SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKU
Tabrecta 150 mg filmom obalené tablety
Tabrecta 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tabrecta 150 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát kapmatiníbium-dichloridu, čo zodpovedá 150 mg kapmatinibu.
Tabrecta 200 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát kapmatiníbium-dichloridu, čo zodpovedá 200 mg kapmatinibu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta)
Tabrecta 150 mg filmom obalené tablety
Svetlooranžovohnedá, oválna, zaoblená filmom obalená tableta so skosenými hranami, bez deliacej ryhy, s vyrazeným označením “DU” na jednej strane a “NVR” na druhej strane. Približná veľkosť: 18,3 mm (dĺžka) x 7,3 mm (šírka).
Tabrecta 200 mg filmom obalené tablety
Žltá, oválna, zaoblená filmom obalená tableta so skosenými hranami, bez deliacej ryhy, s vyrazeným označením “LO” na jednej strane a “NVR” na druhej strane. Približná veľkosť: 20,3 mm (dĺžka) x 8,1 mm (šírka).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Tabrecta ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) so zmenami génu faktora mesenchýmovo-epitelovej tranzície vedúcimi k vynechaniu exónu 14 (METex14), ktorí vyžadujú systémovú liečbu po predchádzajúcej liečbe imunoterapiou a/alebo chemoterapiou na báze platiny.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Tabrectou má začať lekár so skúsenosťami s používaním onkologických terapií.
Na liečbu Tabrectou sa majú vyberať pacienti na základe prítomnosti genetických zmien vedúcich k mutácii vynechania METex14 vo vzorkách nádorového tkaniva alebo plazmy pri použití validovaného testu. Ak sa genetická zmena nezistí vo vzorke plazmy, je potrebné testovať nádorové tkanivo (pozri časti 4.4 a 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Tabrecty je 400 mg perorálne dvakrát denne s jedlom alebo bez jedla.
Liečba má pokračovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti tak dlho, kým sa u pacienta pozoruje klinický prínos z liečby.
Ak sa vynechá dávka Tabrecty alebo dôjde k vracaniu, pacient nemá nahrádzať vynechanú dávku, ale užiť nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Úpravy dávky
Odporúčaná schéma zníženia dávky pri manažmente nežiaducich reakcií na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti je uvedená v Tabuľke 1.
Tabuľka 1 Schéma zníženia dávky Tabrecty
| Hladina dávky | Dávka a harmonogram | Počet a sila tabliet |
| Počiatočná dávka | 400 mg dvakrát denne | Dve 200 mg tablety / dvakrát denne |
| Prvé zníženie dávky | 300 mg dvakrát denne | Dve 150 mg tablety / dvakrát denne |
| Druhé zníženie dávky | 200 mg dvakrát denne | Jedna 200 mg tableta / dvakrát denne |
Dávky Tabrecty nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa v klinických štúdiách neskúmali. Odporúčania pre úpravy dávky Tabrecty pri nežiaducich reakciách sú uvedené v Tabuľke 2.
Tabuľka 2 Úpravy dávky Tabrecty pri manažmente nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava dávky |
| Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída | Akéhokoľvek stupňa súvisiaceho s liečbou | Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. |
| Izolované zvýšenie ALT a/alebo AST od východiskových hodnôt, bez súčasného zvýšenia celkového bilirubínu | Stupňa 3 (>5,0 až ≤20,0 x ULN) |
Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na východiskový stupeň ALT/AST. Ak sa hodnoty upravia na východiskové do 7 dní, pokračujte v liečbe Tabrectou s rovnakou dávkou, inak pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
| Stupňa 4 (>20,0 x ULN) |
Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. | |
| Kombinované zvýšenie ALT a/alebo AST so súčasným zvýšením celkového bilirubínu, pri absencii cholestázy alebo hemolýzy | Ak sa u pacienta dosiahne ALT a/alebo AST >3 x ULN spolu s celkovým bilirubínom >2 x ULN, bez ohľadu na východiskový stupeň |
Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. |
| Izolované zvýšenie celkového bilirubínu od východiskovej hodnoty, bez súčasného zvýšenia ALT a/alebo AST | Stupňa 2 (>1,5 až ≤3,0 x ULN) |
Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na východiskový stupeň bilirubínu. Ak sa hodnoty upravia na východiskové do 7 dní, pokračujte v liečbe Tabrectou s rovnakou dávkou, inak pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
| Stupňa 3 (>3,0 až ≤10,0 x ULN) |
Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na východiskový stupeň bilirubínu. Ak sa hodnoty upravia na východiskové do 7 dní, pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1, inak trvalo ukončite liečbu Tabrectou. | |
| Stupňa 4 (>10,0 x ULN) |
Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. | |
| Zvýšený kreatinín v sére | Stupňa 2 (>1,5 až ≤3,0 x ULN) |
Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na vstupné hodnoty kreatinínu v sére. Ak sa hodnoty upravia na vstupné, pokračujte v liečbe Tabrectou s rovnakou dávkou. |
| Stupňa 3 (>3,0 až ≤6,0 x ULN) |
Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na východiskový stupeň kreatinínu v sére. Ak sa hodnoty upravia na východiskové, pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
|
| Stupňa 4 (>6,0 x ULN) |
Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. | |
| Vracanie | Stupňa 2 | Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na stupeň ≤1. Ak sa stav upraví na stupeň ≤1, pokračujte v liečbe Tabrectou s rovnakou dávkou. |
| Stupňa 3 | Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na stupeň ≤2. Ak sa stav upraví na stupeň ≤2, pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
|
| Stupňa 4 | Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy na stupeň ≤2. Ak sa stav upraví na stupeň ≤2, pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
|
| Iné nežiaduce reakcie | Stupňa 2 | Udržiavajte hladinu dávky. Ak je netolerovateľná, zvážte dočasné prerušenie liečby Tabrectou až do úpravy stavu, potom pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. |
| Stupňa 3 | Dočasne prerušte liečbu Tabrectou až do úpravy stavu, potom pokračujte v liečbe Tabrectou so zníženou dávkou podľa Tabuľky 1. | |
| Stupňa 4 | Trvalo ukončite liečbu Tabrectou. | |
| Skratky: ALT, alanínaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza; ULN, horná hranica normálu. Klasifikácia závažnosti podľa CTCAE verzia 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events = Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich udalostí). Východiskové hodnoty = hodnoty v čase začatia liečby. |
||
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné postupovať opatrne, keďže Tabrecta sa u týchto pacientov neskúmala. U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tabrecty u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tabrecta sa má užívať perorálne dvakrát denne s jedlom alebo bez jedla. Pacientom s ťažkosťami s prehĺtaním sa odporúča užívať Tabrectu s jedlom. Tablety sa majú prehltnúť celé, aby sa zabezpečilo podanie plnej dávky.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vyhodnotenie stavu zmien vynechania METex14
Pri zisťovaní prítomnosti zmien vedúcich k mutácii s vynechaním METex14 s použitím vzoriek z tkaniva alebo plazmy, je dôležité, aby sa použili dobre validované a dôsledné testy za účelom vyhnúť sa falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym výsledkom. Charakteristiky testov používaných v klinických štúdiách sú popísané v časti 5.1.
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
U pacientov liečených Tabrectou sa vyskytla ILD/pneumonitída, ktorá môže byť fatálna (pozri časť 4.8). Každého pacienta s novými alebo zhoršujúcimi sa pľúcnymi príznakmi svedčiacimi pre ILD/pneumonitídu (napr. dyspnoe, kašeľ, horúčka) je potrebné bezodkladne vyšetriť. U pacientov s podozrením na ILD/pneumonitídu je potrebné okamžite prerušiť liečbu Tabrectou a trvalo ukončiť liečbou, ak sa nezistia žiadne iné potenciálne príčiny ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.2).
Hepatálne účinky
U pacientov liečených Tabrectou sa vyskytli zvýšené hladiny transamináz (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a následne raz mesačne alebo podľa klinickej indikácie, sa má urobiť funkčné vyšetrenie pečene (vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu). U pacientov, u ktorých stúpnu hladiny transamináz alebo bilirubínu majú byť vyšetrenia častejšie. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie liečbu Tabrectou buď dočasne prerušte, znížte dávku alebo trvalo ukončite (pozri časť 4.2).
Zvýšenie pankreatických enzýmov
U pacientov liečených Tabrectou sa vyskytli zvýšené hladiny amylázy a lipázy (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby a pravidelne počas liečby Tabrectou je potrebné monitorovať amylázu a lipázu. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie liečbu Tabrectou buď dočasne prerušte, znížte dávku alebo trvalo ukončite (pozri časť 4.2).
Embryofetálna toxicita
Na základe zistení zo štúdií na zvieratách a na základe mechanizmu účinku Tabrecty môže Tabrecta, ak sa podáva gravidným ženám, spôsobiť poškodenie plodu v dôsledku fetotoxicity a teratogenity (pozri časť 4.6). Gravidné ženy a ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o potenciálnych rizikách pre plod, ak sa Tabrecta užíva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania Tabrecty. Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Tabrectou a minimálne počas 7 dní po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby Tabrectou je u žien vo fertilnom veku potrebné vylúčiť graviditu.
Pacienti muži, ktorí majú sexuálne partnerky, ktoré sú gravidné, mohli by byť gravidné alebo by mohli otehotnieť, musia počas liečby Tabrectou a minimálne počas 7 dní po poslednej dávke používať kondómy.
Riziko fotosenzitivity
Na základe zistení zo štúdií na zvieratách existuje pri Tabrecte potenciálne riziko fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 5.3). V štúdii GEOMETRY mono-1 sa odporúčalo, aby pacienti počas liečby Tabrectou obmedzovali vystavenie sa priamemu ultrafialovému svetlu a prijali nasledujúce ochranné opatrenia: používanie krému s ochranným faktorom na odhalené časti tela, nosenie ochranného odevu a slnečných okuliarov. V týchto opatreniach je potrebné pokračovať minimálne počas 7 dní po poslednej dávke.
Interakcie s inými liekmi
Existuje potenciál liekových interakcií s Tabrectou ako ovplyvneným liekom alebo liekom spôsobujúcim interakciu (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Kapmatinib je metabolizovaný prostredníctvom enzýmu CYP3A4 a aldehydovej oxidázy. Riziko liekových interakcií prostredníctvom aldehydovej oxidázy sa nevyhodnocovalo, pretože nie sú žiadne potvrdené klinicky relevantné inhibítory.
Účinok iných liekov na Tabrectu
Silné inhibítory CYP3A
U zdravých dobrovoľníkov zvýšilo súčasné podanie jednej 200 mg dávky kapmatinibu so silným inhibítorom CYP3A itrakonazolom (200 mg raz denne počas 10 dní) AUCinf kapmatinibu o 42% bez zmeny Cmax kapmatinibu v porovnaní s podaním kapmatinibu samotného. U pacientov, ktorí súčasne s Tabrectou užívajú silné inhibítory CYP3A, vrátane ale nie výlučne klaritromycínu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, nefazodónu, nelfinaviru, posakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telapreviru, telitromycínu, verapamilu a vorikonazolu musia byť dôsledne monitorované nežiaduce reakcie.
Silné induktory CYP3A
U zdravých dobrovoľníkov znížilo súčasné podanie jednej 400 mg dávky kapmatinibu so silným induktorom CYP3A rifampicínom (600 mg raz denne počas 9 dní) AUCinf kapmatinibu o 67% a Cmax o 56% v porovnaní s podaním kapmatinibu samotného. Zníženie expozície kapmatinibu môže znížiť protinádorovú aktivitu Tabrecty. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu Tabrecty so silnými induktormi CYP3A vrátane ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifampicínu a Ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Je potrebné zvážiť alternatívny liek bez potenciálu alebo s minimálnym potenciálom indukovať CYP3A.
Stredne silné induktory CYP3A
Simulácie s použitím fyziologicky založených farmakokinetických (PBPK) modelov predpovedali, že súčasné podanie 400 mg dávky kapmatinibu so stredne silným induktorom CYP3A efavirenzom (600 mg denne počas 20 dní) by spôsobilo 44% zníženie AUC0-12h kapmatinibu a 34% zníženie Cmax v rovnovážnom stave v porovnaní s podaním kapmatinibu samotného. Zníženie expozície kapmatinibu môže znížiť protinádorovú aktivitu Tabrecty. Pri súčasnom podávaní Tabrecty so stredne silnými induktormi CYP3A je potrebné postupovať opatrne.
Látky, ktoré zvyšujú pH žalúdka
Kapmatinib preukazuje rozpustnosť závislú od pH a in vitro sa slabo rozpúšťa, keď sa pH zvýši.
U zdravých dobrovoľníkov znížilo súčasné podanie jednej 600 mg dávky kapmatinibu s inhibítorom protónovej pumpy rabeprazolom (20 mg raz denne počas 4 dní) AUCinf kapmatinibu o 25% a Cmax o 38% v porovnaní s podaním kapmatinibu samotného. Výskyt klinicky relevantných liekových interakcií medzi kapmatinibom a látkami redukujúcimi žalúdočnú kyselinu je nepravdepodobný, keďže súčasné podávanie rabeprazolu nemalo žiadny klinicky významný účinok na expozíciu kapmatinibu.
Účinok Tabrecty na iné lieky
Substráty CYP enzýmov
Mierne silná inhibícia CYP1A2 sa pozorovala, keď sa kapmatinib podával súčasne s citlivým substrátom CYP1A2 kofeínom. Súčasné podávanie kapmatinibu (400 mg dvakrát denne) s kofeínom zvýšilo AUCinf kofeínu o 134%. Keď sa kapmatinib podáva súčasne so substrátmi CYP1A2 s nízkym terapeutickým indexom, ako napr. teofylínom a tizanidínom, môže byť potrebné zníženie dávky súčasne podávaného lieku.
Klinicky relevantné interakcie medzi kapmatinibom a substrátmi CYP3A sú nepravdepodobné, keďže súčasné podávanie kapmatinibu nemalo žiadny klinicky relevantný účinok na expozíciu midazolamu (substrát CYP3A).
Substráty P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP)
U pacientov s rakovinou zvýšilo súčasné podávanie digoxínu (substrátu P-gp) s opakovanými dávkami kapmatinibu (400 mg dvakrát denne) AUCinf digoxínu o 47% a Cmax o 74% v porovnaní s podávaním digoxínu samotného. U pacientov s rakovinou zvýšilo súčasné podávanie rosuvastatínu (substrátu BCRP) s opakovanými dávkami kapmatinibu (400 mg dvakrát denne) AUCinf rosuvastatínu o 108% a Cmax o 204% v porovnaní s podaním rosuvastatínu samotného. Súčasné podávanie Tabrecty so substrátom P-gp alebo BCRP môže zvýšiť incidenciu a závažnosť nežiaducich reakcií na tieto substráty. Pri súčasnom podávaní Tabrecty so substrátmi P-gp (digoxín, dabigatran-etexilát, kolchicín, sitagliptín, saxagliptín a posakonazol) alebo BCRP (metotrexát, rosuvastatín, pravastatín, mitoxantrón a sulfasalazín) je potrebné postupovať opatrne. Pri súčasnom podávaní kapmatinibu so substrátmi P-gp alebo BCRP s úzkym terapeutickým indexom môže byť potrebné zníženie dávky súčasne podávaného lieku.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku /Antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Tabrectou a minimálne počas 7 dní po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je menej ako 1% riziko otehotnenia).
Pacienti muži, ktorí majú partnerky, ktoré sú gravidné, môžu byť gravidné, alebo môžu otehotnieť musia počas liečby Tabrectou a minimálne počas 7 dní po poslednej dávke používať kondómy.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o používaní kapmatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe zistení zo štúdií na zvieratách a na základe mechanizmu účinku kapmatinibu sa predpokladá, že pri podávaní počas gravidity, môže kapmatinib spôsobiť vrodené deformácie. Tabrecta sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu kapmatinibom.
Pred začatím liečby Tabrectou je u žien vo fertilnom veku potrebné vylúčiť graviditu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa kapmatinib alebo jeho metabolity po podaní Tabrecty vylučujú do ľudského materského mlieka. Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o vylučovaní kapmatinibu alebo jeho metabolitov do mlieka u zvierat. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Kvôli potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí sa dojčenie počas liečby Tabrectou a minimálne počas 7 dní po poslednej dávke musí prerušiť.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o ľudskej fertilite pri kapmatinibe. Štúdie fertility s kapmatinibom sa na zvieratách nerealizovali.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tabrecta nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú periférny edém (67,5%), nauzea (44,4%), únava (34,4%), zvýšený kreatinín v krvi (33,8%), vracanie (25,0%), dyspnoe (22,5%), znížená chuť do jedla (21,3%) a bolesť chrbta (20,6%). Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo 4 sú periférny edém (14,4%), zvýšená lipáza (9,4%), zvýšená ALT (8,1%), únava (8,1%), dyspnoe (6,9%) a zvýšená amyláza (5,6%).
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 35 zo 160 pacientov (21,9%) užívajúcich Tabrectu. Závažné nežiaduce reakcie u >2% pacientov zahŕňali dyspnoe (5,6%), ILD/pneumonitídu (5,0%), celulitídu (3,1%) a periférny edém (2,5%).
Prerušenie užívania bolo hlásené u 81 zo 160 pacientov (50,6%). Nežiaduce reakcie vyžadujúce prerušenie liečby zahŕňali periférny edém (15,0%), zvýšenie kreatinínu v krvi (11,3%), zvýšenú lipázu (8,1%), nauzeu (8,1%), zvýšenú ALT (6,3%), únavu (5,6%), zvýšenú amylázu (5,0%), vracanie (5,0%), dyspnoe (3,8%), zvýšený bilirubín v krvi (3,1%) a zvýšenú AST (3,1%).
Zníženie dávky bolo hlásené u 49 zo 160 pacientov (30,6%). Nežiaduce reakcie vyžadujúce zníženie dávky zahŕňali periférny edém (16,3%), zvýšenú ALT (5,0%), zvýšený kreatinín v krvi (3,8%), únavu (3,1%) a nauzeu (2,5%).
Trvalé ukončenie liečby bolo hlásené u 19 zo 160 pacientov (11,9%). Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby Tabrectou boli ILD/pneumonitída (3,8%), periférny edém (2,5%), zvýšená ALT (1,3%), zvýšená AST (1,3%), zvýšený bilirubín v krvi (1,3%), zvýšený kreatinín v krvi (1,3%), zvýšená lipáza (1,3%), zvýšená amyláza (0,6%), únava (0,6%) a žihľavka (0,6%).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť Tabrecty sa vyhodnocovala u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC v pivotnej, globálnej, prospektívnej, multikohortovej, nerandomizovanej, otvorenej štúdii fázy II (GEOMETRY mono-1) naprieč všetkými kohortami (N=373), bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo status dysregulácie MET (mutáciu a/alebo amplifikáciu). Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí so všetkými príčinami identifikovaných u 160 pacientov s mutáciou s vynechaním METex14 vystavených kapmatinibu v odporúčanej dávke, zatiaľ čo frekvencie zmien laboratórnych parametrov sú založené na zhoršení od východiskových hodnôt o najmenej 1 stupeň (klasifikácia podľa CTCAE verzia 4.03). Profily bezpečnosti pre všetkých pacientov zo štúdie GEOMETRY mono-1 (N=373) a pre pacientov s mutáciou s vynechaním METex14 (N=160) sú porovnateľné. Medián trvania expozície kapmatinibu naprieč kohortami s MET mutáciami bol 34,9 týždňa (rozpätie: 0,4 až 195,7 týždňa). Spomedzi pacientov, ktorí dostávali kapmatinib bolo 55,0% vystavených expozícii minimálne počas 6 mesiacov a 36,3% minimálne počas jedného roka.
Nežiaduce reakcie z klinických štúdií (Tabuľka 3) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie u pacientov (N=160) s mutáciami s vynechaním METex14 v štúdii GEOMETRY mono-1 (Ukončenie zberu dát: 30. august 2021)
| Nežiaduca reakcia | Všetky stupne Kategória frekvencie |
Všetky stupne % |
Stupne 3/4 % |
| Infekcie a nákazy | |||
| Celulitída | Časté | 4,4 | 2,5* |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | 21,3 | 1,3* |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Dyspnoe | Veľmi časté | 22,5 | 6,9* |
| Kašeľ | Veľmi časté | 17,5 | 0,6* |
| ILD/pneumonitída1 | Časté | 7,5 | 4,4* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Vracanie | Veľmi časté | 25,0 | 0,6* |
| Nauzea | Veľmi časté | 44,4 | 0,6* |
| Hnačka | Veľmi časté | 15,6 | - |
| Zápcha | Veľmi časté | 13,1 | 1,3* |
| Poruchy imunitného systému | |||
| Precitlivenosť † | Menej časté | 0,3 | 0,3 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Pruritus | Veľmi časté | 10,6 | 0,6* |
| Vyrážka2 | Časté | 9,4 | - |
| Urtikária | Časté | 2,5 | 0,6* |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Periférny edém3 | Veľmi časté | 67,5 | 14,4* |
| Pyrexia | Veľmi časté | 10,6 | 1,3* |
| Únava4 | Veľmi časté | 34,4 | 8,1* |
| Bolesť chrbta | Veľmi časté | 20,6 | 1,3* |
| Pokles telesnej hmotnosti | Veľmi časté | 12,5 | - |
| Nekardiologická bolesť hrudníka5 | Časté | 9,4 | 1,3* |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Znížený albumín | Veľmi časté | 78,3 | 1,9* |
| Zvýšený kreatinín | Veľmi časté | 74,5 | 0,6* |
| Zvýšená alanínaminotransferáza | Veľmi časté | 45,9 | 11,5 |
| Zvýšená amyláza | Veľmi časté | 37,2 | 7,1 |
| Zvýšená lipáza | Veľmi časté | 33,3 | 11,5 |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | Veľmi časté | 33,8 | 5,7 |
| Znížený fosfát | Veľmi časté | 30,1 | 4,5 |
| Znížený sodík | Veľmi časté | 22,3 | 4,5 |
| Zvýšený bilirubín | Časté | 8,3 | 0,6* |
| 1 ILD/pneumonitída zahŕňa preferované termíny (PT) ILD, pneumonitída a organizujúca sa pneumónia. 2 Vyrážka zahŕňa PT vyrážka, makulopapulárna vyrážka a vezikulárna vyrážka. 3 Periférny edém zahŕňa PT periférny edém a periférny opuch. 4 Únava zahŕňa PT únava a asténia. 5 Nekardiologická bolesť hrudníka zahŕňa PT hrudný diskomfort, muskuloskeletálna bolesť hrudníka a nekardiologická bolesť hrudníka. * U pacientov s mutáciami s vynechaním METex14 v štúdii GEOMETRY mono-1 neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie stupňa 4. † Precitlivenosť sa pozorovala u pacientov so solídnymi nádormi liečených Tabrectou v monoterapii (N=580). Precitlivenosť sa pozorovala aj pri podávaní po uvedení lieku na trh a v rámci súcitných programov s Tabrectou. Prípady akútneho poškodenia obličiek (n=1), renálneho zlyhania (n=4) a akútnej pankreatitídy (n=1) boli hlásené u MET-amplifikovaných pacientov v štúdii GEOMETRY mono-1. |
|||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
ILD/pneumonitída
ILD/pneumonitída akéhokoľvek stupňa bola hlásená u 12 zo 160 pacientov (7,5%). ILD/pneumonitída stupňa 3 bola hlásená u 7 pacientov (4,4%), s jedným fatálnym prípadom pneumonitídy súvisiacej s liečbou (0,6%) a jedným fatálnym prípadom organizujúcej sa pneumónie (0,6%). ILD/pneumonitída sa vyskytli u 6 zo 63 pacientov (9,5%) s predchádzajúcou rádioterapiou v anamnéze a u 6
z 97 pacientov (6,2%), ktorí v minulosti nepodstúpili rádioterapiu. Šesť pacientov (3,8%) ukončilo liečbu Tabrectou v dôsledku ILD/pneumonitídy. ILD/pneumonitída sa najčastejšie vyskytli počas približne prvých 3 mesiacov liečby. Medián času do nástupu ILD/pneumonitídy stupňa 3 alebo vyššieho bol 7,0 týždňa (rozpätie: 0,7 až 88,4 týždňa).
Hepatálne účinky
Zvýšené ALT/AST akéhokoľvek stupňa bolo hlásené u 24 zo 160 pacientov (15,0%). Zvýšené ALT/AST stupňa 3 alebo 4 bolo pozorované u 13 zo 160 pacientov (8,1%) liečených Tabrectou. Dvaja pacienti (1,3%) ukončili liečbu Tabrectou v dôsledku zvýšeného ALT/AST. Zvýšené ALT/AST sa najčastejšie vyskytli počas približne prvých 3 mesiacov liečby. Medián času do nástupu zvýšených ALT/AST stupňa 3 alebo vyššieho bol 6,4 týždňa (rozpätie: 2,1 až 17,9 týždňa).
Zvýšené hladiny pankreatických enzýmov
Zvýšené hladiny amylázy/ lipázy akéhokoľvek stupňa boli hlásené u 27 zo 160 pacientov (16,9%). Zvýšené hladiny amylázy/lipázy stupňa 3 alebo 4 boli hlásené u 18 zo 160 pacientov (11,3%) liečených Tabrectou. Traja pacienti (1,9%) ukončili liečbu Tabrectou v dôsledku zvýšenej hladiny amylázy/lipázy. Medián času do nástupu zvýšených hladín amylázy/lipázy stupňa 3 alebo vyššieho bol 10,1 týždňa (rozpätie: 2,3 až 68,0 týždňa).
Periférny edém
Periférny edém akéhokoľvek stupňa bol hlásený u 108 zo 160 pacientov (67,5%). Táto nežiaduca reakcia zahŕňa PT periférny edém, ktorý bol najčastejší s 65,0% a periférny opuch, ktorý sa vyskytol u 4,4,% pacientov. Periférny edém stupňa 3 alebo 4 bol hlásený u 23 zo 160 pacientov (14,4%) liečených Tabrectou. Štyria pacienti (2,5%) ukončili liečbu Tabrectou v dôsledku periférneho edému. Medián času do nástupu periférneho edému stupňa 3 alebo vyššieho bol 24,3 týždňa (rozpätie: 1,4 až 86,9 týždňa).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Zo 160 pacientov s mutáciami s vynechaním METex14 v štúdii GEOMETRY mono-1, ktorí dostávali 400 mg kapmatinibu dvakrát denne, bolo 85% vo veku 65 rokov alebo starších a 4,4% bolo vo veku 85 rokov alebo starších. Výskyt udalostí stupňa ≥3 s vekom stúpal. Závažné udalosti súvisiace s liečbou boli častejšie u pacientov vo veku ≥65 a <75 rokov (22%) a vo veku ≥85 rokov (28,6%) v porovnaní s pacientmi vo veku ≥75 a <85 rokov (8,5%) a pacientmi mladšími ako 65 rokov (8,3%), aj keď toto porovnanie je obmedzené malou veľkosťou vzorky pacientov vo veku ≥85 rokov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s predávkovaním v klinických štúdiách s Tabrectou.
V prípade podozrenia na predávkovanie je potrebné u pacientov dôsledne monitorovať prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a má sa začať so všeobecnou podpornou a symptomatickou liečbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX17.
Mechanizmus účinku
Kapmatinib je inhibítor tyrozínkinázy MET receptora. Kapmatinib inhibuje fosforyláciu MET (aj autofosforyláciu aj fosforyláciu spúšťanú ligandom rastového faktora hepatocytov [HGF]), MET-mediovanú fosforyláciu signálnych proteínov v kaskáde, ako aj proliferáciu a prežívanie rakovinových buniek závislých od MET.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
Po podaní Tabrecty v odporúčanej dávke kapmatinib nepredlžoval QT interval v klinicky relevantnom rozsahu.
Vyhodnotenie stavu vynechania METex14
V štúdii GEOMETRY mono-1 sa mutácie MET s vynechaním exónu 14 stanovovali pomocou kvalitatívneho PCR testu v reálnom čase (RT-PCR) dizajnovaného na detekciu MET mRNA s vynechaným exónom 14 v ľudskom tkanive fixovanom formalínom a zaliatom v parafíne. Test je indikovaný ako pomôcka na výber pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorých nádory majú MET mutáciu spôsobujúcu „in-frame“ deléciu celého exónu 14 (141 báz) v mRNA, na liečbu kapmatinibom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť kapmatinibu pri liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou génu s vynechaním exónu 14 MET (METex14) sa skúmala v prospektívnej, multikohortovej, nerandomizovanej, otvorenej štúdii fázy II GEOMETRY mono-1. Pacienti (N=373) boli zaradení do kohort štúdie na základe predchádzajúcej liečby a statusu dysregulácie MET (mutácia a/alebo amplifikácia). Pacienti s mutáciou s vynechaním METex14 (N=160) boli zaradení do kohort s mutáciami MET bez ohľadu na amplifikáciu MET. Preukázaná účinnosť kapmatinibu je založená na kohortách 4 a 6, v ktorých bolo zaradených 100 pacientov s predchádzajúcou liečbou.
V kohortách s mutáciami MET sa vyžadovalo, aby vhodní pacienti s NSCLC boli bez génových aberácii receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) (pre delécie v exóne 19 a substitučné mutácie L858R v exóne 21 ) a mali negatívny status kinázy anaplastického lymfómu (ALK) a s mutáciou s vynechaním METex14 s minimálne jednou merateľnou léziou ako definujú kritéria pre hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) verzia 1.1, spolu s výkonnostným stavom pacienta ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 1. Na zaradenie do štúdie neboli vhodní pacienti so symptomatickými metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS), ktorí neboli neurologicky stabilizovaní alebo vyžadovali zvyšujúce sa dávky steroidov počas ostatných 2 týždňov na manažovanie príznakov CNS, pacienti s klinicky významným nekontrolovaným kardiologickým ochorením alebo pacienti v minulosti liečení akýmkoľvek inhibítorom MET alebo HGF.
V kohortách s mutáciami MET bolo celkovo zaradených a Tabrectou liečených 100 dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou génu MET s vynechaním METex14, ktorí už mali predchádzajúcu liečbu. Pacienti boli v minulosti liečení 1 alebo 2 predchádzajúcimi líniami systémových terapií pre pokročilé ochorenie s výnimkou 3 pacientov (3,0%) ktorí dostali 3 predchádzajúce línie pred podaním kapmatinibu. Medián trvania expozície kapmatinibu bol 27,9 týždňov.
Pacienti pokračovali v liečbe až do potvrdenia progresie ochorenia, intolerancie liečby alebo do posúdenia skúšajúceho, že pacient už nezaznamenáva klinický prínos.
Demografické charakteristiky pacientov s predchádzajúcou liečbou boli 56% ženy, medián veku 70 rokov (rozpätie: 49 až 90 rokov), 29% vo veku 75 rokov a starší, 73% belosi, 24% Aziati, 1,0% černosi, 59% nikdy nefajčilo, 37% bolo bývalých fajčiarov, 78% malo adenokarcinóm, 26% malo ECOG PS 0, 73% malo ECOG PS 1 a 17% malo metastázy v CNS. Väčšina pacientov (62%) mala ochorenie štádia IV. Deväťdesiatjeden percent pacientov malo predchádzajúcu chemoterapiu, 86% malo predchádzajúcu chemoterapiu na báze platiny, 32% malo predchádzajúcu imunoterapiu a 16% malo 2 predchádzajúce systémové terapie.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bola celková miera odpovede (ORR) stanovená zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou (Blinded Independent Review Committee (BIRC)) podľa kritérií RECIST 1.1. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo trvanie odpovede (DOR) podľa BIRC.
Výsledky účinnosti zo štúdie GEOMETRY mono-1 u pacientov s NSCLC s mutáciou s vynechaním METex14 s predchádzajúcou liečbou sú zhrnuté v Tabuľke 4.
Tabuľka 4 Výsledky účinnosti podľa BIRC u pacientov s NSCLC s mutáciou s vynechaním METex14, s predchádzajúcou liečbou, ktorí v štúdii GEOMETRY mono-1 dostávali Tabrectu (ukončenie zberu dát: 30. august 2021)
| Parametre účinnosti | Celá populácia s predchádzajúcou liečbou (N=100) |
Kohorta 4 (2/3L) N=69 |
Kohorta 6 (2L) N=31 |
| Miera celkovej odpovedea (95% IS)b |
44,4% (34,1; 54,3) | 40,6% (28,9; 53,1) | 51,6% (33,1; 69,8) |
| Úplná odpoveď (CR), n (%) | 1 (1,0) | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| Čiastočná odpoveď (PR), n (%) | 43 (43,0) | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| Trvanie odpovedea | |||
| Počet responderov, n | 44 | 28 | 16 |
| Medián, mesiace (95% IS)c | 9,72 (5,62; 12,98) | 9,72 (5,55; 12,98) | 9,05 (4,17; NE) |
| Skratky: NE, nedá sa stanoviť; IS, interval spoľahlivosti. ORR: CR+PR. a Stanovené podľa RECIST v1.1. b Clopperov a Pearsonov presný binomiálny 95% IS. c Na základe Kaplan-Meierovho odhadu. |
|||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tabrectou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu malígnych neoplaziem pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Kapmatinib preukázal nárasty v systémovej expozícii (AUCinf a Cmax) úmerné dávke v rozsahu testovaných dávok (200 až 400 mg dvakrát denne). Dosiahnutie rovnovážneho stavu sa očakáva po približne 3 dňoch perorálneho podávania kapmatinibu 400 mg dvakrát denne, s geometrickou strednou hodnotou pomeru akumulácie 1,39 (koeficient variácie (CV): 42,9%). Interindividuálna variabilita Cmax bola odhadnutá na 38% a AUCtau na 40% v uvedenom poradí.
Absorpcia
U ľudí je absorpcia po perorálnom podaní kapmatinibu rýchla. V stave nalačno sa u pacientov s rakovinou dosiahli maximálne plazmatické hladiny kapmatinibu (Cmax) po približne 1 až 2 hodinách (Tmax) po perorálnej dávke 400 mg kapmatinibu v tabletách. Po jedle je Tmax približne 4-6 hodín.
Odhaduje sa, že absorpcia tabliet kapmatinibu po perorálnom podaní je vyššia ako 70%.
Účinok jedla
Jedlo nemení biologickú dostupnosť kapmatinibu v klinicky významnej miere. Tabrecta sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).
Keď sa kapmatinib podával zdravým dobrovoľníkom s jedlom, jedno podanie 600 mg dávky spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo AUCinf kapmatinibu o 46%, bez zmeny v Cmax, v porovnaní s podaním kapmatinibu nalačno. Jedlo s nízkym obsahom tuku u zdravých dobrovoľníkov nemalo žiadny klinicky významný účinok na expozíciu kapmatinibu.
Keď sa kapmatinib podával v dávke 400 mg dvakrát denne pacientom s rakovinou, expozícia (AUC0- 12h) bola podobná po podaní kapmatinibu s jedlom a nalačno.
Distribúcia
Kapmatinib sa na 96% viaže na ľudské plazmatické proteíny, nezávisle od koncentrácie. Zdanlivý objem distribúcie v rovnovážnom stave (Vss/F) je u pacientov s rakovinou 164 litrov.
Pomer krv-plazma bol 1,5 (v rozsahu koncentrácie 10 až 1000 ng/ml), ale pri vyšších koncentráciách klesal na 0,9 (koncentrácia 10 000 ng/ml), čo naznačuje saturáciu distribúcie v červených krvinkách.
Kapmatinib prechádza cez krvno-mozgovú bariéru (pozri časť 5.3).
Biotransformácia
In vitro a in vivo štúdie ukázali, že kapmatinib je metabolizovaný hlavne prostredníctvom metabolizmu riadeného cytochrómom P450 (CYP) 3A4 (40-50%) a aldehydoxidázou (40%). Biotransformácia kapmatinibu prebieha v podstate metabolickými reakciami fázy I vrátane C-hydroxylácie, tvorby laktámu, N-oxidácie, N-dealkylácie, tvorby karboxylovej kyseliny a ich kombináciami. Reakcie fázy II zahŕňajú glukuronidáciu okysličených metabolitov. Najviac prítomná rádioaktívna zložka v plazme je nezmenený kapmatinib (42,9% rádioaktivity AUC0-12h). Hlavný cirkulujúci metabolit, M16 (CMN288), je farmakologicky neaktívny a podieľa sa na 21,5% rádioaktivity AUC0-12h v plazme.
Eliminácia
Efektívny polčas eliminácie (vypočítaný na základe geometrického priemeru pomeru akumulácie) kapmatinibu je 6,54 hodiny. Geometrický priemer zdanlivého perorálneho klírensu kapmatinibu v rovnovážnom stave (CLss/F) bol 19,8 litra/hodinu.
Kapmatinib je eliminovaný hlavne prostredníctvom metabolizmu a následným vylúčením stolicou. Po perorálnom podaní jednej kapsuly [14C]-kapmatinibu zdravým dobrovoľníkom sa 78% celkovej rádioaktivity identifikovalo v stolici a 22% v moči. Vylučovanie nezmeneného kapmatinibu v moči je zanedbateľné.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi pacientmi vo veku 65 a 75 rokov alebo staršími a mladšími pacientmi.
Vplyv veku, pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žiadny klinicky relevantný vplyv veku, pohlavia, rasy alebo telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu kapmatinibu.
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala 207 pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] ≥90 ml/min), 200 pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CLcr 60 až 89 ml/min) a 94 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 až 59 ml/min), ľahká až stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemala klinicky významný vplyv na expozíciu kapmatinibu. Tabrecta sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15 až 29 ml/min) (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Štúdia sa realizovala u osôb bez rakoviny s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene podľa klasifikácie Child-Pugh s použitím jednej 200 mg dávky kapmatinibu. Geometrický priemer systémovej expozície (AUCinf) kapmatinibu bol u subjektov s ľahkou poruchou funkcie pečene (N=6) znížený o približne 23%, u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (N=8) znížený o približne 9% a u subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene (N=6) zvýšený o približne 24% v porovnaní so subjektmi s normálnou funkciou pečene (N=9). Ľahká, stredne ťažká alebo ťažká porucha funkcie pečene nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu kapmatinibu.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Vzťahy expozícia-odpoveď pri kapmatinibe a časový priebeh farmakodynamickej odpovede sú neznáme.
In vitro hodnotenie potenciálu liekových interakcií
Interakcie medzi enzýmami a Tabrectou
In vitro štúdie ukázali, že kapmatinib je inhibítor CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Kapmatinib preukázal aj slabú indukciu CYP2B6 a CYP2C9 na kultivovaných ľudských hepatocytoch. Simulácie na PBPK modeloch predpovedali, že je nepravdepodobné, že by kapmatinib podaný v dávke 400 mg dvakrát denne spôsobil klinicky relevantnú interakciu prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19.
Interakcie medzi transportérmi a Tabrectou
Na základe in vitro dát je kapmatinib P-gp substrátom, ale nie substrátom pre BCRP alebo proteín spojený s mnohonásobnou liekovou rezistenciou (MRP2, multidrug resistance-associated protein).
Kapmatinib nie je substrátom transportérov zapojených do aktívneho hepatálneho vychytávania v primárnych ľudských hepatocytoch.
Na základe in vitro dát preukázal kapmatinib a jeho hlavný metabolit CMN288 reverzibilnú inhibíciu renálnych transportérov MATE1 a MATE2K. Kapmatinib môže pri klinicky relevantných koncentráciách inhibovať MATE1 a MATE2K.
Na základe in vitro dát preukázal kapmatinib reverzibilnú inhibíciu transportérov hepatálneho vychytávania OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. Avšak na základe koncentrácie dosiahnutej pri terapeutickej dávke sa neočakáva, že by kapmatinib spôsoboval klinicky relevantnú inhibíciu OATP1B1, OATP1B3 a OCT1 transportérov vychytávania. Kapmatinib nie je inhibítorom renálnych transportérov OAT1 alebo OAT3. Kapmatinib nie je in vitro inhibítorom MRP2.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita po opakovanom podávaní
U potkanov sa pri dávkach ≥2,9-násobku ľudskej klinickej expozície na základe AUC pri dávke 400 mg dvakrát denne pozorovali prejavy svedčiace pre toxicitu CNS (ako tras a/alebo kŕče) a histopatologické nálezy vakuolácie bielej hmoty v oblastiach talamu/kaudátu/putamenu v strednom mozgu. V štúdiách s makakmi dlhochvostými sa nepozorovali žiadne prejavy toxicity CNS alebo abnormality mozgu. Relevantnosť nálezov CNS u potkanov pre ľudí nie je známa.
Kapmatinib prechádzal cez krvno-mozgovú bariéru u potkanov s pomerom expozície (AUCinf) mozog- krv približne 9%.
U samcov makakov liečených 13 týždňov dávkami na úrovni ≥4,7-násobku ľudskej klinickej expozície na základe AUC pri dávke 400 mg dvakrát denne sa v pečeni pozorovala reverzibilná, minimálna až mierna subkapsulárna neutrofilová infiltrácia spojená s nekrózou jednotlivých buniek.
Genotoxicita
Na základe štandardnej batérie in vitro a in vivo testov nie je kapmatinib genotoxický.
Reprodukčná toxicita
V štúdiách embryofetálneho vývoja u potkanov a králikov pôsobil kapmatinib teratogénne a fetotoxicky pri dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. U potkanov sa pri expozícii matky na úrovni ≥0,89-násobku očakávanej klinickej expozície (na základe AUC) pozorovala znížená hmotnosť plodu a zvýšený výskyt vrhov a plodov s malformáciami končatín. U králikov sa pri expozícii matky na úrovni ≥0,025-násobku očakávanej klinickej expozície pozorovali malformácie končatín, pľúc a jazyka.
Fotosenzitivita
In vitro a in vivo testy fotosenzitizácie s kapmatinibom naznačili, že kapmatinib má potenciál fotosenzitizácie.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza manitol
krospovidón povidón
stearát horečnatý
koloidný oxid kremičitý
bezvodý laurylsíran sodný
Filmotvorná vrstva
Tabrecta 150 mg filmom obalené tablety
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec
oxid železitý, žltý (E172)
oxid železitý, červený (E172)
oxid železitý, čierny (E172)
Tabrecta 200 mg filmom obalené tablety
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec
oxid železitý, žltý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVDC (polyvinylchlorid/polyetylén/polyvinylidénchlorid) blistre s hliníkovou krycou fóliou.
Balenia obsahujúce 60 alebo 120 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/22/1650/001-004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
20. jún 2022
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 13/02/2025
