Suliqua 100 jednotiek/ml + 33 mikrogramov/ml sol inj (náplň skl. v pere) 5x3 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Suliqua 100 jednotiek/ml + 50 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere
Suliqua 100 jednotiek/ml + 33 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Suliqua 100 jednotiek/ml + 50 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere
Každé naplnené pero obsahuje 300 jednotiek inzulínu glargín* a 150 mikrogramov lixisenatidu v 3 ml roztoku.
Každý ml obsahuje 100 jednotiek inzulínu glargín a 50 mikrogramov lixisenatidu.
Každá dávkovacia jednotka obsahuje 1 jednotku inzulínu glargín a 0,5 mikrogramov lixisenatidu.

Suliqua 100 jednotiek/ml + 33 mikrogramov/ml injekčný roztok v naplnenom pere
Každé naplnené pero obsahuje 300 jednotiek inzulínu glargín* a 100 mikrogramov lixisenatidu v 3 ml roztoku.
Každý ml obsahuje 100 jednotiek inzulínu glargín a 33 mikrogramov lixisenatidu.
Každá dávkovacia jednotka obsahuje 1 jednotku inzulínu glargín a 0,33 mikrogramov lixisenatidu.

* Inzulín glargín sa vyrába rekombinantnou DNA technológiou v Escherichia coli.

Okienko na pere ukazuje počet dávkovacích jednotiek.

Pomocné látky so známym účinkom
Každý ml obsahuje 2,7 miligramov metakrezolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (SoloStar).

Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Suliqua je indikovaná na liečbu dospelých s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu s cieľom zlepšiť glykemickú kontrolu ako doplnok k diéte a cvičeniu, v kombinácii s metformínom a inhibítormi ko-transportéru sodíka a glukózy 2 (SGLT-2) alebo bez nich.

Výsledky štúdie týkajúce sa účinnosti kontroly glykémie a skúmaných populácií, pozri časť 4.4 a 5.1.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Suliqua je k dispozícii v dvoch naplnených perách poskytujúcich odlišné možnosti dávkovania, je to pero Suliqua (10-40) a pero Suliqua (30-60). Rozdiel v silách obidvoch pier spočíva v rozsahu dávok pera.

• naplnené pero Suliqua 100 jednotiek/ml + 50 mikrogramov/ml poskytuje dávkovacie jednotky od 10-40 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 5-20 μg lixisenatidu (pero Suliqua (10-40)).
• naplnené pero Suliqua 100 jednotiek/ml + 33mikrogramov/ml poskytuje dávkovacie jednotky od 30-60 jednotiek inzulínu glargín v kombinácii s 10-20 μg lixisenatidu (pero Suliqua (30-60)).

Predpisujúci lekár sa musí ubezpečiť, že na lekárskom predpise je uvedená správna sila lieku Suliqua a počet dávkovacích jednotiek, aby sa zabránilo chybnej liečbe (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dávka lieku sa musí upraviť individuálne na základe klinickej odpovede a titruje sa podľa toho, koľko inzulínu pacient potrebuje. Dávka lixisenatidu sa zvyšuje alebo znižuje spolu s dávkou inzulínu glargín a taktiež závisí od pera, ktoré sa použije.

Začiatočná dávka
Liečba bazálnym inzulínom, agonistom receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) alebo perorálnym antidiabetikom okrem metformínu a inhibítorov SGLT-2 sa musí pred začatím liečby liekom Suliqua ukončiť.

Začiatočná dávka lieku Suliqua sa určí na základe predchádzajúcej antidiabetickej liečby a tak, aby sa neprekročila odporúčaná úvodná dávka lixisenatidu 10 μg:

* Jednotky inzulínu glargín (100 jednotiek/ml) / μg lixisenatidu
Pacientov na dávkach nižších ako 20 jednotiek inzulínu glargín možno považovať za inzulín naivných.

** Ak sa používal iný bazálny inzulín:

• pri podávaní bazálneho inzulínu dvakrát denne alebo inzulínu glargín (300 jednotiek/ml) sa musí zvoliť začiatočná dávka lieku Suliqua tak, že predtým užívaná celková denná dávka sa zníži o 20%.
• pri akomkoľvek inom bazálnom inzulíne platí to isté pravidlo ako pre inzulín glargín (100 jednotiek/ml)

Maximálna denná dávka je 60 jednotiek inzulínu glargín a 20 μg lixisenatidu, čo zodpovedá 60 dávkovacím jednotkám.

Suliqua sa má podávať jedenkrát denne v priebehu jednej hodiny pred akýmkoľvek jedlom. Uprednostňuje sa prandiálna injekcia každý deň pred tým istým jedlom a zvolí sa tak, aby to pacientovi najviac vyhovovalo.

Titrácia dávky
Dávkovanie lieku Suliqua sa musí upraviť každému pacientovi individuálne, podľa toho, koľko inzulínu potrebuje. Pri úprave dávky sa odporúča optimalizovať glykemickú kontrolu na základe glykémie nalačno (pozri časť 5.1).

Počas prechodu na liek Suliqua a v nasledujúcich týždňoch sa odporúča dôsledné monitorovanie glukózy.

• Ak pacient začína s perom Suliqua (10-40), dávka sa môže titrovať týmto perom až do 40 dávkovacích jednotiek.
• Titrácia na dávky > 40 dávkovacích jednotiek/deň musí už pokračovať s perom Suliqua (30-60).
• Ak pacient začína s perom Suliqua (30-60), dávka sa môže titrovať týmto perom až do 60 dávkovacích jednotiek.
• Pri celkových denných dávkach >60 dávkovacích jednotiek/deň sa Suliqua nesmie používať.

Nastavovanie množstva alebo časovania dávok pre pacienta sa môže robiť len pod lekárskym dohľadom s náležitým monitorovaním glukózy (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka
Ak sa dávka lieku Suliqua vynechá, vynechaná dávka sa má aplikovať injekciou v priebehu hodiny pred ďalším jedlom.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
U starších pacientov sa Suliqua môže používať. Dávku treba prispôsobiť individuálne na základe monitorovania glukózy. U starších ľudí môže viesť progresívne zhoršovanie funkcie obličiek k stabilnému poklesu nárokov na inzulín. Pokiaľ ide o lixisenatid, úprava dávky kvôli veku sa nevyžaduje. Terapeutické skúsenosti s použitím lieku Suliqua u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
Suliqua sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia, lebo s používaním lixisenatidu nie sú dostatočné terapeutické skúsenosti. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky lixisenatidu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môžu byť nároky na inzulín znížené kvôli zníženému metabolizmu inzulínu.

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí používajú liek Suliqua, môže byť potrebné časté monitorovanie glukózy a úprava dávky.

Porucha funkcia pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa úprava dávky lixisenatidu nevyžaduje (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene môžu byť nároky na inzulín znížené kvôli zníženej kapacite pre glukoneogenézu a zníženému metabolizmu inzulínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorí používajú liek Suliqua, môže byť potrebné časté monitorovanie glukózy a úprava dávky.

Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie lieku Suliqua u pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Suliqua sa má podávať subkutánne do brucha, deltového svalu alebo do stehna.

Miesta podávania injekcie sa majú pri každej injekcii striedať v rámci tej istej časti (brucho, deltový sval alebo stehno), aby sa znížilo riziko lipodystrofie a kožnej amyloidózy (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacient musí byť upozornený, že pred každým použitím treba vždy nasadiť novú ihlu. Opakované používanie ihiel v inzulínovom pere zvyšuje riziko upchatia ihly, čo môže spôsobiť poddávkovanie alebo predávkovanie. Ak sa stane, že ihla je zablokovaná, pacient sa musí riadiť pokynmi uvedenými v “Návode na používanie”, ktorý je priložený ku každej písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 6.6).

Aby sa predišlo chybám v dávkovaní a potenciálnemu predávkovaniu, pacienti nikdy nesmú natiahnuť do injekčnej striekačky liek z náplne v naplnenom pere (pozri časť 4.4).

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Diabetes mellitus 1. typu

Suliqua sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, ani na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Striedanie miesta vpichu

Pacienti musia byť poučení o tom, aby miesto podania injekcie neustále menili, čím sa zníži riziko vzniku lipodystrofie a kožnej amyloidózy. Na miestach s týmito reakciami existuje potenciálne riziko oneskorenej absorpcie inzulínu a zhoršenej kontroly glykémie po podaní inzulínových injekcií.

V prípade náhlej zmeny miesta podania injekcie na nepostihnutú oblasť bol hlásený vznik hypoglykémie. Po zmene miesta podania injekcie sa odporúča monitorovanie hladiny glukózy v krvi a je možné zvážiť úpravu dávky antidiabetík.

Hypoglykémia

Hypoglykémia bola najčastejšie pozorovanou a hlásenou nežiaducou reakciou počas liečby liekom Suliqua (pozri časť 4.8). Hypoglykémia sa môže vyskytnúť vtedy, ak je dávka lieku Suliqua vyššia, ako sa vyžaduje.

Faktory, ktoré zvyšujú náchylnosť na hypoglykémiu, si obzvlášť vyžadujú dôkladné monitorovanie a môže byť potrebná úprava dávky. K takýmto faktorom patrí:

• zmena miesta podania injekcie
• zlepšená vnímavosť na inzulín (napr. odstránením stresových faktorov)
• nezvyčajná, zvýšená alebo dlhšia fyzická aktivita
• pridružené choroby (napr. vracanie, hnačka)
• neprimeraný príjem jedla
• vynechané jedlá
• konzumácia alkoholu
• určité nekompenzované endokrinné poruchy, (napr. hypotyreóza, porucha predného laloku hypofýzy alebo insuficiencia kôry nadobličiek)
• súbežná liečba určitými liekmi (pozri časť 4.5).
• lixisenatid a/alebo inzulín v kombinácii so sulfonylureou môže spôsobiť zvýšené riziko hypoglykémie. Preto sa Suliqua nemá podávať v kombinácii so sulfonylureou.

Dávka lieku Suliqua sa musí stanoviť individuálne na základe klinickej odpovede a titruje sa podľa toho, koľko inzulínu pacient potrebuje (pozri časť 4.2).

Akútna pankreatitída

Používanie agonistov receptora GLP-1 bolo spojené s rizikom rozvoja akútnej pankreatitídy. Bolo hlásených niekoľko prípadov akútnej pankreatitídy v súvislosti s lixisenatidom, aj keď kauzálna súvislosť nebola stanovená. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca, silná bolesť brucha. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má používanie lieku Suliqua prerušiť; ak sa potvrdí akútna pankreatitída, podávanie lixisenatidu sa nemá obnoviť. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má postupovať opatrne.

Závažné gastrointestinálne ochorenie

Používanie antagonistov receptora GLP-1 môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.8). U pacientov so závažným gastrointestinálnym ochorením vrátane gastroparézy sa používanie lieku Suliqua neskúmalo, preto sa jeho používanie u týchto pacientov neodporúča.

Ťažká porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min) ani u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek ani u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa používanie lieku Suliqua neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežne užívané lieky

Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne užívaných liekov. U pacientov užívajúcich perorálne lieky, u ktorých sa vyžaduje rýchla gastrointestinálna absorpcia alebo u ktorých je potrebné dôkladné klinické monitorovanie alebo majú úzky terapeutickýindex, sa má Suliqua používať s opatrnosťou. Osobitné upozornenia týkajúce sa užívania takýchto liekov sú uvedené v časti 4.5.

Aspirácia počas celkovej anestézie alebo hlbokej sedácie

U pacientov užívajúcich agonisty receptora GLP-1, ktorí podstupujú celkovú anestéziu alebo hlbokú sedáciu, boli hlásené prípady aspiračnej pneumónie. Preto pred zákrokom v celkovej anestézii alebo hlbokej sedácii je potrebné myslieť na zvýšené riziko aspirácie reziduálneho obsahu žalúdka v dôsledku spomaleného vyprázdňovania žalúdka (pozri časť 4.8).

Dehydratácia

Pacienti liečení liekom Suliqua majú byť poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami a preventívnych opatreniach, ktoré treba urobiť, aby nedošlo k strate tekutín.

Tvorba protilátok

Používanie lieku Suliqua môže viesť k tvorbe protilátok proti inzulínu glargín a/alebo lixisenatidu.

V zriedkavých prípadoch prítomnosť takýchto protilátok môže vyžadovať úpravu dávky lieku Suliqua, aby sa korigovala tendencia k hyperglykémii alebo hypoglykémii.

Zabránenie chybám pri liečbe

Pacienti musia byť poučení, aby pred každým podaním injekcie vždy skontrolovali štítok na pere, aby nedošlo k neúmyselnej zámene medzi dvomi rôznymi silami lieku Suliqua a zámene s inými injekčne podávanými antidiabetikami.

Aby sa predišlo chybám v dávkovaní a potenciálnemu predávkovaniu, ani pacienti ani zdravotnícki pracovníci nikdy nesmú natiahnuť do injekčnej striekačky liek z náplne v naplnenom pere.

Antidiabetiká, ktoré neboli predmetom štúdie v kombinácii s liekom Suliqua

Liek Suliqua sa neskúmal v kombinácii s inhibítormi dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), sulfonylureou, glinidmi a pioglitazónom.

Cestovanie

Aby sa predišlo chybám pri dávkovaní a potenciálnemu predávkovaniu pri prechode do rôznych časových pásiem, pacient má pred cestou vyhľadať lekára.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Tento liek obsahuje metakrezol, ktorý môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Suliqua. Nižšie uvedené informácie vychádzajú zo štúdií s monokomponentami.

Farmakodynamické interakcie

Na metabolizmus glukózy majú vplyv viaceré látky a môžu vyžadovať úpravu dávky lieku Suliqua.

K látkam, ktoré môžu zvyšovať účinok znižujúci hladinu glukózy v krvi a zvýšiť náchylnosť na hypoglykémiu, patria antihyperglykemické lieky, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), dizopyramid, fibráty, fluoxetín, inhibítory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylín, propoxyfén, salicyláty a sulfónamidové antibiotiká.

K látkam, ktoré môžu znižovať účinok znižujúci hladinu glukózy v krvi, patria kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretiká, glukagón, izoniazid, estrogény a progestagény, deriváty fenotiazínu, somatropín, sympatomimetiká (napr. epinefrín [adrenalín], salbutamol, terbutalín), tyroidné hormóny, atypické antipsychotické lieky (napr. klozapín a olanzapín) a inhibítory proteáz.

Betablokátory, klonidín, soli lítia alebo alkohol môžu buď zosilňovať alebo zoslabovať účinok inzulínu znižujúci hladinu cukru v krvi.

Pentamidín môže spôsobiť hypoglykémiu, po ktorej môže niekedy nasledovať hyperglykémia.

Pod vplyvom sympatolytík, ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín, sa naviac môžu oslabiť alebo chýbať prejavy adrenergnej kontraregulácie.

Farmakokinetické interakcie

Lixisenatid je peptid a nemetabolizuje sa cytochrómom P450. V šúdiách in vitro lixisenatid neovplyvňoval aktivitu izoenzýmov cytochrómu P450 ani testovaných humánnych transportérov. S inzulínom glargín nie sú známe žiadne farmakokinetické interakcie.

Účinok vyprázdňovania žalúdka na perorálne lieky

Spomalené vyprázdňovanie žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Pacienti dostávajúci lieky s úzkym terapeutickým indexom alebo lieky vyžadujúce dôkladné klinické monitorovanie musia byť dôkladne sledovaní, a to najmä na začiatku liečby lixisenatidom. Tieto lieky sa majú užívať vo vzťahu k lixisenatidu štandardným spôsobom. Ak sa užívajú takéto lieky s jedlom, pacientov treba poučiť, aby ich podľa možnosti užívali s jedlom vtedy, keď si nepodávajú lixisenatid.

V prípade perorálnych liekov, ktorých účinok obzvlášť závisí od prahovej koncentrácie, ako sú napríklad antibiotiká, treba pacientov poučiť, aby ich užívali najmenej 1hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Gastrorezistentné formy liekov obsahujúce látky citlivé na degradáciu v žalúdku sa majú podať 1 hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Paracetamol

Na vyhodnotenie účinku lixisenatidu na vyprázdňovanie žalúdka bol použitý ako modelový liek paracetamol. Po jednorazovom podaní paracetamolu 1000 mg sa AUC a t1/2 paracetamolu nezmenili bez ohľadu na čas podania (pred alebo po podaní injekcie lixisenatidu). Pri podaní paracetamolu 1 hodinu po injekcii 10 μg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 29%, pri podaní paracetamolu 4 hodiny po injekcii 10 μg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 31% a medián tmax sa predĺžil v prvom prípade o 2 hodiny a v druhom prípade o 1,75 hodiny. Pri udržiavacej dávke 20 μg sa dá predpokladať ďalšie predĺženie tmax a zníženie Cmax paracetamolu.

Pri podaní paracetamolu 1 hodinu pred lixisenatidom sa nepozoroval žiadny vplyv na Cmax a tmax paracetamolu.

Na základe týchto výsledkov sa dá zhrnúť, že pre paracetamol sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, ale v prípadoch, kedy je na dosiahnutie požadovanej účinnosti nutný rýchly nástup účinku, je potrebné vziať do úvahy predĺženie tmax pozorované pri podaní paracetamolu 1-4 hodiny po lixisenatide.

Perorálna antikoncepcia

Po jednorazovom podaní perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 hodinu pred alebo 11 hodín po podaní 10 μg lixisenatidu sa hodnoty C_max, AUC, t_1/2 a t_max etinylestradiolu a levonorgestrelu nezmenili.

Užitie perorálnej antikoncepcie 1 hodinu pred podaním alebo 4 hodiny po podaní lixisenatidu nemalo vplyv na AUC a t1/2 etinylestradiolu a levonorgestrelu, zatiaľ čo hodnota C_max etinylestradiolu poklesla o 52% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. 39% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a hodnota C_max levonorgestrelu poklesla o 46% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. o 20% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a medián t_max sa predĺžil o 1 až 3 hodiny.

Zníženie hodnoty C_max má obmedzenú klinickú relevanciu a úprava dávok perorálnej antikoncepcie sa nevyžaduje.

Atorvastatín

Keď sa podával lixisenatid v dávke 20 μg počas 6 dní vždy ráno spolu s atorvastatínom v dávke 40 mg, na expozíciu atorvastatínu to nemalo vplyv, avšak hodnota C_max poklesla o 31% a tmax sa predĺžil o 3,25 hodiny.

Žiadne takéto zvýšenie t_max sa nepozorovalo, keď sa atorvastatín podával večer a lixisenatid ráno, ale u atorvastatínu sa AUC zvýšila o 27% a hodnota C_max o 66%.

Tieto zmeny nie sú klinicky relevantné a preto sa úprava dávky atorvastatínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

Po súbežnom podávaní 25 mg warfarínu a opakovaných dávok lixisenatidu 20 μg sa nezaznamenali žiadne zmeny AUC ani INR (International Normalised Ratio), zatiaľ čo hodnota C_max sa znížila o 19% a t_max sa predĺžil o 7 hodín.

Vzhľadom na tieto výsledky sa nevyžaduje pre warfarín podávaný súbežne s lixisenatidom žiadna úprava dávok; napriek tomu sa odporúča časté monitorovanie INR u pacientov užívajúcich warfarín a/alebo kumarínové deriváty, a to na začiatku a na konci liečby lixisenatidom.

Digoxín

Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 μg a digoxínu v dávke 0,25 mg v ustálenom stave sa AUC digoxínu nezmenila. tmax digoxínu sa predĺžil o 1,5 hodiny a hodnota C_max sa znížila o 26%.

Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok digoxínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Ramipril

Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 μg a ramiprilu v dávke 5 mg počas 6 dní sa AUC ramiprilu zvýšila o 21%, zatiaľ čo hodnota C_max poklesla o 63%. AUC a C_max aktívneho metabolitu (ramiprilátu) sa nezmenili. tmax ramiprilu a ramiprilátu sa predĺžil približne o 2,5 hodiny.

Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok ramiprilu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Suliqua sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu.

Gravidita

Z kontrolovaných klinických štúdií, kde sa použil liek Suliqua, inzulín glargín alebo lixisenatid, nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch počas gravidity.

Údaje o veľkom počte gravidných žien (viac ako 1 000 gravidít) nepreukázali žiadne malformácie ani toxicitu inzulínu glargín pre plod/novorodenca. Údaje získané u zvierat nepreukázali reprodukčnú toxicitu inzulínu glargín.

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lixisenatidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Suliqua sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa inzulín glargín alebo lixisenatid vylučuje do materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby liekom Suliqua ukončená.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky lixisenatidu alebo inzulínu glargín na fertilitu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Suliqua nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, alebo napríklad ako dôsledok zhoršenia zraku, sa môže zhoršiť pacientova schopnosť sústrediť sa a reagovať. To môže predstavovať riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Pacientom majú byť odporučené také opatrenia, aby sa počas vedenia vozidla vyhli hypoglykémii. To je obzvlášť dôležité pre tých, ktorí majú oslabené alebo chýbajúce varovné príznaky hypoglykémie, alebo majú časté hypoglykemické príhody. Za týchto okolností sa musí zvážiť, či je vhodné viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby liekom Suliqua boli hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie (pozri časť 'Opis vybraných nežiaducich reakcií' nižšie).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Z klinických štúdií vyplynuli nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú zoradené podľa tried orgánových systémov a v poradí podľa klesajúcej častosti výskytu (veľmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100; zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1000; veľmi zriedkavé: < 1/10 000); neznáme: z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Hlásené nežiaduce reakcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia

V nasledujúcej tabuľke je uvedený výskyt dokumentovanej symptomatickej hypoglykémie (≤ 3,9 mmol/l) a ťažkej hypoglykémie pre liek Suliqua a komparátor***.

Tabuľka 2: Dokumentované symptomatické alebo ťažké hypoglykémie

* zdokumentovaná symptomatická hypoglykémia bola príhoda, počas ktorej sa pri typických príznakoch hypoglykémie namerala koncentrácia plazmatickej glukózy ≤3,9 mmol/l.
** ťažká symptomatická hypoglykémia bola príhoda, kde sa vyžadovala pomoc inej osoby kvôli aktívnemu podaniu uhľohydrátu, glukagónu alebo vykonaniu iného resuscitačného opatrenia.
***Liraglutid, exenatid BID (dvakrát denne) alebo s predĺženým uvoľňovaním, dulaglutid alebo albiglutide.

Gastrointestinálne poruchy

Počas liečby boli často hlásené gastrointestinálne nežiaduce reakcie (nauzea, vracanie a hnačka). U pacientov liečených liekom Suliqua bol výskyt súvisiacich nežiaducich reakcií nauzea, hnačka a vracanie 8,4%, 2,2% a 2,2% v uvedenom poradí. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie boli vo svojej podstate prevažne mierne a prechodné.

Poruchy imunitného systému

U 0,3% pacientov boli hlásené alergické reakcie (žihľavka), ktoré pravdepodobne súviseli s liekom Suliqua. Po uvedení inzulínu glargínu a lixisenatidu boli hlásené prípady generalizovanej alergickej reakcie zahŕňajúcej anafylaktickú reakciu a angioedém.

Imunogenicita

Ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri podaní lieku Suliqua, sa môžu tvoriť protilátky proti inzulínu glargín a/alebo lixisenatidu.

Výskyt tvorby protilátok proti inzulínu glargín bol 21,0% a 26,2%. U približne 93% pacientov sa preukázala skrížená reaktivita protilátok proti inzulínu glargín na ľudský inzulín. Výskyt tvorby protilátok proti lixisenatidu bol približne 43%. Stav týkajúci sa protilátok proti inzulínu glargín ani proti lixisenatidu nemal klinicky relevantný vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V mieste podania injekcie inzulínov sa môže vyskytnúť lipodystrofia a kožná amyloidóza, čo môže viesť k oneskoreniu lokálnej absorpcie inzulínu. Pravidelné striedanie miesta vpichu v oblasti podania môže pomôcť takéto reakcie obmedziť alebo im predísť (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

U niektorých (1,7%) pacientov, ktorí sa liečili inzulínom vrátane lieku Suliqua, sa vyskytol v mieste podania injekcie erytém, lokálny edém a pruritus.

Srdcový rytmus

Pri používaní agonistu receptora GLP-1 bola hlásená zvýšená tepová frekvencia a prechodné zvýšenie sa pozorovalo aj v niektorých štúdiách s lixisenatidom. V štúdiách s liekom Suliqua sa vo fáze 3 nezaznamenalo žiadne zvýšenie priemernej tepovej frekvencie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Ak pacient dostane vyššiu dávku lieku Suliqua, ako je potrebné, môže sa rozvinúť hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie.

Mierne hypoglykemické príhody sa obvykle liečia perorálnymi sacharidmi. Môže byť potrebná úprava dávky lieku, jedálneho lístka alebo telesnej aktivity.

Závažnejšie príhody spojené s kómou, kŕčmi alebo neurologickým poškodením možno liečiť podaním glukagónu alebo intravenóznym podaním koncentrovanej glukózy. Keďže hypoglykémia sa po zdanlivom klinickom zotavení môže vrátiť, pacient musí udržiavať príjem sacharidov a je nutné pacienta pozorovať.

V prípade výskytu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií je potrebné začať príslušnú podpornú liečbu podľa klinických prejavov a príznakov pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká. Inzulíny a analógy na injekciu, pôsobiace dlhodobo. ATC kód: A10AE54.

Mechanizmus účinku

Suliqua je kombinovaný liek, ktorý obsahuje dve liečivá so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinkov so zameraním na zlepšenie glykemickej kontroly: inzulín glargín, bazálny inzulínový analóg (zameraný predovšetkým na glykémiu nalačno) a lixisenatid, agonista receptora GLP-1 (zameraný predovšetkým na postprandiálnu glykémiu).

Inzulín glargín

Primárny účinok inzulínov, vrátane inzulínu glargín, je regulácia glukózového metabolizmu. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi stimuláciou periférneho vychytávania glukózy, najmä kostrovým svalstvom a tukom a inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Inzulín inhibuje lipolýzu a proteolýzu a zvyšuje syntézu proteínov.

Lixisenatid

Lixisenatid je agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie a potláča sekréciu glukagónu z alfa buniek pankreasu.

Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná. Lixisenatid, podaný vo forme injekcie preprandiálne, spomaľuje aj vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť, ktorou sa absorbuje glukóza z potravy a objaví sa v obehu.

Farmakodynamické účinky

Suliqua

Kombinácia inzulínu glargín a lixisenatidu nemá žiadny vplyv na farmakodynamiku inzulínu glargín. Vplyv kombinácie inzulínu glargín a lixisenatidu na farmakodynamiku lixisenatidu sa vo fáze 1 klinického skúšania neskúmal.

V súlade s relatívne konštantným profilom koncentrácia/čas inzulínu glargín v priebehu 24 hodín bez výrazného maxima pri podávaní samotného inzulínu glargín, pri podávaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid bol profil rýchlosť využitia glukózy/čas podobný.

Časový priebeh účinku inzulínov vrátane lieku Suliqua sa môže líšiť u rôznych jedincov alebo u toho istého jedinca.

Inzulín glargín

V klinických štúdiách s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) je účinok na zníženie glukózy na molárnej báze (t.j. keď sa podávajú rovnaké dávky) intravenózne podávaného inzulínu glargín približne rovnaký ako pri ľudskom inzulíne.

Lixisenatid

V 28-dňovej štúdii kontrolovanej placebom u pacientov s diabetom 2. typu podávanie dávok 5 až 20 μg lixisenatidu malo za následok štatisticky významný pokles postprandiálnej glykémie po raňajkách, obede a večeri.

Vyprázdňovanie žalúdka

Po štandardizovanom značení testovacieho jedla sa v tej istej štúdii potvrdilo, že lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť postprandiálnej absorpcie glukózy. Spomaľujúci účinok na vyprázdňovanie žalúdka pretrvával na konci štúdie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť lieku Suliqua na glykemickú kontrolu sa vyhodnocoval v troch randomizovaných klinických štúdiách u pacientov s diabetes mellitus 2. typu:

• pridanie k metformínu (OAD) [inzulín naivní]
• prechod z bazálneho inzulínu
• prechod z agonistu receptora GLP-1

V každej z aktívne kontrolovaných klinických štúdií mala liečba liekom Suliqua za následok klinicky a štatisticky významné zlepšenia hemoglobínu A1c (HbA1c).

Dosiahnutie nižšej hladiny HbA1c a väčšej redukcie HbA1c nezvýšilo výskyt hypoglykémie pri kombinovanej liečbe oproti liečbe inzulínom glargín samotným (pozri časť 4.8).

V klinickej štúdii s pridaním kombinácie k liečbe metformínom začínala liečba pri 10 dávkovacích jednotkách (10 jednotiek inzulínu glargín a 5 μg lixisenatidu). V klinickej štúdii s prechodom z bazálneho inzulínu bola úvodná dávka 20 dávkovacích jednotiek (20 jednotiek inzulínu glargín a 10 μg lixisenatidu) alebo 30 dávkovacích jednotiek, (30 jednotiek inzulínu glargín a 10 μg lixisenatidu), pozri časť 4.2, v závislosti od predchádzajúcej dávky inzulínu. V obidvoch štúdiách sa dávka titrovala jedenkrát týždenne na základe hodnôt plazmatickej glukózy nalačno, ktoré si pacienti merali sami.

Pridanie k metformínu (OAD) [inzulín naivní]

Klinická štúdia u pacientov s diabetom 2.typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní liečbou perorálnymi antidiabetikami (OAD)

V otvorenej, 30-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných 1170 pacientov s diabetom 2.typu s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť lieku Suliqua v porovnaní s jednotlivými zložkami, inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) a lixisenatidom (20 μg).

Pacienti s diabetom 2.typu liečení metformínom samotným alebo metformínom a druhým OAD, čo mohla byť sulfonylurea alebo glinid, alebo inhibítor SGLT2 alebo inhibítor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), a ktorí neboli adekvátne kontrolovaní touto liečbou (rozsah HbA1c 7,5% až 10% pre pacientov predtým liečených metformínom samotným a 7% až 9% pre pacientov predtým liečených metformínom a druhým perorálnym antidiabetikom), vstúpili do fázy run-in trvajúcej 4 týždne. V priebehu tejto run-in fázy bola liečba metformínom optimalizovaná a všetky ďalšie OAD boli vysadené. Na konci run-in fázy pacienti, ktorí zostali neadekvátne kontrolovaní (HbA1c medzi 7% a 10%), boli randomizovaní buď na liek Suliqua, inzulín glargín alebo lixisenatid. Z 1479 pacientov, ktorí začínali v zaraďovacej fáze, bolo 1170 randomizovaných. Hlavnými príčinami pre nezaradenie do fázy randomizácie boli hodnoty FPG >13,9 mmol/l a HbA1c <7% alebo >10% na konci run-in fázy.

Randomizovaná populácia s diabetom 2.typu bola takáto: priemerný vek bol 58,4 rokov s prevahou (57,1%) vekovej hranice od 50 do 64 rokov a 50,6 percent boli muži. Východisková hodnota priemerného BMI bola 31,7 kg/m² , pričom 63,4% pacientov malo BMI ≥30 kg/m². Priemerné trvanie diabetu bolo približne 9 rokov. Povinnou základnou liečbou bol metformín a 58% pacientov dostávalo pri skríningu druhé OAD, u 54% pacientov to bola sulfonylurea.

V týždni 30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie HbA1c (p-hodnota <0,0001) v porovnaní s jednotlivými zložkami. V predšpecifikovanej analýze tohto primárneho koncového ukazovateľa boli pozorované rozdiely konzistentné, pokiaľ ide o východiskovú hodnotu HbA1c (<8% alebo ≥8%) alebo užívanie východiskového OAD (metformín samotný alebo metformín plus druhé OAD).

Ďalšie koncové ukazovatele (endpoint) v štúdii a hodnoty sú uvedené v tabuľke nižšie.

Tabuľka 3: Výsledky v týždni 30 - klinická štúdia - pridanie k metformínu (mITT populácia)

*Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre “step-down testing”
**PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom “pre-meal glucose”

Obrázok 1: Priemerná hodnota HbA1c (%) pri návšteve počas 30-týždňového randomizovaného obdobia liečby mITT populácia

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 16.

U pacientov v skupine s liekom Suliqua sa zaznamenal štatisticky významný priemerný pokles v profile 7-bodového samomonitorovania hladiny glukózy v plazme (7-point self-monitored plasma glucose (SMPG)) z východiskovej hodnoty do hodnoty v týždni 30 (-3,35 mmol/l) v porovnaní s pacientami v skupine s inzulínom glargín (-2,66 mmol/l; rozdiel -0,69 mmol/l) a pacientami v skupine s lixisenatidom (-1,95 mmol/l; rozdiel -1,40 mmol/l) (p<0,0001 pre obidve porovnania). Priemerné hodnoty hladiny glukózy v plazme v týždni 30 boli v každom časovom bode nižšie v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín aj v skupine s lixisenatidom, s jedinou výnimkou, ktorou je hodnota pred raňajkami, ktorá bola podobná v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín.

Prechod z bazálneho inzulínu

Klinická štúdia s pacientami s diabetom 2. typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní bazálnym inzulínom

Celkovo 736 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo v randomizovanej 30 týždňovej, aktívne kontrolovanej, otvorenej multicentrickej štúdii s 2 ramenami liečby a paralelnými skupinami zameranej na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Suliqua v porovnaní s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml).

Skrínovaní pacienti mali diabetes 2. typu, boli liečení bazálnym inzulínom najmenej 6 mesiacov a dostávali stabilnú dennú dávku v rozsahu od 15 až 40 U samotnú alebo v kombinácii s 1 alebo 2 perorálnymi antidiabetikami (metformín alebo sulfonylurea alebo glinid alebo inhibítor SGLT-2 alebo inhibítor DPP-4), mali hodnotu HbA1c medzi 7,5% a 10% (priemer HbA1c 8,5% pri skrínovaní) a hodnotu FPG nižšiu alebo rovnú 10,0 mmol/l alebo 11,1 mmol/l v závislosti od ich predchádzajúcej antidiabetickej liečby.

Po skrínovaní boli vhodní pacienti (n=1018) zaradení do 6 týždňovej run-in fázy, kde pacienti zostali alebo prešli na inzulín glargín, v prípade, že používali iný bazálny inzulín a svoju dávku inzulínu mali liečba priemer +/- SE týždeň 17 titrovanú/stabilizovanú a pokračovali v užívaní metformínu (ak ho predtým užívali). Akýkoľvek ďalší OAD bol vysadený.

Na konci run-in obdobia boli pacienti s hodnotou HbA1c v rozmedzí 7 a 10% , FPG ≤7,77 mmol/l a dennou dávkou inzulínu glargín 20 až 50 jednotiek randomizovaní buď na liek Suliqua (n=367) alebo inzulín glargín (n=369).

Táto populácia s diabetom 2.typu mala nasledujúce charakteristiky: priemerný vek bol 60,0 rokov s prevahou (56,3%) veku od 50 do 64 rokov a 53,3 percent boli ženy. Priemerná východisková hodnota BMI bola 31,1 kg/m 2 pričom 57,3% pacientov malo BMI ≥30 kg/m 2 . Priemerné trvanie diabetu bolo približne 12 rokov a priemerná dĺžka predchádzajúcej liečby bazálnym inzulínom bola približne 3 roky. Pri skrínovaní 64,4% pacientov dostávalo inzulín glargín ako bazálny inzulín a 95% dostávalo súbežne aspoň jeden OAD.

V týždni 30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c (p-hodnota <0,0001) oproti inzulínu glargín.

Ďalšie koncové ukazovatele v štúdii sú uvedené v tabuľke a na obrázku nižšie.

Tabuľka 4: Výsledky v týždni 30 - štúdia diabetu 2.typu nekontrolovaná bazálnym inzulínom mITT populácia

*Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre step-down
**PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom

Obrázok 2 - Priemerná hodnota HbA1c(%) pri návšteve počas 30-týždňového randomizovaného obdobia liečby- mITT populácia

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19.

Prechod z agonistu receptora GLP-1

Klinická štúdia u pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaným agonistom receptora GLP-1

Účinnosť a bezpečnosť lieku Suliqua v porovnaní s nezmenenou liečbou agonistom receptora GLP-1 v období pred klinickou štúdiou sa skúmala v 26-týždňovej, randomizovanej, otvorenej klinickej štúdii. Klinická štúdia zahŕňala 514 pacientov s neadekvátne kontrolovaným diabetom mellitus 2. typu (hladina HbA1c od 7 % vrátane do 9 % vrátane) pričom boli liečení najmenej 4 mesiace liraglutidom alebo exenatidom alebo najmenej 6 mesiacov dulaglutidom, albiglutidom alebo exenatidom s predĺženým uvoľňovaním, všetko s maximálnou tolerovanou dávkou a metformínom samotným alebo v kombinácii s pioglitazónom alebo inhibítorom SGLT-2 alebo s obidvomi. Spôsobilí pacienti boli randomizovaní buď na liečbu liekom Suliqua alebo na pokračovanie predchádzajúcej liečby agonistom receptora GLP-1, v obidvoch prípadoch naviac k ich predchádzajúcej perorálnej antidiabetickej liečbe.

Pri skrínovaní dostávalo 59,7% jedincov jedenkrát alebo dvakrát denne agonistu receptora GLP-1 a 40,3% dostávalo jedenkrát za týždeň agonistu receptora GLP-1. Pri skrínovaní dostávalo 6,6% jedincov pioglitazón a 10,1% inhibítor SGLT-2 v kombinácii s metformínom. Charakteristika populácie v klinickej štúdii bola takáto: priemerný vek bol 59,6 rokov, 52,5% jedincov bolo mužského pohlavia. Priemerná dlžka diabetu bola 11 rokov, predchádzajúca liečba agonistom receptora GLP-1 trvala priemerne 1,9 rokov, priemerná hodnota BMI bola približne 32,9 kg/m², priemerná hodnota eGFR bola 87,3 ml/min/1,73 m² a 90,7 % pacientov malo hodnotu eGFR ≥60 ml/min.

V 26. týždni Suliqua priniesla štatisticky významné zlepšenie HbA1c (p <0,0001). Vopred špecifikovaná analýza podtypu populácie podľa agonistu receptora GLP-1 (raz/dvakrát denne alebo týždenne) použitá pri skríningu ukázala, že zmena HbA1c v 26. týždni bola podobná v každej podskupine a konzistentná s primárnou analýzou pre celkovú populáciu. Priemerná denná dávka lieku Suliqua v 26. týždni bola 43,5 dávkovacích jednotiek.

Ďalšie koncové ukazovatele v štúdii sú uvedené v tabuľke a na obrázku nižšie.

Tabuľka 5: Výsledky v 26. týždni -štúdia diabetu 2.typu nekontrolovaného agonistom receptora GLP-1 mITT populácia

*Liraglutid, exenatide BID alebo s predĺženým uvoľňovaním, dulaglutide alebo albiglutid
**PPG po 2 hodinách mínus hodnota glukózy pred jedlom

Obrázok 3: priemerná hodnota HbA1c (%) pri návšteve počas 26 týždňového randomizovaného obdobia liečby- mITT populácia

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.

Súbežné používanie lieku Suliqua s inhibítorom SGLT-2 (SGLT2i)

Súbežné používanie lieku Suliqua s SGLT2i je podporené analýzami podskupín z troch randomizovaných klinických štúdií fázy 3 (119 pacientov liečených fixnou pomernou kombináciou (FRC) inzulín glargín/lixisenatid, ktorí dostávali aj SGLT2i).

Jedna štúdia vykonaná v Európe a Severnej Amerike zahŕňala údaje od 26 pacientov (10,1%), ktorí súbežne dostávali inzulín glargín/lixisenatid FRC, metformín a SGLT2i. Dve ďalšie štúdie fázy 3 z dedikovaného japonského klinického vývojového programu, ktorý bol robený u pacientov nedosahujúcich dostatočnú glykemickú kontrolu perorálnymi antidiabetikami, priniesol údaje od 59 pacientov (22,7%) a 34 pacientov (21,1%) v uvedenom poradí, ktorí súbežne dostávali liečbu SGLT2i a inzulín glargín/lixisenatid FRC v uvedenom poradí.

Údaje z týchto 3 štúdií ukázali, že začatie liečby liekom Suliqua u pacientov neadekvátne kontrolovaných liečbou zahŕňajúcou SGLT2i vedie k zlepšeniu zmeny HbA1c oproti komparátorom (inzulín glargín, lixisenatid, liraglutid, exenatid BID alebo s predĺženým uvoľňovaním, dulaglutid alebo albiglutid). Nebolo zvýšené riziko hypoglykémie a neboli ani relevantné rozdiely v celkovom bezpečnostnom profile tých, ktorí užívali SGLT2i v porovnaní s tými, ktorí ich neužívali.

Štúdie so zameraním na kardiovaskulárne výsledky

Kardiovaskulárna bezpečnosť inzulínu glargín a lixisenatidu sa stanovovala v klinických štúdiách ORIGIN a ELIXA v uvedenom poradí. S liekom Suliqua sa klinická štúdia so špecifickým zameraním na kardiovaskulárne výsledky neuskutočnila.

Inzulín glargín

Klinická štúdia Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention (t.j. ORIGIN) bola otvorená, randomizovaná štúdia s 12 537 pacientami, ktorá porovnávala inzulín glargín 100 jednotiek so štandardnou liečbou, pokiaľ ide o čas do prvého výskytu závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE). MACE bola udalosť definovaná ako kompozitná z kardiovaskulárnej (KV) smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody. Medián trvania follow-up štúdie bol 6,2 rokov. V štúdii ORIGIN bol výskyt MACE pri inzulíne glargín 100 jednotiek a štandardnej liečbe podobný [Hazard Ratio (95% CI) pre MACE; 1,02 (0,94; 1,11)].

Lixisenatid

Štúdia ELIXA bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multinárodná štúdia, ktorá vyhodnocovala KV výsledky počas liečby lixisenatidom u pacientov (n=6068) s diabetom mellitus 2. typu s nedávno prekonaným akútnym koronárnym syndrómom. Primárny kompozitný koncový ukazovateľ bezpečnosti bol čas do prvého výskytu ktorejkoľvek z týchto udalostí: KV smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne. Medián trvania follow-up štúdie bolo 25,8 mesiacov v skupine s lixisenatidom a 25,7 mesiacov v skupine s placebom.

Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol podobný v skupine s lixisenatidom (13,4%) a v skupine s placebom (13,2%): hazard ratio (HR) pre lixisenatid oproti placebo bol 1,017 s pridruženým 2-stranným 95% intervalom spoľahlivosti (CI) od 0,886 do 1,168.

Pediatrická populácia

Európska lieková agentúra schválila výnimku týkajúcu sa povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Suliqua vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu diabetu mellitus 2. typu (informácie o používaní v pediatrickej populácii sú v časti 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pomer inzulín glargín/lixisenatid nemá žiadny významný vplyv na PK inzulínu glargín a lixisenatidu v lieku Suliqua.

Po subkutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid pacientom s diabetom 1.typu inzulín glargín neprejavil žiadne badateľné zvýšenie maxima. Expozícia inzulínu glargín po podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid bola 86-88 % v porovnaní s podaním separátnych injekcií inzulínu glargín a lixisenatidu. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný.

Po subkutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid pacientom s diabetom 1.typu bol medián tmax lixisenatidu v rozsahu od 2,5 do 3,0 hodín. AUC bola porovnateľná, pričom bol malý pokles v Cmax lixisenatidu o 22-34% v porovnaní so separátnym podaním inzulínu glargín a lixisenatidu, ktorý nie je pravdepodobne klinicky významný.

Nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely v rýchlosti absorpcie, či sa lixisenatid ako monoterapia podáva subkutánne do brucha, deltového svalu alebo do stehna.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem inzulínu glargín po subklutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid (Vss/F) je približne 1700 l.

Lixisenatid má nízky stupeň (55%) väzbovosti na humánne proteíny. Zdanlivý distribučný objem lixisenatidu po subklutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid (Vz/F) je približne 100 l.

Biotransformácia

Štúdia so zameraním na metabolizmus u diabetických pacientov, ktorí dostávali inzulín glargín samotný ukázala, že inzulín glargín sa rýchlo metabolizuje na karboxylovom zakončení beta reťazca za vzniku dvoch aktívnych metabolitov M1 (21A-Gly-inzulín) a M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulín). Hlavná cirkulujúca zlúčenina v plazme je metabolit M1. Farmakokinetické a farmakodynamické výsledky uvádzajú, že účinok inzulínu glargín podaného subkutánnou injekciou je v zásade založený na expozícii M1.

Lixisenatid je peptid a ako taký sa eliminuje glomerulárnou filtráciou, potom podlieha tubulárnej reabsorpcii a následnej metabolickej degradácii, pričom vznikajú menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré sa opäť stávajú súčasťou metabolizmu proteínov.

Eliminácia

Po subkutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid bol priemerný zdanlivý klírens (CL/F) inzulínu glargínu približne 120 l/h.

Po subkutánnom podaní viacerých dávok lixisenatidu pacientom s diabetom 2.typu bol priemerný terminálny polčas približne 3 hodiny a priemerný zdanlivý klírens (CL/F) približne 35 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U subjektov s miernou (klírens kreatinínu počítaný podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca 60-90 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-60 ml/min) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min) bola AUC lixisenatidu zvýšená o 46%, 51% a 87%, v uvedenom poradí.

Inzulín glargín sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek môžu byť nároky na inzulín znížené z dôvodu zníženého inzulínového metabolizmu.

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom k tomu, že lixisenatid sa primárne vylučuje obličkami, neuskutočnila sa žiadna farmakokinetická štúdia u pacientov s akútnou alebo chronickou poruchou funkcie pečene. Predpokladá sa, že poškodenie pečene nemá vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Inzulín glargín sa u diabetických pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie pečene môžu byť nároky na inzulín znížené z dôvodu zredukovanej kapacity pre glukoneogenézu a zníženého inzulínového metabolizmu.

Vek, rasa, pohlavie a telesná hmotnosť

Inzulín glargín

Vplyv veku, rasy a pohlavia na farmakokinetiku inzulínu glargín sa neskúmal. V kontrolovaných klinických štúdiách s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) u dospelých sa analýzou podskupín na základe veku, rasy a pohlavia nezistili žiadne rozdiely týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti.

Lixisenatid

Vek nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Vo farmakokinetickej štúdii u nediabetikov viedlo podanie 20 μg lixisenatidu v staršej populácii (11 ľudí vo veku od 65 do 74 rokov a 7 ľudí nad 75 rokov) k priemernému zvýšeniu AUC lixisenatidu o 29 % v porovnaní s 18 účastníkmi štúdie vo veku od 18 do 45 rokov, čo je pravdepodobne spôsobené zníženou funkciou obličiek v staršej populácii.

Z farmakokinetických štúdií, ktoré boli vykonané u kaukazskej, japonskej a čínskej populácie, vyplýva, že etnický pôvod nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Pohlavie nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Telesná hmotnosť nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na AUC lixisenatidu.

Imunogenicita

Pri prítomnosti protilátok proti lixisenatidu bola expozícia lixisenatidu a variabilita expozície výrazne zvýšená a to bez ohľadu na hladinu dávky.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli vykonané s liekom Suliqua žiadne štúdie.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou inzulín glargín a lixisenatid neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by vyhodnocovali toxicitu opakovanej dávky, karcinogenézu, genotoxicitu alebo reprodukčnú toxicitu.

Inzulín glargín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lixisenatid

V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní boli u laboratórnych potkanov a myší pozorované neletálne karcinómy tyroidných C-buniek, kde sa považoval za ich príčinu negenotoxický mechanizmus sprostredkovaný GLP-1 receptorom, na ktorý sú hlodavce zvlášť citlivé. Hyperplázia C- buniek a adenóm sa pozorovali pri akejkoľvek dávke u potkanov a dávku bez efektu (no observed adverse effect level, NOAEL) nebolo možné stanoviť. U myší sa tieto účinky vyskytovali pri expozícii viac ako 9,3 násobne prevyšujúcej expozíciu humánnych terapeutických dávok. Karcinóm C-buniek sa u myší nepozoroval a u potkanov sa C-bunkový karcinóm vyskytol pri expozícii zodpovedajúcej expozícii približne 900-násobku humánnej terapeutickej dávky.

V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní u myší sa zaznamenali 3 prípady adenokarcinómu endometria v skupine liečenej strednou dávkou so štatisticky významným zvýšením, čo zodpovedá 97-násobnej expozícii. Nebol preukázaný žiadny účinok súvisiaci s liečbou.

Štúdie na zvieratách neodhalili priamy negatívny vplyv na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov. U psov liečených lixisenatidom sa pozorovali reverzibilné testikulárne a epididymálne lézie. U zdravých mužov sa nepozoroval žiadny súvisiaci účinok na spermatogenézu.

V štúdiách so zameraním na embryo-fetálny vývoj sa pozorovali malformácie, retardácia rastu, retardácia osifikácie a defekty skeletu u potkanov pri všetkých dávkach (5-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) a u králikov pri vysokých dávkach (32-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) lixisenatidu. U obidvoch druhov sa pozorovala mierna maternálna toxicita pozostávajúca z nízkeho príjmu potravy a zníženej telesnej hmotnosti. Neonatálny rast u samcov potkanov vystavených vysokým dávkam lixisenatidu v neskorých fázach gestácie a v období laktácie bol spomalený a mierne sa zvýšila úmrtnosť mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

glycerol (85 percent)
metionín
metakrezol
chlorid zinočnatý
koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
roztok hydroxidu sodného (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

Pred prvým použitím
3 roky.

Po prvom použití
28 dní

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v chladničke. Neuchovávajte v mrazničke. Neuchovávajte s nasadenou ihlou.

Uchovávajte pero tak, aby bolo chránené pred priamym teplom alebo priamym svetlom. Uzáver pera sa musí po každej injekcii nasadiť naspäť na pero na ochranu pred svetlom.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke ani nedávajte blízko mraziaceho boxu alebo mraziacej vložky. Naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Náplň z bezfarebného skla typu I s čiernym piestom (bromobutylová guma) a prírubovým viečkom (hliník) s vloženými laminovanými tesniacimi diskami (bromobutylová guma na strane smerom k lieku a polyizoprén z vonkajšej strany) obsahujúca 3 ml roztoku. Každá náplň je zaplombovaná do jednorazového pera.

Dostupné sú balenia po 3, 5 a 10 naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred prvým použitím sa pero musí vybrať z chladničky a uchovávať pri teplote do 25°C počas 1 až 2 hodín.

Pred použitím sa musí skontrolovať náplň. Môže sa použiť len ak je roztok číry, bezfarebný, bez viditeľných tuhých častíc a len ak má konzistenciu podobnú vode.

Suliqua sa nesmie miešať so žiadnym iným inzulínom a nesmie sa ani riediť. Miešanie alebo riedenie môže zmeniť jeho čas/profil účinku a miešanie môže spôsobiť precipitáciu.

Pred každým použitím sa musí vždy nasadiť nová ihla. Ihly sa nesmú používať opakovane. Po každej injekcii musí pacient ihlu zlikvidovať. Ihly nie sú súčasťou balenia.

Ak sa stane, že ihla je zablokovaná, pacient sa musí riadiť pokynmi uvedenými v Návode na používanie, ktorý je priložený ku každej písomnej informácii pre používateľa.

Prázdne perá sa nesmú používať opakovane a musia byť náležite zlikvidované.

Aby sa zabránilo možným prenosným ochoreniam, musí každé pero používať len jeden pacient.

Pred každou injekciou sa musí skontrolovať označenie na pere, aby sa zabránilo zámene lieku Suliqua s inými injekčnými antidiabetikami vrátane zámeny dvoch odlišných pier Suliqua (pozri časť 4.4).

Pred používaním lieku Suliqua je potrebné dôkladne preštudovať návod na používanie, ktorý je súčasťou písomnej informácie pre používateľa.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1157/001
EU/1/16/1157/002
EU/1/16/1157/003
EU/1/16/1157/004
EU/1/16/1157/005
EU/1/16/1157/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. január 2017

Dátum posledného predĺženia: 22. november 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 25/10/2024