TORISEL cif fol 1x1,2 ml/30 mg + 1x2,2 ml solv. (liek.inj.skl.) 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1  NÁZOV LIEKU

Torisel 30 mg koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 30 mg temsirolimu.

Po prvom zriedení koncentrátu s 1,8 ml rozpúšťadla je koncentrácia temsirolimu 10 mg/ml (pozri časť 4.2).

Pomocné látky so známym účinkom

Etanol

• 1 injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 474 mg bezvodého etanolu, čo zodpovedá 394,6 mg/ml (39,46 % m/V).
• 1,8 ml pridaného rozpúšťadla obsahuje 358 mg bezvodého etanolu, čo zodpovedá 199,1 mg/ml (19,91 % m/V).

Propylénglykol

• 1 injekčná liekovka koncentrátu obsahuje 604 mg propylénglykolu, čo zodpovedá 503,3 mg/ml (50,33 % m/V).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry, bezfarebný až bledožltý roztok bez viditeľných častíc.

Rozpúšťadlo je číry až jemne zakalený, bledožltý až žltý roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm obličkových buniek

Torisel je indikovaný ako liečba prvej voľby u dospelých pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek (RCC), ktorí majú aspoň 3 zo šiestich prognosticky rizikových faktorov (pozri časť 5.1).

Lymfóm plášťových buniek

Torisel je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim a/alebo refraktérnym lymfómom plášťových buniek (MCL) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek sa musí podávať pod dozorom lekára skúseného v používaní protinádorových liekov.

Dávkovanie

Pacientom sa má intravenózne podať 25 mg – 50 mg difenhydramínu (alebo podobného antihistaminika) asi 30 minút pred podaním každej dávky temsirolimu (pozri časť 4.4).

Liečba Toriselom má pokračovať pokiaľ klinicky trvá priaznivý účinok liečby alebo kým sa neobjavia neakceptovateľné toxické účinky.

Karcinóm obličkových buniek

Odporúčaná dávka temsirolimu pri liečbe pokročilého RCC je 25 mg podaná intravenóznou infúziou po dobu 30 až 60 minút raz týždenne.

Liečba podozrení na nežiaduce reakcie si môže vyžadovať dočasné pozastavanie a/alebo zníženie dávky temsirolimu. Ak nežiaduca reakcia nie je zvládnuteľná napriek predĺženým intervalom medzi dávkami, potom sa dávka temsirolimu môže znižovať o 5 mg/týždeň.

Lymfóm z plášťových buniek

Odporúčaná dávkovacia schéma temsirolimu pri liečbe MCL je 175 mg podaných intravenózne v 30- až 60-minútovej infúzii raz týždenne počas troch týždňov nasledovaných 75 mg podanými intravenózne v 30- až 60-minútovej infúzii raz týždenne. Počiatočná dávka 175 mg bola spojená s významnou incidenciou nežiaducich účinkov a potrebným znížením dávky/predĺžením intervalu medzi dávkami u väčšiny pacientov. Prínos počiatočnej dávky 175 mg na celkovej účinnosti v súčasnosti nie je známy.

Liečba podozrení na nežiaduce reakcie si môže vyžadovať dočasné pozastavanie a/alebo zníženie dávky temsirolimu podľa pokynov v nasledujúcich tabuľkách. Ak nežiaduca reakcia nie je zvládnuteľná napriek predĺženým intervalom medzi dávkami a/alebo optimálnou liečbou, potom sa má dávka temsirolimu znížiť podľa nižšie uvedenej tabuľky zníženia dávky.

Úrovne zníženia dávky

^a V MCL klinickej skúške boli povolené až dve zníženia dávky na jedného pacienta.

Úpravy dávky temsirolimu na základe týždenných hodnôt APN a krvných doštičiek

^a Po obnovení APN na ≥ 1,0 x 10⁹/l (1 000 buniek/mm³) a krvných doštičiek na ≥ 50 x 10⁹/l (50 000 buniek/mm³), dávky sa majú prispôsobiť najbližšej nižšej dávke podľa vyššie uvedenej tabuľky. Pokiaľ u pacienta nie je možné zachovať APN > 1,0 x 10⁹/l a krvných doštičiek na > 50 x 10⁹/l na novej úrovni zníženia dávky, potom sa má podať ďalšia nižšia dávka hneď ako sa počet buniek obnoví.
Skratka: APN = absolútny počet neutrofilov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie sú potrebné žiadne špecifické úpravy dávky.

Porucha funkcie obličiek

Neodporúča sa upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Temsirolimus sa má používať s obozretnosťou u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Temsirolimus sa má používať s obozretnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Neodporúča sa úprava dávky u pacientov s pokročilým RCC a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Pre pacientov s RCC a závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí majú vstupnú hladinu trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l je odporúčaná dávka 10 mg intravenózne raz za týždeň podávaná infúziou po dobu 30 až 60 minút (pozri časť 5.2).

Neodporúča sa úprava dávky u pacientov s MCL a miernou poruchou funkcie pečene. Temsirolimus sa nemá podať pacientom s MCL a stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Nie je relevantné použitie temsirolimu v pediatrickej populácii pre indikácie RCC a MCL.

Temsirolimus sa nemá používať v pediatrickej populácii na liečbu neuroblastómu, rabdomyosarkómu alebo gliómu vysokého stupňa malignity kvôli obavám týkajúcich sa účinnosti na základe dostupných údajov (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Torisel je určený len na intravenózne použitie. Nariedený roztok sa musí podávať intravenóznou infúziou.

Koncentrát v injekčnej liekovke sa najprv musí nariediť s 1,8 ml pridaného rozpúšťadla, aby sa dosiahla koncentrácia temsirolimu 10 mg/ml. Musí sa natiahnuť požadované množstvo zmesi temsirolimu a rozpúšťadla (10 mg/ml) a následne rýchlo injektovať do injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Pokyny na riedenie a prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na temsirolimus, metabolity temsirolimu (vrátane sirolimu), polysorbát 80 alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Užívanie temsirolimu u pacientov s MCL so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Incidencia a závažnosť nežiaducich účinkov je závislá od dávky. Pacienti dostávajúci počiatočnú dávku 175 mg týždenne na liečbu MCL musia byť starostlivo sledovaní, aby sa mohlo rozhodnúť o znížení dávky/predĺžení intervalu medzi dávkami.

Pediatrická populácia

Temsirolimus sa neodporúča používať v pediatrickej populácii (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Starší pacienti

Na základe výsledkov štúdie fázy 3 RCC môže byť u starších pacientov (≥ 65 rokov) vyššia pravdepodobnosť výskytu určitých nežiaducich reakcií vrátane edému, hnačky a pneumónie.

Na základe výsledkov štúdie fázy 3 MCL môže byť u starších pacientov (≥ 65 rokov) vyššia pravdepodobnosť výskytu určitých nežiaducich reakcií vrátane pleurálneho výpotku, úzkosti, depresie, nespavosti, dyspnoe, leukopénie, lymfopénie, bolesti svalov, bolesti kĺbov, straty chuti, závratov, infekcie horných dýchacích ciest, zápalu slizníc a rinitídy.

Porucha funkcie obličiek/zlyhanie obličiek

Eliminácia temsirolimu obličkami je zanedbateľná, štúdie u pacientov s rôznou poruchou funkcie obličiek sa nevykonali (pozri časti 4.2 a 5.2). Temsirolimus sa nesledoval u pacientov podstupujúcich hemodialýzu.

Zlyhanie obličiek (vrátane fatálnych dôsledkov) sa pozorovalo u pacientov užívajúcich temsirolimus pre pokročilý RCC a/alebo s pre-existujúcou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť.

Temsirolimus je eliminovaný predovšetkým pečeňou. V otvorenej (open-label) štúdii fázy 1 so zvyšujúcimi sa dávkami lieku na 110 subjektoch s pokročilými malignitami a s normálnou alebo zníženou funkciou pečene, bola u pacientov so zvyšujúci hladinami aspartátaminotransferázy (AST) alebo bilirubínu zistená zvýšená koncentrácia temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu.

Pred začiatkom liečby a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetrenie hladín AST a bilirubínu.

U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene sa pozoroval zvýšený výskyt fatálnych udalostí. Fatálne príhody zahŕňali aj tie, ktoré boli spôsobené progresiou ochorenia, avšak kauzálna súvislosť sa nedá vylúčiť.

Na základe štúdie fázy 1 sa úprava dávky temsirolimu neodporúča u pacientov s RCC s východiskovou hladinou trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín je najviac trikrát vyšší ako horná hranica normálu [HHN] s akoukoľvek abnormalitou AST alebo definované ako trieda A alebo B podľa Childovho-Pughovho skóre).

Pre pacientov s RCC a závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín je viac ako trikrát vyšší než HHN s akoukoľvek abnormalitou AST alebo definované ako trieda C podľa Childovho-Pughovho skóre), ktorí majú východiskovú hladinu trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l sa odporúča dávka 10 mg intravenózne raz týždenne podaná infúziou po dobu 30 až 60 minút (pozri časť 4.2).

Intracerebrálne krvácanie

Pacienti s nádormi centrálnej nervovej sústavy (CNS) (primárne CNS nádory alebo metastázy) a/alebo na antikoagulačnej liečbe môžu mať počas liečby temsirolimom vyššie riziko intracerebrálneho krvácania (vrátane fatálnych dôsledkov).

Trombocytopénia, neutropénia a anémia

Trombocytopénie a/alebo neutropénie 3. a 4. stupňa sa pozorovali v MCL klinickom skúšaní (pozri časť 4.8). Pacienti na temsirolime, ktorým sa vyvinie trombocytopénia môžu byť vo zvýšenom riziku krvácania vrátane krvácania z nosa (pozri časť 4.8). Pacienti na temsirolime s počiatočnou neutropéniou môžu byť v riziku vzniku febrilnej neutropénie. Pri RCC a MCL boli hlásené prípady anémie (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby temsirolimom a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča sledovanie kompletného krvného obrazu.

Infekcie

Pacienti môžu byť imunosuprimovaní a má sa u nich starostlivo sledovať výskyt infekcií vrátane oportúnnych infekcií. U pacientov dostávajúcich 175 mg týždenne na liečbu MCL bol výskyt infekcií (vrátane infekcií stupňa 3 a 4) výrazne zvýšený v porovnaní s nižšími dávkami a v porovnaní so zaužívanou chemoterapiou. Boli hlásené prípady pneumónie vyvolanej mikroorganizmom Pneumocystis jiroveci (PJP), niektoré z nich s fatálnymi dôsledkami u pacientov, ktorí užívali temsirolimus, pričom mnohí z nich užívali aj kortikosteroidy alebo iné imunosupresívne látky. Profylaxiu pneumónie PJP možno zvážiť u pacientov, u ktorých je potrebné súbežné užívanie kortikosteroidov alebo iných imunosupresívnych látok na základe súčasných štandardov starostlivosti.

Katarakta

Katarakta sa pozorovala u niektorých pacientov, ktorým bola podaná kombinácia temsirolimu a interferónu-α (IFN-α).

Hypersenzitivita/infúzne reakcie

Hypersenzitívne/infúzne reakcie (vrátane niektorých život ohrozujúcich a zriedkavo fatálnych reakcií) zahŕňajúce aj návaly tepla, bolesť na hrudníku, dyspnoe, hypotenziu, apnoe, stratu vedomia, precitlivenosť a anafylaxiu boli spojené s podaním temsirolimu (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa môžu objaviť veľmi skoro počas prvej infúzie, ale môžu sa objaviť aj pri následných infúziach. Pacientov treba na začiatku podávania infúzie monitorovať a mať k dispozícii adekvátne opatrenia. U všetkých pacientov so závažnými infúznymi reakciami sa má infúzia temsirolimu prerušiť a poskytnúť adekvátna liečba. Je potrebné zhodnotiť prínos a riziko pred pokračovaním liečby temsirolimom u pacientov so závažnými alebo život ohrozujúcimi reakciami.

Ak sa u pacienta rozvinie hypersenzitívna reakcia počas infúzie temsirolimu napriek premedikácii, infúzia sa musí zastaviť a pacient pozorovať najmenej 30 až 60 minút (v závislosti od závažnosti reakcie). Na zodpovednosť lekára sa v liečbe môže pokračovať po podaní antagonistov H₁-receptora (difenhydramín alebo podobné antihistaminikum) a antagonistov H₂-receptora (intravenózne famotidín 20 mg alebo intravenózne ranitidín 50 mg) približne 30 minút pred pokračovaním infúzie temsirolimu. Môže sa zvážiť podanie kortikosteroidov, avšak účinnosť liečby kortikosteroidmi v tejto situácii sa nestanovila. Infúzia sa potom môže podať pomalšie (do 60 minút) a má sa ukončiť do 6 hodín od času, kedy sa temsirolimus prvýkrát pridal do injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného.

Pretože sa odporúča podanie H₁ antihistaminika pred podaním infúzie temsirolimu, temsirolimus sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známou precitlivenosťou na antihistaminiká alebo u pacientov, ktorí nemôžu užiť antishistaminiká z iných zdravotných príčin.

Hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaktickej/anafylaktoidnej reakcie, angioedému, exfoliatívnej dermatitídy a hypersenzitívnej vaskulitídy boli spojené s perorálnym podaním sirolimu.

Hyperglykémia/intolerancia glukózy/diabetes mellitus

Pacientov treba poučiť, že liečba temsirolimom môže byť spojená so zvýšenými hladinami glukózy v krvi u pacientov s diabetom a bez diabetu. V klinickom skúšaní RCC, fázy 3 klinického skúšania RCC hlásilo 26 % pacientov hyperglykémiu ako nežiaduci účinok. V MCL klinickom skúšaní fázy 3 klinického skúšania MCL hlásilo 11 % pacientov hyperglykémiu ako nežiaduci účinok. To môže viesť k potrebe zvýšenia dávky, resp. začatiu inzulínovej liečby a/alebo liečby perorálnymi antidiabetikami. Pacientov treba poučiť, aby hlásili nadmerný smäd alebo zvýšenie objemu alebo frekvencie vylučovania moču.

Intersticiálna choroba pľúc

Objavili sa prípady nešpecifickej intersticiálnej pneumonitídy vrátane fatálnych hlásení u pacientov, ktorí dostávali týždenne intravenózne temsirolimus. Niektorí pacienti nemali žiadne alebo mali minimálne príznaky napriek detekcii pneumonitídy na CT alebo RTG hrudníka. Iní mali príznaky ako dyspnoe, kašeľ a horúčku. Niektorí pacienti vyžadovali prerušenie liečby temsirolimom alebo liečbu kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami, kým iní pacienti pokračovali v liečbe temsirolimom bez ďalšej intervencie. Odporúča sa, aby pacienti podstúpili pred začiatkom liečby Toriselom vstupné rádiografické vyšetrenie pľúc pomocou počítačovej tomografie alebo RTG hrudníka. Je potrebné zvážiť pravidelné následné vyšetrenia. Odporúča sa, aby boli pacienti prísne sledovaní na výskyt klinických respiračných príznakov a pacienti majú byť inštruovaní ihneď hlásiť nové respiračné príznaky alebo ich zhoršenie. Ak sa rozvinú klinicky signifikantné respiračné príznaky, môže sa podávanie temsirolimu pozastaviť až do ústupu príznakov a zlepšenia rádiografických nálezov súvisiacich s pneumonitídou. Pri diferenciálnej diagnostike sa majú zvážiť oportúnne infekcie, ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis jiroveci (PJP). Má sa zvážiť empirická liečba kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami. U pacientov, u ktorých je potrebné používanie kortikosteroidov, sa má zvážiť profylaxia PJP na základe súčasných štandardov starostlivosti.

Hyperlipidémia

Použitie temsirolimu bolo spojené so vzostupom plazmatických hladín triglyceridov a cholesterolu. V RCC klinickom skúšaní 1 bola hyperlipidémia hlásená ako nežiaduci účinok u 27 % pacientov.

V MCL klinickom skúšaní bola hyperlipidémia hlásená ako nežiaduci účinok u 9,3 % pacientov. To môže vyžadovať začatie liečby alebo zvýšenie dávky hypolipidemík. Plazmatický cholesterol a triglyceridy sa majú hodnotiť pred a počas liečby temsirolimom. Známa súvislosť temsirolimu s hyperlipidémiou môže byť predispozíciou na infarkt myokardu.

Poruchy hojenia rán

Použitie temsirolimu bolo spojené so zhoršeným hojením rán, preto sa pri použití temsirolimu počas peri-operačnej fázy vyžaduje opatrnosť.

Malígne ochorenia

Imunosupresia môže viesť k možnému vzniku lymfómu a iných malígnych ochorení, najmä kože. Ako zvyčajne, u pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože sa expozícia slnečnému žiareniu a ultrafialovému svetlu (UV) má obmedziť oblečením ochranného odevu a použitím krému na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Súbežné užívanie temsirolimu so sunitinibom

Kombinácia temsirolimu a sunitinibu viedla k toxicite obmedzujúcej dávku. Toxicita obmedzujúca dávku (stupeň 3/4 erytematóznej makulopapulárnej vyrážky, dna/celulitída vyžadujúca hospitalizáciu) sa pozorovala u 2 z 3 pacientov liečených v prvej kohorte štúdie fázy 1 pri dávkach temsirolimu 15 mg intravenózne raz týždenne a sunitinibu 25 mg perorálne raz denne (dni 1 až 28 nasledované dvojtýždňovou prestávkou) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) a/alebo blokátorov kalciového kanála

Súbežné podávanie temsirolimu s ACE inhibítormi (napr. ramipril) a/alebo blokátormi kalciového kanála (napr. amlodipín) vyžaduje opatrnosť. Hrozí zvýšené riziko vzniku angioneurotického edému (vrátane oneskorených reakcií objavujúcich sa dva mesiace po začatí liečby) u pacientov, ktorí dostávajú súbežne temsirolimus a ACE inhibítory a/alebo blokátory kalciového kanála (pozri časti 4.5 a 4.8).

Látky indukujúce metabolizmus CYP3A

Látky ako karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný sú silnými induktormi CYP3A4/5 a môžu znížiť kombinované pôsobenie liečiv temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu. Preto sa u pacientov s RCC treba vyhýbať kontinuálnemu podávaniu viac ako 5 – 7 dní látok, ktoré môžu indukovať CYP3A4/5. U pacientov s MCL sa odporúča vyhýbať súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4/5 kvôli zvýšenej dávke temsirolimu (pozri časť 4.5).

Látky inhibujúce CYP3A metabolizmus

Látky ako inhibítory proteáz (nelfinavir, ritonavir), antimykotiká (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) a nefazodón sú silnými CYP3A4 inhibítormi a môžu zvýšiť koncentráciu liečiv temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu v krvi. Preto sa treba vyhýbať súbežnému podávaniu látok, ktoré majú silný potenciál inhibovať CYP3A4. Súbežná liečba miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. aprepitant, erytromycín, flukonazol, verapamil, grapefruitová šťava) sa má podávať jedine s potrebnou opatrnosťou u pacientov dostávajúcich 25 mg a má sa jej vyhýbať u pacientov dostávajúcich dávky temsirolimu vyššie než 25 mg (pozri časť 4.5). Treba zvážiť alternatívnu liečbu prípravkami, ktoré nemajú potenciál inhibovať CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Látky ovplyvňujúce P-glykoproteín

Súbežné podávanie inhibítorov mTOR s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) môže zvýšiť koncentrácie inhibítorov mTOR v krvi. Pri súbežnom podávaní temsirolimu s liekmi, ktoré inhibujú P-glykoproteín, je potrebné postupovať opatrne. Klinický stav pacienta je potrebné pozorne sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky temsirolimu (pozri časť 4.5).

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie. Počas liečby temsirolimom môže byť očkovanie menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých vakcín počas liečby temsirolimom. Príklady živých vakcín sú: osýpky, mumps, rubeola, perorálna vakcína poliomyelitídy, Bacille Calmette-Guérin (BCG), žltá zimnica, varicella a TY21a týfové vakcíny.

Informácie o pomocných látkach

Etanol

Po prvom nariedení koncentrátu s 1,8 ml dodávaného rozpúšťadla obsahuje zmes koncentrátu a rozpúšťadla 35 % objemových jednotiek etanolu (alkohol); t.j. až do 0,693 g v 25 mg dávke temsirolimu, čo zodpovedá 18 ml piva alebo 7 ml vína v jednej dávke. Pacienti, ktorým bola podaná vyššia dávka temsirolimu 175 mg v rámci začiatočnej liečby MCL môžu dostať až do 4,85 g etanolu (čo zodpovedá 122 ml piva alebo 49 ml vína v jednej dávke).

Príklad vystavenia etanolu na základe maximálnej jednorazovej dennej dávky (pozri časť 4.2) je nasledovný:

• Vyššia dávka temsirolimu 175 mg podávaná v rámci začiatočnej liečby MCL dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg vedie k expozícii 69,32 mg/kg etanolom, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) o približne 11,5 mg/100 ml.

Pre porovnanie, u dospelého, ktorý vypil pohár vína alebo 500 ml piva bude BAC pravdepodobne okolo 50 mg/100 ml.

Je nepravdepodobné, že množstvo etanolu v tomto lieku bude mať vplyv na dospelých a dospievajúcich, ani že etanol bude mať pozorovateľný vplyv na deti. Môže mať nejaké účinky na novorodencov a mladšie deti, napríklad ospalosť.

Obsah etanolu v tomto lieku sa má dôkladne zvážiť u nasledujúcich skupín pacientov, u ktorých môže byť vyššie riziko nežiaducich účinkov spojených s etanolom:

• Gravidné alebo dojčiace ženy (pozri časť 4.6)
• Pacienti trpiaci alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poruchou funkcie pečene alebo epilepsiou. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.

Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi napríklad propylénglykol alebo etanol môže viesť k nahromadeniu etanolu a vyvolaniu nežiaducich účinkov, najmä u mladších detí s nízkou alebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

Propylénglykol

Torisel obsahuje propylénglykol (pozri časť 2). Príklad expozície propylénglykolom na základe maximálnej jednorazovej dennej dávky (pozri časť 4.2) je nasledujúci: Podanie vyššej dávky temsirolimu 175 mg v rámci začiatočnej liečby MCL dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg vedie k expozícii propylénglykolom 50,33 mg/kg/deň.

Lekárske sledovanie vrátane merania osmolárneho a/alebo aniónového okna je vyžadované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, ktorí dostávajú dávku propylénglykolu ≥ 50 mg/kg/deň. Boli hlásené rôzne nežiaduce účinky prisudzované propylénglykolu, ako napríklad renálna dysfunkcia (akútna tubulárna nekróza), akútne renálne zlyhanie a pečeňová dysfunkcia.

Dlhodobé podávanie liekov s obsahom propylénglykolu, ako aj súbežné podávanie s inými substrátmi alkoholdehydrogenázy (napr. etanolu), zvyšuje riziko hromadenia propylénglykolu a toxicity najmä u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

Dávky propylénglykolu ≥ 1 mg/kg/deň môžu vyvolať závažné nežiaduce účinky u novorodencov a dávky ≥ 50 mg/kg/deň môžu vyvolať závažné nežiaduce účinky u detí mladších ako 5 rokov a majú sa posudzovať individuálne.

Podávanie propylénglykolu ≥ 50 mg/kg/deň gravidnej alebo dojčiacej žene sa má posudzovať len individuálne (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Súbežné použitie temsirolimu so sunitinibom

Kombinácia temsirolimu a sunitinibu viedla k toxicite obmedzujúcej dávku. Toxicita obmedzujúca dávku (stupeň 3/4 erytematóznej makulopapulárnej vyrážky, dna/celulitída vyžadujúca hospitalizáciu) bola pozorovaná u 2 z 3 pacientov liečených v prvej kohorte štúdie fázy 1 pri dávkach temsirolimu 15 mg intravenózne raz týždenne a sunitinibu 25 mg perorálne raz denne (dni 1 až 28 s následnou dvojtýždňovou prestávkou) (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) a/alebo blokátorov kalciového kanála

Pozoroval sa zvýšený výskyt angioneurotického edému (vrátane oneskorených reakcií objavujúcich sa dva mesiace po začatí liečby) u pacientov, ktorí dostávali temsirolimus alebo iné inhibítory mTOR v kombinácii s ACE inhibítormi (napr. ramipril) a/alebo blokátormi kalciového kanála (napr. amlodipín) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Látky indukujúce metabolizmus CYP3A

Súbežné podávanie temsirolimu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4/5, nemalo signifikantný účinok na maximálnu koncentráciu (C_max) temsirolimu a oblasť pod krivkou koncentrácie a času (AUC) po intravenóznom podaní, ale znížilo C_max sirolimu o 65 % a AUC o 56 % v porovnaní s podávaním samotného temsirolimu. Preto sa má vyhýbať súbežnej liečbe prípravkami, ktoré môžu indukovať CYP3A4/5 [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný] (pozri časť 4.4).

Látky inhibujúce metabolizmus CYP3A

Súbežné podávanie temsirolimu 5 mg s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, nemalo signifikantný účinok na C_max temsirolimu alebo AUC; avšak AUC sirolimu sa zvýšila 3,1-násobne a AUC_sum (temsirolimus+sirolimus) sa zvýšila 2,3-násobne v porovnaní so samotným temsirolimom. Účinok voľnej koncentrácie sirolimu sa nehodnotil, ale očakáva sa, že je väčší ako účinok koncentrácie plnej krvi v dôsledku saturovateľnej väzby na červené krvinky. Účinok môže byť ešte viac zvýraznený pri dávke 25 mg. Preto prípravky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 aktivity (napr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodón) zvyšujú koncentrácie sirolimu v krvi. Súbežnej liečbe temsirolimom s týmito prípravkami sa má vyhýbať (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, klaritromycín, erytromycín, aprepitant, amiodarón) sa má podávať jedine s potrebnou opatrnosťou u pacientov dostávajúcich 25 mg a má sa jej vyhýbať u pacientov dostávajúcich dávky temsirolimu vyššie než 25 mg.

Kanabidiol (inhibítor Pgp)

Pri súbežnom podávaní s kanabidiolom boli hlásené zvýšené koncentrácie iných inhibítorov mTOR v krvi. Súbežné podávanie kanabidiolu s iným perorálne podávaným inhibítorom mTOR v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo k zvýšeniu expozície inhibítoru mTOR približne 2,5-násobne pre C_max aj AUC v dôsledku inhibície efluxu črevným P-gp kanabidiolom. Bolo preukázané, že temsirolimus je substrát pre P-gp in vitro. Kanabidiol a temsirolimus sa majú súbežne podávať s opatrnosťou, pričom je potrebné starostlivo monitorovať vedľajšie účinky a podľa potreby upraviť dávku temsirolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Interakcie s liekmi metabolizovanými CYP2D6 alebo CYP3A4/5

U 23 zdravých osôb nebola koncentrácia desipramínu, substrátu CYP2D6, ovplyvnená pri súbežnom podaní 25 mg temsirolimu. Efekt inhibície CYP2D6 po podaní jednorazovej dávky 175 mg a 75 mg temsirolimu bol skúmaný u 36 pacientov s MCL vrátane 4 pomalých metabolizérov. Populačná farmakokinetická analýza, založená na malom počte vzoriek, nepreukázala klinicky významný účinok na AUC a C_max desipramínu, substrátu CYP2D6. Nepredpokladá sa žiadny klinicky významný účinok pri súbežnom podaní temsirolimu s látkami, ktoré sú metabolizované CYP2D6.

Účinok 175 mg alebo 75 mg dávky temsirolimu na CYP3A4/5 substráty sa neskúmal. Avšak in vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene, nasledované fyziologickým farmakokinetickým modelovaním ukazujú, že koncentrácie v krvi dosiahnuté po dávke 175 mg temsirolimu veľmi prevdepodobne vedú k relevantnej inhibícii CYP3A4/5 (pozri časť 5.2). Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť pri súbežnom podávaní temsirolimu v dávke 175 mg s liekmi, ktoré sú metabolizované najmä prostredníctvom CYP3A4/5 a majú úzky terapeutický index.

Interakcie s liekmi, ktoré sú substrátom P-glykoproteínu

V in vitro štúdii temsirolimus inhiboval transport substrátov P-glykoproteínu (P-gp) s hodnotou IC₅₀ 2 μM. Efekt inhibície P-gp sa neskúmal in vivo v klinickej interakčnej štúdii, avšak sa zdá, že nedávne predbežné údaje zo štúdie fázy 1 s kombináciou lenalidomidu (dávka 25 mg) a temsirolimu (dávka 20 mg) podporujú in vitro nálezy a je možné predpokladať zvýšené riziko nežiaducich účinkov. Preto sa v prípade súbežného podávania temsirolimu s liekmi, ktoré sú substrátmi pre P-gp (digoxín, vinkristín, kolchicín, dabigatran, lenalidomid a paklitaxel) odporúča prísne sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich so súbežne podávanými liekmi.

Amfifilické látky

Temsirolimus má spojitosť s fosfolipidózou u potkanov. Fosfolipidóza sa nepozorovala u myší alebo opíc liečeným temsirolimom, ani sa nezaznamenala u pacientov liečených temsirolimom. Hoci sa fosfolipidóza nepreukázala ako riziko u pacientov užívajúcich temsirolimus, je možné, že kombinované podanie temsirolimu s inými amfifilickými látkami ako amiodarón alebo statíny by mohlo viesť k zvýšenému riziku amfifilickej pulmonálnej toxicity.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na neznáme riziko súvisiace s potenciálnou expozíciou počas včasnej gravidity, ženám v reprodukčnom veku sa odporúča neotehotnieť počas používania Toriselu.

Muži s partnerkami v reprodukčnom veku majú používať medicínsky akceptovateľnú antikoncepciu počas používania Toriselu (pozri časť 5.3).

Gravidita

Nie sú dostupné adekvátne údaje o používaní temsirolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. V reprodukčných štúdiách u zvierat spôsobil temsirolimus embryo/fetotoxicitu, ktorá sa prejavila ako mortalita a znížená hmotnosť plodu (s pridruženým oneskorením skeletálnej osifikácie) u potkanov a králikov. Teratogénne účinky (omfalokéla) sa pozorovali u králikov (pozri časť 5.3).

Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Torisel sa nesmie užívať v gravidite, pokiaľ nie je riziko pre embryo odôvodnené očakávaným prínosom pre matku. Obsah etanolu v tomto lieku sa má vziať do úvahy u gravidných žien (pozri časť 4.4).

Torisel obsahuje propylénglykol (pozri časť 4.4). U propylénglykolu nebolo preukázané, že by spôsoboval reprodukčnú alebo vývojovú toxicitu u zvierat ani u ľudí, môže sa však dostať k plodu. Podávanie dávky propylénglykolu ≥ 50 mg/kg/deň gravidným ženám sa má posudzovať len individuálne.

Dojčenie

Nie je známe, či sa temsirolimus vylučuje do materského mlieka. Exkrécia temsirolimu do mlieka sa u zvierat nesledovala. Avšak sirolimus, hlavný metabolit temsirolimu sa vylučuje do mlieka laktujúcich samíc potkanov. Kvôli možným nežiaducim reakciám temsirolimu u dojčených detí, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Obsah etanolu v tomto lieku sa má vziať do úvahy u dojčiacich žien (pozri časť 4.4).

Torisel obsahuje propylénglykol (pozri časť 4.4). U propylénglykolu nebolo preukázané, že by spôsoboval reprodukčnú alebo vývojovú toxicitu u zvierat ani u ľudí, bol však prítomný v mlieku a môže byť perorálne absorbovaný dojčeným dieťaťom. Podávanie dávky propylénglykolu ≥ 50 mg/kg/deň dojčiacim ženám sa má posudzovať len individuálne.

Fertilita

U samčích potkanov bola hlásená znížená fertilita a čiastočná redukcia počtu spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Temsirolimus nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje na základe dostupných údajov.

U pacientov, ktorí dostávajú vyššie dávky 175 mg temsirolimu intravenózne na liečbu MCL môže množstvo etanolu v tomto lieku zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšími reakciami pozorovanými pri temsirolime v klinických skúšaniach sú hypersenzitívne/infúzne reakcie (vrátane niektorých život ohrozujúcich a zriedkavo fatálnych reakcií), hyperglykémia/intolerancia glukózy, infekcie, intersticiálna choroba pľúc (pneumonitída), hyperlipidémia, intrakraniálna hemorágia, zlyhanie obličiek, intestinálna perforácia, komplikácie pri hojení rán, trombocytopénia, neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie), pľúcna embólia.

Nežiaduce účinky (všetkých stupňov) pozorované v registračných štúdiách najmenej u 20 % pacientov s RCC a MCL zahŕňajú: anémiu, nauzeu, vyrážku (vrátane vyrážky, vyrážky s pruritom, makulopapulárnej vyrážky, pustulárnej vyrážky), zníženú chuť do jedla, edém, asténiu, únavu, trombocytopéniu, hnačku, pyrexiu, epistaxu, zápal slizníc, stomatitídu, vracanie, hyperglykémiu, hypercholesterolémiu, dysgeúziu, pruritus, kašeľ, infekciu, pneumóniu, dyspnoe.

U niektorých pacientov, ktorí užívali kombináciu temsirolimu a IFN-α sa pozorovala katarakta.

Na základe výsledkov štúdií fázy 3 je vyššia pravdepodobnosť, že sa u starších pacientov vyvinú niektoré nežiaduce reakcie vrátane edému tváre, pneumónie, pleurálneho výpotoku, úzkosti, depresie, nespavosti, dyspnoe, leukopénie, lymfopénie, myalgie, artralgie, ageúzie, závratov, infekcie horných dýchacích ciest, mukozitídy a rinitídy.

Závažné nežiaduce účinky pozorované v klinických skúšaniach temsirolimu pre pokročilý RCC, nie však v klinických skúšaniach pre MCL zahŕňajú: anafylaxiu, zhoršené hojenie rán, zlyhanie obličiek s fatálnymi dôsledkami a pľúcnu embóliu.

Závažné nežiaduce účinky pozorované v klinických skúšaniach temsirolimu pre MCL, nie však v klinických skúšaniach pre pokročilý RCC zahŕňajú: trombocytopéniu a neutropéniu (vrátane febrilnej neutropénie).

Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie týkajúce sa závažných nežiaducich reakcií vrátane adekvátnych opatrení, ktoré treba uskutočniť, ak sa vyskytnú špecifické reakcie.

Výskyt nežiaducich účinkov po dávke 175 mg temsirolimu/týždeň pri MCL, napríklad 3. alebo 4. stupeň infekcie alebo trombocytopénia je spojený s vyššou incidenciou ako pri dávke 75 mg temsirolimu/týždeň alebo pri konvenčnej chemoterapii.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov s RCC a MCL v štúdiách fázy 3, sú uvedené nižšie (Tabuľka 1) podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti (NCI-CTCAE).

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní pri RCC (štúdia 3066K1-304) a pri MCL (štúdia 3066K1-305)

a: Jeden smrteľný prípad
b: Jedna smrteľná udalosť s pleurálnym výpotkom, ktorá sa vyskytla v ramene štúdie MCL s nízkou dávkou (175/25 mg)
* Väčšina NCI-CTC reakcií tretieho a vyššieho stupňa pozorovaná v klinických skúšaniach temsirolimu v liečbe MCL
** Väčšina NCI-CTC reakcii všetkých stupňov pozorovaná v klinických skúšaniach temsirolimu v liečbe MCL
*** Všetky NCI-CTC reakcie prvého a druhého stupňa boli pozorované v klinických skúšaniach temsirolimu v liečbe MCL
**** Intersticiálna pľúcna choroba je definovaná súborom príbuzných preferovaných výrazov: intersticiálna pľúcna choroba (n = 6), pneumonitída^a (n = 7), alveolitída (n = 1), alergická alveolitída (n = 1), pľúcna fibróza (n = 1) a eozinofilná pneumónia (n = 0)

Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Boli hlásené reakcie typu angioneurotického edému u niektorých pacientov užívajúcich súbežne temsirolimus a ACE inhibítory.

Boli hlásené prípady pneumónie PJP, u niektorých s fatálnymi dôsledkami (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

V štúdii fázy 1/2 sa temsirolimus podával 71 pacientom (59 pacientov vo veku 1 až 17 rokov a 12 pacientov vo veku 18 až 21 rokov) v dávkach od 10 mg/m² do 150 mg/m² (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie hlásené u najvyššieho percenta pacientov boli hematologické (anémia, leukopénia, neutropénia a trombocytopénia), metabolické (hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hyperglykémia a zvýšenie plazmatických sérových hladín aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT)) a zažívacie (mukozitída, stomatitída, nauzea a vracanie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania temsirolimom. Zatiaľ čo sa temsirolimus bezpečne podáva pacientom s karcinómom obličiek v opakovaných intravenóznych dávkach vysokých až 220 mg/m², pri MCL mali dve podania 330 mg temsirolimu/týždeň u jedného pacienta za následok rektálne krvácanie stupňa 3 a hnačku stupňa 2.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EG01

Mechanizmus účinku

Temsirolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčia cieľová kináza rapamycínu). Temsirolimus sa viaže na intracelulárny proteín (FKBP-12) a proteínový/temsirolimový komplex sa viaže a inhibuje aktivitu mTOR, ktorá kontroluje bunkové delenie. Pri vysokých koncentráciách in vitro (10 – 20 µM) sa temsirolimus môže viazať a inhibovať mTOR v neprítomnosti FKBP-12. Pozorovala sa dvojfázová odpoveď inhibície rastu buniek na dávku. Vysoké koncentrácie viedli ku kompletnej inhibícii rastu buniek in vitro, zatiaľ čo inhibícia sprostredkovaná FKBP-12/temsirolimovým komplexom samotným viedla k približne 50 % poklesu bunkovej proliferácie. Inhibícia aktivity mTOR má za následok spomalenie rastu v G1 fáze bunkového cyklu pri nanomolárnych koncentráciách a zastavenie rastu v mikromolárnych koncentráciách v nádorových bunkách, čo je zapríčinené selektívnym narušením translácie regulačných proteínov bunkového cyklu ako sú napr. D-cyklíny, c-myc a ornitíndekarboxyláza. Keď je aktivita mTOR inhibovaná, jeho schopnosť fosforylovať a tak kontrolovať aktivitu translačných proteínov (4E-BP1 a S6K, obe nižšie od mTOR v metabolickej ceste P13 kinázy/AKT), ktoré kontrolujú bunkové delenie, je blokovaná.

Okrem regulácie proteínov bunkového cyklu, mTOR dokáže regulovať transláciu hypoxiou indukovateľných faktorov, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tieto transkripčné faktory regulujú schopnosť nádoru adaptovať sa na hypoxické mikroprostredie a produkovať angiogénny faktor vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF). Protinádorový účinok temsirolimu tak môže čiastočne ťažiť v schopnosti potláčať hladiny HIF a VEGF v nádore a jeho mikroprostredí, čím sa spomaľuje tvorba nových ciev.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm obličkových buniek

Bezpečnosť a účinnosť temsirolimu v liečbe pokročilého RCC sa sledovala v nasledujúcich dvoch randomizovaných klinických skúšaniach:

RCC klinické skúšanie 1

RCC klinické skúšanie 1 bolo multicentrickou, randomizovanou, 3-ramennou otvorenou štúdiou v 3. fáze u predtým neliečených pacientov s pokročilým RCC a s 3 alebo viacerými zo 6 vybraných prognostických rizikových faktorov (menej ako 1 rok od prvotného stanovenia diagnózy RCC do randomizácie, Karnofský index 60 alebo 70, hemoglobín nižší ako spodná hranica normy, hladiny korigovaného vápnika viac ako 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy, viac ako 1 orgán, kde boli prítomné metastázy). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola celková doba prežívania (OS). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez ďalšej progresie (PFS), mieru odpovede na liečbu (ORR), mieru klinického úžitku, čas po zlyhanie liečby (TTF) a mieru upravujúcu kvalitu prežívania. Pacienti boli rozdelení podľa indexu nefrektómie v 3 geografických územiach a následne boli randomizovane zadelení do skupín (1:1:1), kde dostávali samotný IFN-α (n = 207), samotný temsirolimus (25 mg týždenne; n = 209) alebo kombináciu IFN-α a temsirolimu (n = 210).

V RCC klinickom skúšaní 1 bolo podávanie 25 mg temsirolimu spojené so štatisticky signifikantným zlepšením v porovnaní s IFN-α v primárnom koncovom ukazovateli OS v druhej vopred špecifikovanej, predbežnej analýze (n = 446 príhod, p = 0,0078). Skupina s temsirolimom preukázala 49 % zvýšenie mediánu v OS v porovnaní so skupinou dostávajúcou interferón alfa. Temsirolimus bol tiež spojený so štatisticky signifikantnými výhodami v porovnaní s INF-α v sekundárnych koncových ukazovateľoch, teda v PFS, TTF a v miere klinického úžitku.

Kombinácia 15 mg temsirolimu a IFN-α nemala za následok signifikantné zvýšenie celkovej doby prežívania v porovnaní so samotným IFN-α pri predbežnej analýze (medián 8,4 oproti 7,3 mesiaca, miera rizika = 0,96, p = 0,6965) ani pri koncovej analýze (medián 8,4 oproti 7,3 mesiaca, miera rizika = 0,93, p = 0,4902). Liečba v kombinácii temsirolimus a IFN-α vyústila v štatisticky signifikantné zvýšenie incidencie niektorých nežiaducich účinkov stupňa 3 – 4 (strata hmotnosti, anémia, neutropénia, trombocytopénia a zápaly slizníc) v porovnaní s nežiaducimi účinkami pozorovanými v samostatných skupinách IFN-α a temsirolimu.

Súhrn výsledkov účinnosti klinického skúšania 1 RCC s temsirolimom

CI = konfidenčný interval; NA = neaplikovateľné
^a  podľa log-rank testu stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti.
^b  podľa Coxovho proporčného modelu rizika stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti
^c  podľa Cochran-Mantel-Haenszel testu stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti

V RCC klinickom skúšaní 1 bolo 31 % pacientov liečených temsirolimom starších ako 65 rokov.

U pacientov mladších ako 65 rokov bol medián celkovej doby prežívania 12 mesiacov (95 % CI 9,9, 14,2) s mierou rizika 0,67 (95 % CI 0,52, 20,87) v porovnaní s pacientmi liečenými iba IFN-α. U pacientov starších ako 65 rokov bol medián celkovej doby prežívania 8,6 mesiaca (95 % CI 6,4, 11,5) s mierou rizika 1,15 (95 % CI 0,78, 1,68) v porovnaní s pacientmi liečenými iba IFN-α.

RCC klinické skúšanie 2

RCC klinické skúšanie 2 bolo randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické ambulantné skúšanie, ktoré hodnotilo účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku troch dávok temsirolimu podaných predtým liečeným pacientom s pokročilým RCC. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR a tiež bola hodnotená OS. Stojedenásť (111) pacientov bolo randomizovane rozdelených v pomere 1:1:1 a dostávali 25 mg, 75 mg alebo 250 mg temsirolimu intravenózne raz do týždňa. V skupine s dávkou 25 mg (n = 36) mali všetci pacienti metastázy; 4 (11 %) nemali predchádzajúcu chemo- alebo imunoliečbu; 17 (47 %) malo jednu predchádzajúcu liečbu a 15 (42 %) podstúpilo dve alebo viac typov liečby RCC. Dvadsaťsedem (27, 75 %) pacientov podstúpilo nefrektómiu. Dvadsaťštyri (24, 67 %) patrilo do skupiny ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s PS (performance status) = 1 a 12 (33 %) patrilo do ECOG PS = 0.

U pacientov liečených týždenne dávkou 25 mg temsirolimu bola OS 13,8 mesiaca (95 % CI: 9,0, 18,7 mesiaca) a ORR bola 5,6 % (95 % CI: 0,7, 18,7 %).

Lymfóm z plášťových buniek

Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho temsirolimu pri liečbe relabujúceho a/alebo refraktérneho MCL sa sledovali v nasledujúcej klinickej štúdii fázy 3.

MCL klinické skúšanie

MCL klinické skúšanie je kontrolovaná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, ambulantná štúdia porovnávajúca 2 rôzne dávkovacie schémy temsirolimu s výberom liečby skúšajúcim u pacientov s relabujúcim a/alebo refraktérnym MCL. Pacienti s MCL (ktorý bol potvrdený histológiou, imunofenotypom a analýzou cyklínu D1), ktorí dostali 2 až 7 predošlých terapií zahŕňajúcich antracyklíny a alkylačné látky a rituximab (prípadne transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek) a ktorých ochorenie bolo relabujúce a/alebo refraktérne boli zahrnutí do štúdie. Pacienti boli randomizovane rozdelení v pomere 1:1:1 a dostávali temsirolimus intravenózne 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky raz týždenne), následne 75 mg raz týždenne (n = 54), temsirolimus intravenózne 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky raz týždenne), následne 25 mg raz týždenne (n = 54) alebo skúšajúceho výber liečby jedinou látkou (ako špecifikované v protokole; n = 54). Skúšajúceho výber liečby zahŕňal: gemcitabín (intravenózne: 22 [41,5 %]), fludarabín (intravenózne: 12 [22,6 %] alebo perorálne: 2 [3,8 %]), chlorambucil (perorálne: 3 [5,7 %]), kladribín (intravenózne: 3 [5,7 %]), etoposid (intravenózne: 3 [5,7 %]), cyklofosfamid (perorálne: 2 [3,8 %]), talidomid (perorálne: 2 [3,8 %]), vinblastín (intravenózne: 2 [3,8 %]), alemtuzumab (intravenózne: 1 [1,9 %]) a lenalidomid (perorálne: 1 [1,9 %]). Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bolo PFS stanovené nezávislým rádiologickým a onkologickým zhodnotením. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR.

Výsledky MCL klinického skúšania sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. Temsirolimus 175/75 mg (temsirolimus 175 mg týždenne počas troch týždňov nasledovaný 75 mg týždenne) viedol k zlepšeniu v PFS v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim u pacientov s relabujúcim a/alebo refraktérnym MCL, ktoré bolo štatisticky významné (miera rizika = 0,44; p-hodnota = 0,0009). Medián PFS skupiny temsirolimus 175/75 mg (4,8 mesiaca) bol predĺžený o 2,9 mesiaca v porovnaní so skupinou s výberom liečby skúšajúcim (1,9 mesiaca). OS bola podobná.

Temsirolimus bol taktiež spojený so štatisticky významným zlepšením oproti výberu liečby skúšajúcim v sekundárnom koncovom ukazovateli ORR. Hodnotenia PFS a ORR boli založené na zaslepenom nezávislom rádiologickom stanovení nádorovej odpovede s použitím Kritérií medzinárodného sympózia (International Workshop Criteria).

Súhrn výsledkov účinnosti klinického skúšania MCL s temsirolimom

^a v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe Cox proporčného rizikového modelu
^b Stanovenie ochorenia je založené na rádiografickom hodnotení nezávislým rádiológom a hodnotení klinických údajov nezávislým onkológom.
^c v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe log-rank testu
^d v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe Fisherovho testu presnosti Skratky: CI = konfidenčný interval; NA = neaplikovateľné.

Liečba temsirolimom 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky týždenne) nasledovaná 25 mg týždenne neviedla k významnému zvýšeniu PFS v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim (medián 3,4 oproti 1,9 mesiaca, miera rizika = 0,65; CI = 0,39, 1,10; p = 0,0618).

V MCL klinickom skúšaní nebol rozdiel v účinnosti u pacientov vzhľadom na vek, pohlavie, rasu, geografickú oblasť alebo východiskové vlastnosti ochorenia.

Pediatrická polulácia

V štúdii bezpečnosti fázy 1/2 a v exploračnej štúdii týkajúcej sa účinnosti sa temsirolimus podával 71 pacientom (59 pacientov vo veku 1 až 17 rokov a 12 pacientov vo veku 18 až 21 rokov) ako 60- minútová intravenózna infúzia jedenkrát týždenne v trojtýždňových cykloch. V 1. časti dostalo 14 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov s pokročilým rekurentným/refraktérnym solídnym nádorom temsirolimus v dávkach od 10 mg/m² do 150 mg/m². V 2. časti dostalo 45 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov s rekurentným/relabujúcim rabdomyosarkómom, neuroblastómom alebo gliómom vysokého stupňa malignity temsirolimus v dávke 75 mg/m² týždenne. Nežiaduce účinky boli vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých (pozri časť 4.8).

Zistilo sa, že temsirolimus nie je účinný v pediatrickej populácii s neuroblastómom, rabdomyosarkómom a gliómom s vysokým stupňom malignity (n = 52). U pacientov s neuroblastómom bola objektívna miera odpovede 5,3 % (95 % CI: 0,1 %, 26,0 %). Po 12 týždňoch liečby sa nepozorovala žiadna odpoveď u pacientov s rabdomyosarkómom alebo gliómom s vysokým stupňom malignity. Žiadna z 3 skupín nedosiahla kritérium pre pokračovanie do druhého stupňa Simonovho dvojstupňového dizajnu.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Toriselom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri MCL (pozri časť 4.2 týkajúcu sa použitia u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní jednej intravenóznej dávky 25 mg temsirolimu u pacientov s rakovinou bolo priemerné C_max v plnej krvi 585 ng/ml (koeficient variácie, CV = 14 %) a priemerné AUC v krvi bolo 1 627 ng·h/ml (CV = 26 %). U pacientov dostávajúcich 175 mg týždenne počas 3 týždňov, následne 75 mg týždenne, vypočítané C_max v celkovej krvi na konci infúzie bolo 2 457 ng/ml počas týždňa 1 a 2 574 ng/ml počas týždňa 3.

Distribúcia

Temsirolimus vykazuje polyexponenciálny pokles koncentrácií v plnej krvi a distribúcia vykazuje preferenciu k viazaniu sa na FKBP-12 v krvných bunkách. Priemerná ± štandardná odchýlka (SD) disociačnou konštantou (K_d) naviazania sa bola 5,1 ± 3,0 ng/ml pri koncentrácii, pri ktorej bolo 50 % väzbových miest v krvných bunkách obsadených. Distribúcia temsirolimu je závislá od dávky s priemerným (10., 90. percentil) maximálnym špecifickým viazaním sa na krvné bunky pri 1,4 mg (0,47 do 2,5 mg). Po jednej 25 mg intravenóznej dávke temsirolimu bol priemerný distribučný objem v plnej krvi pacientov s rakovinou 172 litrov.

Biotransformácia

Sirolimus, rovnako silný metabolit temsirolimu, je hlavným metabolitom u ľudí po intravenóznom podaní. Počas in vitro štúdií metabolizmu temsirolimu sa pozoroval vznik sirolimu, seco-temsirolimu a seco-sirolimu; vedľajšími metabolickými premenami boli hydroxylácia, redukcia a demetylácia.

Po podaní jednej 25 mg intravenóznej dávky pacientom s rakovinou bol AUC sirolimu 2,7-násobok AUC temsirolimu, najmä kvôli dlhšiemu biologickému polčasu sirolimu.

Eliminácia

Po jednorazovom intravenóznom podaní 25 mg temsirolimu bol priemerný systémový klírens temsirolimu ±SD v celkovej krvi 11,4 ± 2,4 l/h. Priemerný biologický polčas temsirolimu a sirolimu bol 17,7 a 73,3 hodiny. Po podaní značeného [¹⁴C] temsirolimu prebiehalo vylučovanie najmä stolicou (78 %); vylučovanie aktívnej látky a metabolitov obličkami sa podieľalo na vylučovaní 4,6 % podanej dávky. Sulfátové alebo glukuronidové konjugáty sa nezistili vo vzorkách ľudskej stolice, čo naznačuje, že sulfatácia a glukuronidácia nie sú hlavnými cestami exkrécie temsirolimu. Preto inhibítory týchto metabolických ciest pravdepodobne neovplyvnia vylučovanie temsirolimu.

Modelom predpokladané hodnoty klírensu v plazme po podaní 175 mg dávky 3 týždne a následne 75 mg 3 týždne naznačujú, že temsirolimus a sirolimus sú metabolizované v koncentráciach približne 1,2 ng/ml, respektíve 10,7 ng/ml.

Temsirolimus a sirolimus sa preukázali ako substráty P-gp in vitro.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah(y)

Inhibícia CYP izoforiem

V in vitro štúdiách s mikrozómami ľudskej pečene inhiboval temsirolimus katalytickú aktivitu CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C8 s hodnotami Ki 3,1; 1,5; 14 a 27 μM v uvedenom poradí.

Hodnoty IC₅₀ pre inhibíciu CYP2B6 a CYP2E1 temsirolimom boli 48 a 100 μM v uvedenom poradí. Na základe priemernej C_max koncentrácie 2,6 μM temsirolimu v plnej krvi u pacientov s MCL, ktorí dostávali dávku 175 mg, existuje možnosť interakcií so súbežne podávanými liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4/5 u pacientov liečených dávkou 175 mg temsirolimu (pozri časť 4.5).

Farmakokinetické modelovanie na fyziologickom základe preukázalo, že po štyroch týždňoch liečby temsirolimom sa môže AUC midazolamu zvýšiť 3 až 4-krát a C_max približne 1,5-krát, ak je midazolam podaný v priebehu niekoľkých hodín po začatí infúzie temsirolimu. Je však nepravdepodobné, že by koncentrácie temsirolimu v plnej krvi po intravenóznom podaní temsirolimu inhibovali metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 alebo CYP2E1.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má temsirolimis používať s opatrnosťou. Temsirolimus sa vylučuje prevažne pečeňou.

Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu sa sledovala v otvorenej (open-label) štúdii so zvyšujúcimi sa dávkami u 110 pacientov s pokročilými malignitami a s normálnou alebo zníženou funkciou pečene. U 7 pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (ODWG, skupina D) dostávajúcich 10 mg dávku temsirolimu bolo priemerné AUC temsirolimu ~ 1,7-krát vyššie pri porovnaní so 7 pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene (ODWG, skupina B). Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča redukcia dávky temsirolimu na 10 mg, pri ktorej sa dosiahne expozícia temsirolimu plus sirolimu v krvi (priemerná AUC_sum približne 6 510 ng·h/ml; n = 7), ktorá je dosiahnutá pri 25 mg dávke temsirolimu a sirolimu (priemerná AUC_sum približne 6 580 ng.h/ml; n = 6) u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2 a 4.4).

AUC_sum temsirolimu a sirolimu bola na 8. deň u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávali 25 mg temsirolimu podobná tej, ktorá sa pozorovala u pacientov bez poruchy funkcie pečene, ktorí dostávali 75 mg temsirolimu (priemerná AUC_sum pri miernej poruche: približne 9 770 ng.h/ml, n = 13; pri stredne závažnej poruche: približne 12 380 ng.h/ml, n = 6; pri normálnej funkcii: približne 10 580 ng.h/ml, n = 4).

Pohlavie, hmotnosť, rasa, vek

Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebola signifikantne ovplyvnená pohlavím alebo telesnou hmotnosťou. Nepozorovali sa relevantné rozdiely pri porovnávaní údajov európskej populácie s japonskou alebo afro-americkou populáciou.

V populačnej analýze založenej na farmakokinetických údajoch bola zvýšená telesná hmotnosť (medzi 38,6 a 158,9 kg) spojená s dvojnásobným rozsahom minimálnej koncentrácie sirolimu v celkovej krvi.

Farmakokinetické údaje o temsirolime a sirolime sú dostupné u pacientov do 79 rokov. Nezdá sa, že by vek signifikantne ovplyvňoval farmakokinetiku temsirolimu a sirolimu.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich bol klírens temsirolimu nižší a expozícia (AUC) bola vyššia ako u dospelých. Naopak, expozícia sirolimu bola úmerne redukovaná u detí a dospievajúcich, takže celková expozícia meraná ako súčet AUC (AUC_sum) temsirolimu a sirolimu bola porovnateľná s tou, ktorá sa pozorovala u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce účinky, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale zistili sa u zvierat v dávkach podobných alebo ešte nižších ako klinické dávkovanie s možnou relevanciou pre klinickú prax boli nasledovné: vakuolizácia buniek ostrovčekov pankreasu (potkan), degenerácia semenníkových tubulov (myš, potkan a opica), lymfoidná atrofia (myš, potkan a opica), zmiešaný zápal buniek colonu/slepého čreva (opica) a pľúcna fosfolipidóza (potkan).

Hnačka so zmiešaným zápalom buniek slepého čreva alebo colonu bola pozorovaná u opíc a spájala sa so zápalovou odpoveďou a môže vznikať v dôsledku narušenia rovnováhy normálnej črevnej flóry.

Celková zápalová odpoveď, na ktorú poukazuje zvýšený fibrinogén a neutrofily a/alebo zmeny v plazmatických proteínoch sa pozorovala u myší, potkanov a opíc, aj keď niektoré tieto patologické zmeny sa pripisovali kožnému alebo črevnému zápalu. U niektorých zvierat sa nepozorovali špecifické klinické alebo histologické zmeny, ktoré by nasvedčovali pre zápal.

Temsirolimus nebol genotoxický v sérii in vitro (bakteriálna reverzná mutácia u Salmonella typhimurium a Escherichia coli, forward mutácia u myších lymfómových buniek a chromozómové aberácie buniek ovárií čínskych škrečkov) a in vivo (myšie mikrojadrá) testov.

Štúdie karcinogenicity temsirolimu sa neuskutočnili, avšak sirolimus, hlavný metabolit temsirolimu, bol karcinogénny u myší a potkanov. Nasledujúce účinky sa pozorovali u myší a/alebo potkanov v uskutočnených štúdiách karcinogenicity: granulocytová leukémia, lymfóm, hepatocelulárny adenóm a karcinóm, a testikulárny adenóm.

Pokles hmotnosti semenníkov a/alebo histologické lézie (napr. tubulárna atrofia a tubulárne obrovské bunky) sa pozorovali u myší, potkanov a opíc. U potkanov boli tieto zmeny spojené s poklesom hmotnosti prídavných pohlavných orgánov (nadsemenníky, prostata, seminálne vačky).

V reprodukčných štúdiách toxicity u zvierat sa pozorovala znížená fertilita a čiastočne reverzibilné zníženie počtu spermií u samčích potkanov. Expozícia u zvierat bola nižšia ako pozorovaná expozícia u ľudí, ktorí dostávajú klinicky relevantné dávky temsirolimu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koncentrát

bezvodý etanol
racemický-α-tokoferol (E307)
propylénglykol (E1520)
kyselina citrónová (E330)

Rozpúšťadlo

polysorbát 80 (E433)
makrogol 400
bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem liekov uvedených v časti 6.6.

Torisel 30 mg koncentrát sa nesmie pridávať priamo do vodných infúznych roztokov. Priame pridanie koncentrátu Torisel 30 mg do vodných roztokov má za následok precipitáciu lieku.

Predtým ako sa pridá do infúzneho roztoku, vždy rozrieďte Torisel 30 mg koncentrát s 1,8 ml pridaného rozpúšťadla. Zmes koncentrátu-rozpúšťadla sa môže podať len v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Po zriedení obsahuje Torisel polysorbát 80, ktorý zvyšuje mieru extrakcie di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Táto inkompatibilita sa musí zvážiť pri príprave a podávaní Toriselu. Je dôležité presne dodržiavať odporúčania v častiach 4.2 a 6.6.

PVC vaky a zdravotnícke pomôcky z PVC sa nesmú používať pri podávaní liekov obsahujúcich polysorbát 80 vzhľadom na to, že polysorbát 80 uvoľňuje DEHP z PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka

4 roky.

Po prvom zriedení koncentrátu Torisel 30 mg s 1,8 ml dodávaného rozpúšťadla

24 hodín, ak je uchovávaný pri teplote do 25 °C a chránený pred svetlom.

Po ďalšom riedení zmesi koncentrátu-rozpúšťadla s injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného

6 hodín, ak je uchovávaný pri teplote do 25 °C a chránený pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C) Nezmrazujte.

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Koncentrát

Injekčná liekovka z číreho skla (typu 1) s butylovým gumenným uzáverom a plastovým odnímateľným krytom s hliníkovou zátkou, ktorá obsahuje 1,2 ml koncentrátu.

Rozpúšťadlo

Injekčná liekovka z číreho skla (typu 1) s butylovým gumenným uzáverom a plastovým odnímateľným krytom s hliníkovou zátkou, ktorá obsahuje 2,2 ml rozpúšťadla.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka s koncentrátom a 1 injekčná liekovka s rozpúšťadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Počas manipulácie a prípravy má byť Torisel chránený pred nadmerným umelým a slnečným svetlom.

Po zriedení obsahuje Torisel polysorbát 80 a preto sa musia používať vhodné materiály na podávanie (pozri časti 6.1 a 6.2).

Vaky/nádoby, ktoré sa dostanú do kontaktu s Toriselom musia byť vyrobené zo skla, polyolefínu alebo polyetylénu.

Torisel 30 mg koncentrát a rozpúšťadlo sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby.

Nepoužívajte, ak sú prítomné častice alebo je zmenená farba. Použite novú liekovku.

Riedenie

Koncentrát na infúzny roztok sa musí pred podaním zriediť s pridaným rozpúšťadlom v infúznom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %).

Poznámka: Pri MCL bude potrebných viacero injekčných liekoviek pre každú dávku nad 25 mg. Každá injekčná liekovka Toriselu sa musí zriediť podľa nižšie uvedených pokynov. Požadované množstvo zmesi koncentrátu-rozpúšťadla z každej injekčnej liekovky sa musí zmiešať v jednej striekačke na rýchlu injekciu do 250 ml injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného (pozri časť 4.2).

Zmes koncentrátu a rozpúšťadla je potrebné vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby.

Nepoužívajte, ak sú prítomné častice alebo je zmenená farba.

Pri príprave roztoku sa nasledujúce 2 kroky musia vykonávať za aseptických podmienok podľa miestnych noriem o zaobchádzaní s cytotoxickými/cytostatickými liekmi:

KROK 1: RIEDENIE KONCENTRÁTU NA INFÚZNY ROZTOK S DODÁVANÝM ROZPÚŠŤADLOM

• Odoberte 1,8 ml z pridaného rozpúšťadla.
• Vstreknite 1,8 ml rozpúšťadla do injekčnej liekovky koncentrátu Torisel 30 mg.
• Dobre premiešajte rozpúšťadlo a koncentrát otočením injekčnej liekovky. Na odstránenie vzduchových bublín treba nechať dostatok času. Roztok má byť číry až ľahko zakalený, bezfarebný až bledožltý, v podstate bez viditeľných častíc.

Jedna injekčná liekovka koncentrátu Torisel obsahuje 30 mg temsirolimu: keď sa 1,2 ml koncentrátu zmieša s objemom 1,8 ml dodávaného rozpúšťadla, výsledný objem je 3 ml a koncentrácia temsirolimu je 10 mg/ml. Zmes koncentrátu a rozpúšťadla je stabilná najviac 24 hodín pri teplote do 25 °C.

KROK 2: PRIDANIE ZMESI KONCENTRÁTU NA INFÚZNY ROZTOK A ROZPÚŠŤADLA DO INFÚZNEHO ROZTOKU CHLORIDU SODNÉHO S KONCENTRÁCIOU 9 MG/ML (0,9 %)

• Odoberte požadované množstvo zmesi koncentrátu-rozpúšťadla (obsahujúcej temsirolimus s koncentráciou 10 mg/ml) z injekčnej liekovky: t.j. 2,5 ml pre dávku temsirolimu 25 mg.
• Odobratý objem rýchlo vstreknite do 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) na zabezpečenie adekvátneho premiešania.

Takýto roztok sa následne premieša otočením infúzneho vaku alebo fľaše. Treba sa vyhnúť nadmernému pretrepávaniu, pretože to môže spôsobiť tvorbu peny.

Konečné zriedenie roztoku vo vaku alebo fľaši sa má pred podaním prezrieť, či neobsahuje častice a zmenenú farbu. Torisel v infúzii 0,9 % chloridu sodného treba chrániť pred nadmerným svetlom a slnečnými lúčmi.

Pri MCL bude potrebných viacero injekčných liekoviek pre každú dávku nad 25 mg. Podávanie

• Podanie finálne zriedeného roztoku má byť ukončené do šiestich hodín, odkedy sa Torisel prvýkrát pridá do injekčného roztoku 0,9 % chloridu sodného. 
• Torisel sa podáva v infúzii 30 až 60 minút raz týždenne. Uprednostňuje sa použitie infúznej pumpy, aby sa zabezpečilo presné podanie lieku.
• Na zabránenie nadmernej straty lieku a zníženie extrakcie DEHP sa musí použiť vhodný materiál na podávanie. Podávacia súprava musí pozostávať z hadičky iného materiálu ako z DEHP a PVC s vhodným filtrom. Na podanie sa odporúča priamy polyétersulfónový filter s veľkosťou pórov najviac 5 mikrometrov, aby sa predišlo možnosti prechodu častíc väčších ako 5 mikrometrov do infúzie. Ak dostupná súprava na podanie nemá začlenený priamy filter, tento filter sa má pridať na koniec súpravy (t.j. koncový filter) predtým, ako zmes dosiahne žilu pacienta. Môžu sa použiť rôzne koncové filtre s veľkosťou otvorov v rozmedzí od 0,2 mikrometrov do 5 mikrometrov. Použitie oboch, priameho aj koncového filtra sa neodporúča (pozri časti 6.1 a 6.2).
• Po zriedení obsahuje Torisel polysorbát 80 a preto sa musia používať vhodné materiály na podávanie (pozri časti 6.1. a 6.2). Je dôležité, aby sa presne dodržiavali odporúčania v časti 4.2.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/424/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. novembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. júla 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky: https://www.ema.europa.eu/

Posledná zmena: 03/03/2025