pediatrických pacientov s ITP sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 11  Geometrický priemer (95 % IS) farmakokinetických parametrov eltrombopagu v rovnovážnom stave v plazme u pediatrických pacientov s ITP (dávkovací režim 50 mg raz denne)

Údaje sú uvedené ako geometrický priemer (95 % IS). AUC_(0-τ) a C_max sú založené na post-hoc odhadoch získaných v populácii farmakokinetickej analýzy (PK).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bezpečnostná farmakológia a toxicita pri opakovanom podávaní

Eltrombopag nestimuluje tvorbu krvných doštičiek u myší, potkanov alebo psov vzhľadom na jedinečnú špecifickosť receptora pre trombopoetín (TPO-R). Preto údaje získané u týchto živočíchov presne nemodelujú potenciálne nežiaduce účinky spojené s farmakológiou eltrombopagu u ľudí, vrátane štúdií reprodukcie a karcinogenity.

U hlodavcov boli detegované katarakty spojené s liečbou, súvisiace s dávkou a dĺžkou podávania. Pri ≥6-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 3-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC, boli katarakty pozorované u myší po 6 týždňoch a u potkanov po 28 týždňov dávkovania. Pri ≥4-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC, boli katarakty pozorované u myší po 13 týždňoch a u potkanov po 39 týždňoch dávkovania. Pri dávkach, ktoré neboli tolerované, u  vopred odstavených mláďat potkanov s dávkovaním počas 4. - 32. dňa (približne identické s 2-ročným dieťaťom na konci obdobia dávkovania) sa pozorovali očné opacity (histológia sa nevykonala) pri 9-násobku maximálnej klinickej expozície dosahovanej u pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň, na základe AUC. Katarakty sa však nepozorovali u mláďat potkanov, ktorým sa podávali tolerované dávky, pri 5-násobku klinickej expozície dosahovanej u pediatrických pacientov s ITP, na základe AUC. Katarakty neboli po 52 týždňoch dávkovania detegované u dospelých psov pri 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri expozícii zodpovedajúcej klinickej expozícii dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC.

V štúdiách trvajúcich maximálne 14 dní bola u myší a potkanov pozorovaná renálna tubulárna toxicita pri expozíciách všeobecne spájaných s morbiditou a mortalitou. Tubulárna toxicita bola tiež detegovaná počas dvojročnej štúdie orálnej karcinogenity u myší pri dávkach 25, 75 a 150 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky boli menej závažné pri nižších dávkach a boli charakteristické spektrom regeneratívnych zmien. Expozícia predstavovala pri nižšej dávke 1,2-násobok alebo 0,8-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 0,6-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC. Renálne účinky sa neprejavili po 28 týždňoch užívania u potkanov ani po 58 týždňoch u psov pri 4-násobku a 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých pacientov s ITP a 3-násobku a 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 2-násobku a pri expozícii zodpovedajúcej klinickej expozícii dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC.

Degenerácia hepatocytov a/alebo nekróza často sprevádzaná zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov v sére bola zaznamenaná u myší, potkanov a psov pri dávkach spájaných s morbiditou a mortalitou a pri zle tolerovaných dávkach. Po chronickom užívaní sa hepatálne účinky neprejavili u potkanov (28 týždňov) a u psov (52 týždňov) pri 4-násobku alebo 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých pacientov s ITP a 3-násobku alebo 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 2-násobku a pri expozícii zodpovedajúcej klinickej expozícii dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC.

Pri zle tolerovaných dávkach sa počas krátkodobých štúdií u potkanov a psov (>10-násobok alebo 7-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a >4-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC) znížili počty retikulocytov a pozorovala sa regeneratívna erytroidná hyperplázia kostnej drene (len u potkanov). Pri užívaní maximálnych tolerovaných dávok, ktoré zodpovedali 2- až 4-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a ≤2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC, neboli po 28 týždňoch u potkanov, po 52 týždňoch u psov ani po 2 rokoch u myší alebo potkanov pozorované žiadne významné účinky na hematokrit ani na počty retikulocytov.

Endostálna hyperostóza bola zaznamenaná počas 28-týždňovej štúdie toxicity u potkanov pri netolerovanej dávke 60 mg/kg/denne (6-násobok alebo 4-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 3-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). U myší ani potkanov neboli dokázané nijaké kostné zmeny po celoživotnej expozícii (2 roky) pri 4-násobku alebo 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC.

Karcinogenita a mutagenita

Eltrombopag nebol karcinogénny u myší pri dávkach do 75 mg/kg/denne ani u potkanov pri dávkach do 40 mg/kg/ denne (expozície rovné až 4-násobku alebo 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 2-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). Eltrombopag nebol mutagénny ani klastogénny v štúdii bakteriálnej mutácie ani v dvoch in vivo štúdiách u potkanov (syntéza mikronuklea a neplánovaná syntéza DNA, 10-násobok alebo 8-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 7-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe Cmax). V in vitro štúdii myšieho lymfómu bol účinok eltrombopagu okrajovo pozitívny (<3-násobné zvýšenie frekvencie mutácie). Tieto in vitro a in vivo nálezy naznačujú, že eltrombopag nepredstavuje pre ľudí genotoxické riziko.

Reprodukčná toxicita

Eltrombopag neovplyvnil samičiu plodnosť, skorý embryonálny vývoj ani embryofetálny vývoj u potkanov pri dávkach do 20 mg/kg/denne (2-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo dospievajúcich (vo veku 12-17 rokov) pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a expozícia zodpovedajúca klinickej expozícii dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). Taktiež sa nevyskytol žiadny účinok na emryofetálny vývoj u králikov pri dávkach do 150 mg/kg/denne, najvyššej testovanej dávke (0,3- až 0,5-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). Avšak pri dávke 60 mg/kg/denne, toxickej pre materský organizmus (6-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 3-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC) bola liečba eltrombopagom u potkanov spájaná s letalitou embrya (zvýšená pre- a post-implantačná strata), zníženou telesnou hmotnosťou plodu a hmotnosťou gravidnej maternice v štúdii samičej plodnosti a nízkym výskytom krčných rebier a zníženou telesnou hmotnosťou plodu v štúdii embryofetálneho vývoja. Eltrombopag sa má používať počas gravidity, len ak očakávaný prínos opodstatňuje potenciálne riziko pre plod (pozri časť 4.6).

Eltrombopag u potkanov neovplyvnil samčiu plodnosť pri dávkach do 40 mg/kg/denne, najvyššej testovanej dávke (3-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 2-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). V štúdii pre- a post-natálneho vývoja u potkanov sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky na tehotenstvo, pôrod alebo dojčenie u F0 samíc potkanov pri dávkach netoxických pre materský organizmus (10 a 20 mg/kg/denne) a žiadne účinky na rast, vývoj a funkciu nervového systému alebo reproduktívnu funkciu mláďaťa (F1). Eltrombopag bol detegovaný v plazme všetkých potkaních mláďat F1 počas celého 22-hodinového odoberania vzoriek nasledujúceho po podaní liečiva samiciam F0, čo poukazuje na pravdepodobnosť expozície eltrombopagu u mláďaťa potkana prostredníctvom dojčenia.

Fototoxicita

In vitro štúdie eltrombopagu naznačujú potenciálne fototoxické riziko; avšak u hlodavcov sa nevyskytla kožná fototoxicita (pri 10-násobku alebo 7-násobku klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a pri 5-násobku klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC) ani očná fototoxicita (≥4-násobok klinickej expozície dosahovanej u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg/deň a 3-násobok klinickej expozície dosahovanej u pacientov s HCV pri dávke 100 mg/deň, na základe AUC). Okrem toho, klinická farmakologická štúdia u 36 jedincov nepreukázala, že fotosenzitivita bola zvýšená po podaní 75 mg eltrombopagu. Zistilo sa to oneskorením fototoxického indexu. Napriek tomu potenciálne riziko fotoalergie nemožno vylúčiť, pokým sa nevykonajú špecifické predklinické štúdie.

Štúdie na nedospelých zvieratách

Pri dávkach, ktoré netolerovali mláďatá potkana pred odstavením, sa pozorovali očné opacity. Pri tolerovaných dávkach sa očné opacity nepozorovali (pozri vyššie pododsek „Bezpečnostná farmakológia a toxicita pri opakovanom podávaní“). Vzhľadom na to, ak sa vezmú do úvahy hraničné hodnoty expozície na základe AUC, nemožno u pediatrických pacientov vylúčiť riziko katarákt súvisiacich s eltrombopagom. Neexistujú žiadne nálezy u mláďat potkanov, ktoré by naznačovali vyššie riziko toxicity pri liečbe eltrombopagom u pediatrických oproti dospelým pacientom s ITP.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Magnéziumstearát
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidon
Sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Makrogol 400 (E1521)
Polysorbát 80 (E433)
Oxid titaničitý (E171)

Revolade 25 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Magnéziumstearát
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidon
Sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Makrogol 400 (E1521)
Polysorbát 80 (E433)
Oxid titaničitý (E171)

Revolade 50 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Magnéziumstearát
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidon
Sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Makrogol 400 (E1521)
Oxid titaničitý (E171)

Revolade 75 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety
Magnéziumstearát
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidon
Sodná soľ karboxymetylškrobu

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
Makrogol 400 (E1521)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety

Hliníkové blistre (PA/Alu/PVC/Alu) v škatuli obsahujúce 14 alebo 28 filmom obalených tabliet a spoločné balenia obsahujúce 84 (3 balenia po 28) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012

Revolade 25 mg filmom obalené tablety

EU/1/10/612/001
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003

Revolade 50 mg filmom obalené tablety

EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006

Revolade 75 mg filmom obalené tablety

EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. január 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 28/11/2024