Rozlytrek 200 mg cps dur (fľ.HDPE) 1x90 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly
Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg entrektinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tvrdá kapsula obsahuje 65 mg laktózy.

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg entrektinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tvrdá kapsula obsahuje 130 mg laktózy a 0,6 mg azofarbiva pomarančová žltá FCF (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly

Tvrdá kapsula veľkosti 2 (dĺžka 18 mm) s nepriehľadným žltým telom a viečkom, s označením ENT 100 vytlačeným modrým atramentom na tele.

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly

Tvrdá kapsula veľkosti 0 (dĺžka 21,7 mm) s nepriehľadným oranžovým telom a viečkom, s označením ENT 200 vytlačeným modrým atramentom na tele.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fúzia génov rodiny NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase)

Rozlytrek v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických pacientov starších ako 1 mesiac so solídnymi nádormi, ktorí majú fúziu génov rodiny NTRK,

• ktorí majú ochorenie, ktoré je lokálne pokročilé, metastatické alebo ktorého chirurgická resekcia by pravdepodobne viedla k závažnej morbidite a
• ktorí doteraz neboli liečení inhibítorom NTRK
• pre ktorých neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (pozri časti 4.4 a 5.1).

Fúzia génu ROS1

Rozlytrek v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC), ktorí doteraz neboli liečení inhibítormi ROS1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Rozlytrekom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Výber pacientov

Fúzia génov rodiny NTRK

Pre výber pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK je potrebná validovaná analytická metóda. Pred začiatkom liečby Rozlytrekom sa musí stanoviť pozitivita fúzie génov rodiny NTRK (pozri časť 5.1).

Fúzia génu ROS1

Pre výber dospelých pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC je potrebná validovaná metóda. Pred začiatkom liečby Rozlytrekom sa musí stanoviť pozitivita ROS1 (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Rozlytrek je dostupný vo forme tvrdých kapsúl alebo filmom obaleného granulátu.

Lekár má predpísať najvhodnejšiu farmaceutickú formu podľa požadovanej dávky a potrieb pacienta.

• Celé kapsuly sa odporúčajú pre pacientov, ktorí dokážu prehltnúť celé kapsuly, a keď je požadovaná dávka 100 mg alebo násobkom 100 mg. Pacienti, ktorí majú ťažkosti s prehltnutím kapsúl alebo ktorí ich nedokážu prehltnúť alebo u ktorých je potrebné podávanie enterálnej výživy (napr. žalúdočnou alebo nazogastrickou sondou), môžu byť liečení kapsulami Rozlytreku podávanými vo forme perorálnej suspenzie. Pozrite si nižšie uvedenú podčasť Spôsob podávania a časť 6.6. 
• Filmom obalený granulát Rozlytreku sa odporúča pre pediatrických pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehltnutím kapsúl alebo ktorí ich nedokážu prehltnúť, ale ktorí dokážu prehĺtať jedlo jemnej konzistencie, a keď je požadovaná dávka 50 mg alebo násobkom 50 mg. Filmom obalený granulát sa má vysypať na jedlo jemnej konzistencie. Pozrite si SPC pre filmom obalený granulát Rozlytreku pre preskripčné informácie.

Dospelí

Odporúčaná dávka pre dospelých je 600 mg entrektinibu jedenkrát denne.

Pediatrická populácia

Pediatrická populácia vo veku > 6 mesiacov

Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov vo veku > 6 mesiacov je založená na ploche telesného povrchu (body surface area, BSA) (pozri tabuľku 1). Pacienti, ktorí majú ťažkosti s prehltnutím kapsúl alebo ktorí ich nedokážu prehltnúť, ale ktorí dokážu prehĺtať jedlo jemnej konzistencie, môžu byť liečení Rozlytrekom vo forme filmom obaleného granulátu. Pozrite si SPC pre filmom obalený granulát Rozlytreku pre preskripčné informácie.

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre pediatrických pacientov vo veku > 6 mesiacov

*Kategórie BSA a odporúčané dávkovanie v tabuľke 1 sú založené na expozíciách veľmi podobných tej, ktorá sa dosiahne pri cieľovej dávke 300 mg/m².
**Aby sa umožnilo zvýšenie dávky o 10 mg, môže sa použiť perorálna suspenzia pripravená z kapsúl. Pozrite si nižšie uvedenú podčasť Spôsob podávania a časť 6.6.

Pediatrickí pacienti vo veku > 1 mesiac až ≤ 6 mesiacov

Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov vo veku > 1 mesiac až ≤ 6 mesiacov je 250 mg/m² BSA entrektinibu jedenkrát denne, za použitia kapsúl na prípravu perorálnej suspenzie.

Kapsuly podávané vo forme perorálnej suspenzie (perorálne alebo enterálne použitie) umožňujú zvýšenie dávky o 10 mg. Denná dávka, ktorá sa má podávať, má byť zaokrúhlená na najbližšie 10 mg zvýšenie, ako je opísané v nižšie uvedenej podčasti Spôsob podávania a časti 6.6.

Dĺžka trvania liečby

Odporúča sa liečiť pacientov Rozlytrekom až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity.

Odložené alebo vynechané dávky

Ak dôjde k vynechaniu plánovanej dávky Rozlytreku, pacienti ju môžu užiť neskôr, pokiaľ do užitia ďalšej dávky nezostáva menej ako 12 hodín.

V prípade celých kapsúl platí, že ak dôjde k vracaniu ihneď po užití dávky Rozlytreku, pacienti môžu túto dávku znovu užiť.

V prípade kapsúl podávaných vo forme perorálnej suspenzie osobami inými než je zdravotnícky pracovník (napr. opatrovateľmi alebo rodičmi) platí, že ak ihneď po užití podanej dávky dôjde k jej čiastočnému alebo úplnému vyvráteniu/vypľutiu, opatrovatelia majú ďalší postup prekonzultovať so zdravotníckym pracovníkom.

Úpravy dávky

Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať dočasné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby Rozlytrekom, a to v prípade špecifických nežiaducich reakcií (pozri tabuľku 3) alebo na základe lekárovho zhodnotenia bezpečnosti alebo znášanlivosti liečby u pacienta.

Dospelí

U dospelých sa dávka Rozlytreku môže znížiť najviac dvakrát podľa znášanlivosti liečby (pozri tabuľku 2). Liečba Rozlytrekom sa má natrvalo ukončiť, ak pacienti nie sú schopní tolerovať dávku 200 mg jedenkrát denne.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov starších ako 1 mesiac sa dávka Rozlytreku môže znížiť najviac dvakrát podľa znášanlivosti liečby (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Schéma zníženia dávky pre dospelých a pediatrických pacientov

Odporúčania na úpravu dávky Rozlytreku u dospelých a pediatrických pacientov v prípade špecifických nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 3 (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 3: Odporúčané úpravy dávky Rozlytreku pri nežiaducich reakciách u dospelých a pediatrických pacientov

Silné alebo stredne silné inhibítory CYP3A

U dospelých a pediatrických pacientov starších ako 1 mesiac sa má vyhnúť súbežnému použitiu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A (pozri časť 4.4).

Ak sa u dospelých nedá vyhnúť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A, počas liečby Rozlytrekom sa má ich použitie obmedziť na 14 dní a dávka Rozlytreku sa má znížiť takto:

• na 100 mg jedenkrát denne pri použití so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5)
• na 200 mg jedenkrát denne pri použití so stredne silnými inhibítormi CYP3A.

Po vysadení súbežne podávaných silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A sa môže znovu podávať dávka Rozlytreku, ktorá bola užívaná pred nasadením silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A. Pri inhibítoroch CYP3A4 s dlhým polčasom môže byť potrebné vymývacie (wash-out) obdobie (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou (Child-Pugh B) alebo závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má starostlivo sledovať funkcia pečene a nežiaduce reakcie (pozri tabuľku 3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Entrektinib nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť entrektinibu u pediatrických pacientov vo veku 1 mesiac a mladších neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Rozlytrek je určený na perorálne použitie alebo enterálne použitie (napr. žalúdočnou alebo nazogastrickou sondou).

Rozlytrek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2), ale nemá sa užívať s grapefruitom, s grapefruitovou šťavou ani so sevilskými pomarančmi (pozri časť 4.5).

Tvrdé kapsuly sa majú prehltnúť vcelku. Kapsuly sa nemajú drviť ani hrýzť.

Kapsuly podávané vo forme perorálnej suspenzie

Podrobné informácie týkajúce sa prípravy perorálnej suspenzie z kapsúl, pozri časť 6.6.

Rozlytrek sa má užiť ihneď po príprave vo forme perorálnej suspenzie. Ak sa suspenzia nepoužije do 2 hodín, zlikvidujte ju (pozri časť 6.4).

Pacient má po užití perorálnej suspenzie vypiť vodu, aby sa zaistilo prehltnutie všetkého lieku. Ak je potrebné podávanie enterálnej výživy (napr. žalúdočnou alebo nazogastrickou sondou), podajte perorálnu suspenziu cez sondu. Po podaní Rozlytreku sa má sonda prepláchnuť vodou alebo mliekom. Pri podávaní lieku cez sondu na enterálnu výživu sa riaďte návodom na jej použitie od výrobcu, pozri časť 6.6.

Podrobné pokyny týkajúce sa podávania perorálnej suspenzie pripravenej z kapsúl sú uvedené v návode na použitie na konci písomnej informácie pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť pri rôznych typoch nádorov

Prínos Rozlytreku bol stanovený v klinických skúšaniach s jednou liečebnou skupinou, ktoré zahŕňali relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazujú fúziu génov rodiny NTRK. Priaznivé účinky Rozlytreku boli preukázané na základe miery celkovej odpovede na liečbu a trvania odpovede na liečbu u obmedzeného počtu typov nádorov. Účinok sa môže kvantitatívne líšiť v závislosti od typu nádoru, ako aj súbežne sa vyskytujúcich zmien v genóme (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa Rozlytrek má používať, iba ak neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (t.j. pri ktorých nebol preukázaný klinický prínos alebo ak takéto možnosti liečby boli vyčerpané).

Kognitívne poruchy

V klinických skúšaniach s Rozlytrekom boli hlásené kognitívne poruchy vrátane zmätenosti, zmien duševného stavu, poruchy pamäti a halucinácií (pozri časť 4.8). U pacientov starších ako 65 rokov sa zaznamenal vyšší výskyt týchto nežiaducich udalostí ako u mladších pacientov. U pacientov sa má sledovať možný výskyt prejavov kognitívnych zmien.

Podľa závažnosti kognitívnych porúch sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané v tabuľke 3 v časti 4.2.

Pacienti majú byť informovaní o možnom vzniku kognitívnych zmien počas liečby Rozlytrekom.

Pacienti majú byť poučení, že ak sa u nich objavia kognitívne poruchy, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým príznaky nevymiznú (pozri časť 4.7).

Zlomeniny

Zlomeniny boli hlásené u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientov liečených Rozlytrekom v klinických skúšaniach (pozri časť 4.8). Zlomeniny kostí sa väčšinou vyskytli u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov a boli lokalizované v dolnej končatine (predovšetkým v oblasti stehnovej kosti, píšťaly (tibia), chodidla a ihlice (fibuly)). U dospelých aj pediatrických pacientov sa niektoré zlomeniny vyskytli v súvislosti s pádom alebo iným poranením postihnutej oblasti. U 14 pediatrických pacientov sa vyskytla viac ako jedna zlomenina. Zlomeniny sa zahojili u väčšiny pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). U 5 pediatrických pacientov bola liečba Rozlytrekom prerušená z dôvodu zlomeniny. Šiesti pediatrickí pacienti ukončili liečbu z dôvodu zlomenín.

Pacienti s prejavmi alebo príznakmi zlomenín (napr. bolesť, abnormálna chôdza, zmeny pohyblivosti, deformita) majú byť urýchlene vyšetrení.

Hyperurikémia

U pacientov liečených entrektinibom bola pozorovaná hyperurikémia. Hladiny kyseliny močovej v sére sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby Rozlytrekom a v pravidelných intervaloch počas liečby. U pacientov sa má sledovať možný výskyt prejavov a príznakov hyperurikémie. Má sa začať liečba liekmi znižujúcimi hladinu urátu, ak je to klinicky indikované, a liečba Rozlytrekom sa má pri prejavoch a príznakoch hyperurikémie prerušiť. Dávka Rozlytreku sa má upraviť podľa závažnosti tak, ako je to opísané v tabuľke 3 v časti 4.2.

Kongestívne srdcové zlyhávanie

V klinických skúšaniach s Rozlytrekom bolo u 5,4 % pacientov hlásené kongestívne srdcové zlyhávanie (KSZ) (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí srdcové ochorenie mali alebo nemali v anamnéze, a u 63,0 % týchto pacientov ustúpili po začatí vhodnej klinickej liečby a/alebo po znížení dávky Rozlytreku/prerušení liečby Rozlytrekom.

U pacientov s príznakmi alebo známymi rizikovými faktormi KSZ sa má pred začiatkom liečby Rozlytrekom vyšetriť ejekčná frakcia ľavej komory (EFĽK). Pacienti liečení Rozlytrekom majú byť pozorne sledovaní a pacienti s klinickými prejavmi a príznakmi KSZ, zahŕňajúcimi dýchavičnosť alebo edém, majú byť vyšetrení a liečení tak, ako je to klinicky vhodné.

Podľa závažnosti KSZ sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané v tabuľke 3 v časti 4.2.

Predĺženie QTc intervalu

U pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v klinických skúšaniach, bolo pozorované predĺženie QTc intervalu (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí majú pred začiatkom liečby QTc interval dlhší ako 450 ms, u pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QTc intervalu a u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, sa má vyhnúť použitiu Rozlytreku.

U pacientov s nerovnováhou elektrolytov alebo so závažným ochorením srdca vrátane nedávno prekonaného infarktu myokardu, kongestívneho srdcového zlyhávania, nestabilnej angíny pektoris a bradyarytmií sa má vyhnúť použitiu Rozlytreku. Ak podľa názoru ošetrujúceho lekára možné prínosy Rozlytreku u pacienta s ktorýmkoľvek z týchto stavov prevažujú možné riziká, má sa vykonávať dodatočné monitorovanie a má sa zvážiť konzultácia u špecialistu.

Odporúča sa urobiť EKG vyšetrenie a stanoviť hladiny elektrolytov pred začiatkom liečby a po 1 mesiaci liečby Rozlytrekom. Odporúča sa aj pravidelné monitorovanie EKG a hladín elektrolytov podľa klinickej potreby počas celej liečby Rozlytrekom.

Podľa závažnosti predĺženia QTc intervalu sa má liečba Rozlytrekom upraviť tak, ako je to opísané v tabuľke 3 v časti 4.2.

Ženy vo fertilnom veku

Rozlytrek môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a až do 5 týždňov po užití poslednej dávky Rozlytreku.

Pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby Rozlytrekom a 3 mesiace po užití poslednej dávky (pozri časti 4.6 a 5.3).

Liekové interakcie

Súbežné podávanie Rozlytreku so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A zvyšuje plazmatické koncentrácie entrektinibu (pozri časť 4.5), čo by mohlo zvýšiť frekvenciu alebo závažnosť nežiaducich reakcií. Súbežnému podávaniu Rozlytreku so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A sa má vyhnúť. Ak sa u dospelých pacientov súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka Rozlytreku sa má znížiť (pozri časť 4.2).

Počas liečby Rozlytrekom sa má vyhnúť požívaniu grapefruitu, grapefruitových výrobkov a sevilských pomarančov.

Súbežné podávanie Rozlytreku so silným alebo stredne silným induktorom CYP3A alebo P-gp znižuje plazmatické koncentrácie entrektinibu (pozri časť 4.5), čo môže znížiť účinnosť Rozlytreku a má sa mu vyhnúť.

Intolerancia laktózy

Rozlytrek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Pomarančová žltá FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly obsahujú pomarančovú žltú FCF (E110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky entrektinibu na iné lieky

Účinok entrektinibu na substráty CYP

Entrektinib je slabý inhibítor CYP3A4. Súbežné podávanie entrektinibu 600 mg jedenkrát denne s perorálnym midazolamom (citlivým substrátom CYP3A) u pacientov zvýšilo AUC midazolamu o 50 %, ale znížilo Cmax midazolamu o 21 %. Odporúča sa opatrnosť, keď sa entrektinib podáva spolu s citlivými substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým rozmedzím (napr. s cisapridom, cyklosporínom, ergotamínom, fentanylom, pimozidom, chinidínom, takrolimusom, alfentanilom a sirolimusom) z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich reakcií na liek.

Účinok entrektinibu na substráty P-gp

In vitro údaje naznačujú, že entrektinib má schopnosť inhibície P-glykoproteínu (P-gp).

Súbežné podanie jednorazovej 600 mg dávky entrektinibu s digoxínom (citlivým substrátom P-gp) zvýšilo Cmax digoxínu o 28 % a jeho AUC o 18 %. Renálny klírens digoxínu bol pri podávaní samotného digoxínu a pri súbežnom podávaní digoxínu s entrektinibom podobný, čo svedčí o minimálnom účinku entrektinibu na renálny klírens digoxínu.

Účinok entrektinibu na absorpciu digoxínu sa nepovažuje za klinicky významný, ale nie je známe, či môže mať entrektinib väčší účinok na citlivejšie perorálne substráty P-gp, akým je dabigatran etexilát.

Účinok entrektinibu na substráty BCRP

V in vitro štúdiách sa pozorovala inhibícia BCRP. Klinický význam tejto inhibície nie je známy, ale odporúča sa opatrnosť, keď sa citlivé perorálne substráty BCRP (napr. metotrexát, mitoxantrón, topotekán, lapatinib) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej absorpcie.

Účinok entrektinibu na substráty iných transportérov

In vitro údaje preukazujú, že entrektinib má schopnosť slabej inhibície transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1. Klinický význam tejto inhibície nie je známy, ale odporúča sa opatrnosť, keď sa citlivé perorálne substráty OATP1B1 (napr. atorvastatín, pravastatín, rosuvastatín, repaglinid, bosentan) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej absorpcie.

Účinok entrektinibu na substráty enzýmov regulovaných PXR

In vitro štúdie preukazujú, že entrektinib môže indukovať enzýmy regulované pregnanovým X receptorom (pregnane X receptor, PXR) (napr. rodinu CYP2C a UGT). Súbežné podávanie entrektinibu so substrátmi CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19 (napr. s repaglinidom, warfarínom, tolbutamidom alebo omeprazolom) môže znížiť ich expozíciu.

Perorálne kontraceptíva

V súčasnosti nie je známe, či entrektinib môže znížiť účinnosť systémovo účinkujúcej hormonálnej antikoncepcie. Preto sa odporúča, aby ženy, ktoré používajú systémovo účinkujúcu hormonálnu antikoncepciu, navyše používali bariérovú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Účinky iných liekov na entrektinib

Na základe in vitro údajov je CYP3A4 hlavným enzýmom, ktorý sprostredkuje metabolizmus entrektinibu a tvorbu jeho hlavného aktívneho metabolitu M5.

Účinok induktorov CYP3A alebo P-gp na entrektinib

Súbežné podávanie opakovaných perorálnych dávok rifampínu, silného induktora CYP3A, s jednorazovou perorálnou dávkou entrektinibu znížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a jeho Cmax o 56 %.

Súbežnému podávaniu entrektinibu s induktormi CYP3A/P-gp (zahŕňajúcimi, ale neobmedzujúcimi sa na karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexametazón) sa má vyhnúť.

Ak sa súbežnému podávaniu Rozlytreku s dexametazónom nedá vyhnúť, odporúčané dávky dexametazónu má stanoviť zdravotnícky pracovník.

Účinok inhibítorov CYP3A alebo P-gp na entrektinib

Súbežné podanie itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A4, s jednorazovou perorálnou dávkou entrektinibu zvýšilo AUCinf entrektinibu o 600 % a jeho Cmax o 173 %. Na základe fyziologicky založeného farmakokinetického (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modelovania sa účinok podobnej veľkosti očakáva u detí vo veku 2 rokov.

Súbežnému podávaniu silných a stredne silných inhibítorov CYP3A (zahŕňajúcich, ale neobmedzujúcich sa na ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grapefruit alebo sevilské pomaranče) sa má vyhnúť. Ak sa súbežnému použitiu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 nedá vyhnúť, je potrebná úprava dávky entrektinibu (pozri časť 4.2).

Hoci sa neočakáva výrazný účinok inhibítorov P-gp na farmakokinetiku entrektinibu, odporúča sa opatrnosť, keď sa silné alebo stredne silné inhibítory P-gp (napr. verapamil, nifedipín, felodipín, fluvoxamín, paroxetín) podávajú súbežne s entrektinibom z dôvodu rizika zvýšenej expozície entrektinibu (pozri časť 5.2).

Účinok liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, na entrektinib

Súbežné podanie inhibítora protónovej pumpy (proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu s jednorazovou 600 mg dávkou entrektinibu znížilo AUC entrektinibu o 25 % a jeho C_max o 23 %.

Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa entrektinib podáva súbežne s PPI alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka (napr. s antagonistami H2-receptorov alebo s antacidami).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Pacientky vo fertilnom veku majú pred začiatkom liečby Rozlytrekom podstúpiť tehotenský test vykonaný pod lekárskym dohľadom.

Pacientky vo fertilnom veku musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 5 týždňov po užití poslednej dávky Rozlytreku.

V súčasnosti nie je známe, či entrektinib môže znížiť účinnosť systémovo účinkujúcej hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Preto sa má ženám, ktoré používajú systémovo účinkujúcu hormonálnu antikoncepciu, odporučiť, aby navyše používali bariérovú metódu antikoncepcie.

Pacienti, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 3 mesiace po užití poslednej dávky Rozlytreku (pozri časť 5.3).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití entrektinibu u gravidných žien. Na základe štúdií na zvieratách a jeho mechanizmu účinku môže entrektinib spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene (pozri časti 4.4 a 5.3).

Rozlytrek sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Pacientky, ktoré sú liečené Rozlytrekom, majú byť informované o možnom poškodení plodu.
Pacientkam sa má odporučiť, aby kontaktovali lekára, ak otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa entrektinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené.
Dojčenie má byť počas liečby Rozlytrekom ukončené.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv entrektinibu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rozlytrek má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že ak sa u nich počas liečby Rozlytrekom objavia kognitívne nežiaduce reakcie, synkopa, rozmazané videnie alebo závrat, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým tieto príznaky nevymiznú (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli únava, zápcha, hnačka, závrat, dysgeúzia, edém, zvýšená telesná hmotnosť, anémia, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, nauzea, dyzestézia, bolesť, vracanie, pyrexia, artralgia, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy a dyspnoe, kognitívne poruchy, kašeľ a zvýšená hladina alanínaminotransferázy. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) boli pľúcna infekcia (5,3 %), zlomeniny (4,1 %), dyspnoe (3,6 %), zhoršenie kognitívnych funkcií (2,9 %), pleurálny výpotok (2,5 %) a pyrexia (2,5 %). K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 6,0 % pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 4 sú zhrnuté nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) vyskytujúce sa u 762 dospelých a 91 pediatrických pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v troch klinických skúšaniach u dospelých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a v jednom klinickom skúšaní u pediatrických pacientov (STARTRK-NG) a v jednom klinickom skúšaní u dospelých a pediatrických pacientov (TAPISTRY). Medián trvania expozície bol 8,6 mesiaca.

V tabuľke 5 sú zahrnutí pediatrickí pacienti z troch klinických štúdií; STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvania expozície bol 11,1 mesiaca. Pediatrické údaje v opise vybraných nežiaducich reakcií odzrkadľujú expozíciu Rozlytreku v tejto rozšírenej pediatrickej populácii pre analýzu bezpečnosti (n = 91). Bezpečnostný profil pozorovaný v rozšírenej pediatrickej populácii sa zhodoval so známym pediatrickým bezpečnostným profilom zisteným v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti uvedeným nižšie v tabuľke 4.

Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Použité boli nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie.

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie na liek vyskytujúce sa u dospelých a pediatrických pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v klinických skúšaniach (n = 853)

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie na liek vyskytujúce sa u pediatrických pacientov, ktorí boli liečení Rozlytrekom v klinických skúšaniach (n = 91)

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kognitívne poruchy

V klinických skúšaniach bola hlásená celá škála kognitívnych symptómov (pozri časť 4.4). Zahŕňali udalosti hlásené ako kognitívne poruchy (6,4 %), stav zmätenosti (6,2 %), porucha pamäti (4,9 %), porucha pozornosti (4,1 %), amnézia (2,3 %), zmeny duševného stavu (0,9 %), halucinácie (0,8 %), delírium (0,8 %), dezorientácia (0,5 %), mozgová hmla (0,4 %), hyperkinetická porucha resp. ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - porucha pozornosti s hyperaktivitou) (0,2 %), zrakové halucinácie (0,2 %), sluchové halucinácie (0,1 %), zhoršenie duševného zdravia (0,1 %) a duševná porucha (0,1 %). Kognitívne poruchy 3. stupňa závažnosti boli hlásené u 3,6 % pacientov.

U dospelých pacientov, ktorí mali postihnutie centrálneho nervového systému (CNS) pri zaradení do štúdie (t.j. pred začiatkom skúšanej liečby), bola frekvencia týchto nežiaducich reakcií vyššia (30 %) v porovnaní s pacientmi bez postihnutia CNS (22,6 %). Medián času do nástupu kognitívnych porúch bol 0,95 mesiaca. V pediatrickej populácii sa u 2,2 % (2/91) pacientov vyskytla porucha pozornosti 1. stupňa závažnosti a u 2,2 % (2/91) pacientov sa vyskytla porucha pozornosti 2. stupňa závažnosti.

Zlomeniny

Zlomeniny utrpelo 9,1 % (69/762) dospelých pacientov a 29,7 % (27/91) pediatrických pacientov. Vo všeobecnosti nebola dostatočne vyhodnotená prítomnosť nádorových buniek v mieste zlomeniny; u niektorých dospelých pacientov však boli hlásené rádiologické abnormality pravdepodobne svedčiace o prítomnosti nádorových buniek. U dospelých aj pediatrických pacientov sa najčastejšie vyskytovali zlomeniny bedra alebo iné zlomeniny dolnej končatiny (napr. stehnovej kosti alebo predkolenia) a niektoré zlomeniny sa vyskytli v súvislosti s pádom alebo iným poranením.

U dospelých bol medián času do vzniku zlomeniny 8,11 mesiaca (rozmedzie: 0,26 mesiaca až 45,34 mesiaca). Liečba Rozlytrekom bola prerušená u 26,1 % dospelých, ktorí utrpeli zlomeniny. U 18 dospelých pacientov bola liečba Rozlytrekom prerušená a u 2 dospelých pacientov bola liečba Rozlytrekom ukončená z dôvodu zlomenín. Dávka Rozlytreku bola znížená u 2 dospelých pacientov z dôvodu zlomenín.

Celkovo bolo hlásených 52 zlomenín, považovaných za nežiaduce udalosti, u 27 pediatrických pacientov, pričom u 14 pacientov sa vyskytla viac ako jedna zlomenina. U pediatrických pacientov sa zlomeniny väčšinou vyskytli u pacientov mladších ako 12 rokov. Zlomeniny sa zahojili u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientov. U pediatrických pacientov bol medián času do vzniku zlomeniny 4,3 mesiaca (rozmedzie: 2,0 mesiace až 28,65 mesiaca). Dvanásti pacienti mali zlomeniny 2. stupňa závažnosti a 10 pacienti mali zlomeniny 3. stupňa závažnosti. Sedem zo zlomenín 3. stupňa bolo závažných. Liečba Rozlytrekom bola prerušená u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientov, ktorí mali zlomeniny. U šiestich pediatrických pacientov bola liečba Rozlytrekom ukončená z dôvodu zlomenín. Dávka Rozlytreku bola znížená u jedného pediatrického pacienta.

Ataxia

Ataxia (zahŕňajúca udalosti ako ataxia, porucha rovnováhy a poruchy chôdze) bola hlásená u 15,1 % pacientov. Medián času do nástupu ataxie bol 0,5 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 65,48 mesiaca) a medián jej trvania bol 0,7 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 11,99 mesiaca). U väčšiny (55,8 %) pacientov došlo k ústupu ataxie. Nežiaduce reakcie súvisiace s ataxiou boli častejšie pozorované u starších pacientov (24,2 %) v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (11,8 %).

Synkopa

Synkopa bola hlásená u 5,0 % pacientov. U niektorých pacientov bola synkopa hlásená spolu so sprievodnou hypotenziou, dehydratáciou alebo predlžením QTc intervalu a u iných pacientov neboli hlásené žiadne ďalšie súvisiace sprievodné stavy.

Predĺženie QTc intervalu

U 47 (7,2 %) pacientov z 853 pacientov, ktorí dostávali entrektinib v klinických skúšaniach a ktorým sa urobilo aspoň jedno elektrokardiografické (EKG) vyšetrenie v priebehu skúšanej liečby, došlo k predĺženiu QTcF intervalu o > 60 ms po začatí liečby entrektinibom a 27 (4,1 %) pacientov malo QTcF interval > 500 ms (pozri časť 4.4).

Periférna senzorická neuropatia

Periférna senzorická neuropatia bola hlásená u 16,2 % pacientov. Medián času do jej nástupu bol 0,71 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 81,97 mesiaca) a medián jej trvania bol 0,9 mesiaca (rozmedzie: 0,07 mesiaca až 41 mesiacov). U 48,6 % pacientov došlo k ústupu periférnej neuropatie.

Poruchy oka

Poruchy oka hlásené v klinických skúšaniach zahŕňali rozmazané videnie (9 %), zhoršené videnie (1,9 %) a diplopiu (1,8 %). Medián času do nástupu porúch oka bol 1,9 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 49,61 mesiaca). Medián trvania porúch oka bol 1,2 mesiaca (rozmedzie: 0,03 mesiaca až 14,98 mesiaca). U 54 % pacientov došlo k ústupu porúch oka, ktoré boli nežiaducimi reakciami.

Pediatrická populácia

Celkový bezpečnostný profil Rozlytreku v pediatrickej populácii je vo všeobecnosti podobný bezpečnostnému profilu u dospelých.

Bezpečnosť Rozlytreku u pediatrických pacientov bola stanovená na základe údajov získaných u 91 pediatrických pacientov naprieč 3 klinickými skúšaniami (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Dvadsaťjeden (21) z týchto pacientov bolo vo veku 28 dní až < 2 roky, 55 pacientov bolo vo veku ≥ 2 až < 12 rokov, 15 pacientov bolo vo veku ≥ 12 až < 18 rokov.

Nežiaduce reakcie a laboratórne abnormality 3. alebo 4. stupňa závažnosti, ktoré sa vyskytovali častejšie (výskyt zvýšený aspoň o 5 %) u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými pacientmi, boli neutropénia (19,8 % oproti 4,5 %), zvýšená telesná hmotnosť (18,7 % oproti 9,6 %), zlomeniny kostí (11 % oproti 2,5 %) a pľúcna infekcia (11 % oproti 5,5 %). U 91 pacientov v rozšírenej pediatrickej populácii pre analýzu bezpečnosti neboli pozorované žiadne udalosti 5. stupňa závažnosti. Udalosti 3. až 4. stupňa závažnosti, ktoré sa vyskytli s frekvenciou ≥ 5 %, boli neutropénia (19,8 %), zvýšená telesná hmotnosť (18,7 %), zlomeniny (11 %), pľúcna infekcia (11 %) a anémia (8,8 %).

Bezpečnostný profil v každej vekovej skupine (dojčatá a batoľatá, deti a dospievajúci) je podobný celkovému bezpečnostnému profilu Rozlytreku u pediatrických pacientov.

Starší ľudia

Medzi 853 pacientmi, ktorí dostávali entrektinib v klinických skúšaniach, bolo 227 (26,6 %) pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 53 (6,2 %) pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Celkový bezpečnostný profil entrektinibu u starších pacientov je podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u pacientov mladších ako 65 rokov. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie (aspoň 5% zvýšenie incidencie) u starších pacientov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, boli závrat (44,9 % oproti 33,4 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi (35,7 % oproti 30 %), hypotenzia (19,8 % oproti 14,5 %) a ataxia (24,2 % oproti 11,8 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Pacienti, u ktorých dôjde k predávkovaniu, majú byť pozorne sledovaní a má sa začať podporná liečba. Nie sú známe antidotá pre entrektinib.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX14

Mechanizmus účinku

Entrektinib je inhibítor tropomyozínových receptorových tyrozínkináz TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných génmi rodiny NTRK [neurotrophic tyrosine receptor kinase; neurotrofické receptorové tyrozínkinázy], a to NTRK1, NTRK2 a NTRK3 v uvedenom poradí), proteínovej tyrozínkinázy ROS protoonkogénu 1 (ROS1 [proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS]) a kinázy anaplastického lymfómu (anaplastic lymphoma kinase, ALK), s hodnotami IC50 rovnými 0,1 až 2 nmol/l. Hlavný aktívny metabolit entrektinibu, M5, vykazoval v podmienkach in vitro podobnú účinnosť a aktivitu proti TRK, ROS1 a ALK.

Fúzne proteíny, ktoré obsahujú kinázové domény TRK, ROS1 alebo ALK, podnecujú tumorogénny potenciál prostredníctvom hyperaktivácie downstreamových signálnych dráh, čo vedie k nekontrolovateľnej proliferácii buniek. Entrektinib vykazoval v podmienkach in vitro a in vivo inhibíciu nádorových bunkových línií odvodených od viacerých typov nádorov, vrátane subkutánnych a intrakraniálnych nádorov, prechovávajúcich fúzie génov NTRK, ROS1 a ALK.

Predchádzajúce liečby inými liekmi, ktoré inhibujú rovnaké kinázy, môžu spôsobiť rezistenciu na entrektinib. Preukázalo sa, že mutácie v kinázovej doméne TRK, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, boli NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Mutácie v kinázovej doméne ROS1, ktoré súvisia s rezistenciou a ktoré boli identifikované po ukončení liečby entrektinibom, zahŕňajú G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na entrektinib nie sú známe. Preto nie je známe, či prítomnosť súbežne sa vyskytujúceho onkogénneho „drivera“ navyše k fúzii génov rodiny NTRK ovplyvňuje účinnosť inhibície TRK.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Solídne nádory s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Účinnosť u dospelých pacientov

Účinnosť Rozlytreku bola hodnotená v združenej podskupine dospelých pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými nádormi s fúziou génov rodiny NTRK, ktorí boli zaradení do jedného z troch multicentrických otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) alebo do multicentrického multikohortového, otvoreného klinického skúšania TAPISTRY. Pre zahrnutie pacientov do združenej podskupiny sa vyžadovalo, aby mali potvrdené solídne nádory s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK; merateľné ochorenie podľa Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1; aby boli od prvého hodnotenia nádoru po začatí liečby sledovaní aspoň 12 mesiacov a aby nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu inhibítorom TRK (pacienti, o ktorých bolo známe, že majú súbežne sa vyskytujúce riadiace („driver“) mutácie, boli z klinických skúšaní vylúčení). Pacienti s primárnymi nádormi CNS boli hodnotení osobitne pomocou Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri neuro-onkologických ochoreniach (Response Assessment in Neuro- Oncology Criteria, RANO). Pacienti užívali Rozlytrek 600 mg perorálne jedenkrát denne až do vzniku neprijateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR) posúdené pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (Blinded Independent Central Review, BICR) podľa RECIST, verzia 1.1.

Účinnosť bola hodnotená u 242 dospelých pacientov so solídnymi nádormi s fúziou génov rodiny NTRK, ktorí boli zaradení do týchto klinických skúšaní. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 47,5 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián veku bol 58 rokov (rozmedzie 19 rokov až 92 rokov), 37,2 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starší a 9,9 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starší, 49,4 % populácie bolo belošského (kaukazského) pôvodu, 36,5 % bolo ázijského pôvodu, 3,3 % bolo hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu a 61,9 % pacientov nikdy nefajčilo. Výkonnostný stav podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pri zaradení do štúdie bol rovný 0 (42,1 %), 1 (50 %) alebo 2 (7,9 %). Väčšina pacientov (95,5 %) mala metastatické ochorenie [najčastejšími miestami metastáz boli pľúca (62,8 %), lymfatické uzliny (49,2 %), pečeň (33,1 %), kosť (31 %) a mozog (16,5 %)], 4,5 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie. 76,9 % pacientov kvôli nádoru podstúpilo chirurgický zákrok a 52,5 % pacientov podstúpilo rádioterapiu. 71,5 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu systémovú liečbu nádorového ochorenia zahŕňajúcu chemoterapiu (61,6 %) a 37,2 % pacientov nedostalo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu metastatického ochorenia. Najčastejšími nádorovými ochoreniami boli karcinóm pľúc (24,8 %), sarkóm (19 %), nádory slinných žliaz (15,7 %), karcinóm štítnej žľazy (13,6 %), kolorektálny karcinóm (7 %) a karcinóm prsníka (7 %). Celkový medián trvania sledovania bol 35,1 mesiaca.

Výsledky účinnosti u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Celková účinnosť podľa BICR u dospelých so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Miera objektívnej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu podľa typu nádoru u dospelých pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK je uvedená nižšie v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Účinnosť podľa typu nádoru u dospelých so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Z dôvodu zriedkavosti karcinómov s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK boli skúmaní pacienti s rôznymi typmi nádorov a počet pacientov s niektorými typmi nádorov bol obmedzený, čo zapríčiňuje neistotu pri odhade ORR pri jednotlivých typoch nádorov. ORR v celej populácii nemusí odzrkadľovať očakávanú odpoveď na liečbu pri špecifickom type nádoru.

ORR u 122 pacientov, ktorí mali širokú molekulárnu charakterizáciu nádorov pred začiatkom liečby Rozlytrekom, bola 59,8 % (95 % IS: 50,6; 68,6); ORR u 97 z týchto pacientov, ktorí mali ďalšie zmeny v genóme navyše k fúzii génov rodiny NTRK, bola 55,7 % (95 % IS: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientov bez ďalších zmien v genóme bola 76 % (95 % IS: 54,9; 90,6).

Intrakraniálna odpoveď na liečbu

Posúdenie pomocou BICR viedlo k vytvoreniu podskupiny 36 dospelých pacientov, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie, vrátane 20 pacientov s merateľnými léziami v CNS. Intrakraniálna (intracranial, IC) odpoveď na liečbu posúdená pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1 bola hlásená u 14 z týchto 20 pacientov (7 CR a 7 PR), pričom ORR bola 70 % (95 % IS: 45,7; 88,1) a medián DOR bol 19,7 mesiaca (95 % IS: 7,4; 26,6). Piati z týchto 20 pacientov podstúpili ožarovanie intrakraniálnych lézií v priebehu 2 mesiacov pred začiatkom liečby Rozlytrekom.

Primárny nádor CNS

V troch klinických skúšaniach bolo celkovo 16 dospelých pacientov s primárnymi nádormi CNS, ktorí boli liečení Rozlytrekom a boli sledovaní minimálne 12 mesiacov. Dvaja z 16 dospelých pacientov dosiahli objektívnu odpoveď na liečbu posúdenú pomocou BICR podľa RANO.

Účinnosť u pediatrických pacientov

Účinnosť Rozlytreku bola hodnotená u 44 u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi ktoré majú fúziu génov rodiny NTRK, zaradených do STARTRK-NG alebo TAPISTRY.

Pre zahrnutie pacientov do analýzy sa vyžadovalo, aby mali potvrdené solídne nádory s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK, aby boli sledovaní aspoň 6 mesiacov, aby nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu inhibítorom TRK, aby užili aspoň jednu dávku entrektinibu a aby mali merateľné alebo hodnotiteľné ochorenie pri zaradení do štúdie. Pacienti dostávali Rozlytrek v dávkach od 20 mg do 600 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola potvrdená ORR posúdená pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1, pre extrakraniálne nádory a podľa RANO pre primárne nádory CNS. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali trvanie potvrdenej odpovede na liečbu posúdené pomocou BICR a čas do prvej potvrdenej objektívnej odpovede na liečbu (CR alebo PR).

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 45,4 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián veku bol 4 roky (rozmedzie: 2 mesiace až 15 rokov), 52,3 % populácie bolo belošského (kaukazského) pôvodu, 34,1 % bolo ázijského pôvodu a 9,1 % bolo hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu, pričom medián BSA bol 0,73 m² (rozmedzie: 0,2 – 1,9 m²).

Pri zaradení do štúdie malo 23,8 % pacientov metastatické ochorenie, 76,2 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie a 43,2 % pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu nádorového ochorenia. Väčšina pacientov podstúpila liečbu nádorového ochorenia zahŕňajúcu chirurgický zákrok (n = 24), rádioterapiu (n = 8) a/alebo systémovú liečbu (n = 25). Miesta metastáz zahŕňali iné (4 pacienti), mozog (3 pacienti) a pľúca (3 pacienti). 45,5 % pacientov malo primárne nádory CNS. Celkový medián trvania sledovania bol 24,2 mesiacov.

Výsledky účinnosti u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Celková účinnosť podľa BICR u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Miera objektívnej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu podľa typu nádoru u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK je uvedená nižšie v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Účinnosť podľa typu nádoru u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK

Z dôvodu zriedkavosti karcinómov s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK boli skúmaní pacienti s rôznymi typmi nádorov a počet pacientov s niektorými typmi nádorov bol obmedzený, čo zapríčiňuje neistotu pri odhade ORR pri jednotlivých typoch nádorov. ORR v celej populácii nemusí odzrkadľovať očakávanú odpoveď na liečbu pri špecifickom type nádoru.

ROS1-pozitívny NSCLC

Účinnosť Rozlytreku bola hodnotená v združenej podskupine pacientov s ROS1-pozitívnym metastatickým NSCLC, ktorí užívali Rozlytrek 600 mg perorálne jedenkrát denne a boli zaradení do jednej z troch multicentrických otvorených klinických skúšaní s jednou liečebnou skupinou (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Pre zahrnutie pacientov do združenej podskupiny sa vyžadovalo, aby mali histologicky potvrdený, recidivujúci alebo metastatický, ROS1-pozitívny NSCLC, výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2, merateľné ochorenie podľa RECIST, verzia 1.1, aby boli sledovaní ≥ 6 mesiacov a aby nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu inhibítorom ROS1. U všetkých pacientov sa posúdila prítomnosť lézií v CNS pri zaradení do štúdie.

Primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a DOR posúdené pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS), celkové prežívanie (overall survival, OS) a u pacientov, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie - IC-ORR (miera objektívnej intrakraniálnej odpovede na liečbu) a IC-DOR (trvanie intrakraniálnej odpovede na liečbu) (tiež posúdené pomocou BICR s použitím RECIST, verzia 1.1).

Účinnosť bola hodnotená u 161 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 35,4 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián veku bol 54 rokov (rozmedzie 20 rokov až 86 rokov), 24,2 % pacientov bolo starších ako 65 rokov a 4,3 % pacientov boli staršie ako 75 rokov, 44,1 % populácie bolo belošského (kaukazského) pôvodu, 45,3 % bolo ázijského pôvodu, 4,3 % bolo černošského pôvodu, 2,6 % bolo hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu a 62,7 % pacientov nikdy nefajčilo. Výkonnostný stav podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pri zaradení do štúdie bol rovný 0 (41 %), 1 (49,1 %) alebo 2 (9,9 %). Väčšina pacientov (98,1 %) mala metastatické ochorenie [najčastejšími miestami metastáz boli lymfatické uzliny (69,6 %), pľúca (50,3 %) a mozog (32,9 %)], 1,9 % pacientov malo lokálne pokročilé ochorenie a 37,3 % pacientov nedostalo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu metastatického ochorenia. Pozitivita ROS1 bola stanovená pomocou NGS u 83 % pacientov, pomocou FISH u 9 % pacientov a pomocou RT-PCR u 8 % pacientov. Celkový medián trvania sledovania od užitia prvej dávky bol 15,8 mesiaca.

Výsledky účinnosti u pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Celková účinnosť podľa BICR u pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC

U pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC, u ktorých bolo možné hodnotiť účinnosť a ktorí boli sledovaní ≥ 12 mesiacov (n = 94), bola ORR 73,4 % (95 % IS: 63,3; 82), medián DOR bol 16,5 mesiaca (95 % IS: 14,6; 28,6) a medián PFS bol 16,8 mesiaca (95 % IS: 12; 21,4).

Intrakraniálna odpoveď na liečbu

Posúdenie pomocou BICR viedlo k vytvoreniu podskupiny 46 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC, ktorí mali metastázy v CNS pri zaradení do štúdie, vrátane 24 pacientov s merateľnými léziami v CNS. Intrakraniálna odpoveď na liečbu posúdená pomocou BICR podľa RECIST, verzia 1.1 bola hlásená u 19 z týchto 24 pacientov (3 CR a 16 PR), pričom ORR bola 79,2 % (95 % IS: 57,8; 92,9). Percento pacientov (95 % IS) s DOR ≥ 6 mesiacov, ≥ 9 mesiacov a ≥ 12 mesiacov bolo v uvedenom poradí 76 % (56; 97), 62 % (38; 86) a 55 % (29; 80) (odhady podľa Kaplana-Meiera). Deväť z týchto 24 pacientov podstúpilo ožarovanie intrakraniálnych lézií v priebehu 2 mesiacov pred začiatkom liečby Rozlytrekom.

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre entrektinibu a jeho hlavného aktívneho metabolitu (M5) boli charakterizované u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov rodiny NTRK a s ROS1-pozitívnym NSCLC a u zdravých osôb. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineárna a nie je závislá od dávky ani od času. Po každodennom podávaní Rozlytreku sa rovnovážny stav dosiahne do jedného týždňa pri entrektinibe a do dvoch týždňov pri M5.

Na základe in vitro údajov je entrektinib slabým substrátom P-gp. Presná miera prispenia P-gp v podmienkach in vivo nie je známa. M5 je substrátom P-gp. Entrektinib nie je substrátom BCRP, ale M5 je substrátom BCRP. Entrektinib a M5 nie sú substrátmi OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej 600 mg dávky Rozlytreku pacientom s NSCLC s pozitivitou fúzie génov rodiny NRTK a pacientom s ROS1-pozitívnym NSCLC spolu s jedlom sa entrektinib rýchlo absorboval a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) sa dosiahol po približne 4 až 6 hodinách. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa rovnovážny stav po podávaní entrektinibu v dávke 600 mg jedenkrát denne dosiahol do 5 dní.

Nepozoroval sa žiadny klinicky významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť entrektinibu.

U zdravých dospelých osôb boli hodnoty AUC a Cmax Rozlytreku vo forme filmom obaleného granulátu podobné príslušným hodnotám kapsúl. Kapsuly Rozlytreku podané vo forme suspenzie s vodou alebo mliekom perorálne, alebo cez žalúdočnú alebo nazogastrickú sondu, majú za následok podobné hodnoty AUC a Cmax ako kapsuly prehltnuté vcelku.

Distribúcia

Entrektinib a jeho hlavný aktívny metabolit M5 sa vo vysokej miere viažu na ľudské plazmatické bielkoviny, nezávisle od koncentrácie liečiva. V ľudskej plazme mali entrektinib a M5 podobnú väzbu na bielkoviny a pri klinicky významnej koncentrácii sa viazali vo > 99 %.

Po jednorazovej perorálnej dávke entrektinibu bol geometrický priemer distribučného objemu (Vz/F) 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu distribúciu liečiva. Pri entrektinibe sa preukázal pomer rovnovážnych koncentrácií v mozgu a v plazme rovný 0,4 až 2,2 u viacerých druhov zvierat (myši, potkany a psy) pri klinicky významných systémových expozíciách.

Biotransformácia

Entrektinib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4 (~76 %). Niekoľko ďalších izoenzýmov CYP a UGT1A4 sa na metabolizme podieľa v nevýznamnej miere, odhaduje sa, že celkovo v < 25 %. Aktívny metabolit M5 (tvorený prostredníctvom CYP3A4) a priamy N-glukuronidový konjugát M11 (tvorený prostredníctvom UGT1A4) boli identifikované ako dva hlavné cirkulujúce metabolity.

Eliminácia

Na základe populačného FK modelu sa odhadlo, že priemerná kumulácia v rovnovážnom stave po podávaní 600 mg dávky jedenkrát denne bola 1,89 (± 0,381) pri entrektinibe a 2,01 (± 0,437) pri M5. Po podaní jednorazovej dávky [¹⁴C]-značeného entrektinibu sa 83 % izotopom značenej látky vylúčilo stolicou (36 % dávky vo forme nezmeneného entrektinibu a 22 % vo forme M5) a minimálna časť sa vylúčila močom (3 %).

Entrektinib a M5 predstavujú približne 73 % izotopom značnej látky v systémovej cirkulácii pri Cmax a približne polovicu celkovej izotopom značenej látky pri AUCinf.

Na základe populačnej FK analýzy sa odhadlo, že zdanlivý klírens CL/F (klírens/frakcia vstrebaného liečiva) bol 19,6 l/h pri entrektinibe a 52,4 l/h pri M5. Eliminačný polčas entrektinibu bol odhadnutý na 20 hodín a M5 na 40 hodín.

Linearita/nelinearita

Entrektinib má lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Pediatrická populácia

Farmakokinetika entrektinibu bola hodnotená u 78 pediatrických pacientov starších ako jeden mesiac.

Pacientom vo veku > 1 mesiac do ≤ 6 mesiacov bola podávaná dávka 250 mg/m²; pacientom vo veku > 6 mesiacov bola podávaná dávka 300 mg/m² na základe piatich kategórií BSA, s maximálnou dávkou 600 mg pre deti s plochou telesného povrchu (BSA) ≥ 1,51 m².

Údaje získané z populačných farmakokinetických analýz ukazujú, že u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších podávanie Rozlytreku v dávke 300 mg jedenkrát denne pri BSA v rozmedzí 0,81 m² až 1,10 m², podávanie Rozlytreku v dávke 400 mg jedenkrát denne pri BSA v rozmedzí 1,11 m² až 1,50 m² a podávanie Rozlytreku v dávke 600 mg jedenkrát denne pri BSA v rozmedzí ≥ 1,51 m² vedie k systémovej expozícii podobnej tej, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených

Rozlytrekom v dávke 600 mg jedenkrát denne.

Údaje získané z non-kompartmentovej analýzy u pacientov vo veku od 1 mesiaca do < 6 rokov preukázali, že systémová expozícia daná súčtom expozícií entrektinibu a M5 u pediatrických pacientov, ktorí dostávali 250 mg/m² alebo 300 mg/m² Rozlytreku jedenkrát denne, bola spravidla nižšia ako priemerná systémová expozícia u dospelých pacientov liečených 600 mg Rozlytreku jedenkrát denne. Odporúčaná dávka v tejto vekovej kategórii je založená na údajoch o účinnosti a bezpečnosti.

Starší ľudia

Na základe farmakokinetickej analýzy sa u pacientov starších ako 65 rokov a mladších dospelých nepozorovali žiadne rozdiely v expozícii entrektinibu.

Porucha funkcie obličiek

Močom sa v nezmenenej forme vylučuje zanedbateľné množstvo entrektinibu a aktívneho metabolitu M5 (~3 % dávky), čo svedčí o tom, že renálny klírens zohráva nevýznamnú úlohu v eliminácii entrektinibu. Na základe populačných farmakokinetických analýz farmakokinetika entrektinibu nie je významne ovplyvnená pri poruche funkcie obličiek. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku entrektinibu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika entrektinibu sa skúmala u osôb s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou (Child- Pugh B) alebo závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg entrektinibu kombinovaná hodnota AUClast entrektinibu a M5 nepreukázala žiadnu relevantnú zmenu v skupinách s poruchou funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou. Geometrický priemerný pomer AUClast (90 % IS) bol 1,30 (0,889; 1,89) v skupine s miernou, 1,24 (0,886; 1,73) v skupine so stredne závažnou a 1,39 (0,988; 1,95) v skupine so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou pečene. Pre neviazaný entrektinib a M5 bol geometrický priemerný pomer AUClast (fu) (90 % IS) 1,91 (1,21; 3,02) v skupine s miernou, 1,57 (1,06; 2,31) v skupine so stredne závažnou a 2,34 (1,57; 3,48) v skupine so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou pečene. Hoci vplyv poruchy funkcie pečene na FK parametre neviazaných foriem sa vo všeobecnosti uberal podobným smerom ako celkové FK parametre, vzhľadom na vysokú nešpecifickú väzbu v pufri a vysokú variabilitu je potrebné výsledky interpretovať opatrne.

Okrem toho sa tiež pozorovalo, že variabilita systémovej expozície bola vysoká a pozorované expozície sa prekrývali vo všetkých skupinách štúdie (pozri časť 4.2).

Vplyv telesnej hmotnosti, rasy a pohlavia

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike entrektinibu na základe pohlavia, rasy (ázijská, čiernošská a belošská) a telesnej hmotnosti (4 kg až 130 kg).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita

Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity stanovujúce karcinogénny potenciál entrektinibu.

Genotoxicita

Entrektinib nebol mutagénny in vitro v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test), ale vykazoval potenciál vyvolať abnormálnu segregáciu chromozómov (aneugenicitu) v kultivovaných ľudských lymfocytoch z periférnej krvi. Entrektinib nebol klastogénny ani aneugénny v in vivo mikronukleovom teste na potkanoch a nespôsobil poškodenie DNA v kometovom teste na potkanoch.

Poškodenie fertility

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách zamerané na hodnotenie vplyvu entrektinibu.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na potkanoch a psoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky entrektinibu na samčie a samičie reprodukčné orgány pri expozícii približne 2,4-násobne (u potkanov) a 0,6-násobne (u psov) prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC.

Reprodukčná toxicita

V štúdii embryo-fetálneho vývinu vykonanej na potkanoch boli pozorované toxické účinky na samice (znížený prírastok telesnej hmotnosti a znížený príjem potravy) a malformácie plodu (vrátane defektov uzáveru brušnej steny a malformácií stavcov a rebier) pri podávaní entrektinibu v dávke 200 mg/kg/deň, ktorá predstavuje približne 2-násobok expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC. V závislosti od vzťahu dávka-odpoveď bola pozorovaná znížená telesná hmotnosť plodu (pri nízkej, strednej a vysokej dávke) a spomalená osifikácia kostí (pri strednej a vysokej dávke) pri expozíciách zodpovedajúcich < 2-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní

V štúdiách s opakovaným podávaním vykonaných na dospelých potkanoch a psoch a na juvenilných potkanoch boli v súvislosti s entrektinibom pozorované toxické účinky na centrálny nervový systém (kŕče, abnormálna chôdza, tremor) pri expozícii ≥ 0,2-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe Cmax, kožu (chrasty/ranky) a znížené hodnoty parametrov červených krviniek pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC. U dospelých potkanov a psov boli pozorované účinky na pečeň (zvýšená hladina ALT a hepatocelulárna nekróza) pri expozícii ≥ 0,6-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí a stanovenú na základe AUC.

U psov bola pozorovaná aj hnačka pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe AUC a predĺženie QT/QTc intervalu pri expozícii ≥ 0,1-násobne prevyšujúcej expozíciu dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenú na základe Cmax.

Štúdia toxicity na juvenilných potkanoch

V 13-týždňovej štúdii toxicity na juvenilných potkanoch bol zvieratám podávaný liek každý deň od 7. do 97. postnatálneho dňa (čo približne zodpovedá obdobiu od novorodenca do dospelosti u ľudí). Okrem účinkov na CNS, ptózy a účinkov na kožu boli pozorované znížené hodnoty parametrov červených krviniek a účinky na rast a vývin vo fáze podávania lieku a vo fáze zotavovania sa po liečbe, ktoré zahŕňali znížený prírastok telesnej hmotnosti a oneskorené sexuálne dozrievanie (pri ≥ 4 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne 0,1-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC). Pozorované boli deficity zistené neurobehaviorálnymi testmi zahŕňajúcimi tzv. funkčnú pozorovaciu batériu (functional observational battery, FOB - séria testov hodnotiacich senzorické, motorické a autonómne funkcie) (menšie roztiahnutie prstov na nohách po dopade, znížená sila úchopu predných a zadných končatín, ktoré sa zrejme prejavujú v neskoršom veku) a testmi učenia a pamäti (pri ≥ 8 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne 0,2-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC) a menšiu dĺžku stehnovej kosti (pri ≥ 16 mg/kg/deň, čo zodpovedá približne 0,3-násobku expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Kyselina vínna (E334)
Laktóza
Hypromelóza (E464)
Krospovidón (E1202)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Stearát horečnatý (E470b)

Obal kapsuly

Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železa (E172 - 100 mg tvrdá kapsula)
Pomarančová žltá FCF (E110 - 200 tvrdá kapsula)

Atrament na potlač

Šelak (E904)
Propylénglykol (E1520)
Hliníkový lak indigokarmínu (E132)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky

Perorálnu suspenziu pripravenú z kapsúl použite ihneď. Ak sa perorálna suspenzia nepoužije do 2 hodín, zlikvidujte ju.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Perorálnu suspenziu pripravenú z kapsúl uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C a použite ju do 2 hodín.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Rozlytrek 100 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľaše obsahujúce 30 tvrdých kapsúl, s detským bezpečnostným a poistným uzáverom a silikagélovým vysúšadlom integrovaným vo viečku.

Rozlytrek 200 mg tvrdé kapsuly

HDPE fľaše obsahujúce 90 tvrdých kapsúl, s detským bezpečnostným a poistným uzáverom a silikagélovým vysúšadlom integrovaným vo viečku.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava perorálnej suspenzie

Kapsula (kapsuly) sa má (majú) opatrne otvoriť a obsah sa má zmiešať s pitnou vodou alebo mliekom izbovej teploty, aby sa pripravila perorálna suspenzia (pozri tabuľku 11). Počas prípravy perorálnej suspenzie sa nedotýkajte svojich očí, nosa ani úst.

Pred podaním prvej dávky má zdravotnícky pracovník pacientovi alebo opatrovateľovi povedať presný objem vody alebo mlieka, ktorý sa má pridať k obsahu kapsuly (kapsúl), aby sa pripravila perorálna suspenzia, a presný objem perorálnej suspenzie, ktorý sa má odobrať, aby sa získala odporúčaná dávka uvedená v časti 4.2 a tabuľke 11.

Pacientovi alebo opatrovateľovi poskytnite pomôcku na odmeranie (napr. perorálnu striekačku).

K dispozícii má byť striekačka (so stupnicou s dielikmi po 0,5 ml) a pohár (čistý a prázdny) dostatočne veľký na obsiahnutie objemu suspenzie, ktorý sa má pripraviť. Striekačka a pohár nie sú súčasťou balenia lieku.

Striekačka a pohár sa môžu používať opakovane v súlade s návodom na ich použitie od výrobcu. Zdravotnícky pracovník má pacientovi alebo opatrovateľovi povedať, že striekačka a pohár sa majú používať výhradne na prípravu suspenzie Rozlytreku a majú sa uchovávať mimo dohľadu a dosahu detí alebo iných osôb, ktoré nie sú opatrovateľmi alebo rodičmi.

Perorálna suspenzia sa má užiť ihneď. Ak sa suspenzia nepoužije do 2 hodín, zlikvidujte ju.

Tabuľka 11: Príprava perorálnej suspenzie z kapsúl Rozlytreku

Potrebné pokyny týkajúce sa prípravy perorálnej suspenzie z kapsúl a jej podania sú uvedené v návode na použitie na konci písomnej informácie pre používateľa.

Návod na použitie sondy na enterálnu výživu

• Priemer a rozmery sondy na enterálnu výživu si overte v návode na jej použitie od výrobcu.
• Pri podávaní cez sondu na enterálnu výživu odoberte suspenziu pomocou striekačky.
• Dávka s objemom 3 ml alebo vyšším sa má rozdeliť aspoň do dvoch čiastkových dávok a sonda sa má prepláchnuť po podaní každej z nich.
  • Na podanie 3 ml alebo vyššej dávky rozdelenej do čiastkových dávok sa má použiť sonda na enterálnu výživu, ktorá má priemer 8 Fr (jednotiek French) alebo väčší.
  • Medzi podaním jednotlivých čiastkových dávok sa má sonda prepláchnuť vodou alebo mliekom, ktorých objem je rovnaký ako je objem podanej čiastkovej dávky.
  • U novorodencov a detí s obmedzeným príjmom tekutín môžu byť pri podávaní Rozlytreku potrebné preplachy s čo najmenším objemom 1 ml až 3 ml. Objem čiastkových dávok má byť upravený podľa ich objemu.
• Dávka s objemom 30 ml sa má rozdeliť aspoň do troch (10 ml) čiastkových dávok. Medzi podaním jednotlivých čiastkových dávok sa má sonda prepláchnuť 10 ml vody alebo mlieka.
• Po podaní Rozlytreku sa má sonda prepláchnuť vodou alebo mliekom.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku vrátane zvyšnej suspenzie (nepodanej) sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Zvyšná suspenzia (nepodaná) sa nemá likvidovať odpadovou vodou. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1460/001 
EU/1/20/1460/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. júla 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 7. júla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 03/07/2024