Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2023/04540-ZME
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1 NÁZOV LIEKU
SPORANOX
100 mg tvrdé kapsuly
2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tvrdá kapsula na perorálne použitie obsahuje 100 mg itrakonazolu vo forme granúl a pozostáva z modrého nepriehľadného viečka a ružového priehľadného tela kapsuly.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
4 KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sporanox je indikovaný na liečbu:
- Gynekologické indikácie: vulvovaginálna kandidóza.
- Dermatologické/mukózne/oftalmologické indikácie:
- Pityriasis versicolor, dermatomykózy, mykotická keratitída a orálna kandidóza.
- Onychomykózy spôsobené dermatofytmi a/alebo kvasinkami.
- Systémové mykózy: Systémová aspergilóza a kandidóza; kryptokokóza (vrátane kryptokokovej meningitídy): u imunodeficientných pacientov s kryptokokózou a u všetkých pacientov s kryptokokózou centrálneho nervového systému je Sporanox indikovaný len pokiaľ nie je vhodná liečba prvej voľby, alebo ak bola táto liečba neúčinná; histoplazmóza; sporotrichóza, vrátane lymfokutánnej/kutánnej a extrakutánnej; parakokcidioidomykóza; blastomykóza a iné zriedkavo sa vyskytujúce systémové alebo tropické mykózy.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Na dosiahnutie optimálnej absorpcie sa Sporanox užíva hneď po hlavnom jedle. Kapsuly sa musia prehĺtať celé.
| Gynekologické indikácie | ||
| Indikácie | Dávka | Trvanie liečby |
|
200 mg 2-krát denne alebo 200 mg 1-krát denne |
1 deň alebo 3 dni |
| Dermatologické / mukózne / oftalmologické indikácie | ||
| Indikácie | Dávka | Trvanie liečby |
|
200 mg 1-krát denne alebo 100 mg 1-krát denne |
7 dní alebo 15 dní |
| Výrazne keratinizované miesta (plantárna tinea pedis a palmárna tinea manus) |
200 mg 2-krát denne alebo 100 mg 1-krát denne |
7 dní alebo 30 dní |
|
200 mg 1-krát denne | 7 dní |
|
100 mg 1-krát denne | 15 dní |
| U niektorých imunodeficientných pacientov, napr. pacienti s neutropéniou, AIDS alebo pacienti po transplantácii, môže byť biodostupnosť itrakonazolu po perorálnom podaní znížená. Preto môžu byť dávky zdvojnásobené. | ||
|
200 mg 1-krát denne | 21 dní Trvanie liečby má byť upravené podľa klinickej odpovede. |
| Onychomykózy spôsobené dermatofytmi a/alebo kvasinkami | |||||||||||
| Onychomykózy Pulzná liečba |
Dávka a trvanie liečby | ||||||||||
| Pulzná liečba pozostáva z dvoch kapsúl dvakrát denne (200 mg dvakrát denne) počas 1 týždňa. Dve pulzné liečby sa odporúčajú pri infekciách nechtov na rukách a tri pulzné liečby pri infekciách nechtov na nohách. Pulzné liečby sú vždy oddelené 3-týždňovým intervalom bez liečby. Klinická odpoveď sa stane evidentnou po odrastení nechta, ktoré nasleduje po ukončení liečby. |
|||||||||||
| Lokalizácia onychomykózy | Týždeň 1 | Týždeň 2 | Týždeň 3 | Týždeň 4 | Týždeň 5 | Týždeň 6 | Týždeň 7 | Týždeň 8 | Týždeň 9 | ||
| Infekcie nechtov na nohách s infekciou alebo bez infekcie nechtov na rukách |
Pulz 1 | bez užívania itrakonazolu | Pulz 2 | bez užívania itrakonazolu | Pulz 3 | ||||||
| Len infekcie nechtov na rukách | Pulz 1 | bez užívania itrakonazolu | Pulz 2 | ||||||||
| Onychomykózy Kontinuálna liečba |
Dávka | Trvanie liečby | |||||||||
| Onychomykóza nechtov na nohách s postihnutím alebo bez postihnutia nechtov na rukách |
200 mg jedenkrát denne | 3 mesiace | |||||||||
| Eliminácia itrakonazolu z kože a nechtov je pomalšia než z plazmy. Optimálna klinická a mykologická odpoveď sa takto dosahuje za 2 - 4 týždne po ukončení liečby pri infekciách kože a za 6 - 9 mesiacov po ukončení liečby pri infekciách nechtov. | |||||||||||
| Systémové mykózy | |||||||||||
| Indikácie | Dávka | Priemerné trvanie liečby1 | Poznámky | ||||||||
| Aspergilóza | 200 mg 1-krát denne | 2 – 5 mesiacov | Pri invazívnom alebo diseminovanom ochorení zvýšenie dávky na 200 mg 2-krát denne | ||||||||
| Kandidóza | 100 – 200 mg 1-krát denne |
3 týždne – 7 mesiacov |
Pri invazívnom alebo diseminovanom ochorení zvýšenie dávky na 200 mg 2-krát denne | ||||||||
| Non-meningeálna kryptokokóza | 200 mg 1-krát denne | 2 mesiace – 1 rok | |||||||||
| Kryptokoková meningitída | 200 mg 2-krát denne | 2 mesiace – 1 rok | Udržiavacia liečba: pozri časť 4.4 | ||||||||
| Histoplazmóza | 200 mg 1-krát denne až 200 mg 2-krát denne |
8 mesiacov | |||||||||
| Blastomykóza | 100 mg 1-krát denne až 200 mg 2-krát denne |
6 mesiacov | |||||||||
| Lymfokutánna a kutánna sporotrichóza | 100 mg alebo 200 mg 1-krát denne (lokalizované lézie) alebo 200 mg 2-krát denne (extenzívne lézie) |
3 mesiace až 6 mesiacov |
|||||||||
| Liečba extrakutánnej sporotrichózy |
200 mg 2-krát denne | 12 mesiacov | |||||||||
| Parakokcidioidomykóza | 100 mg 1-krát denne | 6 mesiacov | Údaje o účinnosti liečby parakokcidioidomy- kózy kapsulami Sporanox v uvedenom dávkovaní nie sú k dispozícii pre pacientov s AIDS. | ||||||||
| Chromomykóza | 100 – 200 mg 1-krát denne |
6 mesiacov | |||||||||
| 1Trvanie liečby má byť upravené podľa klinickej odpovede. | |||||||||||
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Klinické údaje o použití Sporanoxu u detí a dospievajúcich sú obmedzené. Použitie Sporanoxu u detí a dospievajúcich sa neodporúča, ak sa nezistí, že potenciálny prínos liečby prevyšuje nad možnými rizikami (pozri časť 4.4.).
Starší pacienti
Klinické údaje o použití Sporanoxu u starších pacientov sú obmedzené. Použitie Sporanoxu sa u týchto pacientov odporúča len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos liečby prevyšuje nad potenciálnymi rizikami. Všeobecne sa odporúča, aby sa u staršieho pacienta pri výbere dávky vzala do úvahy vyššia frekvencia zníženej pečeňovej, obličkovej alebo srdcovej funkcie a prebiehajúce ochorenia alebo iná farmakoterapia (pozri časť 4.4).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť nižšia u niektorých pacientov s renálnou insuficienciou. Pri podávaní tohto lieku v tejto populácii pacientov je potrebná opatrnosť a môže sa zvážiť úprava dávkovania.
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri podávaní tohto lieku v tejto skupine pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
- Sporanox je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na itrakonazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Sporanox sa nemá podávať pacientom, u ktorých je známa ventrikulárna dysfunkcia, napríklad kongestívne zlyhanie srdca, alebo jeho výskyt v anamnéze, okrem prípadov liečby život ohrozujúcich alebo iných závažných infekcií (pozri časť 4.4).
- Sporanox sa nesmie užívať počas gravidity (okrem život ohrozujúcich prípadov) (pozri časť 4.6.). Ak Sporanox užívajú ženy vo fertilnom veku, majú používať antikoncepčné opatrenia. S účinnými antikoncepčnými opatreniami je nutné pokračovať až do najbližšej menštruácie nasledujúcej po ukončení liečby Sporanoxom.
- Súbežné užívanie Sporanox kapsúl je kontraindikované s množstvom substrátov CYP3A4, ako sú príklady uvedené nižšie (pozri časti 4.4 a 4.5). Zvýšené plazmatické koncentrácie substrátov, spôsobené podávaním s itrakonazolom, môžu zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické aj nežiaduce účinky do takej miery, že môže nastať potenciálne závažná situácia. Napríklad, zvýšené plazmatické koncentrácie niektorých z týchto liečiv môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a ventrikulárnym tachyarytmiám, vrátane výskytu torsade de pointes, potenciálne fatálnej arytmie.
| Analgetiká; anestetiká | ||
| námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín) | ||
| Antibiotiká na systémové použitie; antituberkulotiká a antileprotiká; antimykotiká na systémové použitie | ||
| isavukonazol | ||
| Antihelmintiká; antiprotozoiká | ||
| halofantrín | ||
| Antihistaminiká na systémové použitie | ||
| astemizol | mizolastín | terfenadín |
| Antineoplastické látky | ||
| irinotekán | venetoklax (u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou na začiatku liečby venetoklaxom a počas fázy titrácie dávky venetoklaxu) | |
| Antitrombotiká | ||
| dabigatrán | tikagrelor | |
| Antivirotiká na systémové použitie | ||
| ombitasvir/paritaprevir/ri- tonavir (s dasabuvirom alebo bez neho) |
||
| Kardiovaskulárny systém (liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém; antihypertenzíva; betablokátory; blokátory kalciového kanála; kardiaká; diuretiká) | ||
| aliskiren | eplerenón | chinidín |
| bepridil | finerenón | ranolazín |
| disopyramid | ivabradín | sildenafil (pľúcna hypertenzia) |
| dofetilid | lerkanidipín | |
| dronedarón | nisoldipín | |
| Liečivá gastrointestinálneho traktu, vrátane antidiaroík, črevných antiflogistík a antiinfektív; antiemetiká a lieky proti nevoľnosti; lieky na zápchu; lieky na funkčné gastrointestinálne poruchy | ||
| cisaprid | domperidón | naloxegol |
| Imunosupresíva | ||
| voklosporín | ||
| Hypolipidemiká | ||
| lovastatín | lomitapid | simvastatín |
| Psychoanaleptiká; psycholeptiká (napr. antipsychotiká, anxiolytiká a hypnotiká) | ||
| lurazidón | pimozid | sertindol |
| midazolam (perorálny) | kvetiapín | triazolam |
| Urologiká | ||
| avanafil | darifenacín | solifenacín (u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene) |
| dapoxetín | fesoterodín (u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene). | vardenafil (u pacientov starších ako 75 rokov). |
| Rôzne liečivá a iné látky | ||
| kolchicín (u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene) |
eliglustat (u pacientov, ktorí sú pomalými metabolizátormi (PM - poor metabolisers) CYP2D6, stredne rýchlymi metabolizátormi (IM - intermediate metabolisers) CYP2D6 alebo rýchlymi metabolizátormi (EM - extensive metabolisers), ktorí užívajú silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6 | |
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinky na srdce
V klinickej štúdii s intravenóznou liekovou formou Sporanoxu i.v. u zdravých dobrovoľníkov sa zaznamenalo prechodné asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory; tento stav odoznel pred podaním nasledujúcej infúzie. Klinický význam tohto zistenia pre perorálne liekové formy nie je známy.
Ukázalo sa, že itrakonazol má negatívny inotropný efekt a Sporanox sa dával do súvislosti s výskytom kongestívneho zlyhania srdca. Zlyhanie srdca bolo častejšie hlásené v rámci spontánnych hlásení pri užívaní dávky 400 mg/deň ako pri užívaní nižších denných dávok. Preto sa predpokladá, že riziko zlyhania srdca sa môže zvýšiť v závislosti od dennej dávky itrakonazolu.
Sporanox sa nemá používať u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo s kongestívnym zlyhaním srdca v anamnéze, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži nad možným rizikom. Má sa zvážiť toto individuálne vyhodnotenie pomeru prínos/riziko ako aj závažnosť indikácie, dávkovací režim (napr. celková denná dávka) a individuálne rizikové faktory kongestívneho zlyhania srdca. Tieto rizikové faktory zahŕňajú ochorenie srdca, ako sú ischemická choroba a chlopňové chyby; významné ochorenie pľúc, ako je chronická obštrukčná choroba pľúc; renálne zlyhanie a iné edematózne stavy. Títo pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch kongestívneho zlyhania srdca, majú byť liečení so zvýšenou opatrnosťou a majú byť monitorovaní kvôli prejavom a príznakom kongestívneho zlyhania srdca počas liečby; ak sa takéto prejavy alebo príznaky objavia počas liečby, Sporanox sa má vynechať.
Blokátory kalciového kanála môžu mať negatívny inotropný efekt, ktorý môže potencovať takýto efekt itrakonazolu. Itrakonazol môže inhibovať metabolizmus blokátorov kalciového kanála. Preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála.
Potenciál interakcií
Súbežné podávanie určitých liekov s itrakonazolom môže viesť k zmenám v účinnosti itrakonazolu a/alebo súbežne podávaného lieku, k život ohrozujúcim účinkom a/alebo k náhlej smrti. Lieky, ktoré sú kontraindikované, ktorých použitie sa neodporúča alebo sa odporúča opatrnosť pri ich použití v kombinácii s itrakonazolom, sú uvedené v častiach 4.3 a 4.5.
Skrížená hypersenzitivita
Informácie o skríženej hypersenzitivite medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami sú obmedzené. Sporanox kapsuly sa majú predpisovať pacientom s precitlivenosťou na iné azoly po starostlivom zvážení.
Neuropatia
Pri výskyte neuropatie, ktorá sa môže prisudzovať Sporanoxu, sa má liečba prerušiť.
Strata sluchu
U pacientov liečených itrakonazolom bola zaznamenaná dočasná alebo trvalá strata sluchu. Niekoľko z týchto hlásení obsahovalo súbežné použitie chinidínu, ktorý je kontraindikovaný (pozri časť 4.3 a 4.5 - Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť zvýšené itrakonazolom). Strata sluchu obyčajne ustúpi, keď sa liečba ukončí, ale u niektorých pacientov môže pretrvávať.
Skrížená rezistencia
Ak je pri systémovej kandidóze podozrenie na prítomnosť kmeňov druhu Candida rezistentných na flukonazol, nedá sa predpokladať, že sú tieto citlivé na itrakonazol, a preto sa má ich citlivosť otestovať pred začiatkom liečby itrakonazolom.
Zameniteľnosť
Neodporúča sa zamieňanie Sporanox kapsúl a Sporanox perorálneho roztoku, pretože pri podaní rovnakej dávky lieku je expozícia lieku vyššia u perorálneho roztoku ako u kapsúl.
Účinky na pečeň
V súvislosti s užívaním Sporanoxu sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane niekoľkých smrteľných prípadov akútneho zlyhania pečene. Väčšinu týchto prípadov tvorili pacienti s preexistujúcim ochorením pečene, liečení pre systémové indikácie, s inými významnými ochoreniami a/alebo užívali iné hepatotoxické lieky. Niektorí pacienti nemali žiadne zvyčajné rizikové faktory ochorenia pečene. Niektoré z týchto prípadov boli pozorované počas prvého mesiaca liečby, časť z nich počas prvého týždňa. U pacientov liečených Sporanoxom sa má zvážiť monitorovanie hepatálnych funkcií. Pacienti majú byť poučení, aby urýchlene oznámili svojmu lekárovi prejavy a príznaky podozrenia na hepatitídu ako sú: anorexia, nauzea, vomitus, únava, bolesti brucha alebo tmavý moč. U týchto pacientov sa odporúča okamžite ukončiť liečbu a vyšetriť hepatálne funkcie.
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Potrebná je opatrnosť, ak sa tento liek podáva tejto skupine pacientov. Pri používaní itrakonazolu sa odporúča starostlivo sledovať pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri rozhodovaní o začatí liečby inými liekmi metabolizovanými CYP3A4 sa odporúča vziať do úvahy predĺžený polčas eliminácie itrakonazolu, ktorý bol pozorovaný v jednej klinickej štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou itrakonazol kapsúl u pacientov s cirhózou.
U pacientov so zvýšenými alebo abnormálnymi hladinami pečeňových enzýmov alebo s aktívnym ochorením pečene, alebo u tých, ktorí prekonali hepatotoxicitu s inými liekmi, sa liečba Sporanoxom dôrazne neodporúča, pokiaľ nejde o závažnú alebo život ohrozujúcu situáciu, kedy očakávaný prínos prevyšuje riziko. U pacientov s existujúcimi abnormalitami funkcie pečene, alebo u tých, ktorí prekonali hepatotoxicitu s inými liekmi, sa odporúča monitorovanie funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Znížená acidita žalúdka
Absorpcia itrakonazolu zo SPORANOX kapsúl je narušená, ak je žalúdočná acidita znížená. Pacientom so zníženou aciditou žalúdka sa odporúča užívať SPORANOX kapsuly s kyselinotvorným nápojom (napr. nediétna cola). Týka sa to zníženej acidity žalúdka spôsobenej ochorením (napr. pacienti s achlórhydriou) alebo spôsobenej súbežne podávanými liekmi (napr. pacienti užívajúci liečivá, ktoré znižujú aciditu žalúdka). Má sa sledovať antifungálna aktivita a ak je potrebné, zvýšiť dávka itrakonazolu (pozri časť 4.5 a 5.2).
Pediatrická populácia
Klinické údaje o používaní Sporanox kapsúl u detí a dospievajúcich sú obmedzené. Použitie Sporanox kapsúl sa u týchto pacientov neodporúča, pokiaľ sa nezistí, že potenciálny prínos preváži nad potenciálnym rizikom.
Starší pacienti
Klinické údaje o použití Sporanox kapsúl u starších pacientov sú obmedzené. Použitie Sporanoxu sa u týchto pacientov odporúča len vtedy, ak sa zistí, že potenciálny prínos liečby prevyšuje nad potenciálnymi rizikami. Všeobecne sa odporúča, aby sa u staršieho pacienta pri výbere dávky vzala do úvahy vyššia frekvencia zníženej pečeňovej, obličkovej alebo srdcovej funkcie a prebiehajúce ochorenia alebo iná farmakoterapia (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Expozícia itrakonazolu môže byť nižšia u niektorých pacientov s renálnou insuficienciou. Pri podávaní tohto lieku v tejto populácii pacientov je potrebná opatrnosť a môže sa zvážiť úprava dávkovania.
Imunodeficientní pacienti
U niektorých imunodeficientných pacientov (napr. neutropenických, u pacientov s AIDS alebo u pacientov po transplantácii orgánu) môže byť po perorálnom podaní znížená biologická dostupnosť kapsúl Sporanoxu.
Pacienti so systémovými mykózami bezprostredne ohrozujúcimi život
Kvôli farmakokinetickým vlastnostiam lieku (pozri časť 5.2) sa neodporúča začať liečbu kapsulami Sporanoxu u pacientov s bezprostredne život ohrozujúcimi systémovými mykózami.
Pacienti s AIDS
U pacientov s AIDS liečených kvôli systémovým mykózam ako sú napr. sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy alebo kryptokokózy (meningeálne alebo nemeningeálne) a u pacientov, ktorým hrozí riziko relapsu, je potrebné, aby ošetrujúci lekár posúdil nutnosť udržiavacej terapie.
Cystická fibróza
U pacientov s cystickou fibrózou sa pozorovali rozdiely v terapeutických hladinách itrakonazolu pri ustálenom dávkovaní perorálneho roztoku itrakonazolu 2,5 mg/kg dvakrát denne. Ustálené koncentrácie > 250 ng/ml boli dosiahnuté približne u 50 % osôb starších ako 16 rokov, ale u žiadneho pacienta mladšieho ako 16 rokov. Ak pacient neodpovedá na liečbu Sporanox kapsulami, treba zvážiť prechod na alternatívnu liečbu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Itrakonazol je metabolizovaný prevažne prostredníctvom cytochrómu CYP3A4. Iné látky, ktoré sa metabolizujú tým istým spôsobom alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, môžu ovplyvňovať farmakokinetiku itrakonazolu. Itrakonazol je silným inhibítorom CYP3A4 a P-glykoproteínu a inhibítorom proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein).
Itrakonazol môže modifikovať farmakokinetiku iných látok, ktoré zdieľajú túto metabolickú dráhu alebo dráhy týchto proteínových transportérov.
Príklady liekov, ktoré môžu ovplyvniť koncentráciu itrakonazolu v plazme, sú uvedené v tabuľke 1 nižšie podľa triedy liekov. Príklady liekov, ktorých koncentrácie v plazme môžu byť ovplyvnené itrakonazolom, sú uvedené v tabuľke 2 nižšie podľa triedy liekov. Vzhľadom na počet interakcií nie sú zahrnuté potenciálne zmeny v bezpečnosti alebo účinnosti interagujúcich liekov. Uvedený zoznam príkladov interagujúcich liekov v nižšie uvedených tabuľkách nie je úplný a preto je potrebné vyhľadať informácie týkajúce metabolických dráh, mechanizmov interakcií, potenciálnych rizík, a špecifických opatrení, ktoré sa majú prijať v súvislosti so súbežným podávaním, v Súhrne charakteristických vlastností každého lieku, ktorý sa podáva súbežne s itrakonazolom.
Interakcie opísané v týchto tabuľkách sú kategorizované ako „kontraindikované“, „neodporúča sa“ alebo „používať s opatrnosťou“ pri liečbe itrakonazolom, berúc do úvahy rozsah zvýšenia koncentrácie a bezpečnostný profil interagujúceho lieku (ďalšie informácie sú uvedené aj v častiach 4.3 a 4.4). Interakčný potenciál uvedených liekov bol vyhodnotený na základe farmakokinetických štúdií u ľudí s itrakonazolom a/alebo farmakokinetických štúdií u ľudí s inými silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) a/alebo údajov získaných in vitro:
- „Kontraindikované“: Za žiadnych okolností sa liek nesmie podávať súbežne s itrakonazolom ani do dvoch týždňov po ukončení liečby itrakonazolom.
- „Neodporúča sa“: Je potrebné sa vyhnúť používaniu lieku počas liečby a do dvoch týždňov po ukončení liečby itrakonazolom, ak prínos neprevýši potenciálne zvýšené riziko vedľajších účinkov. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa klinické monitorovanie prejavov alebo príznakov zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov súbežne podávaného lieku, a ak je potrebné, dávku znížiť alebo prerušiť liečbu. V prípade potreby sa odporúča merať plazmatické koncentrácie súbežne podávaného lieku.
- „Používať s opatrnosťou“: Odporúča sa dôkladné monitorovanie, ak sa liek podáva súbežne s itrakonazolom. Pri súbežnom podávaní sa odporúča, aby boli u pacientov starostlivo sledované prejavy alebo príznaky zvýšených alebo predĺžených účinkov alebo vedľajších účinkov interagujúceho lieku, a ak je potrebné, aby sa znížila dávka. V prípade potreby sa odporúča merať plazmatické koncentrácie súbežne podávaného lieku.
Interakcie uvedené v týchto tabuľkách boli charakterizované v štúdiách, ktoré sa vykonali s odporúčanými dávkami itrakonazolu. Rozsah interakcie však môže závisieť od podanej dávky itrakonazolu. Silnejšia interakcia sa môže vyskytnúť pri vyššej dávke alebo s kratším dávkovacím intervalom. Pri extrapolácii zistení s inými dávkovacími scenármi alebo inými liekmi je nutná opatrnosť.
Po ukončení liečby sa v závislosti od dávky a trvania liečby plazmatické koncentrácie itrakonazolu znižujú v priebehu 7 až 14 dní na takmer nedetegovateľnú koncentráciu. U pacientov s cirhózou pečene alebo u pacientov, ktorí dostávajú inhibítory CYP3A4, môže byť pokles plazmatických koncentrácií ešte pozvoľnejší. To je dôležité najmä pri začatí liečby liekmi, ktorých metabolizmus je ovplyvňovaný itrakonazolom (pozri časť 5.2).
Liečivá, ktoré znižujú žalúdočnú aciditu (napr. liečivá neutralizujúce kyselinu ako napríklad hydroxid hlinitý, alebo supresory sekrécie kyseliny ako napríklad H2-antagonisty a inhibítory protónovej pumpy) zhoršujú absorpciu itrakonazolu z kapsúl s obsahom itrakonazolu. Odporúča sa, aby sa tieto liečivá používali s opatrnosťou pri súčasnom podávaní kapsúl s obsahom itrakonazolu:
Pri súčasnom podávaní liečiv znižujúcich žalúdočnú kyslosť sa odporúča podávať itrakonazol s kyselinotvorným nápojom (napr. nediétna cola).
Odporúča sa, aby sa liečivá neutralizujúce kyselinu (napr. hydroxid hlinitý) podali najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití Sporanox kapsúl.
Po súčasnom podaní sa odporúča monitorovať antifungálnu aktivitu a ak je potrebné, zvýšiť dávku itrakonazolu.
Tabuľka 1: Príklady liečiv, ktoré môžu ovplyvniť koncentráciu itrakonazolu v plazme, podľa liekovej skupiny
| Príklady liečiv (perorálne [p.o.] jednorazová dávka, pokiaľ nie je uvedené inak) v rámci skupiny | Predpokladaný/potenciálny účinok na hladiny itrakonazolu (↑ = zvýšenie; ↔ = bezo zmeny; ↓ = zníženie) |
Klinický komentár (ďalšie informácie sú uvedené vyššie, ako aj v častiach 4.3 a 4.4) |
| Antibiotiká na systémové použitie; antituberkulotiká a antileprotiká | ||
| izoniazid | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že izoniazid znižuje koncentrácie itrakonazolu. |
Neodporúča sa |
| rifampicín p.o. 600 mg jedenkrát denne | AUC itrakonazolu ↓ | Neodporúča sa |
| rifabutín p.o. 300 mg jedenkrát denne | Cmax itrakonazolu ↓ 71 %, AUC ↓ 74 % | Neodporúča sa |
| ciprofloxacín p.o. 500 mg dvakrát denne | Cmax itrakonazolu ↑ 53 %, AUC ↑ 82 % | Používať s opatrnosťou |
| erytromycín 1 g | Cmax itrakonazolu ↑ 44 %, AUC ↑ 36 % | Používať s opatrnosťou |
| klaritromycín p.o. 500 mg dvakrát denne | Cmax itrakonazolu ↑ 90 %, AUC ↑ 92 % | Používať s opatrnosťou |
| Antiepileptiká | ||
| karbamazepín, fenobarbital | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že tieto liečivá znižujú koncentrácie itrakonazolu. | Neodporúča sa |
| fenytoín p.o. 300 mg jedenkrát denne | Cmax itrakonazolu ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Cmax hydroxyitrakonazolu ↓ 84 %, AUC ↓ 95 % |
Neodporúča sa |
| Antineoplastiká | ||
| idelalisib | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že idelalisib zvyšuje koncentrácie itrakonazolu. | Používať s opatrnosťou |
| Antivirotiká na systémové použitie | ||
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (s dasabuvirom alebo bez neho) |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, predpokladá sa, že tieto liečivá zvyšujú koncentrácie itrakonazolu. | Kontraindikované |
| efavirenz 600 mg | Cmax itrakonazolu ↓ 37 %, AUC ↓ 39 %; Cmax hydroxyitrakonazolu ↓ 35 %, AUC ↓ 37 % |
Neodporúča sa |
| nevirapín p.o. 200 mg jedenkrát denne | Cmax itrakonazolu ↓ 38 %, AUC ↓ 62 % | Neodporúča sa |
| kobicistat, darunavir (posilnený), elvitegravir (posilnený ritonavirom), fosamprenavir (posilnený ritonavirom), ritonavir, sakvinavir (posilnený ritonavirom) |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, predpokladá sa, že tieto liečivá zvyšujú koncentrácie itrakonazolu. | Používať s opatrnosťou |
| indinavir p.o. 800 mg trikrát denne | Koncentrácia itrakonazolu ↑ | Používať s opatrnosťou |
| Blokátory kalciového kanála | ||
| diltiazem | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že diltiazem zvyšuje koncentrácie itrakonazolu. | Používať s opatrnosťou |
| Liečivá pri poruchách acidity | ||
| Antacidá (hliník, vápnik, horčík alebo hydrogenuhličitan sodný), H2-antagonisty (napr. cimetidín, ranitidín), Inhibítory protónovej pumpy (napr. lansoprazol, omeprazol, rabeprazol) |
Cmax itrakonazolu ↓, AUC ↓ | Používať s opatrnosťou |
| Dýchacia sústava: Iné liečivá respiračného systému | ||
| lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/250 mg dvakrát denne |
Koncentrácia itrakonazolu ↓ | Neodporúča sa |
| Rôzne | ||
| ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že ľubovník bodkovaný znižuje koncentráciu itrakonazolu. | Neodporúča sa |
Tabuľka 2 Príklady liečiv, ktorých koncentrácie v plazme môžu byť ovplyvnené itrakonazolom, podľa liekovej skupiny
| Príklady liečiv (p.o. jednorazová dávka, pokiaľ nie je uvedené inak) v rámci skupiny | Predpokladaný/potenciálny účinok na hladiny liečiv (↑ = zvýšenie; ↔ = bezo zmeny; ↓ = zníženie) |
Klinický komentár (ďalšie informácie sú uvedené vyššie, ako aj v častiach 4.3 a 4.4) |
| Analgetiká; anestetiká | ||
| námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Kontraindikované |
| eletriptan, fentanyl | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Neodporúča sa |
| alfentanil, buprenorfín (i.v. a sublingválne), kanabinoidy, metadón, sufentanil |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| oxykodón p.o. 10 mg | oxykodón PO: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4-krát | Používať s opatrnosťou |
| oxykodón i.v. 0,1 mg/kg | oxykodón i.v.: AUC ↑ 51 % | Používať s opatrnosťou |
| Antibiotiká na systémové použitie; antituberkulotiká a antileprotiká; antimykotiká na systémové použitie | ||
| isavukonazol | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie isavukonazolu. | Kontraindikované |
| bedachilín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie bedachilínu. | Neodporúča sa |
| rifabutín p.o. 300 mg jedenkrát denne | Koncentrácia rifabutínu ↑ (neznámy rozsah) |
Neodporúča sa |
| klaritromycín p.o. 500 mg dvakrát denne | Koncentrácia klaritromycínu ↑ | Používať s opatrnosťou |
| delamanid | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie delaminidu. |
Používať s opatrnosťou |
| Antiepileptiká | ||
| karbamazepín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie karbamazepínu. | Neodporúča sa |
| Protizápalové a protireumatické lieky | ||
| meloxikam 15 mg | meloxikam Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 % | Používať s opatrnosťou |
| Antihelmintiká; antiprotozoiká | ||
| halofantrín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie halofantrínu. | Kontraindikované |
| arteméter-lumefantrín, prazichantel | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| chinín 300 mg | Cmax chinínu ↔, AUC ↑ 96 % | Používať s opatrnosťou |
| Antihistaminiká na systémové použitie | ||
| astemizol, mizolastín, terfenadín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Kontraindikované |
| ebastín 20 mg | Cmax ebastínu ↑ 2,5-krát, AUC ↑ 6,2-krát Cmax karebastínu ↔, AUC ↑ 3,1-krát |
Neodporúča sa |
| bilastín, rupatadín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| Antineoplastiká | ||
| irinotekan | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie irinotekanu a jeho aktívneho metabolitu. |
Kontraindikované |
| venetoklax | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie venetoklaxu. | Kontraindikované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou na začiatku liečby venetoklaxom a počas fázy titrácie dávky venetoklaxu. V iných prípadoch sa neodporúča, pokiaľ prínosy neprevážia riziká. Pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku pre venetoklax. |
| axitinib, bosutinib, kabazitaxel, kabozantinib, ceritinib, krizotinib, dabrafenib, dazatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabektedín, trastuzumab emtansín, vinka alkaloidy (napr. vinflunín, vinorelbín) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv s výnimkou kabazitaxelu a regorafenibu. Nezistila sa žiadna štatisticky významná zmena v expozícii kabazitaxelu, ale pozorovala sa vysoká variabilita výsledkov. Očakáva sa, že AUC regorafenibu sa zníži (podľa odhadu aktívnej zložky). |
Neodporúča sa |
| kobimetinib 10 mg | Cmax kobimetinibu ↑ 3,2-krát, AUC ↑ 6,7-krát | Neodporúča sa |
| entrektinib | Cmax entrektinibu ↑ 73 %, AUC ↑ 6,0-krát | Neodporúča sa |
| olaparib 100 mg | Cmax olaparibu ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7-krát | Neodporúča sa |
| talazoparib | Cmax talazoparibu ↑ 40 %, AUC ↑ 56 % | Neodporúča sa |
| alitretinoín (perorálny), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoín (perorálny) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liekov. | Používať s opatrnosťou |
| busulfán 1 mg/kg každých 6 hodín | Cmax busulfánu ↑, AUC ↑ | Používať s opatrnosťou |
| gefitinib 250 mg | Cmax gefitinibu 250 mg ↑, AUC ↑ 78 % | Používať s opatrnosťou |
| pemigatinib | Cmax pemigatinibu ↑ 17 %, AUC ↑ 91 % | Používať s opatrnosťou |
| Antitrombotiká | ||
| dabigatrán, tikagrelor | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Kontraindikované |
| apixabán, edoxabán, rivaroxabán, vorapaxar | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Neodporúča sa |
| cilostazol, kumaríny (napr. warfarín) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| Antivirotiká na systémové použitie | ||
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (s dasabuvirom alebo bez neho) |
Itrakonazol môže zvyšovať koncentrácie paritapreviru. | Kontraindikované |
| elbasvir/grazoprevir, tenofovir alafenamid fumarát (TAF), tenofovir dizoproxil fumarát (TDF) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Neodporúča sa |
| kobicistat, elvitegravir (posilnený ritonavirom), glecaprevir/pibrentasvir, maravirok, ritonavir, sakvinavir |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| indinavir p.o. 800 mg trikrát denne | Cmax indinaviru ↔, AUC ↑ | Používať s opatrnosťou |
| Kardiovaskulárny systém (liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém; antihypertenzíva; betablokátory; blokátory kalciového kanála; kardiaká; diuretiká) | ||
| bepridil, disopyramid, dofetilid, dronedarón, eplerenón, finerenón, ivabradín, lerkanidipín, nisoldipín, ranolazín sildenafil (pľúcna hypertenzia) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Kontraindikované |
| aliskiren 150 mg | Cmax aliskirenu ↑ 5,8-krát, AUC ↑ 6,5-krát | Kontraindikované |
| chinidín 100 mg | Cmax chinidínu ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4-krát | Kontraindikované |
| felodipín 5 mg | Cmax felodipínu ↑ 7,8-krát, AUC ↑ 6,3-krát | Neodporúča sa |
| riociguát, tadalafil (pľúcna hypertenzia) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Neodporúča sa |
| bosentán, diltiazem, guanfacín, iné dihydropyridíny (napr. amlodipín, isradipín, nefidipín, nimodipín), verapamil |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liekov. |
Používať s opatrnosťou |
| digoxín 0,5 mg | Cmax digoxínu ↑ 34 %, AUC ↑ 68 % | Používať s opatrnosťou |
| nadolol 30 mg | Cmax nadololu ↑ 4,7-krát, AUC ↑ 2,2-krát | Používať s opatrnosťou |
| Kortikosteroidy na systémové použitie; liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest | ||
| ciklezonid, salmeterol | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie salmeterolu a aktívneho metabolitu ciklezonidu. |
Neodporúča sa |
| budezonid INH 1 mg jednorazová dávka | Cmax budezonidu INH ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2-krát; Koncentrácia budezonidu (iné liekové formy) ↑ |
Používať s opatrnosťou |
| dexametazón i.v. 5 mg dexametazón p.o. 4,5 mg |
Dexametazón i.v.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3-krát dexametazón p.o.: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ 3,7-krát |
Používať s opatrnosťou |
| flutikazón INH 1 mg dvakrát denne | Koncentrácia flutikazónu INH ↑ | Používať s opatrnosťou |
| metylprednizolón 16 mg | Cmax metylprednizolónu p.o. ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9-krát AUC metylprednizolónu i.v. ↑ 2,6-krát | Používať s opatrnosťou |
| flutikazón nazálny | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie nazálne podaného flutikazónu. |
Používať s opatrnosťou |
| Antidiabetiká | ||
| repaglinid 0,25 mg | Cmax repaglinidu ↑ 47 %, AUC ↑ 41 % | Používať s opatrnosťou |
| saxagliptín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie saxagliptínu. | Používať s opatrnosťou |
| Liečivá gastrointestinálneho traktu, ako sú antidiaroiká, črevné antiflogistiká a antiinfektíva; antiemetiká a liečivá proti nevoľnosti; liečivá na zápchu; liečivá na funkčné gastrointestinálne poruchy | ||
| cisaprid, naloxegol | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Kontraindikované |
| domperidón 20 mg | Cmax domperidónu ↑ 2,7-krát, AUC ↑ 3,2-krát | Kontraindikované |
| aprepitant, loperamid, netupitant | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liekov. | Používať s opatrnosťou |
| Imunosupresíva | ||
| voklosporín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie voklosporínu. | Kontraindikované |
| sirolimus (rapamycín) | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie sirolimu. |
Neodporúča sa |
| cyklosporín, takrolimus | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liekov. | Používať s opatrnosťou |
| takrolimus i.v. 0,03 mg/kg jedenkrát denne | Koncentrácia takrolimu i.v. ↑ | Používať s opatrnosťou |
| Hypolipidemiká | ||
| lomitapid | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie lomitapidu. |
Kontraindikované |
| lovastatín 40 mg | Cmax lovastatínu ↑ 14,5- až > 20-krát, AUC ↑ > 14,8- až > 20-krát Cmax kyseliny lovastatínovej ↑ 11,5- až 13-krát, AUC ↑ 15,4- až 20-krát |
Kontraindikované |
| simvastatín 40 mg | Cmax kyseliny simvastatínovej ↑ 17- krát, AUC ↑ 19-krát | Kontraindikované |
| atorvastatín | Kyselina atorvastatínová: Cmax ↔ až ↑ 2,5-krát, AUC ↑ 40 % až 3-krát |
Neodporúča sa |
| Psychoanaleptiká; psycholeptiká (napr. antipsychotiká, anxiolytiká a hypnotiká) | ||
| lurasidón, pimozid, kvetiapín, sertindol | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Kontraindikované |
| midazolam (p.o.) 7,5 mg | Cmax midazolamu (p.o.) ↑ 2,5- až 3,4- krát, AUC ↑ 6,6- až 10,8-krát | Kontraindikované |
| triazolam 0,25 mg | Cmax triazolamu ↑, AUC ↑ | Kontraindikované |
| alprazolam 0,8 mg | Cmax alprazolamu ↔, AUC ↑ 2,8-krát | Používať s opatrnosťou |
| aripiprazol 3 mg | Cmax aripiprazolu ↑ 19 %, AUC ↑ 48 % | Používať s opatrnosťou |
| brotizolam 0,5 mg | Cmax brotizolamu ↔, AUC ↑ 2,6-krát | Používať s opatrnosťou |
| buspirón 10 mg | Cmax buspirónu ↑ 13,4-krát, AUC ↑ 19,2-krát | Používať s opatrnosťou |
| midazolam (i.v.) 7,5 mg | midazolam (i.v.) 7,5 mg: koncentrácia ↑; Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie midazolamu po orálnom podaní. |
Používať s opatrnosťou |
| risperidón 2 – 8 mg/deň | Koncentrácia risperidónu a aktívneho metabolitu ↑ |
Používať s opatrnosťou |
| zopiklón 7,5 mg | Cmax zopiklónu ↑ 30 %, AUC ↑ 70 % | Používať s opatrnosťou |
| kariprazín, galantamín, haloperidol, reboxetín, venlafaxín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Používať s opatrnosťou |
| Dýchacia sústava: Iné liečivá respiračného systému | ||
| lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/250 mg dvakrát denne |
Cmax ivakaftoru ↑ 3,6-krát, AUC ↑ 4,3-krát Cmax lumakaftoru ↔, AUC ↔ |
Neodporúča sa |
| ivakaftor | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie ivakaftoru. | Používať s opatrnosťou |
| Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému; iné gynekologiká | ||
| kabergolín, dienogest, ulipristal | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. | Používať s opatrnosťou |
| Urologiká | ||
| avanafil, dapoxetín, darifenacín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Kontraindikované |
| fezoterodín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie aktívnych metabolitov, 5-hydroxymetyl-tolterodínu. | Stredne závažná alebo závažná porucha funkcie obličiek alebo pečene: Kontraindikované Mierna porucha funkcie obličiek alebo pečene: Treba sa vyhnúť súbežnému použitiu Bežná porucha funkcie obličiek alebo pečene: Používajte opatrne pri maximálnej dávke fesoterodínu 4 mg. |
| solifenacín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie solifenacínu. | Závažná porucha funkcie obličiek: Kontraindikované Stredne závažná alebo závažná porucha funkcie pečene: Kontraindikované Používajte opatrne u všetkých ostatných pacientov s maximálnou dávkou solifenacínu 5 mg. |
| vardenafil | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie vardenafilu. | Kontraindikované u pacientov starších ako 75 rokov; inak sa neodporúča. |
| alfuzosín, silodozín, tadalafil (erektilná dysfunkcia a benígna hyperplázia prostaty), tamsulozín, tolterodín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Neodporúča sa |
| dutasterid, imidafenacín, sildenafil (erektilná dysfunkcia) |
Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie týchto liečiv. |
Používať s opatrnosťou |
| oxybutynín 5 mg | Cmax oxybutynínu ↑ 2-krát, AUC ↑ 2-krát Cmax N-dezetyloxybutynínu ↔, AUC ↔ Po transdermálnom podaní: Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie oxybutynínu po transdermálnom podaní. |
Používať s opatrnosťou |
| Rôzne liečivá a iné látky | ||
| kolchicín | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie kolchicínu. | Kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Neodporúča sa u iných pacientov. |
| eliglustat | Aj keď sa to priamo neskúmalo, predpokladá sa, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie eliglustatu. | Kontraindikovaný u pomalých metabolizátorov (PM, poor metabolisers) CYP2D6. Kontraindikované u stredne rýchlych metabolizátorov (IMs, intermediate metabolisers) alebo rýchlych metabolizátorov (EMs, extensive metabolisers) CYP2D6 užívajúcich silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6. U IM a EM CYP2D6 používať opatrne. U EM CYP2D6 s miernou poruchou funkcie pečene sa má zvážiť dávka eliglustatu 84 mg/deň. |
| cinakalcet | Aj keď sa to priamo neskúmalo, je pravdepodobné, že itrakonazol zvyšuje koncentrácie cinakalcetu. |
Používať s opatrnosťou |
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Sporanox sa nesmie užívať počas gravidity okrem život ohrozujúcich situácií, keď potenciálny prínos pre matku preváži možné riziko poškodenia plodu (pozri časť 4.3).
V štúdiách so zvieratami itrakonazol preukázal reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Informácie o užívaní Sporanoxu počas gravidity sú obmedzené.
V priebehu postmarketingového pozorovania boli hlásené prípady kongenitálnych abnormalít. Tieto prípady zahŕňali skeletálne, urogenitálne, kardiovaskulárne a oftalmologické malformácie rovnako ako aj chromozomálne a mnohopočetné malformácie. Kauzálny vzťah so Sporanoxom nebol preukázaný.
Epidemiologické údaje o použití Sporanoxu počas prvého trimestra gravidity – predovšetkým u pacientok s krátkodobou liečbou vulvovaginálnej kandidózy – nepreukázali zvýšené riziko malformácií v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá nebola vystavená žiadnej známej teratogénnej látke. Na potkaních modeloch sa dokázalo, že itrakonazol prechádza placentou.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú kapsuly Sporanoxu, majú používať antikoncepčné prostriedky. S účinnými antikoncepčnými opatreniami je nutné pokračovať až do nasledujúcej menštruácie po ukončení liečby Sporanoxom.
Dojčenie
Veľmi malé množstvo itrakonazolu sa vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa má očakávaný prínos liečby Sporanox kapsulami zvážiť voči potenciálnemu riziku počas dojčenia. V prípade pochybností pacientka nemá dojčiť.
Fertilita
Pozri Predklinické údaje o bezpečnosti týkajúce sa informácií o plodnosti zvierat relevantné pre itrakonazol.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že sa niekedy môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie ako závrat, porucha zraku a strata sluchu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek v liečbe Sporanox kapsulami identifikované v klinických štúdiách a/alebo zo spontánnych hlásení boli bolesť hlavy, bolesť brucha a nauzea. Najzávažnejšie nežiaduce reakcie na liek boli závažné alergické reakcie, zlyhanie srdca/kongestívne zlyhanie srdca/pľúcny edém, pankreatitída, závažná hepatotoxicita (vrátane niekoľkých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene) a závažné kožné reakcie. Frekvencie a ďalšie pozorované nežiaduce reakcie na liek nájdete v časti Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkách. Pre doplňujúce informácie o ďalších závažných účinkoch pozrite časť 4.4.
Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkách
Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie boli získané v otvorených a dvojito zaslepených klinických štúdiách so Sporanox kapsulami, v ktorých bolo 8499 pacientov liečených na dermatomykózy alebo onychomykózy, alebo zo spontánnych hlásení.
Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie na liek podľa triedy orgánových systémov. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa výskytu, použitím nasledujúceho pravidla:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
| Nežiaduce reakcie na liek | |
| Infekcie a nákazy | |
| Menej časté | sinusitída, infekcia horného dýchacieho traktu, rinitída |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Zriedkavé | leukopénia |
| Poruchy imunitného systému | |
| Menej časté | hypersenzitivita* |
| Zriedkavé | sérová choroba, angioneurotický edém, anafylaktická reakcia |
| Poruchy endokrinného systému | |
| Neznáme | pseudoaldosteronizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Zriedkavé | hypertriglyceridémia |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | bolesť hlavy |
| Zriedkavé | tremor, parestézia, hypestézia, dysgeúzia |
| Poruchy oka | |
| Zriedkavé | porucha zraku (vrátane diplopie a zahmleného videnia) |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Zriedkavé | dočasná alebo trvalá strata sluchu*, tinnitus |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Zriedkavé | kongestívne zlyhanie srdca* |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Zriedkavé | dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté | bolesť brucha, nauzea |
| Menej časté | hnačka, vracanie, zápcha, dyspepsia, flatulencia |
| Zriedkavé | pankreatitída |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Menej časté | abnormálna funkcia pečene |
| Zriedkavé | závažná hepatotoxicita (vrátane niekoľkých prípadov fatálneho akútneho zlyhania pečene)*, hyperbilirubinémia |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Menej časté | urtikária, vyrážka, pruritus |
| Zriedkavé | toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, leukocytoklastická vaskulitída, alopécia, fotosenzitivita |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Zriedkavé | polakizúria |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Menej časté | menštruačné poruchy |
| Zriedkavé | erektilná dysfunkcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Zriedkavé | edém |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Zriedkavé | zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi |
* pozri časť 4.4.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nasleduje zoznam nežiaducich reakcií súvisiacich s itrakonazolom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách so Sporanoxom perorálnym roztokom a/alebo Sporanoxom i.v., s výnimkou nežiaducej reakcie „zápal miesta podania injekcie“, ktorý je špecifický pre injekčnú cestu podania.
Poruchy krvi a lymfatického systému: granulocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému: anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy: hyperglykémia, hyperkalémia, hypokalémia, hypomagnezémia
Psychické poruchy: stav zmätenosti
Poruchy nervového systému: periférna neuropatia*, závrat, somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: zlyhanie srdca, zlyhanie ľavej komory srdca, tachykardia
Poruchy ciev: hypertenzia, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: pľúcny edém, dysfónia, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu: porucha gastrointestinálneho traktu
Poruchy pečene a žlčových ciest: zlyhanie pečene, hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: erytematózna vyrážka, potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest: porucha funkcie obličiek, inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: generalizovaný edém, opuch tváre, bolesť na hrudníku, horúčka, bolesť, únava, triaška
Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotranferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálne výsledky vyšetrenia moču
Pediatrická populácia
Bezpečnosť Sporanoxu kapsúl bola hodnotená u 165 detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí sa zúčastnili 14 klinických štúdií (4 dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie, 9 otvorených štúdií a 1 štúdia mala otvorenú fázu, po ktorej nasledovala dvojito zaslepená fáza). Títo pacienti užili najmenej jednu dávku kapsúl Sporanoxu na liečbu plesňových infekcií a poskytli údaje o bezpečnosti.
Na základe zlúčených údajov o bezpečnosti z týchto klinických štúdií boli u detských pacientov často hlásené nežiaduce účinky: bolesť hlavy (3,0 %), vracanie (3,0 %), bolesť brucha (2,4 %), hnačka (2,4 %), abnormálna funkcia pečene (1,2 %), hypotenzia (1,2 %), nauzea (1,2 %) a žihľavka (1,2 %). Povaha nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich je vo všeobecnosti podobná ako u dospelých, ale detí a dospievajúcich je vyšší výskyt.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Prejavy a príznaky
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s predávkovaním v súlade s tými, ktoré boli hlásené s použitím itrakonazolu (pozri časť 4.8).
Liečba
V prípade predávkovania sa majú vykonať podporné opatrenia. Itrakonazol nemožno odstrániť hemodialýzou. Špecifické antidotum nie je k dispozícii.
Odporúča sa kontaktovať národné toxikologické informačné centrum za účelom získania aktuálnych odporúčaní pre liečbu predávkovania.
5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové a tetrazolové deriváty ATC kód: J02AC02
Mechanizmus účinku
In vitro štúdie preukázali, že itrakonazol zasahuje do syntézy ergosterolu v bunkách húb. Ergosterol je životne dôležitou súčasťou bunkovej membrány v hubách. Výsledkom narušenia jeho syntézy je antifungálny účinok.
Farmakodynamické účinky
Mikrobiológia
Itrakonazol, triazolový derivát, vykazuje široké spektrum účinnosti.
Hraničné hodnoty
Pre itrakonazol boli hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) v hraničných hodnotách pre antimykotiká, verzia 10.0 platná od 2020-02-04.
| Candida a Aspergillus spp. | Hraničná hodnota MIC (mg/l) | |
| ≤ citlivé (S) | > rezistentné (R) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus1,2 | 1 | 1 |
V súčasnosti nie sú dostatočné dôkazy na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans a druhovo nešpecifických hraničných hodnôt pre rod Candida.
V súčasnosti nie sú dostatočné dôkazy na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre Aspergillus niger4.5 a druhovo nešpecifických hraničných hodnôt pre Aspergillus spp5.
1 Odporúča sa sledovanie minimálnych koncentrácií azolu u pacientov, ktorí sa liečia na mykotickú infekciu.
2 Oblasť technickej neistoty (ATU) je 2. Hlásenie ako R s nasledujúcou poznámkou: „V niektorých klinických situáciách (neinvazívne formy infekcií) sa môže itrakonazol použiť za predpokladu, že sa zabezpečí dostatočná expozícia.“
3 Epidemiologické hraničné hodnoty (ECOFF) pre tieto druhy sú vo všeobecnosti vyššie ako pre C. albicans.
4 Epidemiologické hraničné hodnoty (ECOFF) pre tieto druhy sú vo všeobecnosti o jeden stupeň dvojnásobného riedenia vyššie ako pre A. fumigatus.
5 Hodnoty MIC pre izoláty A. niger a A. versicolor sú vo všeobecnosti vyššie ako hodnoty pre
A. fumigatus. Nie je známe, či sa to premieta do horšej klinickej odpovede.
Interpretačné hraničné hodnoty pre itrakonazol neboli stanovené pre druhy Candida a pre vláknité huby prostredníctvom metód CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), M60 Performance Standards Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. vydanie, 2020.
In vitro štúdie dokazujú, že itrakonazol inhibuje rast širokého spektra plesní patogénnych pre človeka v koncentráciách pohybujúcich sa zvyčajne ≤ 1 µg/ml. Patria k nim:
Candida spp. (vrátane Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis a Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., vrátane H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces (predtým Penicillium) marneffei, Sporothrix schenckii a Trichosporon spp.
Itrakonazol tiež preukázal aktivitu in vitro proti Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. a rôznym ďalším kvasinkám a plesniam.
Candida krusei, Candida glabrata a Candida guillermondii sú všeobecne najmenej citlivé druhy Candida, vrátane niektorých izolátov, ktoré vykazujú in vitro jednoznačnú rezistenciu k itrakonazolu.
Hlavné druhy plesní, ktoré nie sú inhibované itrakonazolom sú Zygomycetes (napr. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. a Scopulariopsis spp.
Zdá sa, že rezistencia na azoly sa vyvíja pomaly a je často dôsledkom niekoľkých genetických mutácií. Mechanizmy, ktoré boli popísané, sú nadmerná expresia génu ERG11, ktorý kóduje cieľový enzým 14α-demetylázu, bodová mutácia génu ERG11, čo vedie k zníženej cieľovej afinite a/alebo prenášač nadmernej expresie liečiva, následkom čoho je zvýšený eflux. Skrížená rezistencia bola medzi členmi azolovej triedy liečiv pozorovaná pri druhoch Candida spp., aj keď rezistencia voči jednému liečivu zo skupiny ešte neznamená rezistenciu voči ostatným azolom. Boli hlásené kmene Aspergillus fumigatus, rezistentné na itrakonazol.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah pre itrakonazol a všeobecne pre triazoly nie je celkom objasnený.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné farmakokinetické údaje
Maximálne plazmatické hladiny itrakonazolu sú dosiahnuté o 2-5 hodín po perorálnom podaní.
V dôsledku nelinerálnej farmakokinetiky sa po opakovanom podaní itrakonazol kumuluje v plazme.
Rovnovážny stav je všeobecne dosiahnutý za 15 dní s hodnotami Cmax 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml a 2,0 μg/ml po perorálnom podaní 100 mg 1-krát denne, 200 mg 1-krát denne a 200 mg 2-krát denne. Terminálny polčas itrakonazolu sa obvykle pohybuje od 16 do 28 hodín po jednej dávke a zvyšuje sa na 34 až 42 hodín po opakovanom podaní. Po ukončení liečby klesnú plazmatické koncentrácie až na nezistiteľné koncentrácie počas 7 až 14 dní, v závislosti od dávky a trvania liečby. Celkový priemerný plazmatický klírens itrakonazolu je po intravenóznom podaní 278 ml/min. Klírens itrakonazolu klesá pri vysokých dávkach vďaka saturačnému mechanizmu pečeňového metabolizmu.
Absorpcia
Po perorálnom podaní je itrakonazol rýchlo absorbovaný. Maximálne koncentrácie nezmeneného liečiva v plazme sa dosahujú za 2-5 hodín po perorálnom podaní kapsúl. Pozorovaná absolútna perorálna biologická dostupnosť itrakonazolu je približne 55 %. Biologická dostupnosť perorálneho itrakonazolu je maximálna pri užití kapsúl ihneď po hlavnom jedle.
Absorpcia itrakonazolu z kapsúl je zmenšená u pacientov so zníženou žalúdočnou aciditou, napr. u pacientov užívajúcich lieky známe ako supresory sekrécie žalúdočnej kyseliny (napr. H2 – antagonisty, inhibítory protónovej pumpy) alebo u pacientov s achlórhydriou spôsobenou niektorými chorobami (pozri časť 4.4 a 4.5). Absorpcia itrakonazolu nalačno sa u týchto pacientov zvyšuje, keď sa Sporanox kapsuly podávajú s kyselinotvorným nápojom (napríklad nediétna cola). Keď sa Sporanox kapsuly podávali nalačno ako jednorazová 200 mg dávka s nediétnou colou po predliečení ranitidínom, H2 –antagonistom, absorpcia itrakonazolu bola porovnateľná ako pri podávaní Sporanox kapsúl samostatne (pozri časť 4.5).
Pri podaní rovnakej dávky lieku je expozícia itrakonazolu nižšia u kapsúl v porovnaní s perorálnym roztokom (pozri časť 4.4).
Distribúcia
Väčšina itrakonazolu prítomného v plazme je viazaná na plazmatické proteíny (99,8 %), predovšetkým na albumín (99,6 % pre hydroxylované deriváty). Itrakonazol vykazuje taktiež značnú afinitu k lipidom. Len 0,2 % itrakonazolu prítomného v plazme sa vyskytuje vo voľnej forme.
Itrakonazol je distribuovaný do rozsiahleho kompartmentu (> 700 l) a extenzívne sa distribuuje do tkanív: koncentrácie v pľúcach, obličkách, pečeni, kostiach, žalúdku, slezine a v svaloch sa našli 2-3- krát vyššie ako zodpovedajúce plazmatické koncentrácie, a vychytávanie v keratínových tkanivách, obzvlášť v koži, je až 4-krát vyššie. Koncentrácie v mozgovomiechovom moku sú oveľa nižšie ako v plazme, ale bola preukázaná účinnosť proti infekciám prítomným v mozgovomiechovom moku.
Biotransformácia
Itrakonazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni na veľké množstvo metabolitov. In vitro štúdie preukázali, že CYP3A4 je hlavným enzýmom, ktorý je zodpovedný za metabolizmus itrakonazolu.
Hlavným metabolitom je hydroxy-itrakonazol, ktorý má in vitro antifungálnu aktivitu porovnateľnú s itrakonazolom; plazmatické koncentrácie tohto metabolitu sú približne dvojnásobné ako u itrakonazolu.
Eliminácia
Itrakonazol sa vylučuje hlavne vo forme neúčinných metabolitov močom (35 %) a stolicou (54 %) v priebehu 1 týždňa po podaní dávky perorálneho roztoku.
Renálna exkrécia itrakonazolu a aktívneho metabolitu hydroxy-itrakonazolu predstavuje menej ako 1 % intravenóznej dávky. Na základe perorálnej rádioaktívne značenej dávky sa exkrécia nezmeneného liečiva stolicou pohybuje v rozmedzí od 3-18 % dávky.
Redistribúcia itrakonazolu z keratínových tkanív sa zdá byť zanedbateľná, eliminácia itrakonazolu z týchto tkanív je závislá od epidermálnej regenerácie. Na rozdiel od plazmy, koncentrácie v koži pretrvávajú 2-4 týždne po ukončení 4-týždňovej liečby a v nechtovom keratíne – kde môže byť itrakonazol zistiteľný už 1 týždeň po začatí liečby – pretrvávajú najmenej 6 mesiacov po ukončení 3- mesačnej liečby.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Itrakonazol sa prevažne metabolizuje v pečeni. Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 6 zdravých pacientov a u 12 pacientov s cirhózou, ktorým bola podaná jednorazová 100 mg dávka intrakonazolu kapsúl. V porovnaní so zdravými pacientmi bolo u pacientov s cirhózou zaznamenané štatisticky významné zníženie strednej hodnoty Cmax (47 %) a dvojnásobný nárast polčasu eliminácie (37 ± 17 hodín vs. 16 ± 5 hodín) itrakonazolu. Celková expozícia itrakonazolu založená na AUC bola však u pacientov s cirhózou podobná ako u zdravých pacientov. Nie sú k dispozícii údaje o dlhodobom užívaní itrakonazolu u pacientov s cirhózou (pozri časť 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití perorálneho itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetická štúdia s použitím jednorazovej 200 mg dávky itrakonazolu (štyri 50 mg kapsuly) bola vykonaná na troch skupinách pacientov s poruchou funkcie obličiek (urémia: n=7; hemodialýza: n=7 a kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza: n=5). U uremických pacientov s priemerným klírensom kreatinínu 13 ml/min. x 1,73 m2, bola expozícia, na základe AUC, mierne znížená v porovnaní s parametrami normálnej populácie. Táto štúdia nepreukázala žiadny významný vplyv hemodialýzy alebo kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, Cmax, a AUC0-8h). Časové profily plazmatických koncentrácií ukázali široké interindividuálne rozdiely vo všetkých troch skupinách.
Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky boli stredné hodnoty terminálneho polčasu rozpadu itrakonazolu u pacientov s miernou (v tejto štúdii definovaná ako CrCl 50-79 ml/min), stredne závažnou (v tejto štúdii definovaná ako CrCl 20-49 ml/min) a závažnou poruchou funkcie obličiek (v tejto štúdii definovaná ako CrCl < 20 ml/min) podobné ako u zdravých jedincov (rozsah stredných hodnôt 42 až 49 hodín vs. 48 hodín u pacientov s poruchou funkcie obličiek a u zdravých jedincov, v tomto poradí). Celková expozícia itrakonazolu, na základe AUC, poklesla u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek približne o 30 % resp. 40 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.
Nie sú k dispozícii údaje o dlhodobom užívaní itrakonazolu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Dialýza nemá žiadny vplyv na polčas rozpadu alebo klírens itrakonazolu alebo hydroxy-itrakonazolu. (pozri tiež časť 4.2 a 4.4).
Pediatrická populácia
K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje o použití itrakonazolu u detí a dospievajúcich. Farmakokinetické štúdie s itrakonazol kapsulami, perorálnym roztokom a intravenóznou liekovou formou sa uskutočnili u detí a adolescentov vo veku od 5 mesiacov do 17 rokov. Jednotlivé dávky vo
forme kapsúl a perorálneho roztoku v rozmedzí od 1,5 do 12,5 mg/kg/deň boli podávané raz alebo 2- krát denne. Intravenózna lieková forma bola podávaná buď ako 2,5 mg/kg jednorazová infúzia alebo 2,5 mg/kg infúzia raz alebo 2-krát denne. Pri rovnakej dennej dávke, dávkovanie 2-krát denne v porovnaní s jednorazovou dennou dávkou znamenalo maximálne a minimálne koncentrácie porovnateľné s jednorazovou dennou dávkou pre dospelého pacienta. Na AUC itrakonazolu a celkovom telesnom klírense nebola pozorovaná žiadna významná závislosť od veku, zaznamenala sa však mierna súvislosť medzi vekom a distribučným objemom itrakonazolu, Cmax a mierou terminálnej eliminácie. Zjavný klírens itrakonazolu a distribučný objem sa javil ako súvisiaci s hmotnosťou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Itrakonazol
Itrakonazol bol testovaný štandardným súborom predklinických štúdií o bezpečnosti.
Štúdie sub(chronickej) toxicity po perorálnom podaní na potkanoch a psoch boli zamerané na niektoré cieľové orgány alebo tkanivá: kôra nadobličiek, pečeň a mononukleárny fagocytový systém ako aj na poruchy lipidového metabolizmu prejavujúce sa prítomnosťou xantómových buniek v rôznych orgánoch.
Itrakonazol nie je primárnym karcinogénom pre potkany do 13 mg/kg/deň (samci) a 52 mg/kg/deň (samice), alebo pre myši do 80 mg/kg/deň (1-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí (MRHD, Maximum Recommended Human Dose) na základe mg/m2/deň).
Neklinické údaje o itrakonazole neodhalili žiadne náznaky génovej toxicity, primárnej karcinogenity alebo zhoršenia fertility. Pri vysokých dávkach 40 a 80 mg/kg/deň pri potkanoch (1- a 2-násobok MRHD na základe mg/m2/deň) sa pozorovali účinky na kôru nadobličiek, pečeň a mononukleárny fagocytový systém; zdá sa však, že majú malý význam pre navrhované klinické použitie. Po chronickom podávaní itrakonazolu bola pri mladých psoch pozorovaná celková nižšia hustota minerálov v kostiach (do 20 mg/kg/deň (2-násobok MRHD na základe mg/m2/deň) nebola pozorovaná žiadna toxicita) a pri potkanoch bola pozorovaná znížená aktivita kostných platničiek, zúženie zona compacta dlhých kostí a zvýšená krehkosť kostí.
Karcinogenita a mutagenita
Itrakonazol nie je primárnym karcinogénom u potkanov a myší. U samcov potkanov však bola vyššia incidencia sarkómu mäkkých tkanív, čo sa pripisuje zvýšeniu nenádorových, chronických zápalových reakcií spojivového tkaniva v dôsledku zvýšených hladín cholesterolu a cholesterolózy spojivového tkaniva.
Nie sú žiadne indikácie mutagénneho potenciálu itrakonazolu.
Reprodukčná toxikológia
Zistilo sa, že itrakonazol spôsobuje zvýšenie materskej toxicity, embryotoxicity a teratogenity pri potkanoch v dávkach od 40 mg/kg/deň (1-násobok MRHD na základe mg/m2/deň) a pri myšiach v dávkach od 80 mg/kg/deň (1-násobok MRHD na základe mg/m2/deň), v závislosti od dávky. Pri potkanoch teratogenita pozostávala z vážnych porúch kostry, pri myšiach pozostávala z encefalokély a makroglosie. Pri králikoch sa do dávky 80 mg/kg/deň (4-násobok MRHD na základe mg/m2/deň) nezistili žiadne teratogénne účinky.
Fertilita
Neexistuje žiadny dôkaz o primárnom vplyve na plodnosť počas liečby itrakonazolom.
6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
mikrogranulovaná sacharóza
hydroxypropylmetylcelulóza
makrogol
indigokarmín E132
oxid titaničitý E171
želatína
sodná soľ erytrozínu E127
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 15 - 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Vnútorný obal tvorí PVC/LDPE/PVDC - Alu blister. Vonkajší obal tvorí papierová škatuľa. Sporanox sa dodáva vo forme ružovo-modrých tvrdých kapsúl.
Jedno balenie obsahuje 4, 15 alebo 28 tvrdých kapsúl.
7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Johnson & Johnson, s. r. o.
Karadžičova 12, 821 08
Bratislava
Slovenská republika
8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
26/0194/90-C/S
9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 18. júna 1990
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. mája 2007
10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
08/2024
