Ruxience 500 mg con inf (liek.inj.skl.) 1x50 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ruxience 100 mg infúzny koncentrát
Ruxience 500 mg infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ruxience 100 mg infúzny koncentrát
Každý ml obsahuje 10 mg rituximabu.
Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg rituximabu.

Ruxience 500 mg infúzny koncentrát
Každý ml obsahuje 10 mg rituximabu.
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg rituximabu.

Rituximab je geneticky pripravená chimerická myšia/humánna monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými oblasťami ľudského IgG1 a sekvenciami variabilných oblastí myšieho ľahkého reťazca a ťažkého reťazca. Táto protilátka je produkovaná kultúrou cicavčích buniek (z vaječníkov čínskeho škrečka) v suspenzii a purifikáciou prostredníctvom afinitnej chromatografie a iónovej výmennej chromatografie vrátane špecifických postupov na inaktiváciu a odstraňovanie vírusov.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na jednu dávku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číra až mierne opalizujúca, bezfarebná až svetlo hnedo-žltá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ruxience je indikovaný dospelým pri nasledovných indikáciách:

Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

Ruxience je indikovaný na liečbu predtým neliečených dospelých pacientov s III. - IV. štádiom folikulárneho lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba Ruxience je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s folikulárnym lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

Monoterapia Ruxience je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s III. - IV. štádiom folikulárneho lymfómu, ktorí sú chemorezistentní alebo u nich došlo k druhému alebo ďalšiemu relapsu po chemoterapii.

Ruxience je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD20-pozitívnym difúznym veľkobunkovým non-Hodgkinovým B-lymfómom v kombinácii s chemoterapiou CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón).

Ruxience v kombinácii s chemoterapiou je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov (vo veku ≥ 6 mesiacov až < 18 rokov) s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBLC), Burkittovým lymfómom (BL)/Burkittovou leukémiou (akútnou leukémiou zo zrelých B-buniek) (BAL) alebo atypickým Burkittovým lymfómom "Burkitt-like lymfómom" (BLL) v pokročilom štádiu.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Ruxience v kombinácii s chemoterapiou je indikovaný na liečbu pacientov s predtým neliečenou a relapsovanou/refraktérnou CLL. K dispozícii sú len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane rituximabu alebo u pacientov refraktérnych na predchádzajúcu liečbu rituximabom v kombinácii s chemoterapiou. Pre ďalšie informácie pozri časť 5.1.

Reumatoidná artritída

Ruxience je v kombinácii s metotrexátom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí nedostatočne odpovedali alebo netolerovali liečbu inými ochorenie- modifikujúcimi antireumatikami (DMARD) vrátane jedného alebo viacerých inhibítorov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

Ruxience v kombinácii s metotrexátom preukázal spomalenie progresie poškodenia kĺbov na základe RTG hodnotenia a zlepšenie fyzických funkcií.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Ruxience je v kombinácii s glukokortikoidmi indikovaný na liečbu dospelých pacientov s ťažkou aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA).

Ruxience, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaný na indukciu remisie u pediatrických pacientov (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov) so závažnou aktívnou GPA (Wegenerova) a MPA.

Pemphigus vulgaris

Ruxience je indikovaný na liečbu pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemphigus vulgaris (PV).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ruxience sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v prostredí, v ktorom je okamžite k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie (pozri časť 4.4).

Premedikácia a profylaktické medikácie

Premedikácia pozostávajúca z antipyretík a antihistaminík, napr. paracetamolu a difenhydramínu sa má podávať vždy pred každým podaním Ruxience.

U dospelých pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a CLL sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa Ruxience nepodáva v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou glukokortikoid.

U pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa má premedikácia paracetamolom a H1 antihistaminikom (= difenhydramín alebo ekvivalent) podať 30 až 60 minút pred začiatkom infúzie Ruxience. Okrem toho sa má podať prednizón podľa tabuľky 1.

Pre pacientov s CLL sa odporúča profylaxia s adekvátnou hydratáciou a podávaním urikostatík 48 hodín pred začiatkom liečby, aby sa redukovalo riziko syndrómu nádorového rozpadu.

Pre pacientov s CLL, u ktorých počet lymfocytov je > 25 x 10⁹/l, sa odporúča intravenózne podať 100 mg prednizónu/prednizolónu krátko pred infúziou Ruxience, aby sa znížila rýchlosť a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľňovania cytokínov.

U pacientov s reumatoidnou artritídou, GPA alebo MPA alebo s pemphigus vulgaris sa má premedikácia so 100 mg intravenózneho metylprednizolónu ukončiť 30 minút pred podaním každej infúzie Ruxience, aby sa znížila incidencia a závažnosť reakcií súvisiacich s infúziou (infusion related reactions, IRRs).

U dospelých pacientov s GPA alebo s MPA sa odporúča intravenózne podávanie metylprednizolónu v dávke 1 000 mg denne 1 až 3 dni pred prvým podaním infúzie Ruxience (posledná dávka metylprednizolónu sa môže podať v rovnaký deň ako prvá infúzia Ruxience). Následne sa má perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (nepresahujúcej 80 mg/deň a čo najrýchlejšie zníženej na základe klinických potrieb) počas 4-týždňového indukčného cyklu liečby Ruxience a po ňom.

Odporúča sa profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PJP) u dospelých pacientov s GPA/MPA alebo PV počas a po liečbe Ruxience v súlade s miestnymi odporúčaniami pre klinickú prax.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa má pred prvou i.v. infúziou Ruxience i.v. podávať metylprednizolón počas troch dní v dávke 30 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 1 g/deň) na liečbu závažných príznakov vaskulitídy. Pred prvou infúziou Ruxience je možné i.v. podávanie metylprednizolónu v dávke 30 mg/kg/deň počas najviac ďalších troch dní.

Po ukončení i.v. podávania metylprednizolónu sa má pacientom perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 60 mg/deň) a dávka sa má postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav (pozri časť 5.1).

U pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PJP) počas a po liečbe Ruxience, ak je to vhodné.

Dávkovanie

Je dôležité skontrolovať označenie lieku, aby sa zabezpečilo podanie správnej liekovej formy pacientovi tak, ako je predpísané.

Non-Hodgkinov lymfóm

Folikulárny non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka Ruxience v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu pacientov s predtým neliečeným alebo relapsovaným/refraktérnym folikulárnym lymfómom je: 375 mg/m² plochy povrchu tela na jeden cyklus, maximálne 8 cyklov.

Ruxience sa má podávať v 1. deň každého cyklu chemoterapie, po intravenóznom podaní glukokortikoidnej zložky chemoterapie, ak ju chemoterapia obsahuje.

Udržiavacia liečba

• Predtým neliečený folikulárny lymfóm

Odporúčaná dávka Ruxience v udržiavacej liečbe u pacientov s predtým neliečeným folikulárnym lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 2 mesiace (so začiatkom 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej liečby) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov (celkovo 12 infúzií).

• Relapsovaný/refraktérny folikulárny lymfóm

Odporúčaná dávka Ruxience v udržiavacej liečbe u pacientov s relapsovaným/refraktérnym folikulárnym lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 3 mesiace (so začiatkom 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej liečby) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov (celkovo 8 infúzií).

Monoterapia

• Relapsovaný/refraktérny folikulárny lymfóm

Odporúčaná dávka Ruxience v monoterapii v indukčnej liečbe u dospelých pacientov s III. - IV. štádiom folikulárneho lymfómu, ktorí sú chemorezistentní alebo u nich došlo k druhému alebo ďalšiemu relapsu po chemoterapii, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela podávaných vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne počas štyroch týždňov.

Na opakovanú monoterapiu Ruxience u pacientov, ktorí odpovedali na predchádzajúcu monoterapiu rituximabom je odporúčaná dávka pre relapsovaný/refraktérny folikulárny lymfóm: 375 mg/m² plochy povrchu tela podávaných vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne počas štyroch týždňov (pozri časť 5.1).

Difúzny veľkobunkový Non-Hodgkinov B-lymfóm u dospelých

Ruxience sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporúčaná dávka je 375 mg/m² plochy povrchu tela, podávaná v 1. deň každého cyklu chemoterapie počas 8 cyklov po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť rituximabu v kombinácii s inými chemoterapiami pri difúznom veľkobunkovom non-Hodgkinovom B-lymfóme neboli stanovené.

Úpravy dávkovania počas liečby

Neodporúčajú sa žiadne znižovania dávky Ruxience. Keď sa Ruxience podáva v kombinácii s chemoterapiou, majú sa znižovať dávky chemoterapeutík štandardným spôsobom.

Chronická lymfocytová leukémia

Odporúčaná dávka Ruxience v kombinácii s chemoterapiou pre pacientov s predtým neliečenou a relapsovanou/refraktérnou CLL je 375 mg/m² plochy povrchu tela podávaná v 0. deň prvého liečebného cyklu a následne 500 mg/m² plochy povrchu tela podávaných v 1. deň každého nasledujúceho cyklu počas celkovo 6 cyklov. Chemoterapia sa má podávať po infúzii Ruxience.

Reumatoidná artritída

Pacienti liečení Ruxience musia pri každej infúzii dostať kartu s upozornením pre pacienta.

Cyklus liečby s Ruxience pozostáva z dvoch 1 000 mg intravenóznych infúzií. Odporúčaná dávka Ruxience je 1 000 mg podávaných intravenóznou infúziou a potom druhých 1 000 mg podávaných intravenóznou infúziou o dva týždne neskôr.

To, či sú potrebné ďalšie cykly, sa má vyhodnocovať po uplynutí 24 týždňov od predchádzajúceho cyklu. Opakovaná liečba sa má podávať ak pretrváva reziduálna aktivita ochorenia, inak sa má opakovaná liečba odsunúť, až kým sa ochorenie znova nestane aktívnym.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne do 16 – 24 týždňov od prvého cyklu liečby. Pokračovanie v liečbe sa má dôkladne prehodnotiť u tých pacientov, u ktorých nebol preukázaný terapeutický prínos v rámci tohto časového obdobia.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Pacienti liečení Ruxience musia pri každej infúzii dostať kartu s upozornením pre pacienta.

Indukcia remisie u dospelých

Odporúčané dávkovanie Ruxience na indukciu remisie u dospelých pacientov s GPA a MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela, podávané vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne počas 4 týždňov (celkovo štyri infúzie).

Udržiavacia liečba u dospelých

Po indukcii remisie s Ruxience sa udržiavacia liečba u dospelých pacientov s GPA a MPA nemá začať skôr ako 16 týždňov po poslednej infúzii Ruxience.

Po indukcii remisie s inými štandardne používanými imunosupresívami, sa má udržiavacia liečba Ruxience začať v priebehu 4-týždňového obdobia, ktoré nasleduje po dosiahnutí remisie ochorenia.

Ruxience sa má podávať vo forme dvoch 500 mg intravenóznych infúzií rozdelených do dvoch týždňov a následne jednou 500 mg intravenóznou infúziou každých 6 mesiacov. Pacienti majú byť liečení Ruxience po dobu najmenej 24 mesiacov po dosiahnutí remisie (absencia klinických prejavov a príznakov). U pacientov s vyšším rizikom relapsu majú lekári zvážiť dlhšie trvanie udržiavacej liečby Ruxience, a to až po dobu 5 rokov.

Pemphigus vulgaris

Pacienti liečení Ruxience musia pri každej infúzii dostať kartu s upozornením pre pacienta.

Odporúčaná dávka Ruxience na liečbu pemphigus vulgaris je 1 000 mg podávaných ako intravenózna infúzia, nasledovaná druhou 1 000 mg intravenóznou infúziou o dva týždne neskôr v kombinácii s glukokortikoidmi s postupným znižovaním ich dávky.

Udržiavacia liečba

Udržiavacia 500 mg intravenózna infúzia sa má podávať v 12. a 18. mesiaci a potom následne každých 6 mesiacov, ak je to potrebné na základe klinického zhodnotenia.

Liečba relapsu

V prípade relapsu môžu byť pacienti liečení 1 000 mg intravenózne. Lekár má na základe klinického zhodnotenia tiež zvážiť opätovné zavedenie glukokortikoidov alebo zvýšenie ich dávky.

Nasledujúce infúzie sa nesmú podať skôr ako 16 týždňov po predchádzajúcej infúzii.

Osobitné skupiny

Pediatrická populácia

Non-Hodgkinov lymfóm

U pediatrických pacientov vo veku od ≥ 6 mesiacov do < 18 rokov s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu, sa má Ruxience používať v kombinácii so systémovou chemoterapiou podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) (pozri tabuľky 1 a 2).

Odporúčané dávkovanie Ruxience je 375 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podávaných i.v. infúziou. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky Ruxience iné ako úpravy dávky podľa BSA.

Bezpečnosť a účinnosť liečby s rituximabom u pediatrických pacientov vo veku ≥ 6 mesiacov až < 18 rokov neboli stanovené pre indikácie iné ako doteraz neliečený CD20 pozitívny DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Ruxience sa nemá používať u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1 Podávanie Ruxience u pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom

Tabuľka 2 Liečebný plán pre pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom: Súčasná chemoterapia s Ruxience

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Indukcia remisie

Odporúčané dávkovanie Ruxience na indukciu remisie u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela (BSA) podávaných ako i.v. infúzia raz týždenne počas 4 týždňov.

Bezpečnosť a účinnosť liečby Ruxience u pediatrických pacientov (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov) neboli stanovené pre indikácie iné ako závažná aktívna GPA alebo MPA.

Ruxience sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA, keďže existuje možnosť neadekvátnej imunitnej odpovede na detské očkovacie látky proti bežným detským ochoreniam preventabilným očkovaním (napr. osýpky, príušnice, ružienka a detská obrna) (pozri časť 5.1).

Staršie osoby

U starších pacientov (vo veku > 65 rokov) sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Spôsob podávania

Pripravený roztok Ruxience sa má podávať intravenóznou infúziou prostredníctvom na to určenej infúznej súpravy. Nesmie sa podávať intravenózne pod tlakom alebo ako bolus.

Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, či u nich nedochádza k nástupu syndrómu uvoľňovania cytokínov (pozri časť 4.4). Pacientom, u ktorých sa vyvinú príznaky závažných reakcií, predovšetkým závažné dyspnoe, bronchospazmus alebo hypoxia, sa musí infúzia okamžite prestať podávať. Pacienti s non-Hodgkinovým lymfómom majú byť potom hodnotení na výskyt prejavov syndrómu nádorového rozpadu vrátane uskutočnenia príslušných laboratórnych testov a röntgenového vyšetrenia hrudníka na prítomnosť pľúcneho infiltrátu. U žiadneho pacienta sa infúzia nesmie začať znova podávať, pokiaľ všetky príznaky úplne neodznejú a pokiaľ nedôjde k normalizácii laboratórnych hodnôt a nálezov na röntgene hrudníka. Potom sa infúzia môže začať znova podávať rýchlosťou, ktorá nie je vyššia ako polovica predchádzajúcej rýchlosti. Ak sa rovnaké závažné nežiaduce reakcie objavia po druhý raz, musí sa na individuálnej báze dôkladne zvážiť rozhodnutie o ukončení liečby.

Mierne alebo stredne závažné reakcie súvisiace s infúziu (IRR) (pozri časť 4.8) zvyčajne reagujú na zníženie rýchlosti infúzie. Po zlepšení príznakov sa rýchlosť infúzie môže zvýšiť.

Prvá infúzia

Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg/hod; po prvých 30 minútach sa môže postupne zvyšovať každých 30 minút o 50 mg/hod na maximálnu rýchlosť 400 mg/hod.

Následné infúzie

Všetky indikácie

Následné dávky Ruxience sa môžu podávať infúziou pri začiatočnej rýchlosti 100 mg/hod a zvyšovať postupne o 100 mg/hod v 30-minútových intervaloch na maximálne 400 mg/hod.

Pediatrickí pacienti – non-Hodgkinov lymfóm

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 0,5 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 0,5 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod., ak sa neobjavia žiadne reakcie z precitlivenosti alebo reakcie súvisiace s infúziou.

Nasledujúce infúzie

Nasledujúce dávky Ruxience sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 1 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 1 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod.

Len reumatoidná artritída

Alternatívna schéma rýchlejších následných infúzií

Ak u pacientov nedôjde k závažnej reakcii súvisiacej s infúziou pri podaní prvej alebo následných infúzií v dávke 1 000 mg Ruxience podávanými podľa štandardnej schémy infúzií, môžu sa druhá a následné infúzie podávať rýchlejšie pri použití rovnakej koncentrácie ako u predchádzajúcich infúzií (4 mg/ml v objeme 250 ml). Počas prvých 30 minút s počiatočnou rýchlosťou 250 mg/hod a potom nasledujúcich 90 minút rýchlosťou 600 mg/hod. Keď je táto rýchlejšia infúzia tolerovaná, môže sa táto schéma infúzie používať pri podávaní následných infúzií.

Pacienti s klinicky signifikantným kardiovaskulárnym ochorením, vrátane arytmií alebo s predchádzajúcimi závažnými reakciami na infúziu pri akejkoľvek predchádzajúcej biologickej liečbe alebo pri liečbe rituximabom, nesmú dostávať rýchlejšiu infúziu.

4.3 Kontraindikácie

Kontraindikácie pre použitie pri non-Hodgkinovom lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémii

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne ťažké infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti

Kontraindikácie pre použitie pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou, mikroskopickou polyangiitídou a pemphigus vulgaris

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne ťažké infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Ťažké zlyhávanie srdca (IV. trieda podľa New York Heart Association) alebo ťažké nekontrolované ochorenie srdca (pre iné kardiovaskulárne ochorenia pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Všetci pacienti s reumatoidnou artritídou, GPA, MPA a pemphigus vulgaris liečení Ruxience, musia pri každej infúzii dostať kartu s upozornením pre pacienta. Táto karta s upozornením obsahuje dôležité bezpečnostné informácie pre pacientov, ktoré sa týkajú potenciálne zvýšeného rizika infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Po liečbe rituximabom boli hlásené veľmi zriedkavé prípady smrteľnej PML. Pacienti musia byť v pravidelných intervaloch monitorovaní kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré môžu naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí pozastaviť podávanie dávok, pokiaľ sa PML nevylúči. Lekár musí zhodnotiť stav pacienta, aby určil, či tieto príznaky indikujú neurologickú dysfunkciu, a ak áno, či tieto príznaky môžu eventuálne naznačovať PML. V prípade klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

V prípade akýchkoľvek pochybností sa má zvážiť ďalšie vyšetrenie vrátane MRI skenu, najlepšie s použitím kontrastnej látky, vyšetrenia mozgovomiechového moku (CSF) na prítomnosť JC vírusovej DNA a opakovaných neurologických vyšetrení.

Lekár musí byť obzvlášť ostražitý pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré pacient nemusel spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientom sa má tiež odporučiť, aby informovali svojich partnerov alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože títo môžu spozorovať príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak sa u pacienta vyvinie PML, dávkovanie Ruxience sa musí natrvalo vysadiť.

Po rekonštituovaní imunitného systému u imunokompromitovaných pacientov s PML sa pozorovali stabilizácia alebo zlepšené výsledky. Nie je známe, či skorá detekcia PML a pozastavenie liečby rituximabom môžu viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu výsledkov.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou

Rituximab sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou, ktoré môžu súvisieť s uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľňovania cytokínov môže byť klinicky nerozlíšiteľný od akútnych hypersenzitívnych reakcií.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľňovania cytokínov, syndróm nádorového rozpadu a anafylaktické a hypersenzitívne reakcie, je opísaný nižšie.

Závažné reakcie súvisiace s infúziou so smrteľnými následkami boli hlásené po uvedení intravenóznej formy rituximabu na trh, s nástupom v rozsahu od 30 minút do 2 hodín od začiatku prvej intravenóznej infúzie rituximabu. Boli charakterizované pulmonálnymi udalosťami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru s prejavmi syndrómu nádorového rozpadu spolu s horúčkou, zimnicou, triaškou, hypotenziou, žihľavkou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľňovania cytokínov sa vyznačuje ťažkým dyspnoe, ktoré často sprevádzajú bronchospazmus a hypoxia, spolu s horúčkou, zimnicou, triaškou, žihľavkou a angioedémom. Tento syndróm sa môže spájať s niektorými prejavmi syndrómu nádorového rozpadu, ako sú hyperurikémia, hyperkaliémia, hypokalciémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhávanie obličiek, zvýšená laktát dehydrogenáza (LDH), a môže sa spájať s akútnym respiračným zlyhávaním a smrťou. Akútne respiračné zlyhávanie môže byť sprevádzané udalosťami, akými sú pľúcna intersticiálna infiltrácia alebo edém, ktoré sú viditeľné na röntgenovej snímke hrudníka. Tento syndróm sa často prejavuje do jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s pľúcnou nedostatočnosťou v anamnéze alebo s nádorovou infiltráciou pľúc, môžu mať zvýšené riziko zlých výsledkov a musia sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. Pacientom, u ktorých sa vyvinie závažný syndróm uvoľňovania cytokínov, sa musí okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať intenzívnu symptomatickú liečbu. Keďže po počiatočnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti musia byť dôkladne monitorovaní, pokiaľ syndróm nádorového rozpadu a pľúcna infiltrácia nevymiznú alebo sa nevylúčia. Ďalšia liečba pacientov po úplnom vymiznutí znakov a príznakov zriedka viedla k opakovanému závažnému syndrómu uvoľňovania cytokínov.

Pacienti s vysokou nádorovou záťažou alebo vysokým počtom (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako sú pacienti s CLL, ktorí môžu mať vyššie riziko hlavne závažného syndrómu uvoľňovania cytokínov, sa majú liečiť so zvýšenou opatrnosťou. Títo pacienti majú byť počas prvej infúzie veľmi dôkladne monitorovaní. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie zníženej rýchlosti prvej infúzie alebo rozdelenie dávkovania na dva dni počas prvého cyklu a v ktoromkoľvek nasledujúcom cykle, ak bude počet lymfocytov stále > 25 x 10⁹/l.

Všetky druhy nežiaducich reakcií súvisiacich s infúziou sa pozorovali u 77 % pacientov liečených rituximabom (vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov) (pozri časť 4.8). Tieto príznaky sú zvyčajne reverzibilné po prerušení infúzie rituximabu a podaní antipyretika, antihistaminika a prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií a glukokortikoidov, ak je to potrebné. Informácie o závažných reakciách sú uvedené vyššie v časti opisujúcej syndróm uvoľňovania cytokínov.

Po intravenóznom podávaní proteínov pacientom boli hlásené anafylaktické a iné hypersenzitívne reakcie. Na rozdiel od syndrómu uvoľňovania cytokínov, skutočné hypersenzitívne reakcie sa typicky objavujú do niekoľkých minút od začiatku infúzie. Počas podávania rituximabu musia byť k dispozícii lieky na liečbu hypersenzitívnych reakcií, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy na okamžité použitie v prípade alergickej reakcie. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľňovania cytokínov (ako je opísané vyššie). Reakcie spojené s hypersenzitivitou sa hlásili menej často ako reakcie spojené s uvoľňovaním cytokínov.

Ďalšie reakcie, hlásené v niekoľkých prípadoch boli infarkt myokardu, atriálna fibrilácia, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Keďže počas podávania rituximabu môže dochádzať k hypotenzii, má sa zvážiť prerušenie podávania antihypertenzív po dobu 12 hodín pred infúziou Ruxience.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených rituximabom sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie, ako sú flutter a fibrilácia predsiení, zlyhávanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie, majú byť preto dôkladne monitorovaní.

Hematologické toxicity

Hoci nie je rituximab v monoterapii myelosupresívny, pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 75 x 10⁹/l sa musí postupovať opatrne, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Rituximab sa používal u 21 pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kostnej drene, a v iných rizikových skupinách, ktoré mali pravdepodobne redukovanú funkciu kostnej drene, bez navodenia myelotoxicity.

Počas liečby s Ruxience sa má pravidelne vyhodnocovať počet krviniek vrátane počtov neutrofilov a trombocytov.

Infekcie

Počas liečby rituximabom môže dôjsť k závažným infekciám vrátane úmrtí (pozri časť 4.8). Ruxience sa nesmie podávať pacientom s aktívnou, závažnou infekciou (napr. tuberkulózou, sepsou a oportúnnymi infekciami, pozri časť 4.3).

Lekári musia postupovať opatrne, keď zvažujú použitie Ruxience u pacientov, ktorí majú v anamnéze opakované alebo chronické infekcie alebo sprievodné ochorenia, ktoré ich môžu ďalej predisponovať k závažnej infekcii (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených rituximabom boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy so smrteľnými následkami. Väčšina týchto pacientov podstúpila aj cytotoxickú chemoterapiu. Obmedzené informácie z jednej štúdie u pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL naznačujú, že liečba rituximabom môže zhoršovať aj výsledok primárnych infekcií hepatitídy B.

Pred začiatkom liečby Ruxience majú všetci pacienti podstúpiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne zahŕňať stav HBsAg a stav HBcAb. Môže byť doplnený aj o ďalšie vhodné markery podľa lokálnych odporučených postupov. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nesmú liečiť Ruxience. Liečba pacientov so sérologiou pozitívnou na hepatitídu B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť konzultovaná s odborníkmi na choroby pečene pred začiatkom liečby a pacienti majú byť monitorovaní a liečení podľa lokálnych štandardných liečebných postupov na prevenciu reaktivácie hepatitídy B.

Po uvedení rituximabu na trh pri NHL a CLL boli hlásené veľmi zriedkavé prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov dostávala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantátu hematopoetických kmeňových buniek.

Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí.

Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií
Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Imunizácie

U pacientov s NHL a CLL sa neštudovala bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom a očkovanie živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacienti liečení Ruxience sa môžu očkovať neživými vakcínami; avšak miery odpovedí na neživé vakcíny môžu byť redukované. V nerandomizovanej klinickej štúdii mali dospelí pacienti s relapsovaným NHL nízkeho stupňa, ktorí boli liečení rituximabom v monoterapii, nižšiu mieru odpovede na očkovanie antigénom (tzv. recall) proti tetanu (16 % vs. 81 %) a na očkovanie neoantigénom hemocyanínu zo svätojánskej mušky (KLH) (4 % vs. 76 %, keď sa vyhodnocovali pre > 2-násobný nárast titrov protilátok) ako kontrolná skupina zdravých neliečených osôb. Pre pacientov s CLL sa dajú predpokladať podobné výsledky berúc do úvahy podobnosti oboch ochorení, ale v klinických skúšaniach sa to neskúmalo.

Priemerné predterapeutické protilátkové titre proti panelu antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka A, mumps, rubeola, kiahne) ostávali zachované najmenej 6 mesiacov po liečbe rituximabom.

Kožné reakcie

Hlásili sa ťažké kožné reakcie, ako sú toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8). V prípade takejto udalosti s podozrením na vzťah s rituximabom sa liečba musí trvalo ukončiť.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) a pemphigus vulgaris

Pacienti s reumatoidnou artritídou bez predchádzajúcej liečby metotrexátom (MTX)

Použitie rituximabu sa neodporúča u pacientov predtým neliečených MTX, pretože priaznivý vzťah medzi prínosom a rizikom nebol stanovený.

Reakcie súvisiace s infúziou

Liečba rituximabom je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), ktoré môžu súvisieť s uvoľňovaním cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov.

Závažné IRR so smrteľnými následkami sa hlásili po uvedení lieku na trh u pacientov s reumatoidnou artritídou. Pri reumatoidnej artritíde bola väčšina udalostí súvisiacich s infúziou hlásených v klinických skúšaniach mierna až stredne ťažká. Väčšinu častých príznakov tvorili alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, začervenanie, vyrážka, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Vo všeobecnosti bol podiel pacientov, u ktorých došlo k akejkoľvek reakcii na infúziu, vyšší po prvej infúzii ako po druhej infúzii v rámci ktoréhokoľvek liečebného cyklu. Incidencia IRR sa v priebehu nasledujúcich cyklov znižovala (pozri časť 4.8). Tieto hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo prerušení infúzie rituximabu a podaní antipyretika, antihistaminika a prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatátorov, a glukokortikoidov v prípade potreby. Dôkladne monitorujte pacientov s už prítomnými poruchami srdca alebo srdcovej činnosti a pacientov, u ktorých predtým došlo ku kardiopulmonálnym nežiaducim reakciám.

V závislosti od závažnosti IRR a potrebných intervencií prerušte alebo trvalo ukončite liečbu Ruxience. Vo väčšine prípadov sa infúzia môže opäť začať podávať s o 50 % nižšou rýchlosťou (napr. zo 100 mg/hod. na 50 mg/hod.), keď príznaky úplne vymiznú.

Počas podávania Ruxience musia byť k dispozícii lieky na liečbu hypersenzitívnych reakcií, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy na okamžité použitie v prípade alergickej reakcie.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti rituximabu u pacientov so stredne ťažkým zlyhávaním srdca (III. trieda podľa NYHA) alebo ťažkým, nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením.

U pacientov liečených rituximabom sa pozorovalo objavenie sa symptómov už existujúcich ischemických srdcových stavov, ako angina pectoris, ako aj fibrilácia a flutter predsiení. Preto sa u pacientov so známym ochorením srdca v anamnéze a u pacientov, u ktorých došlo k predchádzajúcim kardiopulmonálnym nežiaducim reakciám, má pred liečbou Ruxience zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií vyplývajúcich z reakcií na infúziu a títo pacienti sa majú počas podávania dôkladne monitorovať. Keďže počas infúzie rituximabu môže dochádzať k hypotenzii, má sa zvážiť prerušenie podávania antihypertenzív po dobu 12 hodín pred infúziou Ruxience.

IRR pre pacientov s GPA, MPA a pemphigus vulgaris boli konzistentné s IRR pozorovanými u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených rituximabom sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie, ako sú flutter a fibrilácia predsiení, zlyhávanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto majú byť pacienti s anamnézou ochorenia srdca dôkladne monitorovaní (pozri Reakcie súvisiace s infúziou, vyššie).

Infekcie

Vzhľadom na mechanizmus účinku rituximabu a poznatky o tom, že B-bunky hrajú dôležitú úlohu pri zachovávaní normálnej imunitnej odpovede, majú pacienti po liečbe rituximabom zvýšené riziko infekcie (pozri časť 5.1). Počas liečby rituximabom môže dôjsť k závažným infekciám vrátane smrteľných (pozri časť 4.8). Ruxience sa nesmie podávať pacientom s aktívnou, ťažkou infekciou (napr. tuberkulózou, sepsou a oportúnnymi infekciami, pozri časť 4.3) alebo ťažko imunokompromitovaným pacientom (napr. s veľmi nízkymi hladinami CD4 alebo CD8). Lekári musia postupovať opatrne, keď zvažujú použitie rituximabu u pacientov s anamnézou opakovaných alebo chronických infekcií alebo sprievodných ochorení, ktoré ich môžu ďalej predisponovať k závažnej infekcii, napr. hypogamaglobulinémie (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Ruxience sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti hlásiaci znaky a príznaky infekcie po liečbe Ruxience majú byť okamžite vyšetrení a vhodne liečení. Pred podaním nasledujúceho cyklu liečby Ruxience sa u pacientov musí znova vyhodnotiť akékoľvek potenciálne riziko infekcií.

Veľmi zriedkavé prípady smrteľnej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) sa hlásili po používaní rituximabu na liečbu reumatoidnej artritídy a autoimunitných ochorení zahŕňajúcich systémový lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídu.

Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí.

Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií
Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Infekcie hepatitídy B

Prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane prípadov so smrteľnými následkami boli hlásené u pacientov s reumatoidnou artritídou, GPA a MPA liečených rituximabom.

Pred začiatkom liečby Ruxience majú všetci pacienti podstúpiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning musí minimálne zahŕňať stav HBsAg a stav HBcAb. Môže byť doplnený aj o ďalšie vhodné markery podľa lokálnych odporučených postupov. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nesmú liečiť rituximabom. Liečba pacientov so sérologiou pozitívnou na hepatitídu B (buď HBsAg, alebo HBcAb) sa má konzultovať s odborníkmi na choroby pečene pred začiatkom liečby a pacienti majú byť monitorovaní a liečení podľa štandardných liečebných postupov na prevenciu reaktivácie hepatitídy B.

Neskorá neutropénia

Počet neutrofilov v krvi stanovujte pred každým cyklom liečby Ruxience a pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby alebo do objavenia sa znakov alebo príznakov infekcie (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie

Boli hlásené ťažké kožné reakcie, ako sú toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8). V prípade takejto udalosti s podozrením na vzťah s Ruxience sa liečba musí trvalo ukončiť.

Imunizácia

Pred liečbou Ruxience lekári musia skontrolovať očkovací status pacienta a pacienti majú byť, ak je to možné, podrobení aktuálne platným imunizáciám v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby. Očkovania majú byť dokončené najmenej 4 týždne pred prvým podaním Ruxience.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom sa neštudovala. Očkovanie živými vírusovými vakcínami sa preto neodporúča pri liečbe Ruxience alebo pri úbytku periférnych B-buniek.

Pacienti liečení Ruxience môžu byť očkovaní neživými vakcínami; avšak miery odpovedí na neživé vakcíny môžu byť redukované. V randomizovanom klinickom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení rituximabom a metotrexátom porovnateľné miery odpovede na preočkovací antigén (tzv. recall) proti tetanu (39 % vs. 42 %), redukované miery odpovede na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na najmenej 2 pneumokokové protilátkové sérotypy) a na očkovací neoantigén KLH (47 % vs. 93 %), keď sa podávali 6 mesiacov po rituximabe, v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali len metotrexát. Ak sa vyžaduje očkovanie neživými vakcínami pri liečbe rituximabom, musí sa ukončiť najmenej 4 týždne pred začiatkom nasledujúceho cyklu rituximabu.

V rámci celkových skúseností s liečbou rituximabom opakovanou počas jedného roka pri reumatoidnej artritíde boli podiely pacientov s pozitívnymi protilátkovými titrami proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, rubeole, kiahňam a tetanovému toxoidu vo všeobecnosti podobné podielom vo východiskovom stave.

Súbežné/následné používanie iných DMARD pri reumatoidnej artritíde

Neodporúča sa súbežné používanie Ruxience a iných antireumatických liekov ako sú tie, ktoré sú špecificky uvedené v časti týkajúcej sa indikácie a dávkovania pre reumatoidnú artritídu.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní na to, aby sa úplne vyhodnotila bezpečnosť následného používania iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických liekov) po rituximabe (pozri časť 4.5). Z dostupných údajov vyplýva, že miera klinicky relevantnej infekcie ostáva nezmenená, keď sa takéto lieky používajú u pacientov predtým liečených rituximabom, avšak títo pacienti majú byť dôkladne sledovaní, či sa u nich nevyskytnú prejavy infekcie, keď sa biologické lieky a/alebo DMARD používajú po liečbe rituximabom.

Malignita

Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Avšak dostupné údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity u rituximabu používaného v autoimunitných indikáciách nad rámec rizika malignity, už súvisiaceho so základným autoimunitným stavom.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na jednu dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súčasnosti sú údaje o možných liekových interakciách s rituximabom obmedzené.

U pacientov s CLL pri súbežnom podávaní s rituximabom sa nepozoroval vplyv na farmakokinetiku fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho nedochádzalo k žiadnemu zjavnému účinku fludarabínu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s titrami ľudskej protilátky proti myším antigénom (HAMA) alebo protilátky proti liečivu (ADA) môžu mať alergické alebo hypersenzitívne reakcie, keď sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou bolo 283 pacientov liečených biologickým DMARD po liečbe rituximabom. U týchto pacientov bola miera klinicky relevantnej infekcie počas liečby rituximabom 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov po liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Kvôli dlhému retenčnému času rituximabu u pacientov s úbytkom B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby Ruxience a po dobu 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentovú bariéru.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po maternálnej expozícii rituximabu sa v klinických skúšaniach neštudovali. Nie sú dostupné žiadne adekvátne a dobre kontrolované údaje z klinických štúdií u tehotných žien, avšak prechodný úbytok B-buniek a lymfocytopénia sa hlásili u niektorých dojčiat narodených matkám, ktoré boli počas gravidity vystavené rituximabu. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Preto sa Ruxience nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný prínos nepreváži potenciálne riziko.

Dojčenie

Obmedzené údaje o vylučovaní rituximabu do materského mlieka naznačujú veľmi nízke koncentrácie rituximabu v mlieku (relatívna dávka pre dojča menej ako 0,4 %). Niekoľko prípadov následného sledovania dojčených detí popisuje normálny rast a vývin až do 2 rokov. Avšak, kedže sú tieto údaje obmedzené a dlhodobé následky dojčených detí ostávajú neznáme, dojčenie sa neodporúča počas liečby rituximabom a optimálne počas 6 mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov rituximabu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie naznačujú, že rituximab nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z non-Hodgkinovho lymfómu a chronickej lymfocytovej leukémie u dospelých

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri non-Hodgkinovom lymfóme a CLL je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a zo sledovaní po uvedení lieku na trh. Títo pacienti sa liečili buď rituximabom v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (adverse drug reactions, ADRs) u pacientov liečených rituximabom boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas podania prvej infúzie. Výskyt príznakov súvisiacich s infúziou sa podstatne znižuje pri následných infúziách a po ôsmich dávkach rituximabu je nižší ako 1 %.

K infekčným udalostiam (hlavne bakteriálnym a vírusovým) dochádzalo u približne 30 – 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 – 50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami boli:

• IRR (vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov, syndrómu nádorového rozpadu), pozri časť 4.4,
• infekcie, pozri časť 4.4,
• kardiovaskulárne udalosti, pozri časť 4.4.

Iné závažné hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali reaktiváciu hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4.).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri liečbe rituximabom v monoterapii alebo pri liečbe rituximabom v kombinácii s chemoterapiou sú zhrnuté v tabuľke 3. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa identifikovali len počas sledovania po uvedení lieku na trh a pre ktoré nebolo možné odhadnúť frekvenciu, sa uvádzajú ako „neznáme“.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie na liek hlásené v klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov s NHL a CLL ochorením liečených rituximabom v monoterapii/udržiavacej liečbe alebo v kombinácii s chemoterapiou

Nasledovné termíny sa hlásili ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak hlásili sa s podobnou alebo nižšou incidenciou v skupinách s rituximabom ako v kontrolných skupinách: hematotoxicita, infekcia pri neutropénii, infekcia močovej sústavy, senzorická porucha, pyrexia.

Znaky a príznaky naznačujúce reakciu súvisiacu s infúziou sa hlásili u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach a boli pozorované najmä v priebehu podania prvej infúzie, zvyčajne v priebehu prvej až dvoch hodín. Tieto príznaky zahŕňali najmä horúčku, zimnicu a triašku. Ďalšie príznaky zahŕňali začervenanie, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nevoľnosť, žihľavku/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, nádchu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a prejavy syndrómu nádorového rozpadu. K závažným reakciám súvisiacim s infúziou (ako je bronchospazmus, hypotenzia) došlo až v 12 % prípadov.

Ďalšie reakcie, ktoré boli v niektorých prípadoch hlásené, boli infarkt myokardu, atriálna fibrilácia, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. S nižšími alebo neznámymi frekvenciami sa hlásili zhoršenia už prítomných srdcových ochorení, ako sú angina pectoris alebo kongestívne zlyhávanie srdca alebo závažné poruchy srdca (zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, atriálna fibrilácia), pľúcny edém, multiorgánové zlyhávanie, syndróm nádorového rozpadu, syndróm uvoľňovania cytokínov, zlyhávanie obličiek a respiračné zlyhávanie. Incidencia príznakov súvisiacich s infúziou sa podstatne znížila pri následných infúziách a po ôsmich cykloch liečby rituximabom (liečby obsahujúcej rituximab) zodpovedá < 1 % pacientov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

Rituximab vedie k úbytku B-buniek u približne 70 – 80 % pacientov, ale len u menšej časti pacientov sa spájal so znížením sérových imunoglobulínov.

Lokalizované kvasinkové infekcie ako aj herpes zoster boli hlásené v randomizovaných klinických štúdiách s vyššou incidenciou v skupine obsahujúcej rituximab. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov liečených rituximabom v monoterapii. Vyššie frekvencie celkových infekcií vrátane infekcií 3. alebo 4. stupňa sa pozorovali počas udržiavacej liečby rituximabom po dobu 2 rokov pri porovnávaní s pozorovanou skupinou. Nedochádzalo k žiadnej kumulatívnej toxicite, pokiaľ ide o infekcie hlásené v priebehu 2-ročného liečebného obdobia. Okrem toho sa pri liečbe rituximabom hlásili iné závažné vírusové infekcie, buď nové, reaktivované alebo zhoršené, pričom niektoré z nich so smrteľnými následkami. Väčšina pacientov bola liečená rituximabom v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantátu hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesovými vírusmi (cytomegalovírusom, vírusom Varicella zoster a vírusom Herpes simplex), JC vírusom (vírusom progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML)), enterovírusom (meningoencefalitída) a vírusom hepatitídy C (pozri časť 4.4). V klinických skúšaniach sa hlásili aj prípady PML so smrteľnými následkami, ku ktorým došlo po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, z ktorých väčšina sa vyskytla u pacientov liečených rituximabom v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B 3./4. stupňa (reaktivácia a primárna infekcia) 2 % v R-FC vs. 0 % v FC. Progresia Kaposiho sarkómu sa pozorovala u pacientov vystavených rituximabu, u ktorých už bol Kaposiho sarkóm prítomný. K týmto prípadom dochádzalo pri neschválených indikáciách a väčšina pacientov bola HIV-pozitívna.

Hematologické nežiaduce reakcie

V klinických skúšaniach s rituximabom v monoterapii podávaným po dobu 4 týždne sa hematologické abnormality vyskytli u malého počtu pacientov a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (3./4. stupňa) neutropénia bola hlásená u 4,2 %, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V priebehu udržiavacej liečby rituximabom trvajúcej až 2 roky sa hlásili leukopénia (5 % vs. 2 %, 3./4. stupňa) a neutropénia (10 % vs. 4 %, 3./4. stupňa) s vyššou incidenciou v porovnaní s pozorovanou skupinou. Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1 %, 3./4. stupňa) a medzi liečebnými skupinami sa nelíšila. Počas liečebného cyklu v štúdiách s rituximabom v kombinácii s chemoterapiou sa hlásili leukopénia 3./4. stupňa (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u predtým neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs. FC 1 % u predtým neliečenej CLL) zvyčajne s vyššími frekvenciami v porovnaní len s chemoterapiou. Vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených rituximabom a chemoterapiou sa však nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými len chemoterapiou. Klinické štúdie v prípade predtým neliečenej a relapsovanej/refraktérnej CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených s R-FC sa neutropénia predĺžila (definované ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l od 24 do 42 dní po poslednej dávke) alebo mala neskorý nástup (definovaný ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l neskôr ako 42 dní po poslednej dávke u pacientov bez predchádzajúcej predĺženej neutropénie alebo u pacientov, ktorí sa zotavili pred 42. dňom) po liečbe rituximabom plus FC. Nehlásili sa žiadne rozdiely v incidencii anémie. Hlásilo sa niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ku ktorým došlo viac ako štyri týždne po poslednej infúzii rituximabu. V klinickej štúdii v prvej línii liečby CLL u pacientov v štádiu C podľa Bineta došlo k viacerým nežiaducim udalostiam v skupine R-FC v porovnaní so skupinou FC (R-FC 83 % vs. FC 71 %). V klinickej štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL sa trombocytopénia 3./4. stupňa hlásila u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V klinických štúdiách s rituximabom u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa pozorovali prechodné zvýšenia sérových hladín IgM po začiatku liečby, ktoré sa môžu spájať s hyperviskozitou a súvisiacimi príznakmi. Toto prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo aspoň na východiskovú úroveň do 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Kardiovaskulárne reakcie v priebehu klinických skúšaní s rituximabom v monoterapii boli hlásené u 18,8 % pacientov, pričom najčastejšie hlásenými udalosťami boli hypotenzia a hypertenzia.

V priebehu infúzie sa hlásili prípady arytmie 3. alebo 4. stupňa (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a anginy pectoris. V priebehu udržiavacej liečby bola incidencia porúch srdca 3./4. stupňa porovnateľná medzi pacientmi liečenými rituximabom a pacientami v pozorovanej skupine. Poruchy srdca sa hlásili ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane atriálnej fibrilácie, infarktu myokardu, zlyhávania ľavej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených rituximabom v porovnaní s < 1 % pacientov v pozorovanej skupine. V štúdiách vyhodnocujúcich rituximab v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia srdcových arytmií 3. a 4. stupňa, hlavne supraventrikulárnych arytmií, ako sú tachykardia a flutter/fibrilácia predsiení, vyššia v R-CHOP skupine (14 pacienti, 6,9 %) ako v CHOP skupine (3 pacienti, 1,5 %). Ku všetkým týmto arytmiám buď dochádzalo v súvislosti s infúziou rituximabu alebo sa spájali s predisponujúcimi stavmi, ako sú horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo už prítomné respiračné a kardiovaskulárne ochorenie. Nepozoroval sa žiadny rozdiel medzi skupinami R-CHOP a CHOP v incidencii iných srdcových udalostí 3. a 4. stupňa vrátane srdcového zlyhávania, ochorenia myokardu a prejavov koronárnej choroby srdca. Pri CLL bola celková incidencia porúch srdca 3. alebo 4. stupňa nižšia aj v klinickej štúdii v prvej línii liečby (4 % R-FC, 3 % FC), aj v klinickej štúdii u relapsovaných/refraktérnych stavov (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiračný systém

Boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, niektoré so smrteľnými následkami.

Neurologické poruchy

V priebehu liečebného obdobia (indukčná fáza liečby zahŕňajúca skupinu R-CHOP po dobu maximálne ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení v skupine R-CHOP, pričom všetci pacienti mali kardiovaskulárne rizikové faktory, zaznamenali tromboembolické cerebrovaskulárne príhody v priebehu prvého liečebného cyklu. Medzi liečebnými skupinami nebol žiadny rozdiel v incidencii iných tromboembolických príhod. Naopak, u troch pacientov (1,5 %) došlo k cerebrovaskulárnym udalostiam v skupine CHOP, pričom ku všetkým došlo v priebehu obdobia následného sledovania.

Pri CLL bola celková incidencia porúch nervového systému 3. alebo 4. stupňa nižšia v klinickej štúdii v prvej línii liečby (4 % R-FC, 4% FC) aj v klinickej štúdii u relapsovaných/refraktérnych stavov (3 % R-FC, 3 % FC).

Boli hlásené prípady posteriórneho reverzibilného encefalopatického syndrómu (PRES)/reverzibilného posteriórneho leukoencefalopatického syndrómu (RPLS). Znaky a príznaky zahŕňali poruchu videnia, bolesť hlavy, záchvaty a zmenený mentálny stav s asociovanou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS sa musí potvrdiť na základe zobrazovacieho vyšetrenia mozgu. V hlásených prípadoch boli potvrdené rizikové faktory pre PRES/RPLS zahŕňajúce základné ochorenie pacienta, hypertenziu, imunosupresívnu liečbu a/alebo chemoterapiu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu, sa pozorovala u pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom liečených rituximabom. Vo väčšine týchto prípadov sa rituximab podával v kombinácii s chemoterapiou.

Hladiny IgG

V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu rituximabom pri relapsovanom/refraktérnom folikulárnom lymfóme boli mediány hladín IgG pod dolnou hranicou normy (LLN) (< 7 g/l) po indukčnej liečbe v pozorovanej skupine aj v skupine s rituximabom. V pozorovanej skupine sa medián hladiny IgG následne zvýšil nad LLN, ale zostal konštantný v skupine s rituximabom. Podiel pacientov s hladinami IgG nižšími ako LLN bol približne 60 % v skupine s rituximabom počas 2- ročného liečebného obdobia, zatiaľ čo v pozorovanej skupine sa znížil (36 % po 2 rokoch).

Malý počet spontánnych hlásení a v literatúre opísaných prípadov hypogamaglobulinémie sa pozoroval u pediatrických pacientov liečených rituximabom, pričom niektoré prípady boli závažné a vyžadovali dlhodobú imunoglobulínovú substitučnú liečbu. Následky dlhodobého úbytku B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľnými následkami, boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov – rituximab v monoterapii

Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov):

Incidencia nežiaducich reakcií všetkých stupňov a nežiaducich reakcií 3./4. stupňa bola u starších pacientov podobná ako incidencia u mladších pacientov (vo veku < 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlou nádorovou masou (tzv. bulky disease)

Vyššia incidencia nežiaducich reakcií 3./4. stupňa bola u pacientov s rozsiahlou nádorovou masou ako u pacientov bez rozsiahlej nádorovej masy (25,6 % vs. 15,4 %). Incidencia nežiaducich reakcií akéhokoľvek stupňa bola v týchto dvoch skupinách podobná.

Opakovaná liečba

Percento pacientov hlásiacich nežiaduce reakcie po opätovnej liečbe ďalšími cyklami rituximabu bolo podobné ako percento pacientov hlásiacich nežiaduce reakcie po prvej expozícii (nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa a 3./4. stupňa).

Subpopulácie pacientov – kombinovaná liečba s rituximabom

Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)

Incidencia krvných a lymfatických nežiaducich udalostí 3./4. stupňa bola vyššia u starších pacientov ako u mladších pacientov (vo veku < 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsovanou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov

Súhrn bezpečnostného profilu

Multicentrická, otvorená randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) s rituximabom alebo bez neho sa uskutočnila u pediatrických pacientov (vo veku ≥ 6 mesiacov až < 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu.

Celkovo 309 pediatrických pacientov dostávalo rituximab a bolo zahrnutých do populácie pre analýzu bezpečnosti. Pediatrickým pacientom randomizovaným do skupiny s LMB chemoterapiou s rituximabom, alebo zaradeným do časti štúdie s jednou liečebnou skupinou, bol rituximab podávaný v dávke 375 mg/m² BSA a dostali celkovo šesť i.v. infúzií rituximabu (dve počas každého z dvoch cyklov indukčnej liečby a jednu počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby podľa schémy protokolu LMB.

Bezpečnostný profil rituximabu u pediatrických pacientov (vo veku ≥ 6 mesiacov až < 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu bol z hľadiska typu, povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s NHL a CLL. Pridanie rituximabu k chemoterapii viedlo v porovnaní s chemoterapiou samotnou k zvýšenému riziku niektorých udalostí vrátane infekcií (vrátane sepsy).

Skúsenosti z reumatoidnej artritídy

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri reumatoidnej artritíde je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a zo sledovaní po uvedení lieku na trh.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach bolo viac ako 3 100 pacientov liečenáých najmenej jedným cyklom liečby a títo pacienti boli sledovaní po dobu od 6 mesiacov do viac ako 5 rokov. Približne 2 400 pacientov bolo liečených dvomi alebo viac cyklami liečby, pričom 1 000 bolo liečených 5 alebo viac cyklami. Bezpečnostné informácie získané po uvedení lieku na trh odrážajú očakávaný profil nežiaducich reakcií ako sa pozoroval v klinických skúšaniach pre rituximab (pozri časť 4.4).

Pacienti boli liečení 2 x 1 000 mg rituximabu s odstupom dvoch týždňov v kombinácii s a metotrexátom (10 – 25 mg/týždeň). Infúzie Rituximabu sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu. Pacienti tiež 15 dní používali perorálnu liečbu prednizónom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Zoznam nežiaducich reakcií je uvedený v tabuľke 4. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami, ktorých výskyt sa dáva do súvislosti s rituximabom, boli IRR. Celková incidencia IRR v klinických skúšaniach bola 23 % pri podaní prvej infúzie a pri následných infúziách klesala. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa hlavne počas úvodného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií zaznamenaných v klinických skúšaniach pri RA s rituximabom sa po uvedení lieku na trh hlásili aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 4 Súhrn nežiaducich reakcií hlásených v klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh u pacientov s reumatoidnou artritídou liečených rituximabom

Opakované liečebné cykly

Opakované liečebné cykly sa spájajú s podobným profilom nežiaducich reakcií na liek ako sa pozoroval po prvej expozícii. Miera výskytu všetkých nežiaducich reakcií na liek po prvej expozícii rituximabu bola najvyššia v priebehu prvých 6 mesiacov a potom klesala. Hlavný podiel na nežiaducich reakciách na liek mali IRR (najčastejšie v priebehu prvého liečebného cyklu), zhoršenie RA a infekcie, pričom všetky boli častejšie v priebehu prvých 6 mesiacov liečby.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa vyskytli po podaní rituximabu boli v klinických skúšaniach IRR (pozri tabuľku 4). Spomedzi 3 189 pacientov liečených rituximabom sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR, pričom u 733/3 189 (23 %) pacientov došlo k IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii rituximabu. Pri následných infúziách incidencia IRR klesala.

V klinických skúšaniach došlo k závažnej IRR u menej ako 1 % (17/3 189) pacientov. V klinických skúšaniach nedošlo k žiadnej IRR 4. stupňa CTC a IRR nespôsobili žiadne úmrtie. Podiel udalostí 3. stupňa CTC a IRR vedúcich k ukončeniu účasti v skúšaní sa znižoval s každým cyklom a od 3. cyklu boli zriedkavé. Premedikácia s intravenóznym glukokortikoidom signifikantne redukovala incidenciu a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Závažné IRR so smrteľnými následkami boli hlásené po uvedení lieku na trh.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR v priebehu prvej infúzie alebo do 24 hodín po nej, dostať 2-hodinovú intravenóznu infúziu rituximabu. Pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu na infúziu pri biologickej liečbe RA boli zo skúšania vylúčení. Incidencia, typy a závažnosť IRR boli konzistentné s dosiaľ pozorovanými údajmi. Neboli pozorované žiadne závažné IRR.

Infekcie

Celkový výskyt infekcie hlásenej z klinických skúšaní bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom. Infekcie boli hlavne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích ciest a infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v. antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch rituximabom. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s rituximabom ako v kontrolných ramenách.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s RA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami sa hlásili po použití rituximabu na liečbu autoimunitných ochorení. Tie zahŕňali reumatoidnú artritídu a autoimunitné ochorenia mimo schválenej indikácie vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, sa hlásili prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm). Reaktivácia infekcie hepatitídy B sa veľmi zriedkavo hlásila aj u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení rituximabom (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Závažné kardiologické reakcie boli hlásené v miere 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom v porovnaní s mierou 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov liečených placebom. Podiel pacientov, u ktorých došlo ku kardiologickým reakciám (všetkým alebo závažným) sa s opakovanými cyklami nezvyšoval.

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady posteriórneho reverzibilného encefalopatického syndrómu (PRES)/reverzibilného posteriórneho leukoencefalopatického syndrómu (RPLS). Znaky a príznaky zahŕňali poruchu videnia, bolesť hlavy, záchvaty a zmenený mentálny stav s asociovanou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS sa musí potvrdiť na základe zobrazovacieho vyšetrenia mozgu. V hlásených prípadoch boli potvrdené rizikové faktory pre PRES/RPLS zahŕňajúce základné ochorenie pacienta, hypertenziu, imunosupresívnu liečbu a/alebo chemoterapiu.

Neutropénia

Pri liečbe rituximabom boli pozorované prípady neutropénie, z ktorých väčšina bola prechodná a mierna alebo stredne ťažká. K neutropénii môže dôjsť niekoľko mesiacov po podaní rituximabu (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných obdobiach klinických skúšaní sa ťažká neutropénia vyvinula u 0,94 % (13/1 382) pacientov liečených rituximabom a u 0,27 % (2/731) pacientov na placebe.

Po uvedení lieku na trh sa zriedkavo hlásili prípady neutropénie vrátane ťažkej neutropénie s neskorým nástupom a perzistentnej neutropénie, pričom niektoré z nich so smrteľnými infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľnými následkami, boli hlásené veľmi zriedkavo.

Abnormality v laboratórnych vyšetreniach

Hypogamaglobulinémia (hladina IgG alebo IgM nižšia ako dolná hranica normálneho rozmedzia) sa pozorovala u pacientov s RA liečených rituximabom. Vplyvom nízkych hladín IgG alebo IgM nedošlo k zvýšeniu miery výskytu celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

Malý počet spontánnych hlásení a v literatúre opísaných prípadov hypogamaglobulinémie sa pozoroval u pediatrických pacientov liečených rituximabom, pričom niektoré prípady boli závažné a vyžadovali dlhodobú imunoglobulínovú substitučnú liečbu. Následky dlhodobého úbytku B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti z granulomatózy s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickej polyangiitídy (MPA)

Indukcia remisie u dospelých (GPA/MPA štúdia 1)

99 dospelých pacientov sa liečilo s cieľom indukcie remisie v GPA/MPA štúdii 1 s rituximabom (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a s glukokortikoidmi (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 5 boli všetky nežiaduce reakcie, ku ktorým došlo s incidenciou ≥ 5 % v skupine s rituximabom a to s vyššou frekvenciou ako v porovnávacej skupine.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie, ku ktorým došlo po 6 mesiacoch u ≥ 5 % dospelých pacientov liečených rituximabom v GPA/MPA štúdii 1 (Rituximab n = 99), s vyššou frekvenciou ako v porovnávacej skupine alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

¹ Pozorované počas sledovania po uvedení lieku na trh. 
² Pozri tiež časť infekcie nižšie.

Udržiavacia liečba u dospelých (GPA/MPA štúdia 2)

V GPA/MPA štúdii 2 sa celkovo 57 dospelých pacientov s ťažkými aktívnymi GPA a MPA s ochorením liečilo rituximabom na udržanie remisie (pozri časť 5.1).

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie, ku ktorým došlo u ≥ 5 % dospelých pacientov liečených rituximabom v GPA/MPA štúdii 2 (Rituximab n = 57) a s vyššou frekvenciou ako v porovnávacej skupine alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Celkový bezpečnostný profil bol konzistentný s dobre stanoveným bezpečnostným profilom rituximabu v schválených autoimunitných indikáciách vrátane GPA/MPA. Celkovo došlo u 4 % pacientov v skupine s rituximabom k nežiaducim udalostiam vedúcim k ukončeniu liečby. Väčšina nežiaducich udalostí v skupine s rituximabom mala miernu alebo strednú intenzitu. U žiadneho z pacientov v skupine s rituximabom nedošlo k smrteľným nežiaducim účinkom.

Najčastejšie hlásenými udalosťami považovanými za nežiaduce reakcie na liek boli reakcie súvisiace s infúziou a infekcie.

Dlhodobé sledovanie (GPA/MPA štúdia 3)

V dlhodobej pozorovacej bezpečnostnej klinickej štúdii bolo 97 pacientov s GPA a MPA liečených rituximabom (priemerne 8 infúzií [rozsah 1 – 28]) až 4 roky podľa štandardnej praxe a posúdenia lekára. Celkový bezpečnostný profil bol konzistentný s dobre stanoveným bezpečnostným profilom rituximabu pri RA a GPA a MPA a nehlásili sa žiadne nové nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou sa uskutočnila u 25 pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Celkové obdobie štúdie pozostávalo z 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až celkovo do 4,5 roka. Počas fázy následného sledovania bol rituximab podávaný podľa uváženia skúšajúceho lekára (17 z 25 pacientov dostalo dodatočnú liečbu s rituximabom). Povolená bola súbežná liečba inými imunosupresívami (pozri časť 5.1).

Za ADR sa považovali nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 10 %. Tieto zahŕňali: infekcie (17 pacientov [68 %] vo fáze indukcie remisie; 23 pacientov [92 %] v celkovom období štúdie), IRR (15 pacientov [60 %] vo fáze indukcie remisie; 17 pacientov [68 %] v celkovom období štúdie) a nauzeu (4 pacienti [16 %] vo fáze indukcie remisie; 5 pacienti [20 %] v celkovom období štúdie).

Počas celkového obdobia štúdie bol bezpečnostný profil rituximabu zhodný s bezpečnostným profilom hláseným počas fázy indukcie remisie.

Bezpečnostný profil rituximabu u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA bol z hľadiska typu, povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s autoimunitnými ochoreniami vrátane GPA alebo MPA, ktoré sú v schválených autoimunitných indikáciách.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V GPA/MPA štúdii 1 (štúdia zameraná na indukciu remisie u dospelých) sa IRR definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť, ku ktorej dôjde do 24 hodín po infúzii a skúšajúci ju považuje za súvisiacu s infúziou v bezpečnostnej populácii. Z 99 pacientov liečených rituximabom, u 12 (12 %) došlo k najmenej jednej IRR. Všetky IRR boli CTC 1. alebo 2. stupňa. Najčastejšie IRR zahŕňali syndróm uvoľňovania cytokínov, začervenanie, podráždenie hrdla a tras. Rituximab sa podával v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu redukovať incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

V GPA/MPA štúdii 2 (štúdia zameraná na udržiavaciu liečbu u dospelých) došlo u 7/57 (12 %) pacientov v rituximabovej skupine k najmenej jednej reakcii súvisiacej s infúziou. Incidencia príznakov IRR bola najvyššia v priebehu podanie prvej infúzie alebo po prvej infúzii (9 %) a znižovala sa s následnými infúziami (< 4 %). Všetky príznaky IRR boli mierne alebo stredne ťažké a väčšina z nich sa patrila do tried orgánových systémov „Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína“ a „Poruchy kože a podkožného tkaniva“.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa hlásené IRR vyskytli prevažne pri prvej infúzii (8 pacientov [32 %]) a ich výskyt klesal v priebehu času s počtom infúzií rituximabu (20 % pri druhej infúzii, 12 % pri tretej infúzii a 8% pri štvrtej infúzii). Najčastejšími príznakmi IRR hlásenými počas fázy indukcie remisie boli: bolesť hlavy, vyrážka, rinorea a pyrexia (8 % výskyt pri každom príznaku). Pozorované príznaky IRR boli podobné tým, ktoré sú známe u dospelých pacientov s GPA alebo MPA liečených rituximabom. Väčšina IRR bola 1. stupňa a 2. stupňa, boli hlásené dve nezávažné IRR 3. stupňa a neboli hlásené žiadne IRR 4. stupňa alebo 5. stupňa. Jedna závažná IRR 2. stupňa (generalizovaný edém, ktorý ustúpil po liečbe) bola hlásená u jedného pacienta (pozri časť 4.4).

Infekcie

V GPA/MPA štúdii 1 bola celková miera výskytu infekcie približne 237 na 100 pacientorokov (95 % IS 197 – 285) v prípade 6-mesačného primárneho koncového ukazovateľa. Infekcie boli hlavne mierne až stredne ťažké a pozostávali najmä z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcií močovej sústavy. Miera výskytu závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou v rituximabovej skupine bola pneumónia s frekvenciou 4 %.

V GPA/MPA štúdii 2 zaznamenalo 30/57 (53 %) pacientov v rituximabovej skupine infekcie. Incidencia infekcií všetkých stupňov bola v skupinách podobná. Infekcie boli hlavne mierne až stredne ťažké. Najčastejšie infekcie v rituximabovej skupine zahŕňali infekcie horných dýchacích ciest, gastroenteritídu, infekcie močovej sústavy a herpes zoster. Incidencia závažných infekcií bola podobná v oboch skupinách (približne 12 %). Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou v rituximabovej skupine bola mierna alebo stredne ťažká bronchitída.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA a MPA bolo 91 % hlásených infekcií nezávažných a 90 % bolo miernych až stredne závažných.

Najčastejšie infekcie v celkovom období štúdie boli: infekcie horných dýchacích ciest (upper respiratory tract infections, URTI) (48 %), chrípka (24 %), konjunktivitída (20 %), nazofaryngitída (20 %), infekcie dolných dýchacích ciest (16%), sinusitída (16 %), vírusové URTI (16 %), infekcia ucha (12 %), gastroenteritída (12 %), faryngitída (12 %), infekcia močových ciest (12 %). Závažné infekcie boli hlásené u 7 pacientov (28 %) a zahŕňali: chrípku (2 pacienti [8 %]) a infekciu dolných dýchacích ciest (2 pacienti [8 %]) ako najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti. 

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s GPA/MPA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Malignity

V GPA/MPA štúdii 1 s cieľom dosiahnuť indukcie remisie bola incidencia malignity u pacientov s GPA a MPA liečených rituximabom 2,00 na 100 pacientorokov pri uzavretí zberu dát tohto skúšania podľa bežného postupu (keď posledný pacient dokončil obdobie následného sledovania). Na základe štandardizovaných mier incidencie sa incidencia malignít javí ako podobná s incidenciou, ktorá bola predtým hlásená u pacientov s ANCA-asociovanými vaskulitídami.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov neboli hlásené žiadne malignity počas obdobia následného sledovania trvajúceho až 54 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

V GPA/MPA štúdii 1 dochádzalo ku kardiovaskulárnym udalostiam v miere približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149 – 470) v prípade 6-mesačného primárneho koncového ukazovateľa. Miera výskytu závažných kardiologických udalostí bola 2,1 na 100 pacientorokov (95 % IS 3 – 15). Najčastejšie hlásenými udalosťami boli tachykardia (4 %) a atriálna fibrilácia (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady posteriórneho, reverzibilného encefalopatického syndrómu (PRES)/reverzibilného, posteriórneho leukoencefalopatického syndrómu (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky zahŕňali poruchu videnia, bolesť hlavy, záchvaty a zmenený mentálny stav s asociovanou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS sa musí potvrdiť na základe zobrazovacieho vyšetrenia mozgu. V hlásených prípadoch boli potvrdené rizikové faktory pre PRES/RPLS zahŕňajúce základné ochorenie pacienta, hypertenziu, imunosupresívnu liečbu a/alebo chemoterapiu.

Reaktivácia hepatitídy-B

Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré so smrteľnými následkami, bol hlásený u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí boli liečení rituximabom po uvedení lieku na trh.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia (hladina IgA, IgG alebo IgM nižšia ako dolná hranica normálneho rozmedzia) sa pozorovala u dospelých a pediatrických pacientov s GPA a MPA liečených rituximabom.

V GPA/MPA štúdii skúšaní na dosiahnutie indukcie remisie u dospelých pacientov malo v 6. mesiaci 27 %, 58 % a 51 % pacientov v rituximabovej skupine s normálnymi imunoglobulínovými hladinami v úvode znížené hladiny IgA, IgG a IgM, v príslušnom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v cyklofosfamidovej skupine. Po rozvoji nízkych hladín IgA, IgG alebo IgM nebol výskyt celkových infekcií a závažných infekcií zvýšený.

V GPA/MPA štúdii 2 sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely medzi týmito dvoma liečebnými skupinami alebo pokles hladín celkového imunoglobulínu, IgG, IgM alebo IgA v priebehu celého skúšania.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov bola počas celkového obdobia štúdie u 3/25 (12 %) pacientov hlásená hypogamaglobulinémia ako nežiaduca udalosť, 18 pacientov (72 %) malo dlhodobo (definované ako hladiny Ig pod dolnou hranicou normálnych hodnôt počas aspoň 4 mesiacov) nízke hladiny IgG (15 pacientov z nich malo tiež dlhodobo nízke hladiny IgM). Traja pacienti dostali liečbu intravenóznym imunoglobulínom (IV-IG). Na základe obmedzených údajov nie je možné vyvodiť spoľahlivé závery týkajúce sa toho, či dlhodobo nízke hladiny IgG a IgM viedli k zvýšenému riziku závažnej infekcie u týchto pacientov. Následky dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Neutropénia

V GPA/MPA štúdii 1 sa u 24 % pacientov v rituximabovej skupine (jediný cyklus) a u 23 % pacientov v cyklofosfamidovej skupine vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa CTC. Neutropénia sa nespájala s pozorovaným zvýšením závažných infekcií u pacientov liečených rituximabom.

V GPA/MPA štúdii 2 bola incidencia neutropénie všetkých stupňov 0 % u pacientov liečených rituximabom vs 5 % u pacientov liečených azatioprínom.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so smrteľnými následkami, boli hlásené veľmi zriedkavo.

Skúsenosti z pemphigus vulgaris

Súhrn bezpečnostného profilu v PV štúdii 1 (štúdia ML22196) a PV štúdii 2 (štúdia WA29330)

Bezpečnostný profil rituximabu v kombinácii s krátkodobými, nízkodávkovými glukokortikoidmi v liečbe pacientov s pemphigus vulgaris bol skúmaný v 3. fáze randomizovanej, kontrolovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdie u pacientov s pemphigus, ktorá zahŕňala 38 pacientov s pemphigus vulgaris (PV) randomizovaných do rituximabovej skupiny (PV štúdia 1). Pacienti randomizovaní do rituximabovej skupiny boli najprv liečení 1 000 mg intravenózne v 1. deň a potom ďalšími 1 000 mg intravenózne v 15. deň klinickej štúdie. V 12. a 18. mesiaci sa podávali udržiavacie dávky 500 mg intravenózne. V čase relapsu pacienti mohli byť liečení 1 000 mg intravenózne (pozri časť 5.1).

V PV štúdii 2, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť rituximabu v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV vyžadujúcim podávanie perorálnych kortikosteroidov, dostávalo 67 pacientov s PV liečbu rituximabom (úvodná 1 000 mg i.v. infúzia v 1. deň štúdie a druhá 1 000 mg i.v. infúzia v 15. deň štúdie, ktorej podanie sa zopakovalo v 24. a 26. týždni) počas až 52 týždňov (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil rituximabu pri PV bol v súlade s osvedčeným bezpečnostným profilom v ďalších schválených autoimunitných indikáciách.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pre PV štúdie 1 a 2

Nežiaduce reakcie z PV štúdií 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 7. V PV štúdii 1 boli ADRs definované ako nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli v miere ≥ 5 % u pacientov s PV liečených rituximabom, s ≥ 2 % absolútneho rozdielu v incidencii medzi skupinou liečenou rituximabom a skupinou liečenou štandardnou dávkou prednizónu až do 24. mesiaca. Žiadny pacient neprerušil liečbu kvôli nežiaducim reakciám na liek v PV štúdii 1. V PV štúdii 2 boli ADRs definované ako nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov v skupine s rituximabom a posúdené ako súvisiace s liečbou.

Tabuľka 7  Nežiaduce reakcie u pacientov s pemphigus vulgaris liečených rituximabom v PV štúdii 1 (až do 24. mesiaca) a v PV štúdii 2 (až do 52. týždňa) alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

Reakcie súvisiace s infúziou v PV štúdii 1 boli časté (58 %). Takmer všetky reakcie súvisiace s infúziou boli mierne až stredne ťažké. Podiel pacientov, u ktorých došlo k reakcii súvisiacej s infúziou, bol 29 % (11 pacientov) po prvej infúzii, 40 % (15 pacientov) po druhej infúzii, 13 % (5 pacientov) po tretej infúzii a 10 % (4 pacienti) po štvrtej infúzii. Žiaden pacient neprerušil liečbu kvôli reakciám súvisiacim s infúziou. Príznaky reakcií súvisiacich s infúziou boli podobného typu a závažnosti ako príznaky u pacientov s RA a GPA/MPA.

V PV štúdii 2 sa IRR vyskytli hlavne po prvej infúzii a výskyt IRR pri nasledujúcich infúziách klesal:

IRR sa vyskytli u 17,9 %, 4,5 %, 3 % a 3 % pacientov po prvej, druhej, tretej a štvrtej infúzii v uvedenom poradí. U 11/15 pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna IRR, išlo o IRR 1. alebo 2. stupňa. U 4/15 pacientov boli hlásené IRR ≥ 3. stupňa, ktoré viedli k predčasnému ukončeniu liečby rituximabom; u troch zo štyroch pacientov sa vyskytli závažné (život ohrozujúce) IRR. Závažné IRR sa vyskytli po prvej (2 pacienti) alebo druhej (1 pacient) infúzii a odzneli po symptomatickej liečbe.

Infekcie

V PV štúdii 1 u 14 pacientov (37 %) v rituximabovej skupine došlo k infekciám súvisiacim s liečbou v porovnaní s 15 pacientami (42 %) v skupine, ktorej sa podávala štandardná dávka prednizónu.

Najčastejšími infekciami v rituximabovej skupine boli infekcie vírusom herpes simplex a herpes zoster, bronchitída, infekcia močovej sústavy, hubová infekcia a konjunktivitída. U troch pacientov (8 %) v rituximabovej skupine došlo celkovo k 5 závažným infekciám (pneumónia vyvolaná

Pneumocystis jirovecii, infekčnej trombóze, medzistavcovej discitíde, pľúcnej infekcii, stafylokokovej sepse) a u jedného pacienta (3 %) v skupine so štandardnou dávkou prednizónu došlo k závažnej infekcii (pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii).

V PV štúdii 2 sa infekcie vyskytli u 42 pacientov (62,7 %) v skupine s rituximabom. Najčastejšie infekcie v skupine s rituximabom boli infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, orálna kandidóza a infekcia močových ciest. U 6 pacientov (9 %) v skupine s rituximabom sa vyskytli závažné infekcie.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s PV liečených rituximabom hlásené závažné vírusové infekcie.

Laboratórne abnormality

V PV štúdii 2 boli v skupine s rituximabom po podaní infúzie veľmi často pozorované prechodné poklesy počtu lymfocytov, zapríčinené znížením populácií T-lymfocytov v periférnej krvi, ako aj prechodný pokles hladiny fosforu. Usúdilo sa, že tieto poklesy boli spôsobené i.v. infúziou metylprednizolónu podanou v rámci premedikácie.

V PV štúdii 2 boli často pozorované nízke hladiny IgG a veľmi často boli pozorované nízke hladiny IgM; nepreukázalo sa však zvýšené riziko závažných infekcií v dôsledku nízkych hladín IgG alebo IgM.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní u ľudí sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s dávkami, ktoré boli vyššie ako schválená dávka pre intravenóznu formu obsahujúcu rituximab. Najvyššia doteraz testovaná intravenózna dávka rituximabu je 5 000 mg (2 250 mg/m²), testovaná v klinickej štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov s CLL. Neidentifikovali sa žiadne ďalšie bezpečnostné signály.

U pacientov, ktorí sa predávkovali, sa musí okamžite prerušiť podávanie infúzie a musia sa dôkladne monitorovať.

Po uvedení lieku na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania rituximabom. Tri prípady nehlásili žiadnu nežiaducu udalosť. Dvoma hlásenými nežiaducimi udalosťami boli príznaky podobné chrípke pri dávke 1,8 g rituximabu a respiračné zlyhanie so smrteľnými následkami pri dávke 2 g rituximabu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FA01

Ruxience je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén CD20, neglykozylovaný fosfoproteín, ktorý sa nachádza na pre-B lymfocytoch a zrelých B lymfocytoch. Tento antigén sa exprimuje na > 95 % všetkých B-buniek non-Hodgkinových lymfómov.

CD20 sa nachádza na normálnych aj na malígnych B-bunkách, ale nie na hematopoetických kmeňových bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo v iných normálnych tkanivách. Po naviazaní sa protilátky sa tento antigén neinternalizuje a neuvoľnuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme vo forme voľného antigénu a nedochádza ku kompetícii o naviazanie protilátky.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na povrchu B-lymfocytov a prostredníctvom Fc domény môže byť spustená imunitná efektorová funkcia, ktorá vedie k lýze B-buniek. Možné mechanizmy takto sprostredkovanej bunkovej lýzy zahŕňajú cytotoxicitu závislú od komplementu (CDC), ktorá je výsledkom naviazania sa C1q, a bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátky (ADCC) sprostredkovanú jedným alebo viacerými Fcγ receptormi na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Preukázalo sa tiež, že naviazanie sa rituximabu na CD20 antigén na B lymfocytoch indukuje bunkovú smrť prostredníctvom apoptózy.

Po podaní prvej dávky rituximabu počty periférnych B-buniek poklesli pod normálnu hodnotu. U pacientov liečených na hematologické malignity obnovovanie B-buniek začalo v priebehu 6 mesiacov po liečbe a vo všeobecnosti dosiahli opäť normálne hodnoty do 12 mesiacov po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to mohlo trvať dlhšie (až do mediánu času obnovovania 23 mesiacov po indukčnej liečbe). U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozoroval okamžitý úbytok B-buniek v periférnej krvi po dvoch infúziách v dávke 1 000 mg rituximabu s odstupom 14 dní. Počty B-buniek v periférnej krvi sa začínajú zvyšovať od 24. týždňa a dôkazy o repopulácii sa u väčšiny pacientov pozorujú do 40. týždňa, či už sa rituximab podáva ako monoterapia alebo v kombinácii s metotrexátom. U malého počtu pacientov došlo k dlhšiemu úbytku periférnych B- buniek trvajúcemu 2 roky alebo dlhšie po poslednej dávke rituximabu. U pacientov s GPA alebo MPA klesol počet B-buniek v periférnej krvi na < 10 buniek/μl po dvoch týždňových infúziách rituximabu v dávke 375 mg/m² a u väčšiny pacientov zostal na tejto úrovni až do 6. mesiaca. Väčšina pacientov (81 %) vykazovala prejavy obnovy B-buniek, s počtom > 10 buniek/μl v 12. mesiaci, a s nárastom na 87 % pacientov v 18. mesiaci.

Klinické skúsenosti pri non-Hodgkinovom lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémie

Folikulárny lymfóm

Monoterapia

Úvodná liečba, 4 dávky raz týždenne

V pivotnom skúšaní bolo 166 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL nízkeho stupňa alebo folikulárnym B-bunkovým NHL liečených dávkou 375 mg/m² rituximabu vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR) v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT) bola 48 % (IS 95% 41 % – 56 %) so 6 % mierou úplnej odpovede (CR) a 42 % mierou čiastočnej odpovede (PR). Predpokladaný medián času do progresie (TTP) u pacientov s odpoveďou bol 13,0 mesiaca. V analýze podskupín bola ORR vyššia u pacientov s IWF B, C a D histologickými podtypmi ako s IWF A podtypom (58 % vs. 12 %), vyššia u pacientov, ktorých najväčšia lézia mala v najväčšom priemere < 5 cm vs. > 7 cm (53 % vs. 38 %), a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s pacientmi s chemorezistentným relapsom (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) (50 % vs. 22 %). ORR u pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kostnej drene (ABMT) bola 78 % verzus 43 % u pacientov bez ABMT. Vek, pohlavie, stupeň lymfómu, začiatočná diagnóza, prítomnosť alebo neprítomnosť rozsiahlej nádorovej masy, normálna alebo vysoká LDH alebo prítomnosť extranodálneho ochorenia nemali štatisticky signifikantný vplyv (Fisherov exaktný test) na odpoveď na rituximab. Štatisticky signifikantná korelácia sa zaznamenala v miere odpovede u pacientov s infiltráciou kostnej drene. Odpovedalo 40 % pacientov s infiltráciou kostnej drene v porovnaní s 59 % pacientov bez infiltrácie kostnej drene (p = 0,0186). Toto zistenie nebolo podporené postupnou logistickou regresnou analýzou, pri ktorej sa identifikovali nasledovné faktory ako prognostické faktory: histologický typ, východisková bcl-2 pozitivita, rezistencia voči poslednej chemoterapii a rozsiahla nádorová masa.

Úvodná liečba, 8 dávok raz týždenne

V multicentrickom klinickom skúšaní s jedným ramenom bolo 37 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL nízkeho stupňa alebo folikulárnym B-bunkovým NHL liečených 8 dávkami 375 mg/m² rituximabu vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne. ORR bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (IS); 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) s predpokladaným mediánom TTP 19,4 mesiaca u pacientov s odpoveďou (rozmedzie 5,3 až 38,9 mesiaca).

Úvodná liečba pri rozsiahlej nádorovej mase, 4 dávky raz týždenne

Na základe súhrnných údajov z troch skúšaní 39 pacientov s relapsovanou alebo chemorezistentnou rozsiahlou nádorovou masou (jedna lézia s priemerom ≥ 10 cm), B-bunkovým NHL nízkeho stupňa alebo folikulárnym B-bunkovým NHL dostalo štyri dávky 375 mg/m² rituximabu vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne. ORR bola 36 % (IS 95% 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) s mediánom TTP 9,6 mesiaca u pacientov s odpoveďou (rozmedzie 4,5 až 26,8 mesiaca).

Opakovaná liečba, 4 dávky raz týždenne

V multicentrickom klinickom skúšaní s jedným ramenom sa 58 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL nízkeho stupňa alebo folikulárnym B-bunkovým NHL, u ktorých sa dosiahla objektívna klinická odpoveď na predchádzajúci cyklus rituximabu, znova liečilo štyrmi dávkami 375 mg/m² rituximabu vo forme intravenóznej infúzie raz týždenne. Traja z nich dostali dva cykly rituximabu pred vstupom do klinickej štúdie a v klinickej štúdii dostali tretí cyklus.

Dvaja pacienti boli v klinickej štúdii opakovane liečení dvakrát. Pre 60 opakovaných terapií v klinickej štúdii bola ORR 38 % (IS 95% 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) s predpokladaným mediánom TTP 17,8 mesiaca u pacientov s odpoveďou (rozsah 5,4 – 26,6). To je priaznivé v porovnaní s TTP dosiahnutým po predchádzajúcom cykle rituximabu (12,4 mesiaca).

Úvodná liečba v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní bolo celkovo 322 predtým neliečených pacientov s folikulárnym lymfómom randomizovaných buď na CVP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maximálnej dávky 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m²/deň v 1. - 5. deň) každé 3 týždne počas 8 cyklov alebo na rituximab 375 mg/m² v kombinácii s CVP (R-CVP).

Rituximab sa podával v prvý deň každého liečebného cyklu. Celkovo sa liečilo a analyzovalo z hľadiska účinnosti 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP). Medián následného sledovania pacientov bol 53 mesiacov. R-CVP viedla k signifikantnému prínosu vo vzťahu k CVP pre primárny koncový ukazovateľ, t.j. čas do zlyhania liečby (27 mesiacov vs. 6,6 mesiaca, p < 0,0001, log-rank test). Podiel pacientov s odpoveďou nádoru na liečbu (CR, CRu, PR) bol signifikantne vyšší (p < 0,0001 Chi-kvadrát test) v R-CVP skupine (80,9 %) ako v CVP skupine (57,2 %). Liečba s R-CVP signifikantne predlžovala čas do progresie ochorenia alebo do úmrtia v porovnaní s CVP, 33,6 mesiaca v porovnaní s 14,7 mesiaca (p < 0,0001, log-rank test). Medián trvania odpovede bol 37,7 mesiaca v R-CVP skupine a 13,5 mesiaca v CVP skupine (p < 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkového prežívania preukázal signifikantný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): miery prežívania v 53. mesiaci boli 80,9 % u pacientov v R-CVP skupine v porovnaní so 71,1 % u pacientov v CVP skupine.

Aj výsledky z troch ďalších randomizovaných klinických skúšaní s použitím rituximabu v kombinácii s chemoterapeutickým režimom iným ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) preukázali signifikantné zlepšenia podielov odpovedí, parametrov závislých od času, ako aj celkového prežívania. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch klinických štúdií sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných klinických štúdií III. fázy hodnotiacich prínos rituximabu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri folikulárnom lymfóme

EFS – Prežívanie bez udalosti
TTP – Čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – Prežívanie bez progresie ochorenia
TTF – Čas do zlyhania liečby
Miery OS – miery celkového prežívania v čase analýz

Udržiavacia liečba

Predtým neliečený folikulárny lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom klinickom skúšaní III. fázy dostalo 1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulárnym lymfómom indukčnú liečbu s R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa rozhodnutia skúšajúcich. Celkovo na indukčnú liečbu odpovedalo 1 078 pacientov, z ktorých 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska východiskových charakteristík a stavu ochorenia. Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dva roky.

Vopred špecifikovaná primárna analýza sa uskutočnila s mediánom času pozorovania 25 mesiacov od randomizácie, pričom udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bolo skúšajúcim hodnotené prežívanie bez progresie (PFS), pri porovnaní s pozorovanou skupinou u pacientov s predtým neliečeným folikulárnym lymfómom (tabuľka 9).

Signifikantný prínos udržiavacej liečby rituximabom sa pozoroval aj pre sekundárne koncové ukazovatele, ktorými boli prežívanie bez udalosti (EFS), čas do nasledujúcej anti-lymfómovej liečby (TNLT), čas do nasledujúcej chemoterapie (TNCT) a celková miera odpovede (ORR) v čase primárnej analýzy (tabuľka 9).

Údaje z predĺženého následného sledovania pacientov v klinickej štúdii (medián následného sledovania 9 rokov) potvrdili dlhodobý prínos udržiavacej liečby rituximabom vo vzťahu k PFS, EFS, TNLT a TNCT (tabuľka 9).

Tabuľka 9 Prehľad výsledkov účinnosti udržiavacej liečby rituximabom vs. pozorovanie pri primárnej analýze definovanej v protokole a po 9-ročnom mediáne následného sledovania (finálna analýza)

* na konci udržiavacej liečby/pozorovania; výsledok finálnej analýzy je založený na mediáne následného sledovania 73 mesiacov.
FU: následné sledovanie; NR: nedosiahnuté v dobe ukončenia zberu klinických údajov, TNCT: čas do nasledujúcej chemoterapeutickej liečby; TNLT: čas do nasledujúcej anti-lymfómovej liečby.

Udržiavacia liečba rituximabom poskytla konzistentný prínos vo všetkých hodnotených vopred definovaných podskupinách: pohlavie (mužské, ženské), vek (< 60 rokov, >= 60 rokov), skóre FLIPI (<= 1, 2 alebo >= 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu alebo PR). Exploratívne analýzy prínosu udržiavacej liečby preukázali menej výrazný účinok u starších pacientov (vo veku > 70 rokov), avšak hodnotená vzorka bola malá.

Relapsovaný/refraktérny folikulárny lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom klinickom skúšaní III. fázy bolo 465 pacientov s relapsovaným/refraktérnym folikulárnym lymfómom randomizovaných v prvom kroku na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubícín, vinkristín, prednizolón; n = 231) alebo rituximabom plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska východiskových charakteristík a stavu ochorenia. Celkovo bolo 334 pacientov, u ktorých sa dosiahla úplná alebo čiastočná remisia po indukčnej liečbe, randomizovaných v druhom kroku na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 167) alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednej infúzie rituximabu 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dva roky.

Finálna analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie.

Po mediáne času pozorovania 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných na indukčnú fázu liečby, R-CHOP signifikantne zlepšila výsledky pacientov s relapsovaným/refraktérnym folikulárnym lymfómom, keď sa porovnávali s výsledkami CHOP (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10  Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP vs. R-CHOP (medián času pozorovania 31 mesiacov)

¹⁾ Odhady sa vypočítavali podľa pomeru rizík
²⁾ Posledná odpoveď nádoru na liečbu vyhodnocovaná skúšajúcim. „Primárnym“ štatistickým testom pre „odpoveď“ bol použitý test trendu CR verzus PR verzus žiadna odpoveď (p < 0,0001)

Skratky: NA, nedostupné; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu bol medián času pozorovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu primárneho koncového ukazovateľa, PFS, (čas od randomizácie na udržiavaciu liečbu do relapsu, progresia ochorenia alebo smrti) v porovnaní len s pozorovaním (p < 0,0001 log-rank test). Medián PFS bol 42,2 mesiaca v rituximabovej udržiavacej skupine v porovnaní so 14,3 mesiaca v pozorovacej skupine. Použitím cox modelu regresnej analýzy sa riziko progresie ochorenia alebo úmrtia redukovalo o 61 % udržiavacou liečbou s rituximab v porovnaní s pozorovaním (95 % IS; 45 % – 72 %). Odhadované miery odpovedí bez progresie na základe výpočtu podľa Kaplanovej-Meierovej metódy v 12. mesiaci boli 78 % v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom vs. 57 % v pozorovacej skupine. Analýza celkového prežívania potvrdila signifikantný prínos udržiavacej liečby rituximabom v porovnaní s pozorovaním (p = 0,0039 log-rank test). Udržiavacia liečba rituximabom redukovala riziko úmrtia o 56 % (95 % IS; 22 % – 75 %).

Tabuľka 11  Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre rituximab vs. pozorovanie (medián času pozorovania 28 mesiacov)

NR: nedosiahnuté; ^a: aplikovateľné len u pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby rituximabom sa potvrdil vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na indukčný režim (CHOP alebo R-CHOP) alebo kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 11). Udržiavacia liečba rituximabom signifikantne predlžovala medián PFS u pacientov odpovedajúcich na CHOP indukčnú liečbu (medián PFS 37,5 mesiaca vs. 11,6 mesiaca, p < 0,0001), ako aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP indukčnú liečbu (medián PFS 51,9 mesiaca vs. 22,1 mesiaca, p = 0,0071). Hoci boli podskupiny malé, rituximabová udržiavacia liečba poskytovala signifikatný prínos vo vzťahu k celkovému prežívaniu u pacientov odpovedajúcich na CHOP, aj u pacientov odpovedajúcich na R-CHOP, hoci na potvrdenie tohto pozorovania je potrebné dlhšie obdobie následného sledovania.

Difúzny veľkobunkový Non-Hodgkinov B-lymfóm u dospelých

V randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní bolo celkovo 399 predtým neliečených starších pacientov (vo veku 60 až 80 rokov) s difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek liečených štandardnou CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m², doxorubicín 50 mg/m², vinkristín 1,4 mg/m² až do maximálnej dávky 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m²/deň v 1. – 5. deň) každé 3 týždne počas ôsmich cyklov alebo rituximabom 375 mg/m² plus CHOP (R-CHOP). Rituximab sa podával v prvý deň tohto liečebného cyklu.

Finálna analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a mala medián trvania následného sledovania približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska východiskových charakteristík ochorenia a stavu ochorenia. Finálna analýza potvrdila, že R-CHOP liečba sa spájala s klinicky relevantným a štatisticky signifikantným zlepšením trvania prežívania bez udalosti (parameter primárnej účinnosti, pričom udalosťami boli úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo zavedenie novej anti-lymfómovej liečby) (p = 0,0001). Medián trvania prežívania bez udalosti na základe odhadu podľa Kaplanovej-Meierovej metódy bol 35 mesiacov v R-CHOP skupine v porovnaní s 13 mesiacmi v CHOP skupine, čo predstavuje redukciu rizika o 41 %. V 24. mesiaci boli odhady pre celkové prežívanie 68,2 % v R-CHOP skupine v porovnaní s 57,4 % v CHOP skupine. Následná analýza trvania celkového prežívania sa uskutočnila s mediánom trvania následného sledovania 60 mesiacov, pričom potvrdila prínos R-CHOP liečby oproti CHOP liečbe (p = 0,0071) vyjadrený znížením rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miery odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, trvanie odpovede) verifikovala liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera kompletnej (úplnej) odpovede na liečbu po 8. cykle bola 76,2 % v R-CHOP skupine a 62,4 % v CHOP skupine (p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa zredukovalo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.

Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, Ann Arbor stupeň, ECOG, β2 mikroglobulín, LDH, albumín, B príznaky, rozsiahla nádorová masa, extranodálne postihnutie, postihnutie kostnej drene) boli miery rizika pre prežívanie bez udalosti a celkové prežívanie (R-CHOP v porovnaní s CHOP) nižšie ako 0,83, respektíve 0,95. R-CHOP sa spájala so zlepšením výsledkov liečby u vysokorizikových aj u nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného podľa veku.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov hodnotených na prítomnosť ľudskej protilátky proti myším antigénom (HAMA) sa u žiadneho nezaznamenala reakcia. Z 356 pacientov hodnotených na prítomnosť protilátok proti lieku (ADA) bolo pozitívnych 1,1 % (4 pacienti).

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených randomizovaných klinických skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov a 552 pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL randomizovaných na liečbu buď FC chemoterapiu (fludarabín 25 mg/m², cyklofosfamid 250 mg/m², 1. – 3. deň) každé 4 týždne počas 6 cyklov alebo rituximabom v kombinácii s FC (R-FC). Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m² v priebehu prvého cyklu jeden deň pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m² v 1. deň každého nasledujúceho liečebného cyklu. Pacienti s relapsovanou/refraktérnou CLL boli vylúčení zo štúdie, ak boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo boli refraktérni (definované ako zlyhanie dosiahnutia čiastočnej remisie na dobu najmenej 6 mesiacov) na fludarabín alebo akýkoľvek nukleozidový analóg. Účinnosť sa analyzovala celkovo u 810 pacientov (403 R-FC, 407 FC) v prvej línii liečby (tabuľka 12a a tabuľka 12b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) u pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL (tabuľka 13).

V klinickej štúdii v prvej línii liečby pri mediáne času pozorovania 48,1 mesiaca bol medián PFS 55 mesiacov v R-FC skupine a 33 mesiacov v FC skupine (p < 0,0001, log-rank test). Analýza celkového prežívania preukázala signifikantný prínos R-FC liečby v porovnaní so samotnou FC chemoterapiou (p = 0,0319, log-rank test) (tabuľka 12a). Prínos vo vzťahu k PFS sa konzistentne pozoroval vo väčšine podskupín pacientov analyzovaných podľa rizika ochorenia v úvode (tzn. Binet štádiá A – C) (tabuľka 12b).

Tabuľka 12a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Prehľad výsledkov účinnosti rituximabu plus FC vs. FC v monoterapii - medián času pozorovania 48,1 mesiaca

Miera odpovede na liečbu a miery CR sa analyzovali s použitím Chi-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a.: neaplikovateľné
*: aplikovateľné len u pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR
**: aplikovateľné len u pacientov, ktorí dosiahli CR

Tabuľka 12b  Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Pomer rizík prežívania bez progresie podľa Binet štádia (ITT) – medián času pozorovania 48,1 mesiaca

IS: Interval spoľahlivosti

V klinickej štúdii u pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie (primárny koncový ukazovateľ) 30,6 mesiaca v R-FC skupine a 20,6 mesiaca v FC skupine (p = 0,0002, log-rank test). Prínos vo vzťahu k PFS sa pozoroval v takmer všetkých podskupinách pacientov analyzovaných podľa rizika ochorenia v úvode. Mierne, ale nie signifikantné zlepšenie celkového prežívania sa hlásilo v R-FC skupine v porovnaní s FC skupinou.

Tabuľka 13  Prehľad výsledkov účinnosti pri relapsovanej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémii pre rituximab plus FC vs. FC v monoterapii (medián času pozorovania 25,3 mesiaca)

Miera odpovede na liečbu a miery CR sa analyzovali s použitím Chi-kvadrát testu.
*: aplikovateľné len u pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR;  NR: nedosiahnuté  n.a. neaplikovateľné
**: aplikovateľné len u pacientov, ktorí dosiahli CR;

Výsledky z ďalších podporných klinických štúdií používajúcich rituximab v kombinácii s inými chemoterapeutickými režimami (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu predtým neliečených pacientov a/alebo pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL tiež preukázali vysoké celkové miery odpovede s prínosom vo vzťahu k mieram PFS, hoci s mierne zvýšenou toxicitou (najmä myelotoxicitou). Tieto štúdie podporujú použitie rituximabu s akoukoľvek chemoterapiou.

Údaje od približne 180 pacientov predtým liečených rituximabom preukázali klinický prínos (vrátane CR) a podporujú opakovanú liečbu rituximabom.

Pediatrická populácia

Multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB chemoterapia) (kortikosteroidy, vinkristín, cyklofosfamid, vysokodávkovaný metotrexát, cytarabín, doxorubicín, etopozid a intratekálna liečba trojkombináciou liekov [metotrexát/cytarabín/kortikosteroid]) podávanú samostatne alebo v kombinácii s rituximabom, sa uskutočnila u pediatrických pacientov s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. Pokročilé štádium je definované ako štádium III so zvýšenou hladinou LDH („B-high“), [LDH > dvojnásobok hornej hranice pracoviskom stanoveného referenčného rozpätia pre dospelých (> Nx2)] alebo akékoľvek štádium IV alebo B-AL. Pacienti boli randomizovaní na podanie LMB chemoterapie, alebo šiestich i.v. infúzií rituximabu v dávke 375 mg/m² BSA v kombinácii s LMB chemoterapiou (dve infúzie počas každého z dvoch cyklov indukčnej liečby a jedna infúzia počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby) podľa schémy protokolu LMB. Celkovo 328 randomizovaných pacientov bolo zahrnutých do analýz účinnosti, z ktorých jeden pacient mladší ako 3 roky dostal rituximab v kombinácii s LMB chemoterapiou.

Dve liečebné skupiny, s LMB (LMB chemoterapia) a s R-LMB (LMB chemoterapia s rituximabom), boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky. Medián veku pacientov bol 7 rokov v liečebnej skupine s LMB a 8 rokov v liečebnej skupine s R-LMB. Približne polovica pacientov bola v skupine B (50,6 % v liečebnej skupine s LMB a 49,4 % v liečebnej skupine s R-LMB), v skupine C1 bolo 39,6 % pacientov v obidvoch liečebných skupinách a v skupine C3 bolo 9,8 % pacientov v liečebnej skupine s LMB a 11,0 % pacientov v liečebnej skupine s R-LMB. Na základe určenia klinického štádia ochorenia („stagingu“) podľa Murphyovej mala väčšina pacientov buď BL štádia III (45,7 % v liečebnej skupine s LMB a 43,3 % v liečebnej skupine s R-LMB), alebo B-AL bez postihnutia CNS (21,3 % v liečebnej skupine s LMB a 24,4 % v liečebnej skupine s R-LMB). Menej ako polovica pacientov (45,1 % v obidvoch liečebných skupinách) mala postihnutie kostnej drene a väčšina pacientov (72,6 % v liečebnej skupine s LMB a 73,2 % v liečebnej skupine s R-LMB) nemala postihnutie CNS. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo EFS [prežívanie bez udalosti (event-free survival)], pričom udalosť bola definovaná ako výskyt progresívneho ochorenia, recidívy, druhej malignity, úmrtia z akejkoľvek príčiny alebo neprítomnosť odpovede na liečbu preukázaná zistením životaschopných buniek v reziduálnom nádorovom tkanive po druhom cykle CYVE, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli OS [celkové prežívanie (overall survival)] a CR [kompletná remisia (complete remission)].

Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze vykonanej pri mediáne sledovania trvajúcom približne 1 rok sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa EFS, pričom odhad miery 1-ročného EFS bol 94,2 % (95 % IS: 88,5 % - 97,2 %) v liečebnej skupine s R-LMB v porovnaní s 81,5 % (95 % IS: 73,0 % - 87,8 %) v liečebnej skupine s LMB a upravený pomer rizík (hazard ratio, HR) na základe Coxovho modelu bol 0,33 (95 % IS: 0,14 - 0,79). Po odporúčaní IDMC [nezávislá komisia pre monitorovanie údajov (independent data monitoring committee)] založenom na tomto výsledku bola randomizácia zastavená a pacienti v liečebnej skupine s LMB mohli prejsť na liečbu rituximabom.

Primárne analýzy účinnosti boli vykonané u 328 randomizovaných pacientov pri mediáne sledovania 3,1 roka. Výsledky sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Prehľad výsledkov primárnej analýzy účinnosti (ITT populácia)

Skratky: EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; CR: úplná remisia

Primárna analýza účinnosti preukázala prínos pridania rituximabu k LMB chemoterapii v porovnaní so samotnou LMB chemoterapiou z hľadiska EFS, pričom HR pre EFS bol 0,32 (90 % IS: 0,17 - 0,58) na základe Coxovej regresnej analýzy upravenej vzhľadom na národnostnú skupinu, histológiu a terapeutickú skupinu. Zatiaľ čo medzi týmito dvoma liečenými skupinami neboli pozorované žiadne väčšie rozdiely v počte pacientov, ktorí dosiahli úplnú remisiu, prínos pridania rituximau k LMB chemoterapii sa preukázal aj v sekundárnom cieľovom ukazovateľovi OS, pričom HR pre OS bol 0,36 (95 % IS: 0,16 - 0,81).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulárnym lymfómom a CLL a v pediatrickej populácii vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Účinnosť a bezpečnosť rituximabu na zmiernenie znakov a príznakov reumatoidnej artritídy u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF sa preukázala v pivotnom, randomizovanom, kontrolovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní (skúšanie 1).

V skúšaní 1 bolo hodnotených 517 pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali alebo netolerovali jeden alebo viaceré inhibítory TNF. Vhodní pacienti mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií Americkej reumatologickej akadémie (American College of Rheumatology, ACR).

Rituximab sa podával vo forme dvoch intravenóznych infúzií s odstupom 15 dní. Pacienti boli liečení 2 x 1 000 mg intravenóznymi infúziami rituximabu alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostávali 60 mg perorálneho prednizónu v 2. – 7. deň a 30 mg v 8. – 14. deň po prvej infúzii. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni. U pacientov sa sledovali dlhodobé koncové ukazovatele viac ako 24 týždňov, pričom zahŕňali rádiografické hodnotenie po 56 týždňoch a 104 týždňoch. V tomto čase bolo 81 % pacientov z pôvodnej placebo skupiny liečených rituximabom v 24. až 56. týždni v rámci protokolu nezaslepeného predĺženia klinickej štúdie.

Klinické skúšania s rituximabom u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale ešte neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne koncové ukazovatele. Rituximab nie je indikovaný na liečbu týchto pacientov, pretože bezpečnostné údaje o dlhodobej liečbe rituximabom nie sú dostatočné, najmä pokiaľ ide o riziko vývoja malignít a PML.

Výsledky z hľadiska aktivity ochorenia

Rituximab v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvyšoval podiel pacientov, ktorí dosiahli najmenej 20 % zlepšenie ACR skóre v porovnaní s pacientmi liečenými len metotrexátom (tabuľka 15). Vo všetkých klinických štúdiách v rámci klinického vývoja lieku bol prínos liečby u pacientov podobný nezávisle od veku, pohlavia, plochy povrchu tela, rasy, počtu predchádzajúcich terapií alebo stavu ochorenia.

Klinicky a štatisticky signifikantné zlepšenie sa zaznamenalo aj pre všetky individuálne zložky odpovede ACR (počet citlivých a opuchnutých kĺbov, celkové hodnotenie stavu ochorenia pacientom a lekárom, skóre poškodenia kĺbových funkcií (HAQ), hodnotenie stupňa bolesti a C-reaktívny proteín (mg/dl).

Tabuľka 15  Výsledky klinických odpovedí v čase hodnotenia primárneho koncového ukazovateľa v skúšaní č. 1 (populácia ITT)

† Výsledok v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v čase hodnotenia primárneho koncového ukazovateľa: ***p ≤ 0,0001

Pacienti liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28) ako pacienti liečení len metotrexátom (tabuľka 15). Podobne, signifikantne viac pacientov liečených rituximabom v kombinácii s metotrexátom ako pacientov liečených metotrexátom v monoterapii dosiahlo dobrú až strednú odpoveď EULAR (Európska liga proti reumatizmu, European League Against Rheumatism) (tabuľka 15).

Rádiografická odpoveď

Štrukturálne poškodenie kĺbov sa hodnotilo na základe rádiografického vyšetrenia a bolo vyjadrené ako zmena v modifikovanom celkovom Sharpovom skóre (mTSS) a v jeho zložkách, skóre erózií a skóre zúženia kĺbovej štrbiny.

V skúšaní 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na jeden alebo viac TNF inhibítorov alebo u pacientov, ktorí netolerovali liečbu jedným alebo viacerými TNF inhibítormi, ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom, sa v 56. týždni preukázala signifikantne nižšia rádiografická progresia ako u pacientov s metotrexátom. Z pacientov, ktorí boli pôvodne liečení len metotrexátom do 56. týždňa, bolo 81 % liečených rituximabom buď ako záchrannou liečbou v 16. – 24. týždni, alebo v predĺžení skúšania. Väčší podielu pacientov liečených pôvodnou liečbou rituximabom a MTX nemal žiadnu erozívnu progresiu v priebehu 56 týždňov (tabuľka 16).

Tabuľka 16  Rádiografické výsledky po 1 roku (populácia mITT)

150 pacientov pôvodne randomizovaných na placebo + MTX v skúšaní 1 bolo liečených najmenej jedným cyklom RTX + MTX do jedného roka
* p < 0,05, ** p < 0,001. Skratka: NS, nesignifikantné

Dlhodobo sa pozorovala aj inhibícia rýchlosti progresie poškodenia kĺbov. Rádiografická analýza v 2. roku v skúšaní 1 preukázala signifikantne redukovanú progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov u pacientov liečených rituximabom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s metotrexátom, ako aj signifikantne vyšší podiel pacientov bez progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov počas 2-ročného obdobia.

Výsledky z hľadiska fyzických funkcií a kvality života

Signifikantné redukcie indexu invalidity podľa dotazníka na hodnotenie poškodenia kĺbovej funkcie (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-Fatigue) sa pozorovali u pacientov liečených rituximabom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s pacientmi liečenými metotrexátom. Podiely pacientov liečených rituximabom vykazujúcich minimálny klinicky významný rozdiel (MCID) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre o > 0,22) bol tiež vyšší ako u pacientov liečených metotrexátom (tabuľka 17).

Preukázalo sa aj signifikantné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím aj so signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) askóre mentálneho zdravia (MHS) na základe SF-36. Okrem toho signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol MCID pre tieto skóre (tabuľka 17).

Tabuľka 17  Výsledky pre funkčné schopnosti a kvalitu života v 24. týždni skúšania 1

† Výsledok v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu v dobe hodnotenia primárneho koncového ukazovateľa: * p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001
MCID pre HAQ-DI ≥ 0,22, MCID pre PHS na základe SF-36 > 5,42, MCID pre MHS na základe SF-36 > 6,33

Účinnosť u pacientov séropozitívnych na autoprotilátku (RF a/alebo anti-CCP)

Pacienti séropozitívni na reumatoidný faktor (RF) a/alebo protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu (anti-CCP), ktorí sa liečili rituximabom v kombinácii s metotrexátom, vykazovali lepšiu odpoveď v porovnaní s pacientmi negatívnymi pre obidve autoprotilátky.

Výsledky účinnosti u pacientov liečených rituximabom sa analyzovali na základe hodnoty autoprotilátok pred začiatkom liečby. V 24. týždni pacienti séropozitívni na RF a/alebo anti-CCP v úvode mali signifikantne vyššiu pravdepodobnosť dosiahnutia ACR20 a ACR50 odpovedí v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 18). Tieto zistenia sa replikovali v 48. týždni, keď séropozitivita na autoprotilátku tiež signifikantne zvyšovala pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR70. V 48. týždni mali séropozitívni pacienti 2 – 3-krát vyššiu pravdepodobnosť dosiahnutia ACR odpovedí ako séronegatívni pacienti. U séropozitívnych pacientov tiež došlo k signifikantne výraznejšiemu poklesu DAS28-FW ako u séronegatívnych pacientov (obrázok 1).

Tabuľka 18  Súhrn účinnosti podľa stavu autoprotilátok v úvode

Úrovne signifikantnosti sú definované ako * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Obrázok 1:  Zmena DAS28-FW oproti východiskovej hodnote podľa východiskového stavu autoprotilátok

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 46.

Dlhodobá účinnosť pri liečbe s opakovanými cyklami

Liečba rituximabom v kombinácii s metotrexátom pri opakovaných cykloch viedla k pretrvávaniu zlepšení klinických znakov a príznakov RA ako vyplýva z odpovedí ACR, DAS28-FW a EULAR, ktoré bolo preukázané vo všetkých hodnotených populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa pretrvávanie zlepšenia fyzických funkcií na základe HAQ-DI skóre a podielov pacientov dosahujúcich MCID pre HAQ-DI.

Obrázok 2:  ACR odpovede pre 4 liečebné cykly (24 týždňov po každom cykle (na pacienta, a návštevu)) u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF- (n = 146)

Klinické laboratórne nálezy

Celkovo 392/3 095 (12,7 %) pacientov s reumatoidnou artritídou malo pozitívne testy na prítomnosť ADA v klinických štúdiách po liečbe rituximabom. Objavenie sa ADA sa u väčšiny pacientov nespájalo s klinickým zhoršením alebo zvýšením rizika reakcií na následné infúzie. Prítomnosť ADA sa môže spájať so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii v následných cykloch.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri granulomatóze s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA)

Indukcia remisie u dospelých

V GPA/MPA štúdii 1 bolo celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších s ťažkou aktívnou GPA (75 %) a MPA (24 %) zaradených a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom, klinickom skúšaní na preukázanie non-inferiority, s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liečbu perorálnym cyklofosfamidom raz denne (2 mg/kg/deň) počas 3 – 6 mesiacov, alebo na liečbu rituximabom (375 mg/m²) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom boli liečení azatioprinom v udržiavacej liečbe počas následného sledovania. Pacienti v oboch skupinách používali 1 000 mg pulzy intravenózneho (IV) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnej dávky iného glukokortikoidu) denne po dobu 1 až 3 dní a potom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, maximálne 80 mg/deň). Postupné znižovanie dávky prednizónu sa ukončilo po 6 mesiacoch od začiatku liečby v klinickom skúšaní.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo dosiahnutie úplnej remisie v 6. mesiaci definované ako Birminghamove skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (BVAS/WG) s hodnotou 0 a bez liečby glukokortikoidmi. Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel medzi terapiami bola 20 %. Toto skúšanie preukázalo non-inferioritu rituximabu oproti cyklofosfamidu pri dosiahnutí úplnej remisie po 6 mesiacoch (tabuľka 19).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s relapsom ochorenia (tabuľka 20).

Tabuľka 19  Percento dospelých pacientov, u ktorých sa dosiahla úplná remisia v 6. mesiaci (populácia so zámerom liečiť*)

Tabuľka 20  Úplná remisia v 6. mesiaci podľa stavu ochorenia

V prípade pacientov s chýbajúcimi údajmi sa aplikovala metóda „worst case imputation“.

Úplná remisia v 12. a 18. mesiaci

V skupine s rituximabom 48 % pacientov dosiahlo úplnú remisiu v 12. mesiaci a 39 % pacientov dosiahlo úplnú remisiu v 18. mesiaci. U pacientov liečených cyklofosfamidom (po ktorom nasledoval azatioprín na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo úplnú remisiu v 12. mesiaci a 33 % pacientov dosiahlo úplnú remisiu v 18. mesiaci. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v rituximabovej skupine v porovnaní so štyrmi v cyklofosfamidovej skupine.

Laboratórne vyšetrenia

Celkovo bolo 23/99 (23 %) pacientov liečených rituximabom zo skúšania s cieľom dosiahnuť indukciu remisie pozitívnych na prítomnosť ADA v 18. mesiaci. Žiadny z 99 pacientov liečených rituximabom nebol pozitívny na prítomnosť ADA pri skríningu. Prítomnosť ADA nemala žiadny zjavný trend alebo negatívny dopad na bezpečnosť alebo účinnosť v klinickom skúšaní s cieľom dosiahnuť indukciu remisie.

Udržiavacia liečba u dospelých

Celkovo 117 pacientov (88 s GPA, 24 s MPA a 5 s renálnou vaskulitídou súvisiacou s prítomnosťou autoprotilátok proti antigénom cytoplazmatických granúl neutrofilných granulocytov (ANCA)) s ochorením v remisii bolo randomizovaných na liečbu azatioprínom (59 pacientov) alebo rituximabom (58 pacientov) v prospektívnej, multicentrickej, kontrolovanej, nezaslepenej klinickej štúdii. Zaradení pacienti mali 21 až 75 rokov a mali novodiagnostikované alebo relapsované ochorenie v úplnej remisii po kombinovanej liečbe glukokortikoidmi a cyklofosfamidom podávaným v pulzoch. Väčšina pacientov bola ANCA-pozitívna pri diagnostikovaní alebo v priebehu ochorenia, a mali histologicky potvrdenú nekrotizujúcu vaskulitídu malých ciev s klinickým fenotypom GPA alebo MPA alebo renálnu ANCA asociovanú vaskulitídu, alebo obe.

Liečba na indukciu remisie zahŕňala intravenózny prednizón, podávaný podľa posúdenia skúšajúceho, ktorému u niektorých pacientov predchádzali pulzy metylprednizolónu a pulzy cyklofosfamidu, pokiaľ sa nedosiahla remisia po 4 až 6 mesiacoch. V tom čase a maximálne do 1 mesiaca po poslednom podaní pulzu cyklofosfamidu boli pacienti náhodne zaradení buď na liečbu rituximabom (dve 500 mg intravenózne infúzie s odstupom dvoch týždňov (v 1. deň a 15. deň), po ktorých nasledovalo 500 mg intravenózne každých 6 mesiacov počas 18 mesiacov) alebo azatioprínom (podávaný perorálne v dávke 2 mg/kg/deň počas 12 mesiacov, potom 1,5 mg/kg/deň počas 6 mesiacov a nakoniec 1 mg/kg/deň počas 4 mesiacov (po týchto 22 mesiacoch sa liečba vysadila)). Liečba prednizónom sa postupne znižovala a potom sa udržiavala na nízkej dávke (približne 5 mg denne) najmenej 18 mesiacov po randomizácii. Postupné znižovanie dávok prednizónu a rozhodnutie o ukončení liečby prednizónom po 18 mesiacoch boli ponechané na posúdenie skúšajúceho.

Všetci pacienti boli sledovaní do 28. mesiaca (10 mesiacov po poslednej infúzii rituximabu alebo 6 mesiacov po poslednej dávke azatioprínu). Prevencia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii sa vyžadovala pre všetkých pacientov s počtom CD4+ T-lymfocytov nižším ako 250/mm³. Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt závažného relapsu v 28. mesiaci.

Výsledky

V 28. mesiaci došlo k závažnému relapsu (definovanému ako znovuobjavenie sa klinických a/alebo laboratórnych prejavov aktivity vaskulitídy ([BVAS] > 0), ktorý môže viesť k zlyhávaniu alebo poškodeniu orgánov alebo môže byť život ohrozujúci) u 3 pacientov (5 %) v rituximabovej skupine a u 17 pacientov (29 %) v azatioprínovej skupine (p = 0,0007). Menej závažné relapsy (neohrozujúce život a bez závažného orgánového poškodenia) sa vyskytli u siedmich pacientov v rituximabovej skupine (12 %) a u ôsmich pacientov v azatioprínovej skupine (14 %).

Krivky kumulatívnej miery incidencie ukázali, že čas do prvého závažného relapsu bol dlhší u pacientov s rituximabom od 2. mesiaca, a to trvalo až do 28. mesiaca (obrázok 3).

Obrázok 3:  Kumulatívna miera incidencie v čase prvého závažného relapsu

Obrázok 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 49.

Poznámka: Pacienti sa cenzurovali v 28. mesiaci, keď u nich nedošlo k žiadnej udalosti.

Laboratórne vyšetrenia

U celkovo 6/34 (18 %) pacientov liečených rituximabom v klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou sa vytvorili ADA. Prítomnosť ADA nemala žiadny zjavný trend alebo negatívny dopad na bezpečnosť alebo účinnosť v klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou.

Pediatrická populácia

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Štúdia WA25615 (PePRS) bola multicentrická, otvorená, nekontrolovaná štúdia s jednou liečebnou skupinou uskutočnená u 25 pediatrických pacientov (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov) so ťažkou aktívnou GPA alebo MPA. Medián veku pacientov v štúdii bol: 14 rokov (rozmedzie: 6 - 17 rokov) a väčšina pacientov (20/25 [80 %]) bola ženského pohlavia. Na začiatku štúdie malo celkovo 19 pacientov (76 %) GPA a 6 pacientov (24 %) malo MPA. Osemnásť pacientov (72 %) malo pri zaradení do štúdie novodiagnostikované ochorenie (13 pacientov s GPA a 5 pacientov s MPA) a 7 pacientov malo recidivujúce ochorenie (6 pacientov s GPA a 1 pacient s MPA).

Dizajn štúdie pozostával z úvodnej 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až do maximálne 54 mesiacov (4,5 roka) celkovo. Pred prvou i.v. infúziou rituximabu sa pacientom intravenózne podával metylprednizolón počas minimálne 3 dní (v dávke 30 mg/kg/deň, pričom sa neprekročil 1 g/deň). Ak to klinický stav vyžadoval, bolo možné i.v. podávanie metylprednizolónu počas ďalších (najviac troch) dní. V rámci režimu indukcie remisie sa podával rituximab v dávke 375 mg/m² BSA raz týždenne počas 4 týždňov, a to v 1., 8., 15. a 22. deň štúdie, v kombinácii s perorálne podávaným prednizolónom alebo prednizónom v dávke 1 mg/kg/deň (maximálne 60 mg/deň), ktorá bola postupne znížená na minimálne 0,2 mg/kg/deň (maximálne 10 mg/deň) do 6. mesiaca. Po fáze indukcie remisie mohli pacienti, podľa uváženia skúšajúceho lekára, dostávať následné infúzie rituximabu v 6. mesiaci alebo po 6. mesiaci na udržanie remisie z hľadiska PVAS a kontrolu aktivity ochorenia (vrátane progresie ochorenia alebo vzplanutia ochorenia).

Všetci 25 pacienti dostali všetky štyri i.v. infúzie podané v týždňových intervaloch počas 6-mesačnej fázy indukcie remisie. Celkovo 24 z 25 pacientov absolvovalo minimálne 18-mesačnú fázu následného sledovania.

Cieľmi tejto štúdie bolo zhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetické (FK) parametre a účinnosť rituximabu u pediatrických pacientov s GPA a MPA (vo veku ≥ 2 až < 18 rokov). Ciele štúdie týkajúce sa účinnosti boli exploračné a principiálne hodnotené pomocou skóre aktivity vaskulitídy detského veku (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabuľka 21).

Kumulatívna dávka glukokortikoidu (i.v. a perorálna) do 6. mesiaca:

U 24 z 25 pacientov (96 %) v štúdii WA25615 sa dosiahlo postupné zníženie dávky glukokortikoidu na 0,2 mg/kg/deň (alebo na ≤ 10 mg/deň, podľa toho, čo bolo nižšie) v alebo do 6. mesiaca podľa protokolom definovanej schémy postupného znižovania dávky perorálneho steroidu.

Zníženie v mediáne celkovej perorálne podávanej dávky glukokortikoidu sa pozorovalo od 1. týždňa (medián = dávka ekvivalentná so 45 mg prednizónu [IQR: 35 - 60]) do 6. mesiaca (medián = 7,5 mg [IQR: 4 - 10]) a zostalo zachované aj v 12. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 2 - 10]) a v 18. mesiaci (medián = 5 mg [IQR: 1 - 5]).

Liečba vo fáze následného sledovania

Počas celkového obdobia štúdie dostali pacienti 4 až 28 infúzií rituximabu (počas až 4,5 roka [53,8 mesiaca]). Pacienti dostávali rituximab v dávke 375 mg/m² raz týždenne počas 4 týždňov približne každých 6 mesiacov, podľa uváženia skúšajúceho lekára. Celkovo 17 z 25 pacientov (68 %) dostalo dodatočnú liečbu rituximabom v 6. mesiaci alebo ju dostávalo po 6. mesiaci až do spoločného dátumu skončenia štúdie (Common Close Out), 14 z týchto 17 pacientov dostávalo dodatočnú liečbu rituximabom medzi 6. mesiacom a 18. mesiacom.

Tabuľka 21: Štúdia WA25615 (PePRS) – Remisia z hľadiska PVAS dosiahnutá do 1., 2., 4., 6., 12. a 18. mesiaca

Laboratórne hodnotenia

U celkovo 4/25 pacientov (16 %) sa vytvorili ADA počas celkového obdobia štúdie. Obmedzené údaje ukazujú, že sa nepozoroval žiadny trend v nežiaducich reakciách hlásených u pacientov s pozitívnymi ADA.

Nezistil sa žiadny zjavný trend alebo negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť v klinických skúšaniach u pediatrických pacientov s GPA a MPA.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom v pediatrickej populácii vo veku < 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri pemphigus vulgaris

PV štúdia 1 (štúdia ML22196)

Účinnosť a bezpečnosť rituximabu v kombinácii s krátkodobou liečbou nízkymi dávkami glukokortikoidov (prednizónu) sa hodnotila u novodiagnostikovaných pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemphigom (74 pacientov s pemphigus vulgaris [PV] a 16 pacientov s pemphigus foliaceus [PF]) v tejto randomizovanej, nezaslepenej, kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii. Pacienti boli vo veku od 19 do 79 rokov a predtým sa neliečili na pemphigus. V populácii PV malo 5 (13 %) pacientov v rituximabovej skupine a 3 (8 %) pacienti v skupine so štandardnou dávkou prednizónu stredne ťažké ochorenie a 33 (87 %) pacientov v rituximabovej skupine a 33 (92 %) pacientov v skupine so štandardnou dávkou prednizónu malo ťažké ochorenie podľa závažnosti ochorenia definovanej Harmanovými kritériami.

Pacienti boli stratifikovaní podľa východiskovej závažnosti ochorenia (stredne ťažké alebo ťažké) a randomizovaní sa v pomere 1 : 1 buď na podávanie rituximabu a nízkodávkového prednizónu alebo na štandardnú dávku prednizónu. Pacienti randomizovaní do rituximabovej skupiny dostávali začiatočnú intravenóznu infúziu 1 000 mg rituximabu v 1. deň klinickej štúdie v kombinácii s 0,5 mg/kg/deň perorálneho prednizónu postupne znižovaného v priebehu 3 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie alebo 1 mg/kg/deň perorálneho prednizónu postupne znižovaného v priebehu 6 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie, a druhú intravenóznu infúziu 1 000 mg v 15. deň štúdie. V 12. a 18. mesiaci sa podávali udržiavacie infúzie rituximabu v dávke 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny so štandardnou dávkou prednizónu dostávali najskôr 1 mg/kg/deň perorálneho prednizónu postupne znižovaného v priebehu 12 mesiacov, ak mali stredne ťažké ochorenie alebo 1,5 mg/kg/deň perorálneho prednizónu postupne znižovaného v priebehu 18 mesiacov, ak mali ťažké ochorenie. Pacienti v rituximabovej skupine, u ktorých došlo k relapsu, mohli dostať ďalšiu infúziu rituximabu v dávke 1 000 mg v kombinácii so znovu zavedenou alebo zvýšenou dávkou prednizónu. Infúzie na udržiavaciu liečbu a infúzie v prípade relapsu sa nepodávali skôr ako 16 týždňov po predchádzajúcej infúzii.

Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bola úplná remisia (úplná epitelizácia a absencia nových a/alebo pôvodných lézií) v 24. mesiaci bez používania prednizónovej liečby počas dvoch mesiacov alebo dlhšieho obdobia (CRoff počas ≥ 2 mesiacov).

Výsledky PV štúdie 1

Táto štúdia dokázala štatisticky signifikantne lepšie výsledky liečby rituximabom v kombinácii s nízkodávkovým prednizónom v porovnaní so štandardnou dávkou prednizónu pri dosahovaní CRoff ≥ 2 mesiace v 24. mesiaci u pacientov s PV (pozri tabuľku 22).

Tabuľka 22  Percento PV pacientov, u ktorých došlo k úplnej remisii bez kortikosteroidovej liečby počas dvoch mesiacov alebo dlhšieho obdobia v 24. mesiaci (populácia-PV Intent-to-Treat)

^ap-hodnota je odvodená z Fisherovho exaktného testu so strednou korekciou p-hodnoty
^b95 % interval spoľahlivosti je korigovaný Newcombov interval

Počet pacientov liečených rituximabom plus nízkodavkovým prednizónom, ktorým bol prednizón vysadený alebo ostali na minimálnej dávke (denná dávka prednizónu 10 mg alebo menej) v porovnaní s pacientmi na štandardnej dávke prednizónu počas 24-mesačného liečebného obdobia preukazuje steroidy šetriaci účinok rituximabu (obrázok 4).

Obrázok 4:  Počet pacientov, ktorí nedostávali kortikosteroidnú liečbu alebo dostávali minimálnu kortikosteroidnú dávku (≤ 10 mg/deň) v priebehu daného času

Obrázok 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 52.

Retrospektívne post-hoc hodnotenie laboratórnych výsledkov

Celkovo malo 19/34 (56 %) pacientov s PV, ktorí sa liečili rituximabom, pozitívny test na prítomnosť ADA protilátok v 18. mesiaci. Klinická relevancia vytvárania ADA u pacientov s PV liečených rituximabom nie je jasná.

PV štúdia 2 (štúdia WA29330)

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovanej, multicentrickej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť rituximabu v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV, ktorí pri vstupe do štúdie dostávali perorálne prednizón v dávke 60 – 120 mg/deň alebo jeho ekvivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/deň) a dávka im bola znížená na 60 alebo 80 mg/deň v 1. deň. Pacienti mali potvrdenú diagnózu PV v priebehu predchádzajúcich 24 mesiacov a preukázaný stredne ťažký až ťažký stav ochorenia (definované ako celkový index aktivity pemfigu, celkové skóre aktivity podľa PDAI ≥ 15).

Stotridsaťpäť pacientov bolo randomizovaných na liečbu rituximabom v dávke 1 000 mg podanej v 1. deň, 15. deň, 24. týždeň a 26. týždeň, alebo MMF podávaným perorálne v dávke 2 g/deň počas 52 týždňov v kombinácii s perorálne podávaným prednizónom v dávke 60 alebo 80 mg s cieľom postupného zníženia dávky prednizónu na 0 mg/deň do 24. týždňa.

Primárnym cieľom účinnosti tejto štúdie bolo zhodnotiť v 52. týždni účinnosť rituximabu v porovnaní s MMF v zmysle dosiahnutia pretrvávajúcej kompletnej remisie definovanej ako dosiahnutie vyhojenia lézií bez vzniku nových aktívnych lézií (t. j. skóre aktivity podľa PDAI rovné 0) v období, keď bola dávka prednizónu alebo jeho ekvivalentu 0 mg/deň, a udržanie tejto odpovede na liečbu počas aspoň 16 po sebe nasledujúcich týždňov, počas 52-týždňového obdobia liečby.

Výsledky PV štúdie 2

Štúdia preukázala superioritu rituximabu oproti MMF v kombinácii s postupne znižovanými dávkami perorálnych kortikosteroidov v dosiahnutí kompletnej remisie bez kortikosteroidovej liečby (CRoff) trvajúcej ≥ 16 týždňov v 52. týždni u pacientov s PV (tabuľka 23). Väčšina pacientov v mITT populácii (74 %) mala novodiagnostikované ochorenie a 26 % pacientov malo chronické ochorenie (dĺžka trvania ochorenia ≥ 6 mesiacov a dostali predchádzajúcu liečbu PV).

Tabuľka 23  Percento pacientov s PV, ktorí dosiahli pretrvávajúcu kompletnú remisiu bez kortikosteroidovej liečby trvajúcu 16 týždňov alebo dlhšie v 52. týždni (modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov [Modified Intent-to-Treat Population])

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (zahŕňajúcich kumulatívnu dávku perorálneho kortikosteroidu, celkový počet vzplanutí ochorenia a zmenu v kvalite života súvisiacej so zdravím hodnotenej pomocou Dermatologického indexu kvality života [Dermatology Life Quality Index]) potvrdila superioritu rituximabu v porovnaní s MMF. Testovanie sekundárnych cieľových parametrov bolo testovaných z dôvodu multiplicity.

Expozícia glukokortikoidu

Kumulatívna dávka perorálneho kortikosteroidu bola významne nižšia u pacientov liečených rituximabom. Medián (min., max.) kumulatívnej dávky prednizónu v 52. týždni bol 2 775 mg (450, 22 180) v skupine s rituximabom v porovnaní so 4 005 mg (900, 19 920) v skupine s MMF (p = 0,0005).

Vzplanutie ochorenia

Celkový počet vzplanutí ochorenia bol významne nižší u pacientov liečených rituximabom v porovnaní s pacientmi liečenými MMF (6 vs. 44, p < 0,0001) a menej pacientov liečených rituximabom malo aspoň jedno vzplanutie ochorenia (8,1 % vs. 41,3 %).

Laboratórne hodnotenia

Do 52. týždňa bolo celkovo 20/63 (31,7 %) pacientov s PV, ktorí boli liečení rituximabom, testovaných pozitívne na ADA (tvorba ADA bola u 19 pacientov vyvolaná liečbou a u 1 pacienta bola zvýšená liečbou). V PV štúdii 2 sa nezistil žiadny zjavný negatívny vplyv prítomnosti ADA na bezpečnosť alebo účinnosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm u dospelých

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednu alebo viac infúzií rituximabu v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP liečbou (použité rituximabové dávky boli v rozsahu od 100 do 500 mg/m²), odhad hodnoty nešpecifického klírensu (CL₁) pre typickú populáciu bol 0,14 l/deň, odhad hodnoty špecifického klírensu (CL₂) pre typickú populáciu bol 0,59 l/deň, na ktorých sa pravdepodobne podieľajú B-bunky alebo nádorová záťaž, a odhad hodnoty distribučného objemu centrálneho kompartmentu (V₁) pre typickú populáciu bol 2,7 l. Odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu rituximabu bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní).

Východiskové počty CD19-pozitívnych buniek a veľkosť merateľných nádorových lézií sa podieľali na určitej variabilite v hodnote CL₂ rituximabu v prípade údajov získaných od 161 pacientov, ktorým sa podávalo 375 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v dávkach počas 4 týždňov. Pacienti s vyššími počtami CD19-pozitívnych buniek alebo nádorových lézií mali vyššie hodnoty CL₂. Veľká zložka variability medzi jednotlivcami však pretrvávala pre hodnoty CL₂ po korekcii pre počty CD19-pozitívnych buniek a veľkosť nádorovej lézie. V₁ sa menilo podľa plochy povrchu tela (BSA) a liečby CHOP. Táto variabilita v hodnote V₁ (27,1 % a 19,0 %), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m²) a súčasná liečba CHOP, bola relatívne malá. Vek, pohlavie a výkonnostný stav podľa WHO nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku rituximabu. Z tejto analýzy vyplýva, že od úpravy dávkovania rituximabu podľa ktoréhokoľvek z testovaných kovariantov sa nedá očakávať zmysluplná redukcia jeho farmakokinetickej variability.

Rituximab, podávaný vo forme intravenóznej infúzie v dávke 375 mg/m² v týždňových intervaloch, celkovo 4 dávky 203 pacientom s NHL, ktorí ešte neboli liečení rituximabom, viedol k priemernému C_max po štvrtej infúzii v dávke 486 µg/ml (v rozsahu 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol detegovateľný v sére pacientov 3 – 6 mesiacov po ukončení poslednej liečby.

Po podávaní rituximabu v dávke 375 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v týždňových intervaloch, celkovo 8 dávok, 37 pacientom s NHL, sa priemerné C_max zvýšilo s každou ďalšou infúziou, v škále od priemerne 243 µg/ml (v rozsahu 16 až 582 µg/ml) po prvej infúzii až do 550 µg/ml (v rozsahu 171 až 1 177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil rituximabu, keď sa podával vo forme 6 infúzií v dávke 375 mg/m² v kombinácii so 6 cyklami chemoterapie CHOP, bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri samostatnom rituximabe.

DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov

V klinickom skúšaní skúmajúcom liečbu DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov bola farmakokinetika (FK) skúmaná v podskupine 35 pacientov vo veku 3 rokov a starších. FK bola porovnateľná medzi dvomi vekovými skupinami (≥ 3 až < 12 rokov vs ≥ 12 až < 18 rokov). Po dvoch infúziách rituximabu v dávke 375 mg/m² podaných v každom z dvoch cyklov indukčnej liečby (1. a 2. cyklus), po ktorých nasledovala jedna i.v. infúzia rituximabu v dávke 375 mg/m² podaná v každom cykle konsolidačnej liečby (3. a 4. cyklus), bola maximálna koncentrácia najvyššia po štvrtej infúzii (2. cyklus), pričom geometrický priemer maximálnych koncentrácií bol 347 µg/ml, potom sa pozoroval nižší geometrický priemer maximálnych koncentrácií (4. cyklus: 247 µg/ml).

Pri tejto dávkovacej schéme sa udržali minimálne („trough“) hladiny [geometrický priemer: 41,8 µg/ml (pred dávkou podanou v 2. cykle; po 1 cykle), 67,7 µg/ml (pred dávkou podanou v 3. cykle, po 2 cykloch) a 58,5 µg/ml (pred dávkou podanou v 4. cykle, po 3 cykloch)]. Medián hodnôt eliminačného polčasu u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších bol 26 dní.

FK charakteristiky rituximabu u pediatrických pacientov s DLBCL/BL/BAL/BLL boli podobné FK charakteristikám pozorovaným u dospelých pacientov s NHL.

Vo vekovej skupine ≥ 6 mesiacov až < 3 roky nie sú k dispozícii údaje o FK, avšak populačný FK predpoklad potvrdzuje porovnateľnú systémovú expozíciu (AUC, C_trough) v tejto vekovej skupine v porovnaní s ≥ 3 ročnými (tabuľka 24). Menšia východisková veľkosť nádoru je spojená s vyššou expozíciou v dôsledku nižšieho na čase závislého klírensu, avšak systémové expozície ovplyvnené rôznymi veľkosťami nádoru zostávajú v rozsahu expozície, ktorá bola účinná a mala prijateľný bezpečnostný profil.

Tabuľka 24:  Predpokladané FK parametre podľa dávkovacieho režimu rituximabu u pediatrických pacientov s DLBCL/BL/BAL/BLL

Výsledky sú uvedené ako medián (min - max); C_trough je pred podaním dávky cyklu 4.

Chronická lymfocytová leukémia

Rituximab sa podával ako intravenózna infúzia v prvom cykle v dávke 375 mg/m², ktorá sa v každom cykle zvýšila na 500 mg/m², celkovo 5 dávok v kombinácii s fludarabínom a cyklofosfamidom u pacientov s CLL. Priemerné C_max (n = 15) bolo 408 µg/ml (v rozsahu 97 – 764 µg/ml) po piatej 500 mg/m² infúzii a priemerný terminálny polčas bol 32 dní (v rozsahu 14 – 62 dní).

Reumatoidná artritída

Po dvoch intravenóznych infúziách rituximabu v dávke 1 000 mg s odstupom dvoch týždňov bol priemerný terminálny polčas 20,8 dňa (v rozsahu 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol 0,23 l/deň (v rozsahu 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný rovnovážny distribučný objem bol 4,6 l (v rozsahu 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dňa. Populačná farmakokinetická analýza odhalila, že BSA a pohlavie sú najsignifikantnejšími kovariantmi na vysvetlenie variability medzi jednotlivcami vo farmakokinetických parametroch. Po úprave hodnôt v závislosti na BSA mali muži vyšší distribučný objem a rýchlejší klírens ako ženy. Farmakokinetické rozdiely súvisiace s pohlavím sa nepovažujú za klinicky relevantné a nie je potrebné upravovať dávku. Pre pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa vyhodnocovala po dvoch intravenóznych (IV) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých štúdiách bola farmakokinetika rituximabu priamo úmerná dávke v rámci študovaného limitovaného rozsahu dávok. Priemerné C_max rituximabu v sére po prvej infúzii bolo v rozsahu od 157 do 171 µg/ml pre dávku 2 x 500 mg a v rozsahu od 298 do 341 µg/ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii bolo priemerné C_max v rozsahu od 183 do 198 µg/ml pre dávku 2 x 500 mg a v rozsahu od 355 do 404 µg/ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny eliminačný polčas bol v rozsahu 15 až 16 dní pre skupinu s dávkou 2 x 500 mg a 17 až 21 dní pre skupinu s dávkou 2 x 1 000 mg. Priemerné C_max bolo o 16 až 19 % vyššie po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pre obe dávky.

Farmakokinetika rituximabu sa vyhodnocovala po dvoch intravenóznych dávkach 500 mg a 1 000 mg pri opakovanej liečbe v druhom cykle. Priemerné C_max rituximabu v sére po prvej infúzii bolo 170 až 175 µg/ml pre dávku 2 x 500 mg a 317 až 370 µg/ml pre dávku 2 x 1 000 mg. C_max po druhej infúzii bolo 207 µg/ml pre dávku 2 x 500 mg a v rozsahu od 377 do 386 µg/ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny eliminačný polčas po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pre dávku 2 x 500 mg a bol v rozsahu 21 až 22 dní pre dávku 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre pre rituximab boli v týchto dvoch liečebných cykloch porovnateľné.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii pacientov, ktorí neadekvátne odpovedali na anti-TNF po rovnakom dávkovacom režime (2 x 1 000 mg intravenózne s 2-týždňovým odstupom) boli podobné, s priemernou maximálnou sérovou koncentráciou 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dňa.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA)

Populácia dospelých

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov od 97 pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich 375 mg/m² rituximabu raz týždenne, celkovo štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (v rozsahu 9 až 49 dní).

Priemerný klírens rituximabu bol 0,313 l/deň (v rozsahu 0,116 až 0,726 l/deň) a distribučný objem rituximabu bol 4,50 l (v rozsahu 2,25 až 7,39 l). Maximálna koncentrácia počas prvých 180 dní (C_max), minimálna koncentrácia na 180. deň (C180) a kumulatívna plocha pod krivkou počas 180 dní (AUC180) boli (medián [rozsah]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, 2,1 (0 - 29,3) µg/ml a 10 302 (3 653 - 21 874) µg/ml*deň, v uvedenom poradí. Farmakokinetické parametre rituximabu u dospelých pacientov s GPA a MPA sa javili podobné ako parametre pozorované u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pediatrická populácia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 25 detí (vo veku 6 - 17 rokov) s GPA a MPA, ktoré dostávali 375 mg/m² rituximabu raz týždenne, celkovo štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 22 dní (rozsah, 11 až 42 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,221 l/deň (rozsah, 0,0996 až 0,381 l/deň) a 2,27 l (rozsah 1,43 až 3,17 l), v uvedenom poradí. Maximálna koncentrácia počas prvých 180 dní (C_max), minimálna koncentrácia na 180. deň (C180) a kumulatívna plocha pod krivkou počas 180 dní (AUC180) boli (medián [rozsah]) 382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, 0,9 (0 - 17,7) µg/ml a 9 787 (4 838 - 20 446) µg/ml*deň, v uvedenom poradí. FK parametre rituximabu u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA boli podobné FK parametrom u dospelých s GPA alebo MPA, a to po zohľadnení vplyvu plochy povrchu tela na klírens a distribučný objem.

Pemphigus vulgaris

FK parametre u dospelých pacientov s PV, ktorým bola podaná 1 000 mg dávka rituximabu v 1., 15., 168. a 182. deň, sú zhrnuté v tabuľke 25.

Tabuľka 25  Populačná FK u dospelých pacientov s PV z PV štúdie 2

Po prvých dvoch podaniach rituximabu (v 1. a 15. deň, čo zodpovedá 1. cyklu) boli FK parametre rituximabu u pacientov s PV podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s GPA/MPA a u pacientov s RA. Po posledných dvoch podaniach (v 168. a 182. deň, čo zodpovedá 2. cyklu) bol klírens rituximabu znížený, zatiaľ čo distribučný objem v centrálnom kompartmente zostal nezmenený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rituximab sa ukázal byť vysoko špecifický voči CD20 antigénu na B-bunkách. Štúdie toxicity na makakoch nepreukázali žiadny iný účinok ako očakávaný farmakologický úbytok B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Štúdie vývojovej toxicity sa uskutočňovali na makakoch v dávkach do 100 mg/kg (liečba v gestačných dňoch 20 – 50) a neodhalili žiadny dôkaz o toxicite pre plod spôsobenej rituximabom. Pozoroval sa však od dávky závislý farmakologický úbytok B-buniek v lymfatických orgánoch plodu, ktorý pretrvával aj postnatálne a bol sprevádzaný poklesom hladín IgG u postihnutých novonarodených zvierat. Počet B-buniek sa u týchto zvierat vrátil na normálnu úroveň do 6 mesiacov po narodení a nemal negatívny vplyv na odpoveď na imunizáciu.

Neuskutočňovali sa štandardné testy na preskúmanie mutagenity, pretože takéto testy pre túto molekulu nie sú relevantné. Na stanovenie karcinogénneho potenciálu rituximabu sa neuskutočňovali žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách.

Neuskutočňovali sa špecifické štúdie na stanovenie účinkov rituximabu na fertilitu. V štúdiách všeobecnej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne škodlivé účinky na reprodukčné orgány u samčekov alebo samičiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
Histidínium-chlorid monohydrát
Edetan disodný
Polysorbát 80 (E433)
Sacharóza
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Ruxience a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

24 mesiacov

Nariedený liek

• Po aseptickom nariedení v roztoku chloridu sodného
  Infúzny roztok Ruxience pripravený v 0,9 % roztoku chloridu sodného je fyzikálne a chemicky stabilný 35 dní pri teplote 2 °C – 8 °C plus ďalších 24 hodín pri teplote ≤ 30 °C.
• Po aseptickom nariedení v D-glukózovom roztoku
  Infúzny roztok Ruxience pripravený v 5 % roztoku D-glukózy je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C plus ďalších 24 hodín pri teplote ≤ 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a normálne nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa nariedenie neuskutočňovalo v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Nádobu uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ruxience 100 mg infúzny koncentrát

Číre sklenené injekčné liekovky I. typu s chlórbutylovou gumenou zátkou obsahujúce 100 mg rituximabu v 10 ml.

Balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku.

Ruxience 500 mg infúzny koncentrát

Číre sklenené injekčné liekovky I. typu s chlórbutylovou gumenou zátkou obsahujúce 500 mg rituximabu v 50 ml.

Balenie obsahujúce 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ruxience sa dodáva v sterilných, jednorazových, nepyrogénnych injekčných liekovkách bez prítomnosti konzervačných látok.

Na prípravu Ruxience použite sterilnú ihlu a injekčnú striekačku. Asepticky vytiahnite potrebné množstvo Ruxience a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku obsahujúceho sterilný, nepyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % D-glukózu vo vode. Na premiešanie roztoku jemne prevráťte vak, aby sa nevytvárala pena. Pri príprave roztokov sa musí dbať na dôkladne dodržiavanie sterility. Keďže tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky alebo bakteriostatiká, musí sa používať aseptická metóda. Pred podaním sa parenterálne lieky musia vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo nemajú zmenenú farbu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ruxience 100 mg infúzny koncentrát

EU/1/20/1431/001

Ruxience 500 mg infúzny koncentrát

EU/1/20/1431/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. apríla 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. novembra 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 13/02/2025