SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml int opu (fľ.LDPE) 1x5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SIMBRINZA 10 mg/ml + 2 mg/ml očné suspenzné kvapky

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml suspenzie obsahuje 10 mg brinzolamidu a 2 mg brimonidín tartrátu, čo zodpovedá 1,3 mg brimonidínu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každý ml suspenzie obsahuje 0,03 mg benzalkóniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očné suspenzné kvapky (očné kvapky).

Biela až sivobiela rovnomerná suspenzia, pH 6,5 (približne).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku (IOP) u dospelých pacientov, ktorí majú glaukóm s otvoreným uhlom alebo očnú hypertenziu, v prípade ktorých monoterapia neposkytuje dostatočné zníženie IOP (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie u dospelých, vrátane starších osôb

Odporúčaná dávka je jedna kvapka lieku SIMBRINZA do postihnutého oka (očí) dvakrát denne.

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá, v liečbe je potrebné pokračovať nasledujúcou dávkou, tak ako je plánované.

Porucha funkcie pečene a/alebo obličiek

SIMBRINZA sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene a v tejto populácii sa preto odporúča obozretnosť (pozri časť 4.4).

SIMBRINZA sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) ani u pacientov s hyperchloremickou acidózou. Keďže brinzolamidová zložka lieku SIMBRINZA a jej metabolit sa vylučujú najmä obličkami, SIMBRINZA je u takýchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku SIMBRINZA u detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Liek SIMBRINZA je kontraindikovaný na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku (IOP) u novorodencov a detí mladších ako 2 roky s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou, u ktorých monoterapia neposkytuje dostatočné zníženie IOP z bezpečnostných dôvodov (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Na očné použitie.

Pacienti majú byť informovaní, že pred použitím treba fľašu pretrepať.

Pri aplikácii sa odporúča nazolakrimálna oklúzia a privretie očných viečok na 2 minúty, čo zníži systémovú absorpciu. Môže to viesť k zmierneniu systémových vedľajších účinkov a zvýšeniu lokálneho účinku (pozri časť 4.4).

Na zabránenie kontaminácie hrotu kvapkadla a roztoku je potrebné dbať na to, aby sa hrot kvapkadla fľašky nedotýkal očných viečok, okolitých oblastí alebo ďalších povrchov. Pacienti majú byť informovaní, aby uchovávali fľašku pevne uzatvorenú, ak sa nepoužíva.

SIMBRINZA sa môže používať súbežne s ďalšími topickými očnými liekmi na zníženie vnútroočného tlaku. Ak sa používa viac ako jeden topický očný liek, lieky sa musia podávať najmenej v 5- minútovom odstupe.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť na sulfónamidy (pozri časť 4.4).
Pacienti užívajúci inhibítory monoaminooxidázy (MAO) (pozri časť 4.5).
Pacienti užívajúci antidepresíva, ktoré ovplyvňujú noradrenergický prenos (napr. tricyklické antidepresíva a mianserín) (pozri časť 4.5).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Pacienti s hyperchloremickou acidózou.
Novorodenci a deti mladšie ako 2 roky (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek sa nemá podávať injekčne. Pacienti majú byť informovaní, aby liek SIMBRINZA neprehĺtali.

Účinky na oči

SIMBRINZA sa neskúmal u pacientov s glaukómom so zúženým uhlom a jeho použitie sa u týchto pacientov neodporúča.

Možný vplyv brinzolamidu na endoteliálnu funkciu rohovky sa neskúmal u pacientov so zhoršenou funkciou rohoviek (najmä u pacientov s nízkym počtom endoteliálnych buniek). Konkrétne, pacienti, ktorí nosia kontaktné šošovky, neboli skúmaní a odporúča sa starostlivé monitorovanie týchto pacientov pri používaní brinzolamidu, keďže inhibítory karboanhydrázy môžu ovplyvňovať hydratáciu rohovky a nosenie kontaktných šošoviek môže pre rohovku zvyšovať riziko (pre ďalšie pokyny o nosení kontaktných šošoviek, pozri nižšie „Benzalkóniumchlorid“). Odporúča sa starostlivé monitorovanie pacientov s ohrozením rohovky, ako sú pacienti s ochorením diabetes mellitus alebo dystrofiou rohovky.

Brimonidín tartrát môže spôsobiť alergickú reakciu očí. Ak sa vyskytne alergická reakcia, liečba sa má zastaviť. Pri používaní brimonidín tartrátu boli hlásené oneskorené očné reakcie z precitlivenosti, pričom niektoré súviseli so zvýšením IOP.

Potenciálne účinky po ukončení liečby liekom SIMBRINZA sa neskúmali. Aj keď sa neskúmalo trvanie účinku lieku SIMBRINZA na zníženie IOP, predpokladá sa, že účinok brinzolamidu na zníženie IOP bude trvať 5-7 dní. Účinok brimonidínu na zníženie IOP môže trvať dlhšie.

Systémové účinky

SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, sulfónamidový inhibítor karboanhydrázy a hoci sa podáva topicky, absorbuje sa systémovo. Rovnaké typy nežiaducich reakcií liekov, ktoré sa pripisujú sulfónamidom, sa môžu vyskytnúť pri topickom podaní, vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). V čase predpisovania majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa vyskytnú prejavy závažných reakcií alebo precitlivenosti, SIMBRINZA sa má okamžite vysadiť.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Po podaní lieku SIMBRINZA sa u niektorých pacientov pozorovalo mierne zníženie krvného tlaku. Keď sa súbežne s liekom SIMBRINZA používajú určité lieky, napríklad antihypertenzíva a/alebo srdcové glykozidy, alebo v prípade pacientov so závažným alebo nestabilným a nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.5)

SIMBRINZA sa má používať obozretne u pacientov s depresiou, cerebrálnou alebo koronárnou nedostatočnosťou, Raynaudovým syndrómom, ortostatickou hypotenziou alebo s ochorením tromboangiitis obliterans.

Acidobázické poruchy

Pri používaní perorálnych inhibítorov karboanhydrázy boli hlásené acidobázické poruchy. SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, inhibítor karboanhydrázy a hoci sa podáva topicky, absorbuje sa systémovo. Rovnaké typy nežiaducich reakcií, ktoré sa pripisujú perorálnym inhibítorom karboanhydrázy (t.j. acidobázické poruchy), sa môžu vyskytnúť pri topickom podaní (pozri časť 4.5).

SIMBRINZA sa má používať obozretne u pacientov s rizikom poruchy funkcie obličiek vzhľadom na možné riziko metabolickej acidózy. SIMBRINZA je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

SIMBRINZA sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene; pri liečbe takýchto pacientov je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.2).

Duševná bdelosť

Perorálne inhibítory karboanhydrázy môžu u starších pacientov narušiť schopnosť vykonávať úlohy vyžadujúce duševnú bdelosť a/alebo fyzickú koordináciu. SIMBRINZA sa absorbuje systémovo a tieto účinky sa môžu preto vyskytnúť pri topickom podaní (pozri časť 4.7).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku SIMBRINZA u detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 17 rokov neboli stanovené. U novorodencov a dojčiat používajúcich brimonidínové očné kvapky v rámci liečby vrodeného glaukómu boli hlásené symptómy predávkovania brimonidínom (vrátane straty vedomia, hypotenzie, hypotónie, bradykardie, hypotermie, cyanózy a apnoe). SIMBRINZA je preto kontraindikovaný u detí mladších ako 2 roky (pozri časť 4.3).

Liečba detí vo veku 2 roky a starších (najmä detí vo vekovom rozsahu 2 až 7 rokov a/alebo s hmotnosťou < 20 kg) sa neodporúča vzhľadom na potenciálne vedľajšie účinky súvisiace s centrálnym nervovým systémom (pozri časť 4.9).

Benzalkóniumchlorid

SIMBRINZA obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý môže zapríčiniť podráždenie očí a je známe, že mení zafarbenie mäkkých kontaktných šošoviek. Je potrebné vyhýbať sa kontaktu s mäkkými kontaktnými šošovkami. Pacienti musia byť informovaní, aby si vybrali kontaktné šošovky pred aplikáciou lieku SIMBRINZA a po podaní dávky počkali 15 minút pred opätovným vložením kontaktných šošoviek do očí.

Bolo hlásené, že benzalkóniumchlorid spôsobuje podráždenie oka, symptómy suchých očí a môže mať vplyv na slzný film a povrch rohovky. Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov so suchým okom a u pacientov, ktorých rohovka môže byť ohrozená. V prípade predĺženého používania je potrebné monitorovanie pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom SIMBRINZA.

SIMBRINZA je kontraindikovaný u pacientov užívajúcich inhibítory monoaminooxidázy a u pacientov užívajúcich antidepresíva, ktoré ovplyvňujú noradrenagický prenos (napr. tricyklické antidepresíva a mianserín) (pozri časť 4.3). Tricyklické antidepresíva môžu znížiť očnú hypotenzívnu odpoveď na liek SIMBRINZA.

Obozretnosť je potrebná vzhľadom na možnosť aditívneho alebo zosilneného účinku pri užívaní látok spôsobujúcich útlm CNS (napr. alkohol, barbituráty, opiáty, sedatíva alebo anestetiká).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o hladine cirkulujúcich katecholamínov po podaní SIMBRINZY. U pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus a vychytávanie cirkulujúcich amínov (napr. chlorpromazín, metylfenidát, rezerpín, inhibítory spätného vychytávania sérotonínu- norepinefrínu) je však potrebná obozretnosť.

Alfa adrenergickí agonisti (napr. brimonidín tartrát) môžu ako trieda znižovať pulz a krvný tlak. Po podaní SIMBRINZY sa u niektorých pacientov pozorovalo mierne zníženie krvného tlaku. Keď sa súbežne s liekom SIMBRINZA používajú také lieky, ako sú napríklad antihypertenzíva a/alebo srdcové glykozidy, je potrebná obozretnosť.

Obozretnosť je potrebná, keď sa začína liečba (alebo keď sa mení dávka) súbežnými systémovými liekmi (bez ohľadu na liekovú formu), ktoré môžu vytvárať interakcie s α-adrenergickými agonistami alebo môžu narušiť ich účinok t.j. agonistami alebo antagonistami adrenergického receptora (napr. izoprenalín, prazosín).

Brinzolamid je inhibítor karboanhydrázy a hoci sa podáva topicky, absorbuje sa systémovo. Pri používaní perorálnych inhibítorov karboanhydrázy boli hlásené acidobázické poruchy. V prípade pacientov užívajúcich liek SIMBRINZA sa musí vziať do úvahy možnosť interakcií.

U pacientov užívajúcich perorálny inhibítor karboanhydrázy a topický brinzolamid je možný aditívny vplyv na známe systémové účinky inhibície karboanhydrázy. Súbežné podávanie lieku SIMBRINZA a perorálnych inhibítorov karboanhydrázy sa neodporúča.

Izoenzýmy cytochrómu P-450 zodpovedné za metabolizmus brinzolamidu zahŕňajú enzým CYP3A4 (hlavný), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Predpokladá sa, že inhibítory enzýmu CYP3A4, napríklad ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir a troleandomycín, budú inhibovať metabolizmus brinzolamidu prostredníctvom enzýmu CYP3A4. Ak sa súbežne podávajú inhibítory enzýmu CYP3A4, odporúča sa obozretnosť. Akumulácia brinzolamidu je však nepravdepodobná, keďže liek sa vylučuje najmä obličkami. Brinzolamid nie je inhibítor izoenzýmov cytochrómu P-450.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku SIMBRINZA u gravidných žien. Brinzolamid nebol po systémovom podávaní teratogénny u potkanov a králikov (perorálna sonda). Štúdie na zvieratách skúmajúce perorálny brimonidín nepoukazujú na priame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že brimonidín prechádza cez placentu a v obmedzenej miere vstupuje do obehu plodu (pozri časť 5.3). SIMBRINZA sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa topický liek SIMBRINZA vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie minimálnych množstiev brinzolamidu po perorálnom podaní do materského mlieka. Brimonidín podávaný perorálne sa vylučuje do materského mlieka. SIMBRINZU nemajú používať ženy, ktoré dojčia.

Fertilita

Neklinické údaje nepreukazujú žiadny vplyv brinzolamidu alebo brimonidínu na fertilitu. Nie sú k dispozícii údaje o účinku topického očného podávania lieku SIMBRINZA na ľudskú fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

SIMBRINZA má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

SIMBRINZA môže spôsobiť závraty, únavu a/alebo ospalosť, čo môže narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Dočasné neostré videnie alebo iné poruchy zraku môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak sa po podaní kvapiek vyskytne neostré videnie, pacient musí pred vedením motorového vozidla alebo obsluhovaním strojov počkať, kým sa mu zrak nevyjasní.

Perorálne inhibítory karboanhydrázy môžu u starších pacientov narušiť schopnosť vykonávať úlohy vyžadujúce duševnú bdelosť a/alebo fyzickú koordináciu (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V klinických skúšaniach zahŕňajúcich liek SIMBRINZA v dávkovaní dvakrát denne najčastejšie nežiaduce reakcie boli očná hyperémia a očné alergické reakcie, ktoré sa vyskytovali približne u 6-7 % pacientov a dysgeúzia (horká alebo nezvyčajná chuť v ústach po podaní kvapiek), ktorá sa vyskytuje približne u 3 % pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas klinických štúdií skúmajúcich liek SIMBRINZA podávaný dvakrát denne a počas klinických štúdií a sledovania po uvedení jednotlivých zložiek, brinzolamindu a brimonidínu, na trh, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Sú klasifikované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) , veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo nie sú známe (nedajú sa stanoviť z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Najčastejšia systémová nežiaduca reakcia súvisiaca s používaním lieku SIMBRINZA bola dysgeúzia (3,4 %). Pravdepodobne je spôsobená prechodom očných kvapiek do nosohltanu cez nazolakrimálny kanál a pripisuje sa najmä brinzolamidovej zložke lieku SIMBRINZA. Výskyt tohto účinku môže znížiť nazolakrimálna oklúzia alebo jemné privretie očného viečka po podaní kvapiek (pozri časť 4.2).

SIMBRINZA obsahuje brinzolamid, sulfónamidový inhibítor karboanhydrázy so systémovou absorpciou. So systémovými inhibítormi karboanhydrázy sú zvyčajne spojené gastrointestinálne účinky, účinky na nervový systém, hematologické, renálne a metabolické účinky. Rovnaký typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pripisujú perorálnym inhibítorom karboanhydrázy, sa môžu vyskytnúť pri topickom podaní.

K nežiaducim reakciám, ktoré často súvisia s brimonidínovou zložkou lieku SIMBRINZA, patrí vznik očných reakcií alergického typu, únava a/alebo ospalosť a sucho v ústach. Použitie brimonidínu je spojené s minimálnym poklesom krvného tlaku. U niektorých pacientov používajúcich liek SIMBRINZA sa vyskytlo zníženie krvného tlaku, podobne ako pri používaní brimonidínu v monoterapii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak sa vyskytne predávkovanie liekom SIMBRINZA, liečba má byť symptomatická a podporná. Dýchacie cesty pacienta treba udržiavať priechodné.

V dôsledku brinzolamidovej zložky lieku SIMBRINZA sa môže vyskytnúť nerovnováha elektrolytov, vznik acidotického stavu a možné účinky na nervový systém. Musí sa sledovať sérová hladina elektrolytov (najmä draslíka) a hodnota pH krvi.

K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje o náhodnom požití brimonidínovej zložky lieku SIMBRINZA u dospelých. Jediná nežiaduca reakcia, ktorá bola dosiaľ hlásená, bola hypotenzia. Uvádza sa, že po hypotenzívnej epizóde nasleduje rebound hypertenzia.

Bolo hlásené, že perorálne predávkovanie ďalšími alfa-2-agonistami spôsobuje také príznaky, ako sú hypotenzia, asténia, vracanie, letargia, sedácia, bradykardia, arytmie, mióza, apnoe, hypotónia, hypotermia, respiračná tieseň a záchvaty.

Pediatrická populácia

Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie po neúmyselnom požití brimonidínovej zložky SIMBRINZA pediatrickými subjektmi. U týchto subjektov sa vyskytli príznaky útlmu CNS, zvyčajne dočasná kóma alebo nízka úroveň vedomia, letargia, somnolencia, hypotónia, bradykardia, hypotermia, bledosť, respiračná tieseň a apnoe a prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti s intubáciou v prípade indikácie. Bolo hlásené, že všetci subjekti sa úplne zotavili, zvyčajne do 6-24 hodín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalomologiká, Antiglaukómové prípravky a miotiká, ATC kód: S01EC54.

Mechanizmus účinku

SIMBRINZA obsahuje dve účinné látky, brinzolamid a brimonidín tartrát. Tieto dve zložky znižujú vnútroočný tlak (IOP) u pacientov, ktorí majú glaukóm s otvoreným uhlom (OAG) a očnú hypertenziu (OHT) tak, že suprimujú vytváranie komorového moku v ciliárnom procese v oku. Hoci brinzolamid aj brimonidín znižujú IOP supresiou sekrécie komorového moku, mechanizmus ich účinku je odlišný.

Brinzolamid účinkuje tak, že inhibuje enzým karboanhydrázu (CA-II) v ciliárnom epiteli, čím sa zníži produkcia hydrogénuhličitanových iónov s následným znížením transportu sodíka a tekutiny v ciliárnom epiteli, čo vedie k zníženému vytváraniu komorového moku. Brimonidín, alfa-2 adrenergický agonista, inhibuje enzým adenylátcyklázu a sumprimuje vytváranie komorového moku v závislosti od cAMP. Podávanie brimonidínu vedie tiež k zvýšeniu uveosklérového výtoku.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Monoterapia

V jednej 6-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdii skúmajúcej podiel jednotlivých zložiek, ktorá zahŕňala 560 pacientov s glaukómom s otvoreným ohlom (vrátane pseudoexfoliácie alebo pigmentovej disperznej zložky) a/alebo očnou hypertenziou, ktorí boli podľa názoru skúšajúceho nedostatočne kontrolovaní monoterapiou alebo už používali viac liekov na zníženie IOP a ktorí mali priemernú dennú hodnotu IOP vo východiskovom bode 26 mmHg, pomocou lieku SIMBRINZA podávaného dvakrát denne sa dosiahlo priemerné denné zníženie IOP približne o 8 mmHg. Pri použití lieku SIMBRINZA sa pozorovalo štatisticky významné zníženie priemernej dennej hodnoty IOP v porovnaní s brinzolamidom v dávkovaní 10 mg/ml alebo brimonidínom v dávkovaní 2 mg/ml dvakrát denne pri všetkých návštevách počas štúdie (obrázok 1).

Obrázok 1 Zmena priemernej a dennej (9:00, +2 hodiny, +7 hodín) hodnoty IOP oproti východiskovému bodu (mmHg) - štúdia skúmajúca podiel jednotlivých zložiek

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 10.

Všetky rozdiely v liečbe (SIMBRINZA v porovnaní s jednotlivými zložkami) boli štatisticky významné s hodnotou p=0,0001 alebo nižšou.

Priemerné zníženia hodnoty IOP oproti východiskovému bodu v každom časovom bode pri každej návšteve boli pri použití lieku SIMBRINZA väčšie (6 až 9 mmHg) ako pri použití brinzolamidu (5 až 7 mmHg) alebo brimonidínu (4 až 7 mmHg) v monoterapii. Priemerné percentuálne zníženia hodnoty IOP oproti východiskovému bodu pri použití lieku SIMBRINZA boli v rozsahu 23 až 34 %. Percento pacientov s hodnotou IOP nižšou ako 18 mmHg bolo vyššie v skupine, ktorá používala liek SIMBRINZA ako v skupine, ktorá používala brinzolamid pri 11 z 12 hodnotení až do 6. mesiaca a boli väčšie v skupine, ktorá používala liek SIMBRINZA ako v skupine, ktorá používala brimonidín pri všetkých 12 hodnoteniach až do 6. mesiaca. Pri návšteve v 3. mesiaci hodnotiacej primárnu účinnosť sa zistilo zníženie hodnoty IOP menšie ako 18 mmHg v časovom bode +2 hodiny (čas zodpovedajúci maximálnej účinnosti ráno) u 68,8 % pacientov v skupine, ktorá používala liek SIMBRINZA, 42,3 % v skupine, ktorá používala brinzolamid a 44,0 % v skupine, ktorá používala brimonidín.

V jednej 6-mesačnej kontrolovanej klinickej štúdii non-inferiority, ktorá zahŕňala 890 pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom (vrátane pseudoexfoliácie alebo pigmentovej disperznej zložky) a/alebo očnou hypertenziou, ktorí podľa názoru skúšajúceho boli nedostatočne kontrolovaní monoterapiou alebo už používali viac liekov na zníženie IOP a ktorí mali priemernú dennú hodnotu IOP vo východiskovom bode 26 až 27 mmHg, pri všetkých návštevách počas štúdie sa preukázala non-inferiorita lieku SIMBRINZA v porovnaní s brinzolamidom 10 mg/ml + brimonidínom 2 mg/ml podávanými súbežne vzhľadom na priemerné denné zníženie hodnoty IOP oproti východiskovému bodu (tabuľka 1).

Tabuľka 1 Porovnanie zmeny v priemernej dennej hodnote IOP (mmHg) oproti východiskovému bodu – štúdia non-inferiority

Priemerné zníženia hodnoty IOP oproti východiskovému bodu v každom časovom bode pri každej návšteve boli podobné pri používaní lieku SIMBRINZA alebo jednotlivých zložiek podávaných súbežne (7 až 10 mmHg). Priemerné percentuálne zníženia hodnoty IOP oproti východiskovému bodu pri používaní lieku SIMBRINZA boli v rozsahu 25 až 37 %. Percento pacientov s hodnotou IOP nižšou ako 18 mmHg bolo podobné pri všetkých návštevách v rámci štúdie pre rovnaký časový bod až do 6. mesiaca v skupine, ktorá používala liek SIMBRINZA a v skupinách, ktoré používali brinzolamid + brimonidín. Pri návšteve v 3. mesiaci hodnotiacej primárnu účinnosť sa pozorovala hodnota IOP nižšia ako 18 mmHg v časovom bode +2 hodiny (čas zodpovedajúci maximálnej účinnosti ráno) u 71,6 % pacientov v oboch študovaných skupinách.

Prídavná liečba

Klinické údaje o použití lieku SIMBRINZA ako doplnku k analógom prostaglandínu (PGA) tiež preukázali vyššiu účinnosť v znížení hodnoty IOP pri kombinácii SIMBRINZA + PGA v porovnaní so samotným PGA. V štúdii CQVJ499A2401 preukázala kombinácia SIMBRINZA + PGA (t.j. travoprost, latanoprost alebo bimatoprost) vyššiu účinnosť v znížení hodnoty IOP oproti východiskovému bodu v porovnaní s vehikulom + PGA po 6 týždňoch liečby, rozdiel medzi liečbami, upravené ako priemerná zmena denných hodnôt IOP oproti východiskovému bodu bol - 3,44 mmHg (95 % IS; - 4,2, - 2,7; p-hodnota < 0,001).

Klinické údaje o použití lieku SIMBRINZA ako doplnku k očným roztokovým kvapkám s fixnou kombináciou dávky travoprost-timolol maleát tiež preukázali vyššiu účinnosť v znížení hodnoty IOP pri kombinácii SIMBRINZA + travoprost-timolol maleát v porovnaní so samotným travoprost-timolol maleátom. V štúdii CQVJ499A2402 preukázala kombinácia SIMBRINZA + travoprost-timolol maleát očné kvapky vyššiu účinnosť v znížení hodnoty IOP oproti východiskovému bodu v porovnaní s vehikulom + travoprost-timolol maleát očné kvapky po 6 týždňoch liečby, rozdiel medzi liečbami, upravené ako priemerná zmena denných hodnôt IOP oproti východiskovému bodu bol - 2,15 mmHg (95 % IS; - 2,8, - 1,5; p-hodnota < 0,001).

Bezpečnostný profil lieku SIMBRINZA v prídavnej terapii bol podobný profilu pozorovanému pri monoterapii lieku SIMBRINZA.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti pri prídavnej liečbe po 6 týždňoch.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom SIMBRINZA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu glaukómu a očnej hypertenzie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Brinzolamid sa absorbuje cez rohovku po topickom očnom podaní. Látka sa absorbuje tiež do systémového obehu, kde sa viaže so silnou afinitou na karboanhydrázu v červených krvinkách (RBC).

Plazmatické koncentrácie v plazme sú veľmi nízke. Polčas rozpadu v krvi je u ľudí predĺžený (>100 dní) v dôsledku väzby RBC na karboanhydrázu.

Brimonidín sa rýchlo absorbuje do oka po topickom podaní. U králikov sa maximálna koncentrácia v oku vo väčšine prípadov dosiahla za menej ako jednu hodinu. Maximálna plazmatická koncentrácia u ľudí je < 1 ng/ml a dosiahla sa do < 1 hodiny. Plazmatická hladina klesá s polčasom približne 2-3 hodiny. Pri dlhodobom používaní sa nepozoruje žiadna akumulácia.

V klinickej štúdii skúmajúcej topické očné podávanie, ktorá porovnávala systémovú farmakokinetiku lieku SIMBRINZA podávaného dva alebo trikrát denne s brinzolamidom a brimonidínom podávanými individuálne s použitím dvoch rovnakých dávkovaní, farmakokinetika brinzolamidu a N- dezetylbrinzolamidu v krvi v rovnovážnom stave bola v prípade kombinovaného lieku podobná ako v prípade brinzolamidu podávaného v monoterapii. Plazmatická farmakokinetika brimonidínu z kombinácie v rovnovážnom stave bola tiež podobná ako v prípade brimonidínu podávaného v monoterapii s výnimkou liečebnej skupiny, ktorá používala liek SIMBRINZA dvakrát denne, u ktorej bola priemerná hodnota AUC_{0-12 hodín} asi o 25 % nižšia ako pre brimonidín podávaný v monoterapii dvakrát denne.

Distribúcia

Štúdie na králikoch preukázali, že maximálna koncentrácia brinzolamidu v oku po topickom podaní sa pozoruje v predných tkanivách, napríklad v rohovke, spojivke, komorovom moku a dúhovke- ciliárnom teliesku. Retencia v očných tkanivách je predĺžená v dôsledku väzby na karboanhydrázu.

Brinzolamid sa viaže stredne (asi 60 %) na ľudské plazmatické proteíny.

Brimonidín prejavuje afinitu k pigmentovaným očným tkanivám, najmä dúhovke-ciliárnemu teliesku, v dôsledku známej väzby na melanín. Údaje o klinickej a neklinickej bezpečnosti však dokazujú, že liek je pri dlhodobom podávaní dobre znášaný a bezpečný.

Biotransformácia

Brinzolamid sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom izozýmov cytochrómu P450, najmä enzýmov CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Primárny metabolit je N-dezetylbrinzolamid a potom nasledujú metabolity N-dezmetoxypropyl a O-dezmetyl, ako aj analóg kyseliny N-propiónovej, ktorý sa vytvára oxidáciou N-propylového bočného reťazca O-dezmetylbrinzolamidu. Brinzolamid a N-dezetylbrinzolamid neinhibujú izozýmy cytochrómu P450 v koncentrácii, ktorá je najmenej 100- násobne vyššia ako maximálna systémová hladina.

Brimonidín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni prostredníctvom aldehydoxidázy, pričom sa vytvárajú hlavné metabolity 2-oxobrimonidín, 3-oxobrimonidín a 2,3-dioxobrimonidín. Pozoruje sa tiež oxidatívne štiepenie imidazolínového kruhu na 5-bróm-6-guanidínchinoxalín.

Eliminácia

Brinzolamid sa vylučuje najmä močom v nezmenenej forme. Brinzolamid a N-dezetylbrinzolamid tvoria v moči u ľudí asi 60 %, respektíve 6 % dávky. Údaje u potkanov preukázali určitú mieru biliárnej sekrécie (asi 30 %), najmä vo forme metabolitov.

Brimonidín sa vylučuje najmä močom vo forme metabolitov. U potkanov a opíc tvoria metabolity v moči 60 až 75 % perorálnej alebo intravenóznej dávky.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika brinzolamidu je prirodzene nelineárna v dôsledku saturovateľnej väzby na karboanhydrázu v krvi a rôznych tkanivách. Expozícia v rovnovážnom stave sa nezvyšuje úmerne k dávke.

Brimonidín však prejavuje lineárnu farmakokinetiku v klinicky terapeutickom rozsahu dávky. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

SIMBRINZA je určený na lokálny účinok v oku. Posúdenie expozície v ľudskom oku v účinných dávkach nie je možné uskutočniť. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah zníženia IOP u ľudí nebol stanovený.

Ďalšie osobitné populácie

S liekom SIMBRINZA sa neuskutočnili štúdie na stanovenie vplyvu veku, rasy a poruchy funkcie obličiek alebo pečene. Štúdia skúmajúca používanie brinzolamidu u Japoncov v porovnaní s nejaponskými subjektmi preukázala podobnú systémovú farmakokinetiku u týchto dvoch skupín. V štúdii skúmajúcej brinzolamid u subjektov s poruchou funkcie obličiek sa preukázalo 1,6- až 2,8- násobné zvýšenie systémovej expozície brinzolamidu a N-dezetylbrinzolamidu u subjektov s normálnou funkciou obličiek a subjektov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Toto zvýšenie koncentrácie materiálu súvisiaceho s látkou v červených krvinkách v rovnovážnom stave neinhibovalo aktivitu karboanhydrázy v červených krvinkách na úrovni, ktorá je spojená so systémovými vedľajšími účinkami. Kombinovaný liek sa však neodporúča v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/minútu).

Hodnoty C_max, AUC a polčas rozpadu brimonidínu u starších osôb (> 65 rokov) sú podobné ako v prípade mladých dospelých. Vplyv poruchy funkcie obličiek a pečene na systémovú farmakokinetiku brimonidínu sa nehodnotil. Vzhľadom na nízku systémovú expozíciu brimonidínu po topickom očnom podaní sa predpokladá, že zmeny v plazmatickej expozícii nebudú klinicky významné.

Pediatrická populácia

Systémová farmakokinetika brinzolamidu a brimonidínu podávaných v monoterapii alebo v kombinácii sa u pediatrických pacientov neskúmala.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Brinzolamid

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky v predklinických štúdiách toxicity pre reprodukciu a vývin sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Perorálne dávky brinzolamidu až do 6 mg/kg/deň toxické pre matku (261-násobok odporúčanej dennej klinickej dávky 23 µg/kg/deň) neodhalili u králikov žiadny účinok na fetálny vývin. Dávky 18 mg/kg/deň (783-násobok odporúčanej dennej klinickej dávky), ale nie dávky 6 mg/kg/deň, podávané potkanom, viedli k mierne zníženej osifikácii lebky a sterna u plodov. Tieto zistenia súviseli s metabolickou acidózou so zníženým prírastkom telesnej hmotnosti u samíc a zníženou hmotnosťou plodov. U mláďat samíc, ktoré dostávali dávku 2 až 18 mg/kg/deň, sa pozorovalo zníženie hmotnosti plodov v závislosti od dávky. Pri použití dávky 5 mg/kg/deň počas laktácie sa nepozorovali u potomstva žiadne nežiaduce účinky.

Brimonidín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzalkóniumchlorid
propylénglykol
karbomér 974P
kyselina boritá
manitol
chlorid sodný
tyloxapol
kyselina chlorovodíková a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH)
čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
4 týždne po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

8 ml oválne nepriehľadné fľašky z polyetylénu nízkej hustoty (LDPE) s hrotom kvapkadla z LDPE a bielym polypropylénovým skrutkovacím uzáverom obsahujúce 5 ml suspenzie.

Škatuľka obsahujúca 1 alebo 3 fľašky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Vista
Building
Elm Park,
Merrion Road Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/933/001-002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. júl 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 07/01/2025