SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Tracleer 125 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 125 mg bosentanu (vo forme monohydrátu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety (tablety):
Oranžovo-biele, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vystupujúcim popisom “125” na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) na zlepšenie záťažovej kapacity a symptómov pacientov s PAH funkčnej klasifikácie III WHO. Účinnosť bola preukázaná pri:
• Primárnej (idiopatickej a familiálnej) PAH
• PAH sekundárnej so sklerodermiou bez signifikantného intersticiálneho pľúcneho ochorenia
• PAH spojenej s vrodeným ľavo-pravým skratom a Eisenmengerovým syndrómom
Isté zlepšenie bolo tiež preukázané u pacientov s PAH funkčnej klasifikácie II WHO (pozri časť 5.1). Tracleer je indikovaný tiež na zníženie počtu nových vredov na prstoch u pacientov so systémovou
sklerózou a pokračujúcou vredovou chorobou prstov (pozri časť 5.1)
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tablety sa užívajú perorálne ráno a večer, s jedlom alebo bez jedla. Filmom obalené tablety treba prehltnúť a zapiť s vodou.
Pľúcna arteriálna hypertenzia
Liečbu musí začať a monitorovať iba lekár so znalosťou liečby pľúcnej arteriálnej hypertenzie.U dospelých pacientov má byť liečba Tracleerom zahájená dávkou 62,5 mg dvakrát denne počas štyroch týždňov, a potom zvýšená na udržiavaciu dávku 125 mg dvakrát denne.vo veku dvoch rokov alebo starších. Farmakokinetické parametre u pediatrických pacientov však ukázali, že plazmatické koncentrácie bosentanu boli u detí priemerne nižšie v porovnaní s plazmatickými koncentráciami dospelých pacientov a nezvyšovali sa so zvýšením dávky Tracleeru na 2 mg/kg dvakrát denne (pozri časť 5.2). Na základe výsledkov farmakokinetických sledovaní možno predpokladať, že vyššie dávky nebudú pravdepodobne účinnejšie. Pri zvýšení dávky nemožno vylúčiť ani častejší výskyt nežiaducich účinkov u mladších detí. U detí nebola vykonaná žiadna klinická štúdia, ktorá by porovnávala vzťah účinnosti a bezpečnosti pri dávkovaní od 2 mg/kg do 4 mg/kg dvakrát denne.
U detí mladších ako 2 roky sú len obmedzené klinické skúsenosti.
V prípade klinického zhoršenia (napr. zhoršenie výsledkov v teste šesťminútovej chôdze aspoň o 10% v porovnaní s meraním pred začiatkom liečby) napriek liečbe Tracleerom počas minimálne 8 týždňov (cieľová dávka počas minimálne 4 týždňov), musia sa zvážiť alternatívne možnosti liečby. Avšak
niektorí pacienti, ktorí nevykazujú žiadnu odozvu po 8 týždňoch liečby Tracleerom, môžu priaznivo reagovať po ďalších 4 až 8 týždňoch liečby.
V prípade neskoršieho klinického zhoršenia napriek liečbe Tracleerom (t.j. po niekoľkých mesiacoch liečby) sa liečba musí prehodnotiť. Záťažová kapacita niektorých pacientov, ktorí dobre nereagujú na Tracleer v dávke 125 mg dvakrát denne, sa môže mierne zlepšiť, ak sa dávka zvýši na 250 mg dvakrát denne. Musí sa starostlivo stanoviť pomer medzi rizikom a prínosom a zvážiť skutočnosť, že pečeňová toxicita je závislá od dávky (pozri časť 4.4 a 5.1).
Prerušenie liečby
S náhlym prerušením liečby Tracleerom existujú iba obmedzené skúsenosti. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz akútneho “rebound” efektu. Aby sa však zamedzilo možnému klinickému zhoršeniu v dôsledku potenciálneho “rebound” efektu, musí sa zvážiť postupné znižovanie dávky (polovica dávky počas 3
až 7 dní). V priebehu vysadzovania lieku sa odporúča intenzívnejší monitoring. Vysadenie Tracleeru musí byť postupné, so súčasným začiatkom alternatívnej liečby.
Systémová skleróza s pokračujúcou vredovou chorobou prstov
Liečbu musí začať a monitorovať iba lekár so skúsenosťou liečby systémovej sklerózy.
Liečba Tracleerom má byť zahájená dávkou 62,5 mg dvakrát denne počas štyroch týždňov, a potom zvýšená na udržiavaciu dávku 125 mg dvakrát denne. Tablety sa užívajú perorálne ráno a večer,
s jedlom alebo bez jedla.
Skúsenosti z kontrolovaných klinických štúdií sú pre túto indikáciu obmedzené na 6 mesiacov (pozri
časť 5.1).
Odozva pacientov na liečbu a potreba pokračujúcej liečby musia byť pravidelne prehodnocované. Musí sa dôkladne prehodnocovať pomer rizika a prínosu, pričom sa vezme v úvahu hepatotoxicita bosentanu (pozri časť 4.4 a 4.8).
Nie sú žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov mladších ako 18 rokov. Farmakokinetické údaje Tracleeru nie sú dostupné pre mladšie deti s touto chorobou.
Špeciálne skupiny pacientov
Dávkovanie pri zhoršenej funkcii pečene
U pacientov trpiacich miernym zhoršením funkcie pečene (t.j., Child-Pugh klasifikácia A) (pozri
časť 5.2) nie je úprava dávky nutná. Tracleer je kontraindikovaný u pacientov so strednou až vážnou pečeňovou dysfunkciou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Dávkovanie pri poškodení funkcie obličiek
U pacientov trpiacich miernym poškodením funkcie obličiek nie je úprava dávky nutná. Dávka sa nemusí upravovať ani u pacientov, ktorí sa podrobujú dialýze (pozri časť 5.2).
Dávkovanie pre pacientov vyššieho veku
Úprava dávky pre pacientov starších než 65 rokov nie je nutná.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
• Stredné až ťažké zhoršenie funkcie pečene t.j. Child-Pugh klasifikácia B alebo C (pozri
časť 5.2)
• Hodnoty aminotransferáz pečene, t.j. aspartátaminotransferázy (AST) a/alebo alaninaminotransferázy (ALT) trikrát vyššie než horná hranica normálu pred začiatkom liečby (pozri časť 4.4)
• Súčasné užívanie cyklosporínu A (pozri časť 4.5)
• Gravidita (pozri časť 4.4 a 4.6)
• Ženy vo fertilnom veku, ktoré neužívajú spoľahlivé antikoncepčné metódy (pozri časti 4.4, 4.5 a
4.6)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinnosť Tracleeru nebola stanovená u pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Ak sa klinický stav v priebehu liečby zhorší, musí sa zvážiť prechod k terapii, ktorá sa odporúča pri závažnom stupni ochorenia (napr. epoprostenol) (pozri časť 4.2).
Vyváženosť rizika a prínosu bosentanu nebola stanovená u pacientov so stupňom I funkčnej klasifikácie pľúcnej arteriálnej hypertenzie (podľa WHO).
Liečbu Tracleerom je možné začať iba vtedy, ak je systémový systolický krvný tlak vyšší než
85 mmHg.
Tracleer nepreukázal priaznivý účinok na hojenie existujúcich vredov prstov.
Funkcia pečene
Zvýšenie aminotransferáz pečene, t.j. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST a/alebo ALT) spojené s užívaním bosentanu závisí od dávky. Zmeny hodnôt pečeňových enzýmov sa zvyčajne objavia počas prvých 26 týždňov liečby, ale môžu sa vyskytnúť aj neskôr v priebehu liečby (pozri
časť 4.8). Zvýšenie môže byť čiastočne dôsledkom kompetitívnej inhibície vylučovania žlčových solí z hepatocytov, ale vo výskyte dysfunkcie pečene sú pravdepodobne zahrnuté i iné mechanizmy, ktoré dosiaľ neboli celkom objasnené. Akumulácia bosentanu v hepatocytoch, ktorá vedie k cytolýze
s potenciálne závažným poškodením pečene alebo imunologického mechanizmu, nie sú vylúčené. Riziko dysfunkcie pečene môže byť tiež zvýšené, ak sa súčasne s bosentanom podávajú liečivá, ktoré sú inhibítormi exportnej pumpy žlčových solí (BSEP), napr. rifampicín, glibenklamid a cyklosporín A (pozri časti 4.3 a 4.5), ale k dispozícii sú iba obmedzené údaje.
Hladina aminotransferáz pečene sa musí merať pred začiatkom liečby a následne v mesačných intervaloch počas liečby Tracleerom. Okrem toho sa musí merať 2 týždne po každom zvýšení dávky.
Odporúčanie v prípade zvýšenia ALT/AST
ALT/AST hladiny Odporúčania pre liečbu a monitoring
> 3 a ≤ 5 × HHN Potvrďte ďalším pečeňovým testom; ak sa výsledok potvrdí, znížte dennú dávku alebo ukončite liečbu (pozri časť 4.2), hladiny aminotransferáz monitorujte najmenej každé 2 týždne. Ak sa hladiny aminotransferáz vrátia k hodnotám pred začiatkom liečby, zvážte pokračovanie liečby alebo opätovné nasadenie Tracleeru podľa podmienok popísaných nižšie.
> 5 a ≤ 8 × HHN Potvrďte ďalším pečeňovým testom; v prípade potvrdenia ukončite liečbu a hladiny aminotransferáz monitorujte najmenej každé 2 týždne. Ak sa hladiny aminotransferáz navrátia k hodnotám pred začiatkom ošetrenia, zvážte opätovné nasadenie Tracleeru podľa podmienok popísaných nižšie.
> 8 × HHN Liečba musí byť ukončená. Opätovné nasadenie Tracleeru nie je možné.
V prípade iných sprievodných klinických symptómov poškodenia pečene, t.j. nevoľnosť, zvracanie, horúčka, bolesti brucha, žltačka, neobvyklá apatia alebo únava, syndróm podobný chrípke (bolesti kĺbov, svalov, horúčka), musí byť liečba ukončená a opätovné nasadenie Tracleeru nie je možné.
Obnovenie liečby
O obnovení liečby Tracleerom je možné uvažovať iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby preváži možné riziká a ak hladiny pečeňových aminotransferáz neprevyšujú hladiny pred začiatkom liečby. Odporúča sa
konzultácia s hepatológom. Pri obnovení liečby sa musia rešpektovať pokyny rozpísané v časti 4.2.
Hladiny aminotransferáz sa musia skontrolovať do 3 dní po obnovení liečby, následne po 2 týždňoch a potom podľa odporúčaní uvedených vyššie.
HHN= Horná hranica normálu
Koncentrácia hemoglobínu
Liečba bosentanom bola spojená so znížením koncentrácie hemoglobínu závislým od dávky (pozri
časť 4.8). Znížené hladiny hemoglobínu v súvislosti s užívaním bosentanu v placebom kontrolovaných štúdiach neboli progresívne a stabilizovali sa po prvých 4–12 týždňoch liečby. Odporúča sa určiť koncentráciu hemoglobínu pred začiatkom liečby, každý mesiac v priebehu prvých 4 mesiacov liečby, a potom každý štvrťrok. Ak sa objaví klinicky relevantné zníženie koncentrácie hemoglobínu,
výsledky sa musia zhodnotiť a musí sa uskutočniť vyšetrenie s cieľom stanoviť príčiny a potreby špecifickej liečby. V postmarketingových sledovaniach boli zaznamenané prípady anémie, ktoré si vyžadovali transfúziu erytrocytov (pozri časť 4.8).
Ženy vo fertilnom veku
Liečbe Tracleerom sa nesmú podrobiť ženy vo fertilnom veku, ak nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.5). Výsledok testu gravidity pred začiatkom liečby musí byť negatívny (pozri časť 4.6).
Pred začatím liečby Tracleerom u žien vo fertilnom veku, je potrebné overiť, že žena nie je tehotná, poskytnúť jej potrebné informácie o spoľahlivých metódach antikoncepcie a musí začať používať spoľahlivú antikoncepciu. Pacienti a lekári si musia byť vedomí, že v dôsledku potenciálnych farmakokinetických interakcií, Tracleer môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnych kontraceptív (pozri časť 4.5). Preto ženy vo fertilnom veku nesmú používať len hormonálnu antikoncepciu (vrátane perorálnej, injekčnej, transdermálnej a implantabilnej formy) ako jedinú metódu antikoncepcie, ale musia používať aj spoľahlivú doplnkovú alebo alternatívnu antikoncepčnú metódu. Pokiaľ sú pochybnosti, ktorú antikoncepciu odporučiť individuálnej pacientke, odporúča sa konzultácia
s gynekológom.
Vzhľadom na možné zlyhanie hormonálnej antikoncepcie počas liečby Tracleerom ako aj fakt, že gravidita závažne zhoršuje pľúcnu hypertenziu, počas liečby Tracleerom sa odporúčajú testy gravidity raz za mesiac, ktoré umožnia skorú detekciu gravidity.
Pľúcna venookluzívna choroba
Pri používaní vazodilatátorov (najmä prostacyklínov) u pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou boli zaznamenané prípady pľúcneho edému. Preto je potrebné zvážiť prítomnosť súčasnej venookluzívnej choroby, ak sa pri podávaní Tracleeru pacientom s PAH vyskytnú príznaky pľúcneho edému. V postmakretingovom období sa vyskytli ojedinelé prípady pľúcneho edému u pacientov liečených Tracleerom so suspektnou diagnózou pľúcnej venookluzívnej choroby.
Pacienti s pľúcnou arteriálnou hypertenziou so súčasným zlyhaním ľavej komory
U pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou a súčasnou dysfunkciou ľavej komory nebola uskutočnená žiadna špeciálna štúdia. 1 611 pacientov (804 liečených Tracleerom a 807 placebom) s ťažkým chronickým zlyhaním srdca (CHZS), ktorí sa počas priemerne 1,5 roka liečili v rámci
placebom kontrolovanej štúdie (štúdia AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]), sa objavil zvýšený výskyt hospitalizácie kvôli CHZS v priebehu prvých 4–8 týždňov liečby Tracleerom, čo by mohol byť dôsledok retencie tekutín. Retencia tekutín sa prejavila počiatočným zvýšením hmotnosti, zníženou koncentráciou hemoglobínu a zvýšeným výskytom edému dolných končatín. Na konci štúdie sa
neprejavil rozdiel medzi skupinou pacientov liečených Tracleerom a liečených placebom, ani
v celkovom počte hospitalizácií kvôli zlyhaniu srdca, ani v mortalite. Preto sa odporúča vyšetriť pacientom príznaky retencie tekutín (napr. zvyšovanie hmotnosti), najmä ak súčasne trpia závážnou systolickou dysfunkciou. V prípade výskytu uvedených príznakov odporúčame začať liečbu diuretikami, resp. ak už sú podávané, zvýšiť ich dávku. U pacientov so známkami retencie tekutín pred začiatkom liečby Tracleerom je potrebné zvážiť liečbu diuretikami.
Pľúcna arteriálna hypertenzia so súčasnou infekciou HIV
Z klinických štúdií sú iba obmedzené skúsenosti s podávaním Tracleeru pacientom s PAH so súčasnou infekciou HIV, ktorá je liečená antiretrovirálnymi liekmi (pozri časť 5.1). Štúdia liekových interakcií medzi bosentanom a lopinavirom + ritonavirom u zdravých jedincov ukázala zvýšené plazmatické koncentrácie bosentanu, s maximálnou hladinou počas prvých štyroch dní terapie (pozri časť 4.5). Na začiatku liečby Tracleerom u pacientov, ktorí si vyžadujú liečbu ritonavirom potencovanými inhibítormi proteáz, je najmä v počiatočnej fáze potrebné dôsledne monitorovať pacientovu znášanlivosť voči Tracleeru, predovšetkým riziko hypotenzie a hepatálne pečeňové testy. Zvýšené nebezpečenstvo hepatálnej toxicity a hematologických nežiaducich účinkov nemožno výlúčiť ani ak sa bosentan používa v kombinácii s antiretrovirálnymi liekmi. Vzhľadom na možnosť takýchto interakcií vzťahujúcich sa najmä na indukčný účinok bosentanu na CYP450 (pozri časť 4.5), ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť antiretrovirálnej liečby, musia byť títo pacienti tiež dôkladne kontrolovaní
s ohľadom na liečbu svojej HIV infekcie.
Súčasné použitie s inými liečivami
Glibenklamid: Tracleer sa nemá používať súčasne s glibenklamidom kvôli riziku vzostupu hodnôt pečeňových aminotransferáz (pozri časť 4.5). Pacienti s indikovanou antidiabetickou liečbou musia používať iné antidiabetikum.
Flukonazol: Súčasné užívanie Tracleeru s flukonazolom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Aj keď nebola uskutočnená štúdia, táto kombinácia môže spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatickej koncentrácie bosentanu.
Rifampicín: Súčasné podávanie Tracleeru s rifampicínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu s inhibítormi CYP3A4 a s inhibítormi CYP2C9 (pozri
časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Bosentan je induktor cytochrómu P 450 (CYP) izoenzýmov CYP2C9 a CYP3A4. In vitro získané dáta tiež naznačujú indukciu CYP2C19. V prípade súčasnej aplikácie Tracleeru sa plazmatické
koncentrácie zlúčenín metabolizovaných týmito izoenzýmami znížia. Musí sa vziať do úvahy zmenená účinnosť liečiv, ktoré sú týmito izoenzýmami metabolizované. Dávkovanie týchto liekov môže vyžadovať úpravu, zmenu dávky alebo prerušenie súčasnej liečby Tracleerom.
Bosentan je metabolizovaný enzýmami CYP2C9 a CYP3A4. Inhibícia týchto izoenzýmov môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu bosentanu (pozri ketokonazol). Vplyv inhibítorov CYP2C9 na koncentráciu bosentanu nebol študovaný. Táto kombinácia sa musí používať veľmi opatrne. Súčasné podávanie s flukonazolom, ktorý inhibuje najmä CYP2C9 a do určitej miery aj CYP3A4, môže viesť k výraznému zvýšeniu plazmatických koncentrácií bosentanu, a preto sa táto kombinácia neodporúča. Z toho istého dôvodu sa neodporúča súčasné podávanie silného inhibítora CYP3A4 (napr. ketokonazolu, itrakonazolu a ritonaviru) a inhibítora CYP2C9 (napr. vorikonazolu) s Tracleerom.
Špecifické interakčné štúdie ukázali nasledujúce výsledky:
Cyklosporín A: Súčasná aplikácia Tracleeru a cyklosporínu A (inhibítor kalcineurínu) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). V prípade súčasnej aplikácie oboch liekov bola najnižšia nameraná
počiatočná koncentrácia bosentanu v cirkulujúcej plazme približne tridsaťkrát vyššia ako koncentrácia nameraná pri používaní iba samotného bosentanu. Pri rovnovážnom stave boli plazmatické koncentrácie bosentanu 3 až 4-krát vyššie než v prípade monomedikamentóznej liečby bosentanom. Mechanizmus tejto interakcie spočíva s najväčšou pravdepodobnosťou v inhibícii transportného proteínu cyklosporínom. Tento proteín je potrebný pre vychytávanie bosentanu do hepatocytov.. Krvné koncentrácie cyklosporínu A (substrát CYP3A4) sa znížili približne o 50%. Zníženie nastalo pravdepodobne v dôsledku indukcie CYP3A4 bosentanom.
Tacrolimus a sirolimus: Súčasná aplikácia takrolimu alebo sirolimu a Tracleeru nebola na ľuďoch skúmaná, ale spoločné podávanie takrolimu alebo sirolimu a Tracleeru môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie bosentanu rovnako ako pri súčasnej aplikácii s cyklosporínom A. Súbežne používaný Tracleer môže znížiť plazmatickú koncentráciu takrolimu a sirolimu. Preto sa súbežné používanie Tracleeru a takrolimu alebo sirolimu nedoporúča. Pacienti, ktorí vyžadujú podávanie zmienenej kombinácie, musia byť starostlivo sledovaní, či nedochádza k výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s koncentráciami Tracleeru a takrolimu a sirolimu v krvi.
Glibenklamid: Súčasná aplikácia Tracleeru 125 mg 2-krát denne počas 5 dní znížila plazmatickú koncentráciu glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40%, ktorá bola v niektorých prípadoch sprevádzaná signifikantným znížením hypoglykemického efektu. Plazmatické koncentrácie bosentanu poklesli o
29%. Okrem toho bol u pacientov, ktorí sa podrobili súčasnej liečbe, pozorovaný častejší vzostup hladín aminotransferáz. Glibenklamid a bosentan inhibujú exportnú pumpu žlčových solí, čím by sa dali vysvetliť zvýšené hladiny aminotransferáz. Z uvedených dôvodov sa tieto lieky nesmú kombinovať. (pozri časť 4.4). Žiadne ďalšie údaje o interakciách s ostatnými derivátmi sulfonylmočoviny nie sú k dispozícii.
Hormonálna antikoncepcia: Súčasné podávanie Traceeru 125 mg dvakrát denne s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi noretisterón 1 mg + etinylestradiol 35 µg počas 7 dní znížilo AUC noretisterónu o 14% a etinylestradiolu o 31%. U jednotlivcov však bolo pozorované zníženie expozície až o 56% pri noretisteróne a o 66% pri etinylestradole. Práve preto používanie len
hormonálnej antikoncepcie, ako jedinej metódy antikoncepcie nezávisle od spôsobu aplikácie (vrátane perorálnej, injekčnej, transdermálnej a implantabilnej), sa nepovažuje za spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.6).
Warfarín: Súčasné podávanie bosentanu 500 mg dvakrát denne počas 6 dní znížilo plazmatické koncentrácie S-warfarínu (substrát CYP2C9) o 29% a R-warfarínu (substrát CYP3A4) o 38%. Počas klinických štúdií u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, ktorým boli podávané súčasne bosentan a warfarín, neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny INR (International Normalized Ratio) ani dávkovania warfarínu (porovnanie vstupných hodnôt s hodnotami na konci klinických štúdií). Okrem toho, zmeny dávkovania warfarínu v priebehu testov z dôvodu zmeny INR alebo kvôli nežiadúcim účinkom, boli rovnako časté u pacientov liečených bosentanom i pacientov
s placebom. Na začiatku liečby bosentanom nie je potrebné upravovať dávky warfarínu alebo podobných perorálnych antikoagulantov, ale odporúča sa intenzívnejší monitoring INR, najmä v začiatkoch liečby a v období titrácie vyššej dávky.
Simvastatín: Súčasná aplikácia Tracleeru 125 mg dvakrát denne počas 5 dní znížila plazmatickú koncentráciu simvastatínu (substrát CYP3A4) o 34% a jeho aktívneho metabolitu β-hydroxykyseliny o 46%. Plazmatické koncentrácie bosentanu neboli súbežne podávaným simvastínom ovplyvnené. Musí sa sledovať hladina cholesterolu a následne upraviť dávka.
Ketokonazol: Súčasná aplikácia Tracleeru 62,5 mg dvakrát denne počas 6 dní a ketokonazolu, potentného inhibítora CYP3A4, zvýšilo plazmatickú koncentráciu bosentanu približne dvakrát. Nie je nutné upravovať dávku Tracleeru. Napriek tomu, že neboli vykonané štúdie in vivo, podobné zvýšenie plazmatických koncentrácií bosentanu sa dá očakávať i s inými potentnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol a ritonavir). Avšak v prípade kombinácie s inhibítorom CYP3A4 u pacientov s pomalým metabolizmom CYP2C9 existuje riziko závažného zvýšenia plazmatických koncentrácií bosentanu, ktoré by mohlo vyvolať škodlivé nežiaduce účinky.
Rifampicín: Súčasné podávanie Tracleeru 125 mg dvakrát denne s rifampicínom, potentným induktorom CYP2C9 a CYP3A4, 9 zdravým ľuďom počas 7 dní znížilo plazmatické koncentrácie bosentanu o 58%, pričom tento pokles dosahoval u jednotlivcov až 90%. Pri súčasnom podávaní
s rifampicínom možno preto očakávať významné zníženie účinku bosentanu. Údaje o iných induktoroch CYP3A4 ako karbamazepín, fenobarbital, fenytoín a ľubovník bodkovaný nie sú dostupné, ale predpokladá sa, že ich súčasné podávanie s Tracleerom môže viesť k zníženej systémovej expozícii bosentanom. Klinicky významné zníženie účinku nie je možné vylúčiť.
Epoprostenol: Dostupné údaje získané zo štúdie (AC-052-356, BREATHE-3) s 10 pediatrickými pacientmi, ktorí dostali kombináciu Tracleeru a epoprostenolu, naznačujú, že po jednotlivej i opakovanej dávke hodnoty Cmax a AUC bosentanu boli podobné u pacientov s kontinuálnou infúziou epoprostenolu i bez nej (pozri časť 5.1).
Sidenafil: Súčasné podávanie Tracleeru 125 mg dvakrát denne (rovnovážny stav) so sidenafilom 80 mg trikrát denne (rovnovážny stav) počas šiestich dní u zdravých dobrovoľníkov viedlo k 63% zníženiu AUC sidenafilu a 50% zvýšeniu AUC bosentanu. Súčasné podávanie týchto látok vyžaduje zvýšenú pozornosť.
Digoxín: Súčasné podávanie bosentanu 500 mg dvakrát denne počas 7 dní znížilo AUC o 12%, Cmax o 9% a Cmin digoxínu o 23%. Mechanizmom tejto interakcie môže byť indukcia P-glykoproteínu. Nie je pravdepodobné, že by táto interakcia mala klinický význam.
Antiretrovirálne lieky
Lopinavir+Ritonavir (a ďalšie inhibítory proteáz): Súčasné podávanie Tracleeru 125 mg dvakrát denne a lopinaviru+ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denne počas 9,5 dňa zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie bosentanu, ktorá bola 48-násobne vyššia ako pri podaní samotného Tracleeru. Na deviaty deň bola plazmatická koncentrácia bosentanu 5-násobne vyššia ako v prípade keď bol Tracleer podávaný samostatne. Táto interakcia je spôsobená pravdepodobne inhibíciou vychytávania bosentanu do hepatocytov, ktoré je sprostredkované transportným proteínom a inhibíciou CYP3A4 ritonavirom a redukciou klírens bosentanu. Pokiaľ sa Tracleer podáva súčasne
s lopinavirom+ritonavirom alebo inými ritonavirom potencovanými inhibítormi proteáz je potrebné
sledovať pacientovu znášanlivosť voči Tracleeru. Po 9,5 dňoch súčasného podávania Tracleeru, plazmatické hladiny lopinaviru a ritonaviru klesnú na klinicky nevýznamné hodnoty (o probližne 14 % a 17 %, v uvedenom poradí). Aj keď sa nemusí dosiahnuť celková indukcia bosentanu, nemožno vylúčiť ďalší pokles inhibítorov proteáz. Odporúča sa primeraný monitoring terapie HIV. Podobné
javy možno očakávať aj s inými ritonavirom potencovanými inhibítormi proteáz (pozri čať 4.4).
Iné antiretrovirálne lieky
Vzhľadom na nedostatok informácií nemožno formulovať ďalšie špeciálne odporúčania ohľadom užívania iných dostupných antiretrovirálnych liekov. Treba zdôrazniť, že vzhľadom k hepatotoxicite
nevirapinu, ktorý môže spolu s bosentanom spôsobiť toxické poškodenie pečene, sa táto kombinácia neodporúča.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (teratogenicitu, embryotoxicitu, pozri časť 5.3). Neexistujú žiadne údaje o užívaní prípravku Tracleer u tehotných žien. Stále nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tracleer je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Užívanie ženami vo fertilnom veku
Pred začatím liečby Tracleerom u žien vo fertilnom veku, je potrebné overiť, že žena nie je tehotná, poskytnúť jej potrebné informácie o spoľahlivých metódach antikoncepcie a musí začať spoľahlivú antikoncepciu. Pacienti a lekári si musia byť vedomí, že v dôsledku potenciálnych farmakokinetických
interakcií, Tracleer môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnych kontraceptív (pozri časť 4.5). Preto ženy vo fertilnom veku nesmú používať hormonálnu antikoncepciu (vrátane perorálnej, injekčnej, transdermálnej a implantabilnej formy) ako jedinú metódu antikoncepcie, ale musia používať spoľahlivú doplnkovú alebo alternatívnu antikoncepčnú metódu. Pokiaľ sú pochybnosti, ktorú antikoncepciu odporučiť individuálnej pacientke, odporúča sa konzultácia s gynekológom.
Vzhľadom na možné zlyhanie hormonálnej antikoncepcie počas liečby Tracleerom ako aj fakt, že gravidita závažne zhoršuje pľúcnu hypertenziu, počas liečby Tracleerom sa odporúčajú testy gravidity raz za mesiac, ktoré umožnia skorú detekciu gravidity.
Užívanie počas laktácie
Nie je známe, či bosentan prechádza do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa počas liečby
Tracleerom neodporúča.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tracleer môže vyvolať závrate, ktoré by mohli ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie
Integrované závery z placebom kontrolovaných štúdií
V ôsmich placebom kontrolovaných štúdiách, z ktorých šesť sa týkalo iných indikácií než pľúcnej arteriálnej hypertenzie, bolo spolu 677 pacientov liečených bosentanom v denných dávkach pohybujúcich sa od 100 mg do 2000 mg a 288 pacientov bolo liečených placebom. Predpokladané trvanie liečby sa pohybovalo od 2 týždňov do 6 mesiacov. Nežiaduce účinky liečiva, ktoré sa častejšie objavili v skupine s bosentanom než v skupine s placebom (≥ 3% pacientov liečených bosentanom, s
≥ 2% rozdielom), boli bolesti hlavy (15,8% oproti 12,8%), sčervenanie (6,6% oproti 1,7%), abnormálna funkcia pečene (5,9% oproti 2,1%), opuchy dolných končatín (4,7% oproti 1,4%) a anémia (3,4% oproti 1,0%), pričom všetky záviseli od dávky.
Nežiaduce reakcie/neočakávané účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); menej časté (≥ 1/1,000 do < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Jednotlivé kategórie frekvencie nezohľadňujú ďaľšie faktory ako je napríklad rozdielna dĺžka trvania, predchádzajúce choroby a základná charakteristika pacientov. V každej kategórii sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Placebom kontrolované štúdie pri primárnej (idiopatickej/familiálnej) PAH a PAH spojenej s ochoreniami spojivového tkaniva
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky liekov definované ako nežiaduce príhody, ktoré boli hlásené u ≥ 3%, a častejšie v skupine pacientov liečených bosentanom (125 a 250 mg dvakrát denne) v troch placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s PAH (bosentan n = 258, placebo n =
172).
Orgánový systém Frekvencia Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy časté infekcie horných dýchacích
ciest, nazofaryngitída, infekcie dýchacieho systému, sinusitída
Poruchy krvi a lymfatického systému časté anémia,
1Bolesť hlavy bola hlásená u 15,1% pacientov liečených bosentanom a 14,5%, ktorým bolo podávané placebo.
2 Edém alebo retencia tekutín boli hlásené u 11,6% pacientov liečených bosentanom a 9,9% pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
Ukončenie liečby kvôli nežiaducim účinkom počas klinických štúdií pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou s dávkami 125 a 250 mg 2-krát denne bolo rovnako časté (5,8%) u pacientov liečených bosentanom než u pacientov liečených placebom).
Placebom kontrolovaná štúdia PAH združenej s vrodenými srdcovými chybami (BREATHE-5)
Bezpečnostný profil Tracleeru v tejto populácii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný u pacientov s PAH v pilotných štúdiách. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytovali u väčšího počtu pacientov liečených Tracleerom v dávke 62,5 mg 2-krát denne počas štyroch týždňov a ďalej dávkou 125 mg
2krát denne (n = 37), ako u pacientov v placebovej skupine (n = 17) zahŕňali periférne opuchy (18,9%
oproti 5,9%), bolesť hlavy (13,5% oproti 11,8%), palpitácie (10,8% oproti 0%), závraty (8,1% oproti
5,9%) a bolesť na hrudi (8,1% oproti 0%). Z dôvodu nežiaducich účinkov prerušili liečbu štyria pacienti, dvaja (5,4%) v skupine liečenej bosentanom a dvaja pacienti (11,8%) v placebovej skupine.
Nekontrolovaná štúdia u pacientov s PAH združenou s infekciou HIV (BREATHE 4)
Bezpečnostný profil v tejto populácii pacientov (n = 16), liečených dávkou 62,5 mg Tracleeru 2 krát denne počas štyroch týždňov a ďalej dávkou 125 mg 2krát denne, bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný u pacientov s PAH v pilotných štúdiách. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli periférne opuchy (31%), bolesti hlavy (19%) abnormálna funkcia pečene (13%) svalové kŕče (13%), retencia tekutín (13%) a zvracanie (13%). U niekoľkých pacientov boli pozorované hematologické abnormality (anémia a pokles počtu neutrofilov) (pozri časť 4.4).
Nekontrolované štúdie u pediatrických pacientov (BREATHE-3; FUTURE 1)
Bezpečnostný profil sledovaného súboru (BREATHE-3: n = 19, Tracleer 2 mg/kg dvakrát denne; dlžka liečby 12 týždňov; FUTURE 1: n = 36, Tracleer 2 mg/kg dvakrát denne počas 4 týždňov, následne 4 mg/kg dvakrát denne; dlžka liečby 12 týždňov) bol podobný s bezpečnostným profilom pozorovaným v pivotných štúdiách u dospelých pacientov s PAH. V BREATHE-3, najčastejším nežiaducim účinkom bolo sčervenanie (21%), bolesť hlavy, a abnormálne pečeňové funkcie (každé
16%). V FUTURE-1, najčastejším nežiaducim účinkom boli infekcie (33%) a bolesť brucha/diskomfort (19%). V štúdii FUTURE-1 neboli zaznamenané žiadne prípady zvýšenia pečeňových enzýmov.
Placebom kontrolované štúdie pri vredoch prstov
Nižšie umiestnená tabuľka ukazuje nežiaduce účinky liekov definované ako nežiaduce príhody hlásené u ≥ 3% pacientov a častejšie v skupine liečenej bosentanom (125 mg dvakrát denne) v dvoch pivotných placebom kontrolovaných štúdiách pri vredoch prstov, (bosentan n = 175, placebo n = 133).
Orgánový systém Frekvencia Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy časté infekcie vredov kože, infekcie
vylučovacej sústavy
Poruchy krvi a lymfatického
systému časté anémia, pokles hladiny
hemoglobínu
Poruchy nervového systému časté sčervenanie
Poruchy srdca časté gastroezofageálny reflux,
diaroe/hnačky, bolesť brucha, obstipácia
Cievne poruchy veľmi časté abnormálne testy pečeňových
funkcií
Poruchy pečene a žlčových ciest časté erytém
Poruchy kostrového svalstva,
spojivových tkanív a kostí časté bolesť končatín, bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v
mieste podania veľmi časté edém, retencia tekutín
Laboratórne abnormality
Abnormality pečeňových testov
Podávanie bosentanu bolo spojené so zvýšením pečeňových aminotransferáz, t.j. aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy. Zvýšenie záviselo od dávky podávaného lieku. V priebehu klinického programu sa zmeny pečeňových enzýmov objavili počas prvých 26 týždňov, obvykle sa rozvinuli postupne a boli prevažne asymptomatické. Vo všetkých prípadoch v priebehu klinického programu sa bez následkov vrátili na úroveň pred začiatkom liečby spontánne, po znížení dávky alebo po vysadení lieku v priebehu niekoľkých dní až 9 týždňov. V post-marketingovej praxi boli hlásené zriedkavé prípady cirhózy pečene a zlyhania pečene (pozri koniec časti 4.8).
Mechanizmus tohto nežiaduceho efektu nie je jasný. Hoci sa zvýšená hladina aminotransferáz môže vrátiť do normy spontánne počas pokračujúcej liečby udržiavacou dávkou Tracleeru alebo po znížení dávky, v niektorých prípadoch treba zvážiť prerušenie, prípadne ukončenie liečby (pozri časť 4.4).
V ôsmich placebom kontrolovaných štúdiách, z ktorých šesť sa týkalo iných indikácií než pľúcnej arteriálnej hypertenzie, bolo pozorované zvýšenie pečeňových aminotransfreráz na viac než trojnásobné množstvo hornej hranice normálu (HHN) u 11,2% pacientov liečených bosentanom v porovnaní s 1,8% pacientov liečených placebom. Zvýšenie bilirubínu na > 3 × HHN bolo spojené so zvýšením aminotransferáz (> 3 × HHN) u 2 z 658 (0,3%) pacientov. Deväť zo sedemdesiatich štyroch pacientov liečených bosentanom, ktorí prejavovali zvýšené hodnoty pečeňových aminotransferáz
(> 3 × HHN) malo tiež symptómy ako bolesti brucha, nevoľnosť/vracanie a horúčku.
V štúdiách pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou bola incidencia zvýšenia aminotransferáz
(> 3 × HHN) 12,8 % u pacientov liečených bosentanom (N = 257), 12,3 % u pacientov liečených
125 mg dvakrát denne a 14,3 % u pacientov liečených 250 mg dvakrát denne. Osemnásobné zvýšenie bolo pozorované u 3,7 % pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou s dávkou 125 mg dvakrát denne a u 7,1 % pacientov s pulmonárnou arteriálnou hypertenziou s dávkou 250 mg dvakrát denne.
Vo dvoch štúdiách pacientov s vredmi prstov bola incidencia zvýšených pečeňových aminotransferáz (> 3 × HHN) 11,3% u pacientov liečených bosentanom (N = 168) v porovnaní s 0,8% u pacientov liečených placebom (N = 129). Zvýšenie na > 8 × HHN bolo zistené u 2,4% bosentanom liečených pacientov s vredmi prstov.
Hemoglobín
Koncentrácia hemoglobínu klesla zo vstupnej hodnoty na hodnotu na konci štúdie u pacientov liečených bosentanom priemerne o 0,9 g/dl a u pacientov liečených placebom o 0,1 g/dl.
V ôsmich integrovaných placebom kontrolovaných štúdiách bol klinicky relevantný pokles hemoglobínu (> 15% pokles zo základnej hodnoty s následnou hodnotou < 11 g/dl) pozorovaný u 5,6% pacientov liečených bosentanom a u 2,6% pacientov liečených placebom. U pacientov
s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, liečených dávkami 125 a 250 mg dvakrát denne, sa klinicky relevantné zníženie hemoglobínu objavilo u 3,0% pacientov liečených bosentanom a u 1,3% pacientov liečených placebom.
Vo dvoch štúdiách pacientov s vredmi prstov, bol pozorovaný klinicky závažný pokles hemoglobínu (pokles z východiskovej hodnoty majúci za následok hodnoty hemoglobínu < 10 g/dL) u 4,2% pacientov liečených bosentanom (N = 167) v porovnaní s 3,1% u pacientov liečených placebom (N =
129).
V postmarketingových sledovaniach boli zaznamenané prípady anémie, ktoré si vyžadovali transfúziu erytrocytov (pozri časť 4.8).
Post-marketingové skúsenosti
Väčšina nežiaducich účinkov zaznamenaných počas postmarketingového sledovania bola podobná tým, ktoré boli zaznamenané v klinických štúdiách.
Nežiaduce účinky sú uvádzané podľa frekvencie užívania takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1,000 až ≤ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Gastrointestinálne poruchy:
Časté: nauzea.
Menej časté: vracanie, bolesť brucha, hnačka. Poruchy pečene a žlčových ciest:
Menej časté: zvýšený výskyt aminotransferáz zavinený hepatitídou a/alebo žltačkou. Zriedkavé: cirhóza pečene, zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: precitlivenosť vrátane dermatitídy, svrbenia a vyrážky. Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: anafylaxia a/alebo angioedém. Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia alebo pokles hladiny hemoglobínu, niekedy si vyžadujúci transfúziu erytrocytov (pozri časť 4.4)
Menej časté: trombocytopénia
V post-marketingovej praxi boli hlásené zriedkavé prípady neobjasnenej cirhózy pečene po dlhšej terapii Tracleerom u pacientov liečených na viacero ochorení a užívajúcich viac liekov. Zriedkavo bolo hlásené aj zlyhania pečene. Tieto prípady zdôrazňujú dôležitosť prísného dodržiavania mesačného plánu kontroly funkcie pečene počas liečby Tracleerom (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Bosentan bol aplikovaný ako jednotlivá dávka zdravým jedincom až do množstva 2400 mg a pacientom s iným ochorením než pľúcna hypertenzia až do množstva 2000 mg/deň počas dvoch mesiacov. Najčastejším nežiaducim účinkom bola bolesť hlavy miernej až strednej intenzity.
Masívne predávkovanie môže mať za následok výraznú hypotenziu vyžadujúcu aktívnu kardiovaskulárnu podporu. Počas postmarketingového sledovania bol zaznamenaný jeden prípad predávkovania bosentanom dávkou 10 000 mg, ktorú užil dospievajúci pacient mužského pohlavia. Prejavili sa u neho symptómy nauzea, vracanie, hypotenzia, nevoľnosť, potenie a rozmazané videnie. Za podpory tlaku krvi sa stav pacienta do 24 hodín navrátil do pôvodného. Poznámka: bosentan sa neodstraňuje dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: iné antihypertenzíva, ATC kód: C02KX01
Mechanizmus pôsobenia
Bosentan je duálny antagonista receptora pre endotelín (ERA) s afinitou pre endotelínový receptor A i B (ETA a ETB). Bosentan znižuje pulmonárnu i systémovú vaskulárnu rezistenciu, čo má za následok zvýšenie minútového výstupného objemu srdca bez zvýšenia frekvencie srdca.
Neurohormón endotelín-1 (ET-1) je jedným z najúčinnejších známych vazokonstriktorov a môže tiež podporovať fibrózu, proliferáciu buniek, srdcovú hypertrofiu a remodeláciu a pôsobí prozápalovo. Tieto účinky sú sprostredkované väzbou endotelínu na ETA a ETB receptory lokalizované v endoteli a v bunkách hladkého svalstva ciev. Koncentrácia ET-1 v tkanivách a plazme je zvýšená pri rôznych kardiovaskulárnych poruchách a chorobách spojivových tkanív, vrátane pľúcnej arteriálnej hypertenzie, sklerodermie, akútneho a chronického zlyhania srdca, ischémie myokardu, systémovej hypertenzie a aterosklerózy, čo naznačuje patogénnu rolu ET-1 pri týchto ochoreniach. Pri pľúcnej
arteriálnej hypertenzii a zlyhaní srdca v neprítomnosti antagonizmu endotelínového receptora, zvýšená koncentrácia ET-1 silne koreluje so závažnosťou a prognózou ochorenia.
Bosentan špecificky antagonizuje väzbu ET-1 a iných ET peptidov na ETA i ETB receptory, s mierne zvýšenou afinitou k ETA receptorom (Ki = 4,1–43 nanomolov) než k ETB receptorom
(Ki = 38-730 nanomolov), pričom sa neviaže na iné receptory.
Účinnosť
Zvieracie modely
U zvieracích modelov pľúcnej hypertenzie opakované perorálne podávanie bosentanu znižovalo pulmonárnu vaskulárnu rezistenciu a zvrátilo pľúcnu vaskulárnu a pravú ventrikulárnu hypertrofiu. U zvieracích modelov pľúcnej fibrózy bosentan znižoval ukladanie kolagénu v pľúcach.
Účinnosť u dospelých pacientov s pulmonárnou arteriálnou hypertenziou
Uskutočnili sa dve randomizované, dvojito slepé, multicentrické, placebom kontrolované štúdie s 32 (štúdia AC-052-351) a 213 (štúdia AC-052-352, BREATHE-1) dospelými pacientami so stupňom III– IV pľúcnej arteriálnej hypertenzie podľa funkčnej klasifikácie WHO (primárna pľúcna hypertenzia alebo pľúcna hypertenzia sekundárna, najmä pri sklerodermii). Po 4 týždňoch aplikácie Tracleeru
62,5 mg dvakrát denne boli udržiavacie dávky študované v týchto testoch 125 mg dvakrát denne - v
AC-052-351 - a 125 mg dvakrát denne a 250 mg dvakrát denne v AC-052-352.
Tracleer bol pridaný k aktuálnej terapii pacientov, čo mohlo obsahovať kombináciu antikoagulancií, vazodilátorov (napr. blokátorov kalciových kanálov), diuretík, kyslíka a digoxínu, ale nie epoprostenolu. Kontrolná skupina dostala k dovtedajšej terapii placebo.
Primárnym cieľovým parametrom každej štúdie bola zmena v teste 6-minútovej chôdze v 12. týždni v prvej štúdií a v 16. týždni v druhej štúdii. V oboch testoch malo liečenie Tracleerom za následok signifikantné zvýšenie záťažovej kapacity. Placebom korigované zvýšenie záťažovej kapacity oproti vstupným hodnotám v teste 6-minútovej chôdze v zmysle primárneho cieľového parametra bolo
76 metrov (p = 0,02; t-test) resp. 44 metrov (p = 0,0002; Mann-Whitney U test). Rozdiely medzi skupinami so 125 mg dvakrát denne a s 250 mg dvakrát denne neboli štatisticky signifikantné, ale existoval trend smerom ku zlepšeniu záťažovej kapacity v skupine liečenej dávkou 250 mg dvakrát denne.
Zlepšenie v teste šesťminútovej chôdze bolo zreteľné po 4 týždňoch liečby, výrazné po 8 týždňoch a udržalo sa až do 28.týždňa dvojito-slepej skúšky, ktorá bola vykonaná u časti pacientov.
V retrospektívnej analýze respondentov, založenej na zmenách zdolanej vzdialenosti, funkčnej klasifikácii WHO a dýchavičnosti 95 pacientov randomizovaných na liečbu Tracleerom 125 mg dvakrát denne v placebom kontrolovanom teste, bolo zistené, že v 8. týždni sa u 66 pacientov prejavilo
zlepšenie, 22 bolo stabilizovaných a u 7 pacientov sa prejavilo zhoršenie. Z 22 pacientov stabilizovaných v 8. týždni sa u 6 prejavilo zlepšenie v týždňoch 12/16 a u 4 sa v porovnaní so vstupnými hodnotami výkon zhoršil. Zo 7 pacientov, u ktorých sa prejavilo zhoršenie 8. týždeň sa u 3 v týždňoch 12/16 výkon zlepšil a u 4 nastalo zhoršenie v porovnaní so základnou hodnotou.
Invazívne hemodynamické parametre boli hodnotené iba v prvej štúdii. Liečba Tracleerom viedla k signifikantnému zvýšeniu srdcového indexu spojenému so signifikantným znížením pľúcneho arteriálneho tlaku, pľúcnej vaskulárnej rezistencie a stredného tlaku pravej predsiene.
Po liečení Tracleerom bolo pozorované zníženie symptómov pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Miera dyspnoe počas testu chôdze sa u pacientov liečených Tracleerom zlepšila. V teste AC-052-352, 92% z
213 pacientov bolo klasifikovaných podľa vstupných hodnôt ako stupeň III funkčnej klasifikácie WHO a 8% ako stupeň IV. Liečba Tracleerom viedla ku zlepšeniu WHO funkčných stupňov u 42,4% pacientov (placebo 30,4%). Celková zmena podľa funkčnej klasifikácie WHO v priebehu oboch testov bola signifikantne lepšia medzi pacientmi liečenými Tracleerom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Liečba Tracleerom bola spojená so signifikantným znížením podielu klinického zhoršenia v porovnaní s placebom v 28. týždni (10,7% oproti 37,1%; p = 0,0015).
V randomizovanej dvojito slepej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii (AC-052-364; EARLY)
dostávalo 185 pacientov s PAH funkčnej klasifikácie II podľa WHO (s priemernou vzdialenosťou
v 6 minútovom teste chôdze 435 metrov) najskôr 62,5 mg bosentanu dvakrát denne počas 4 týždňov a následne počas 6 mesiacov buď 125 mg bosentanu dvakrát denne (n = 93) alebo placebo (n = 92). Zaradení pacienti boli pacienti s doposiaľ neliečenou PAH (n = 156) alebo liečení stabilnou dávkou sildenafilu (n = 29). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena PVR (v%) oproti začiatku
a zmena vzdialenosti 6 minútového testu chôdze po šiestich mesiacoch od začiatku v porovaní s placebom. Nasledujúca tabuľka uvádza výsledky analýz, definovaných v protokole.
PVR (dyn.sec/cm5) 6 minútový test chôdze - vzdialenosť (m)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86)
Začiatok;
priemer(smerodajná odchýlka) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Zmena oproti začiatku;
priemer(smerodajná odchýlka) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Vplyv terapie -22,6% 19
Interval spoľahlivosti
(95% CL) -34, -10 -4, 42
Hladina štatistickej
významnosti – p < 0,0001 0,0758
Liečba bosentanom preukázala v porovnaní s placebom redukciu početnosti klinického zhoršenia, definovanú ako kombinovaný parameter zložený zo zhoršenia symptómov, hospitalizácií v dôsledku PAH a úmrtí (proporcionálne zníženie rizika 77%, 95% CI 20% - 94%, p = 0,0114). Hlavnou zložkou preukázaného liečebného účinku bolo zníženie početnosti zhoršenia symptómov. V skupine liečenej bosentanom sa vyskytla len jedna hospitalizácia súvisiaca s PAH a v placebovej skupine sa vyskytli 3 hospitalizácie. Počas 6 mesiacov dvojito slepej štúdie sa v každej zo skupín vyskytlo len jedno úmrtie. V súvislosti s ovplyvnením prežívania nemožno preto formulovať žiadne závery.
V prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii (BREATHE-5) dostávali pacienti s PAH III. funkčnej triedy WHO a Eisenmengerovým syndrómom združeným s vrodenými srdcovými chybami Tracleer 62,5 mg dvakrát denne počas štyroch týždňov, potom 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov (n = 37) alebo placebo (n = 17). Primárnym cieľom bolo ukázať, že Tracleer nespôsobil zhoršenie hypoxémie. Po 16 týždňoch sa priemerná saturácia kyslíkom u skupiny používajúcej bosentan zvýšila o 1,0% (95% CI -0,7; 2,8%) v porovnaní so skupinou používajúcou placebo, , čo názorne dokazuje, že bosentan nespôsobil zhoršenie hypoxémie. Priemerná
pľucná vaskulárna rezistencia bola významne znížená u skupiny používajúcej bosentan (s prevažujúcim účinkom pozorovaným u pacientov s obojsmerným vnútrosrdcovým skratom). Po 16 týždňoch bolo priemerné predĺženie vzdialenosti pri 6 minútovom teste chôdze 53 metrov (p = 0,0079) oproti placebovej skupine, čo odráža zlepšenie funkčnej kapacity .
Otvorená, nekomparatívna štúdia (AC-052-362; BREATHE-4) bola vykonaná s 16 pacientmi s PAH III. stupňa funkčnej triedy WHO združenou s infekciou HIV. Pacienti boli liečený Tracleerom 62,5 mg dvakrát denne počas štyroch týždňov a následne 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov. Po
16 týždňoch liečby nastalo oproti východiskovej hodnote významné zlepšenie funkčnej kapacity: priemerné zlepšenie v 6 minútovom teste chôdze: +91,4 metrov z 332,6 metrov priemerného východiskového stavu (p< 0,001). Nemožno vysloviť žiadny formálny záver týkajúci sa účinkov bosentanu na účinnosť antiretrovirálnych liekov (pozri tiež bod 4.4).
Nie sú známe žiadne klinické štúdie, ktoré by poukazovali na pozitivne účinky na prežívanie pri liečbe Tracleerom. Dlohodobé prežívanie bolo ale zaznamenané u všetkých 235 pacientov, ktorí boli liečení bosentanom v 2 kľúčových placebom kontrolovaných klinických štúdiách (AC052-351 a AC-052-352) a
/ alebo v ich dvoch nekontrolovaných, otvorených predľženiach. Priemerné trvanie podávania bosentanu bolo 1,9 ± 0,7 rokov (min. 0,1; max. 3,3 roka), pričom pacienti boli sledovaní priemerne 2,0 ± 0,6 roka. Vačšina z nich mala diagnostikovanú primárnu pľúcnu hypertenziu (PPH) (72%) a bola v III.funkčňom štádiu podľa WHO (84%). V tejto populácii bolo predpokladané prežívanie podľa Kaplan-Meierovej metódy 93% po 1 roku a 84% po 2 rokoch od začiatku liečby Tracleerom. Hodnoty preživania boli
horšie v podskupine pacientov so sekundárnou pľúcnou hypertenziou pri systémovej skleróze. Hodnoty
môžu byť ovplyvňované tým, že u 43 z 235 pacientov sa liečba začala epoprostenolom.
Štúdia uskutočnená s deťmi s pľúcnou arteriálnou hypertenziou
U detí s pľúcnou hypertenziou bola uskutočnená jedna štúdia. Tracleer bol hodnotený v otvorenej nekontrolovanej štúdii u 19 pediatrických pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (AC-052-356, BREATHE-3: primárna pľúcna hypertenzia 10 pacientov a pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca
s kongenitálnym ochorením srdca 9 pacientov). Táto štúdia bola v prvom rade určená ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2). Pacienti boli rozdelení a dávkovanie prebiehalo podľa troch hmotnostných skupín (pozri časť 4.2) počas 12 týždňov. Polovica pacientov v každej skupine bola už liečená intravenózne podávaným epoprostenolom a dávka epoprostenolu zostala konštantná po celú dobu trvania testu. Vekový rozsah bol 3-15 rokov. Pacienti mali podľa vstupných hodnôt II. (N = 15 pacientov, 79%) alebo III. stupeň (N = 4 pacienti, 21%) podľa funkčnej klasifikácie WHO.
Hemodynamické parametre boli merané u 17 pacientov. Srdcový index sa oproti vstupným hodnotám zvýšil priemerne o 0,5 l/min/m2, pľúcny arteriálny tlak sa znížil priemerne o 8 mmHg a pľúcna vaskulárna rezistencia sa znížila priemerne o 389 dyn•sec•cm-5. Tieto hemodynamické zlepšenia oproti vstupným hodnotám boli podobné v prípade aplikácie alebo bez súčasnej aplikácie epoprostenolu. Zmeny parametrov záťažovej kapacity od vstupných hodnôt v 12. týždni boli veľmi variabilné a
žiadna z nich nebola signifikantná.
Kombinácia s epoprostenolom
Kombinácia Tracleeru a epoprostenolu bola sledovaná vo dvoch štúdiách: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bola multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná dvojito slepá štúdia Tracleeru u 33 pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou, ktorí dostávali súčasne epoprostenol. AC-052-356 bola otvorená, nekontrolovaná štúdia; v ktorej 10 z 19 pediatrických pacientov dostávalo súčasne Tracleer a epoprostenol počas dvanástich týždňov. Bezpečnostný profil kombinácie sa nelíšil od profilu očakávaného u každej zložky a kombinovaná liečba bola dobre znášaná deťmi i dospelými. Klinický prínos kombinácie nebol preukázaný.
Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov
Boli uskutočnené dve randomizované dvojito slepé multicentrické a placebom kontrolované štúdie na
122 (Štúdia AC-052-401, RAPIDS-1) a 190 (Štúdia AC-052-331, RAPIDS-2) dospelých pacientoch so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov alebo údaj
o vredoch prstov v priebehu posledného roku). V štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas obidvoch štúdií muselo mať 85% pacientov vznik vredu na
prste na počiatku. Po 4týždňovom podávaní prípravku Tracleer v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch štúdiách 125 mg dvakrát denne. Doba dvojito slepej liečby bola v štúdii AC-052-401 16 týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov.
Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná ak ostali bez zmeny najmenej po dobu jedného mesiaca predchádzajúceho počiatku liečby a v priebehu trvania dvojito slepej štúdie.
Počet nových vredov prstov od počiatku do ukončenia štúdie bol primárnym cieľovým parametrom pre obidve štúdie. Liečba Tracleerom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov v jej priebehu. V štúdii AC-052-401 v priebehu 16 týždňov dvojito slepej liečby, u skupiny pacientov s bosentanom sa objavili v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov
na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito slepej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9 resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu
štúdie a dlhšie trvalo než sa každý nasledujúci vred rozvinul než tomu bolo u pacientov na placebe. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch bol viac zrejmý u pacientov
s viacpočetnými vredmi na prstoch.
Ani v jednej zo štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia vredov na prstoch.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bosentanu boli dokumentované najmä u zdravých jedincov. Obmedzené údaje pacientov ukazujú, že vplyv bosentanu na dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou je približne 2-krát väčší než u dospelých zdravých jedincov.
U zdravých jedincov bosentan vykazuje farmakokinetiku závislú od dávky a času. Klírens
a distribučný objem sa znižuje so zvýšenými intravenóznymi dávkami a stúpa s časom. Po perorálnom podaní je systémová dostupnosť úmerná dávke až po dávku 500 mg. Pri vyšších perorálnych dávkach sa zvyšuje Cmax a AUC menej než úmerne dávke.
Absorpcia
U zdravých jedincov je absolútna biologická dostupnosť bosentanu približne 50% a nie je ovplyvnená potravou. Maximálna plazmatická koncentrácia je dosiahnutá v priebehu 3–5 hodín.
Distribúcia
Bosentan je výrazne viazaný (> 98%) na plazmatické proteíny, najmä albumín. Bosentan nepreniká do erytrocytov.
Distribučný objem (Vss) asi 18 litrov bol stanovený po intravenóznej dávke 250 mg.
Biotransformácia a eliminácia
Po jednorázovej intravenóznej dávke 250 mg bol klírens 8,2 l/h. Polčas rozpadu (t1/2) je 5,4 hodiny.
Pri viacnásobnom dávkovaní sa plazmatické koncentrácie bosentanu postupne znižujú až na 50%–
65%-nú hodnotu pôvodnej hodnoty stanovenej po podaní jednorázovej dávky. Toto zníženie je pravdepodobne dôsledkom autoindukcie metabolických pečeňových enzýmov. Stabilný stav bol dosiahnutý v priebehu 3-5 dní.
Bosentan je eliminovaný žlčou po metabolizácii v pečeni izoenzýmami CYP2C9 a CYP3A4 cytochrómu P450. Menej než 3% perorálne aplikovanej dávky sa nachádzajú v moči.
Bosentan vytvára tri metabolity a iba jeden z nich je farmakologicky aktívny. Tento metabolit sa vylučuje prevažne nezmenený žlčou. U dospelých pacientov je systémová dostupnosť aktívneho
metabolitu väčšia než u zdravých jedincov. U pacientov so známkami cholestázy môže byť systémová dostupnosť aktívneho metabolitu zvýšená.
Bosentan je induktor CYP2C9 a CYP3A4 a možno tiež CYP2C19 a P-glykoproteínu. In vitro
bosentan inhibuje exportnú pumpu žlčových solí v kultúrach hepatocytov.
In vitro štúdie ukázali, že bosentan nemal relevantný inhibičný vplyv na testované izoenzýmy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Preto sa pod vplyvom bosentanu neočakáva zvyšovanie plazmatickej koncentrácie liečiv metabolizovaných týmito izoenzýmami.
Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov
Na základe skúmaného rozmedzia každého parametra sa neočakáva, že farmakokinetika bosentanu bude v dospelej populácii relevantne ovplyvnená pohlavím, hmotnosťou, rasou alebo vekom. Pre deti mladšie ako 2 roky nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Deti
Farmakokinetika jednorazových a opakovaných perorálnych dávok sa skúmala u pediatrických pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pričom dávkovanie záviselo od telesnej hmotnosti
(pozri časti 5.1 BREATHE-3). Expozícia bosentanom sa znížila s časom, spôsobom konzistentným so
znalosťami o autoindukčných vlastnostiach bosentanu. Stredné hodnoty AUC (CV%) bosentanu u pediatrických pacientov liečených 31,25, 62,5 alebo 125 mg dvakrát denne boli 3496 (49), 5428 (79) a
6124 (27) ng•h/ml a boli nižšie než hodnota 8149 (47) ng•h/ml pozorovaná u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, ktorí boli liečení 125 mg dvakrát denne. V stabilizovanom stave systémová dostupnosť u pediatrických pacientov vážiacich 10–20 kg, 20–40 kg a > 40 g tvorila 43%,
67% a 75% systémovej dostupnosti u dospelých.
V druhej farmakokinetickej štúdii (FUTURE 1) bolo liečených 36 pediatrických pacientov s PAH vo veku 2–11 rokov dispergovateľnými tabletami 2 and 4 mg/kg dvakrát denne. Nepozorovala sa žiadna dávková úmernosť. Rovnovážne plazmatické koncentrácie bosentanu boli podobné pri perorálnej dávke 2 a 4 mg/kg. AUCτ bol 3,577 ng•h/mL pri dávke 2 mg/kg dvakrát denne a 3,371 ng•h/mL pri
dávke 4 mg/kg dvakrát denne. Priemerná expozícia bosentanu u pediatrických pacientov predstavovala
približne polovicu expozície u dospelých pacientov pri dávke 125 mg dvakrát denne udržiavacej dávky, ale preukázala výrazné prekrytie so závermi u dospelých pacientov. Na základe záverov štúdií BREATHE-3 a FUTURE 1, sa javí, že u pediatrických pacientov expozícia bosentanu dosahuje plateau pri nižších dávkach ako u dospelých pacientov, a že dávky vyššie ako 2 mg/kg dvakrát denne u pediatrických pacientov nedosiahnu vyššiu expozíciu bosentanu.
Dôsledky týchto záverov zahrňajúc hepatotoxicitu nie sú známe. Pohlavie a súčasné intravenózne použitie epoprostenolu nemalo na farmakokinetiku bosentanu významný vplyv.
Zhoršenie funkcie pečene
U pacientov s mierne zhoršenou funkciou pečene (Child-Pugh klasifikácia A) neboli vo farmakokinetike pozorované žiadne signifikantné zmeny. V stabilizovanom stave bola hodnota AUC bosentanu o 9% vyššia a hodnota AUC aktívneho metabolitu Ro 48-5033 o 33% vyššia u pacientov s miernym zhoršením funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Farmakokinetika bosentanu sa neskúmala u pacientov s Child-Pugh klasifikáciou B alebo C zhoršenia funkcie pečene a Tracleer je v tejto skupine pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Zhoršenie funkcie obličiek
U pacientov s vážnym zhoršením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15–30 ml/min) sa plazmatická koncentrácia bosentanu znížila približne o 10%. Plazmatické koncentrácie metabolitov bosentanu sa u týchto pacientov zvýšili asi dvakrát v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Ak pacient trpí poškodením obličiek, úprava dávky nie je nutná. Neexistuje špecifická klinická skúsenosť s
pacientmi podstupujúcimi dialýzu. Na základe fyzikálno-chemických vlastností a vysokého stupňa väzby na proteíny sa neočakáva, že by bosentan bol odstránený z cirkulácie dialýzou v signifikantnej miere
(pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Dvojročná štúdia karcinogenity u myší ukázala zvýšený kombinovaný výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickými koncentráciami asi dvakrát až štyrikrát vyššími než plazmatické koncentrácie, ktoré sa dosiahli v liečebnej dávke u ľudí. U potkanov vyvolalo perorálne podávanie bosentanu počas 2 rokov nízke, signifikantné zvýšenie kombinovaného výskytu tyroidných folikulárnych bunkových adenómov a karcinómov u samcov, nie však u samíc, s plazmatickými koncentráciami asi 9 až 14-krát vyššími, než plazmatické koncentrácie, ktoré sa dosiahli v liečebnej dávke u ľudí. Bosentan bol negatívny v testoch genotoxicity. U potkanov bola bosentanom vyvolaná mierna tyroidná hormonálna disbalancia. Nedokázalo sa však, že by bosentan ovplyvňoval tyroidné funkcie u ľudí (tyroxín, TSH).
Vplyv bosentanu na mitochondriálne funkcie nie je známy.
Ukázalo sa, že bosentan je teratogénny u potkanov pri plazmatických hladinách 1,5-krát vyšších než plazmatické koncentrácie, ktoré boli dosiahnuté v liečebnej dávke u ľudí. Teratogénne efekty, vrátane malformácie hlavy, faciálnych oblastí a veľkých ciev boli závislé od dávky. Podobné typy malformácií pozorované s inými antagonistami ET receptora a u myší s vyradenými ET receptormi naznačujú skupinový efekt. Príslušné preventívne opatrenia sa musia prijať u žien vo fertilnom veku (pozri časti
4.3, 4.4, 4.6).
V štúdiách plodnosti samcov a samíc potkanov pri plazmatických koncentráciách 21-násobných respektíve 43-násobných než očakávané liečebné hladiny u ľudí, nebol pozorovaný vplyv na počet spermií, motilitu a životnosť, ani na schopnosť páriť sa alebo na plodnosť. Neexistoval ani žiadny nežiadúci vplyv na vývoj implantovaného embrya alebo na implantáciu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Kukuričný škrob Hydrolyzát škrobu
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Povidon Glyceroldibehenát Magnéziumstearát
Obal tablety: Hypromelóza Glyceroltriacetát Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Oxid železitý žltý (E172) Oxid železitý červený (E172) Etylcelulóza
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVDC/Al blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet. Balenia obsahujúce 56 alebo 112 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Zvláštne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
Londýn W4 4AL Veľká Británia
8. REGISTRAĆNÉ ČÍSLA
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. mája 2002
Dátum predĺženia: 15. mája 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
