SPC Temozolomide Accord 140 mg tvrdé kapsuly

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ

1. NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 5 mg tvrdé kapsuly
Temozolomide Accord 20 mg tvrdé kapsuly
Temozolomide Accord 100 mg tvrdé kapsuly
Temozolomide Accord 140 mg tvrdé kapsuly
Temozolomide Accord 180 mg tvrdé kapsuly
Temozolomide Accord 250 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 168 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 14,6 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 73 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 102,2 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 131,4 mg bezvodej laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 182,5 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

5 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú zelenobiele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „5“.

Každá kapsula je približne 15 mm dlhá.

20 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú žltobiele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „20“.

Každá kapsula je približne 11 mm dlhá.

100 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú ružovobiele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „100“.

Každá kapsula je približne 15 mm dlhá.

140 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú nepriehľadné modrobiele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „140“.

Každá kapsula je približne 19 mm dlhá.

180 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú fialovobiele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „180“.

Každá kapsula je približne 19 mm dlhá.

250 mg tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú biele tvrdé želatínové kapsuly, na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „250“.

Každá kapsula je približne 21 mm dlhá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:

dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m² denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l
počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l
celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ

Toxicita	Prerušenie TMZ^a	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 10⁹/l	< 0,5 x 10⁹/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 10⁹/l	< 10 x 10⁹/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 2. stupeň	CTC 3. alebo 4. stupeň
^a : Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l; CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nauzei, vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m² denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m²/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušenie liečby TMZ počas monoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovania^a	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 10⁹/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 10⁹/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4^b. stupeň
^a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. ^b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita • sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nauzei, vracania).

Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka 150 mg/m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať.

Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Oportúnne infekcie a reaktivácia infekcií

Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).

Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

HBV

Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Herpetická meningoencefalitída

V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov) pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom:

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov > 100 x 10⁹/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l alebo je počet trombocytov < 50 x 10⁹/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti ženského pohlavia

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, kým užívajú TMZ a po dobu najmenej 6 mesiacov po dokončení liečby.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ, treba poučiť, aby najmenej 3 mesiace po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles C_max o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny C_max sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H₂ receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, kým užívajú TMZ a po dobu najmenej 6 mesiacov po dokončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m² temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto majú muži, ktorí sa ním majú liečiť, používať účinné prostriedky na zabránenie počatia a treba ich poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu najmenej 3 mesiace po užití poslednej dávky a aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ v klinických skúšaniach boli najčastejšie nežiaduce reakcie nauzea, vracanie, zápcha, anorexia, bolesť hlavy, únava, záchvaty kŕčov a vyrážka.Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často; frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po tabuľke 4.

U pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom dosahovali nauzea (43 %) a vracanie (36 %) zvyčajne stupeň 1 alebo 2 (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia silnej nauzey a vracania bola 4 %.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách a hlásené počas používania po uvedení TMZ na trh sú uvedené v tabuľke 4. Tieto reakcie sú zaradené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie u pacientov liečených TMZ
Infekcie a nákazy
Časté:	infekcie, herpes zoster, faryngitída^a, orálna kandidóza
Menej časté:	oportúnne infekcie (vrátane PCP), sepsa^†, herpetická meningoencefalitída^†, infekcia CMV, reaktivácia infekcie vyvolanej CMV, reaktivácia infekcie vyvolanej vírusom hepatitídy B^†, herpes simplex, reaktivácia infekcie, infekcia v rane, gastroenteritída^b
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malignity vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	febrilná neutropénia, neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia, anémia
Menej časté:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia^†, pancytopénia, petechie
Poruchy imunitného systému
Časté:	alergická reakcia
Menej časté:	anafylaxia
Poruchy endokrinného systému
Časté:	Cushingoidný stav^c
Menej časté:	diabetes insipidus
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia
Časté	hyperglykémia
Menej časté:	hypokaliémia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy
Psychické poruchy
Časté:	agitácia, strata pamäti, depresia, úzkosť, zmätenosť, insomnia
Menej časté:	porucha správania, emočná labilita, halucinácie, apatia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	záchvaty kŕčov, hemiparéza, afázia/dysfázia, bolesť hlavy
Časté:	ataxia, porucha rovnováhy, kognitívna porucha, porucha koncentrácie, znížené vedomie, závrat, hypoestézia, porucha pamäti, neurologická porucha, neuropatia^d, parestézia, somnolencia, porucha reči, porucha chuti, tras
Menej časté:	status epilepticus, hemiplégia, extrapyramidálna porucha, parosmia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha, nezvyčajná koordinácia
Poruchy oka
Časté:	hemianopia, rozmazané videnie, porucha zraku^e, výpadok v zornom poli, diplopia, bolesť oka
Menej časté:	znížená zraková ostrosť, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	hluchota^f, vertigo, tinitus, bolesť ucha^g
Menej časté:	porucha sluchu, zvýšená citlivosť na hluk, zápal stredného ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	krvácanie, pľúcna embólia, hlboká žilová trombóza, hypertenzia
Menej časté:	mozgové krvácanie, sčervenenie, návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	pneumónia, dyspnoe, sinusitída, bronchitída, kašeľ, infekcia horných dýchacích ciest
Menej časté:	zlyhanie dýchania^†, intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, pľúcna fibróza, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	hnačka, zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	stomatitída, bolesť brucha^h, dyspepsia, dysfágia
Menej časté:	abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha, hemoroidy, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté:	zlyhanie pečene^†, poškodenie pečene, hepatitída, cholestáza, hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	vyrážka, alopécia
Časté:	erytém, suchá koža, pruritus
Menej časté:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, multiformný erytém, erytrodermia, exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, urtikária, exantém, dermatitída, zvýšené potenie, nezvyčajná pigmentácia
Neznáme:	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	myopatia, svalová slabosť, artralgia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	zvýšená frekvencia močenia, inkontinencia moču
Menej časté:	dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka, impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava
Časté:	horúčka, príznaky podobné chrípke, asténia, nevoľnosť, bolesť, edém, periférny edémⁱ
Menej časté:	zhoršenie stavu, zimnica, opuch tváre, zmena farby jazyka, smäd, porucha zuba
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	zvýšenie pečeňových enzýmov^j, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti
Menej časté:	zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté:	radiačné poškodenie^k

^a vrátane faryngitídy, nazofaryngeálnej faryngitídy, streptokokovej faryngitídy
^b vrátane gastroenteritídy, vírusovej gastroenteritídy
^c vrátane Cushingoidného stavu, Cushingovho syndrómu
^d vrátane neuropatie, periférnej neuropatie, polyneuropatie, periférnej senzorickej neuropatie, periférnej motorickej neuropatie
^e vrátane poruchy zraku, poruchy oka
^f vrátane hluchoty, bilaterálnej hluchoty, neurosenzorickej hluchoty, unilaterálnej hluchoty
^g vrátane bolesti ucha, diskomfortu v uchu
^h vrátane bolesti brucha, bolesti v dolnej časti brucha, bolesti v hornej časti brucha, abdominálneho
diskomfortu
ⁱ vrátane periférneho edému, periférneho opuchu
^j vrátane zvýšených výsledkov vyšetrenia činnosti pečene, zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny pečeňových enzýmov
^k vrátane radiačného poškodenia, radiačného poškodenia kože
^† vrátane prípadov so smrteľnými následkami

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %.

Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O⁶ guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N⁷. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m²) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1. Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent To Treat - populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede, založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov).

Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, celkovom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O⁶ a N⁷guanínu.

V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t_1/2 MTIC podobný t_1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného ¹⁴C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia ¹⁴C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t_1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania ¹⁴C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti ovplyvňujúce mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

5 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
Kyselina vínna
Kyselina steárová

5 mg obal kapsuly:
Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)
Indigokarmín (E 132)