TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát con inf 12 mg (liek.inj.skl.) 10x6 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TRISENOX 1 mg/ml infúzny koncentrát

TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

TRISENOX 1 mg/ml infúzny koncentrát

Každý ml koncentrátu obsahuje 1 mg oxidu arzenitého.
Každá ampulka s objemom 10 ml obsahuje 10 mg oxidu arzenitého.

TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát

Každý ml koncentrátu obsahuje 2 mg oxidu arzenitého.
Každá injekčná liekovka s objemom 6 ml obsahuje 12 mg oxidu arzenitého.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Číry, bezfarebný, vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

TRISENOX je indikovaný na indukciu remisie a konsolidáciu u dospelých pacientov s:

• novodiagnostikovanou akútnou promyelocytovou leukémiou (APL) s nízkym až stredne vysokým rizikom (počet leukocytov, ≤ 10 x 10³/µl) v kombinácii s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA)
• relapsujúcou/refraktérnou akútnou promyelocytovou leukémiou (APL) (predchádzajúca liečba má zahŕňať retinoidy a chemoterapiu) charakterizovanou prítomnosťou translokácie t(15;17) a/alebo prítomnosťou génu promyelocytovej leukémie/alfa-receptoru kyseliny retinovej (PML/RAR-alfa).

Pomer odpovedí iných podtypov akútnej myelogénnej leukémie na oxid arzenitý sa neskúmal.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

TRISENOX sa musí podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v manažmente akútnych leukémií, a musia sa dodržať špeciálne postupy sledovania opísané v časti 4.4.

Dávkovanie

Rovnaká dávka sa odporúča pre dospelých a starších pacientov.

Novodiagnostikovaná akútna promyelocytová leukémia (APL) s nízkym až stredne vysokým rizikom

Režim indukčnej terapie

TRISENOX sa musí podávať intravenózne v dávke 0,15 mg/kg/deň, podávanou denne, až kým sa nedosiahne úplná remisia. Ak úplná remisia nenastúpi do 60. dňa, podávanie sa musí ukončiť.

Režim konsolidácie

TRISENOX sa musí podávať intravenózne v dávke 0,15 mg/kg/deň, 5 dní v týždni. Liečba má pokračovať so striedaním 4 týždňov s liečbou a 4 týždňov bez liečby, po dobu celkovo 4 cyklov.

Relapsujúca/refraktérna akútna promyelocytová leukémia (APL)

Režim indukčnej terapie

TRISENOX sa musí podávať intravenózne s fixnou dávkou 0,15 mg/kg/deň, podávanou denne, až kým sa nedosiahne úplná remisia (v bunkách kostnej drene je prítomných menej ako 5 % blastov, bez znakov leukemických buniek). Ak úplná remisia nenastúpi do 50. dňa, podávanie sa musí ukončiť.

Režim konsolidácie

Konsolidačná terapia sa musí začať 3 až 4 týždne po dokončení indukčnej terapie. TRISENOX sa podáva intravenózne v dávke 0,15 mg/kg/deň v 25 dávkach podávaných 5 dní v týždni, nasledovaných dvojdňovým prerušením, čo sa opakuje 5 týždňov.

Odloženie podania, zmena a opätovné podanie dávky

Liečba TRISENOXOM sa musí dočasne prerušiť pred plánovaným ukončením terapie vždy, keď bude spozorovaná toxicita tretieho alebo vyššieho stupňa podľa Všeobecných kritérií toxicity Národného onkologického inštitútu, a ak bude posúdená ako potenciálne súvisiaca s TRISENOXOM. Pacienti, u ktorých budú zaznamenané takéto reakcie, ak sa považujú za súvisiace s TRISENOXOM, môžu pokračovať v liečbe iba po vyriešení toxickej udalosti alebo ak sa abnormalita, ktorá spôsobila toto prerušenie, vráti do východiskovej hodnoty, V takýchto prípadoch sa v liečbe musí pokračovať s dennou dávkou zodpovedajúcou 50 % predchádzajúcej. Ak sa toxická udalosť nevyskytne znova do 7 dní od opätovného začiatku liečby so zníženou dávkou, dennú dávku možno zvýšiť späť na 100 % pôvodnej dávky. Pacienti, u ktorých sa znova vyskytne toxicita, sa musia vyradiť z liečby.

EKG, abnormality elektrolytov a hepatotoxicita, pozri časť 4.4.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie funkcie pečene

Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje a počas liečby TRISENOXOM sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky, pri používaní TRISENOXU u pacientov s poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4 a 4.8).

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje, pri používaní TRISENOXU u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TRISENOXU u detí vo veku do 17 rokov nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje pre deti vo veku od 5 do 16 rokov sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Pre deti do 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

TRISENOX sa musí podávať intravenózne viac než 1-2 hodiny. Ak sa pozorujú vazomotorické reakcie, dĺžku trvania infúzie možno predĺžiť na 4 hodiny. Centrálny žilový katéter nie je potrebný. Pacienti musia byť na začiatku liečby v dôsledku symptómov ochorenia a zabezpečeniu zodpovedajúceho sledovania hospitalizovaní.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné riziko predstavujú pacienti s klinicky nestabilnou APL a vyžiadajú si častejšie sledovanie hladín elektrolytu a glykémie, ako aj častejšie vyšetrenia hematologických, hepatálnych, renálnych a koagulačných parametrov.

Syndróm leukocytovej aktivácie (diferenciačný syndróm APL)

27 % percent pacientov s APL v relapse/refraktérnom stave liečených oxidom arzenitým pociťovalo symptómy podobné syndrómu nazývanému retinoicko-kyselinová akútna promyelocytová leukémia (RA-APL) alebo diferenciačný syndróm APL, charakterizovaných horúčkou, dyspnoe, prírastkom telesnej hmotnosti, pulmonárnymi infiltrátmi a pleurálnou alebo perikardiálnou efúziou s leukocytózou alebo bez nej. Tento syndróm môže byť fatálny. U pacientov s novodiagnostikovanou APL liečených oxidom arzenitým a all-trans-retinovou kyselinou (ATRA) sa pozoroval diferenciačný syndróm APL u 19 % pacientov vrátane 5 vážnych prípadov. Pri prvých znakoch, ktoré by mohli poukázať na syndróm (nevysvetliteľná horúčka, dyspnoe a/alebo prírastok telesnej hmotnosti, abnormálne auskultačné nálezy na hrudníku alebo rádiografické abnormality) sa musí dočasne prerušiť liečba TRISENOXOM a okamžite sa musia podať steroidy vo vysokých dávkach (dexametazón 10 mg intravenózne dvakrát denne), nezávisle od počtu leukocytov, a pokračovať v ich podávaní najmenej 3 dni alebo dlhšie, až kým sa znaky a symptómy nezmiernia. V klinicky odôvodnených/požadovaných prípadoch sa tiež odporúča súbežná liečba diuretikami. U väčšiny pacientov nie je nutné počas liečby diferenciačného syndrómu APL trvalé ukončenie terapie TRISENOXOM. Po ustúpení prejavov a príznakov sa môže počas prvých 7 dní liečba TRISENOXOM obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dávky. Následne, ak nedôjde k zhoršeniu predchádzajúcej toxicity, je možné obnoviť podávanie TRISENOXU v plnej dávke. V prípade opätovného výskytu symptómov sa má dávkovanie TRISENOXU znížiť na predchádzajúcu dávku. Aby sa zabránilo rozvoju diferenciačného syndrómu APL počas indukčnej liečby je možné od 1. dňa aplikácie TRISENOXU až po koniec indukčnej terapie u APL pacientov podávať prednizón (0,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas indukčnej liečby). Neodporúča sa dopĺňať liečbu steroidmi chemoterapiou, pretože nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s podávaním steroidov aj chemoterapiou počas liečby syndrómu leukocytovej aktivácie spôsobeného TRISENOXOM. Skúsenosti po uvedení lieku na trh naznačujú, že podobný syndróm sa môže vyskytnúť u pacientov s inými typmi zhubného nádoru. Sledovanie a manažment týchto pacientov majú prebiehať tak, ako je to opísané vyššie.

Abnormality elektrokardiogramu (EKG)

Oxid arzenitý môže spôsobovať predĺženie intervalu QT a úplnú atrioventrikulárnu blokádu. Predĺženie QT môže viesť k ventrikulárnej dysrytmii typu torsade de pointes, ktorá môže byť fatálna. Predchádzajúca liečba antracyklínmi môže zvyšovať riziko predĺženia QT. Riziko torsade de pointes závisí od rozsahu predĺženia QT, súbežného podávania liekov predlžujúcich QT (ako sú antidysrytmiká triedy Ia a III (napr. chinidín, amiodarón, sotalol, dofetilid), antipsychotiká (napr. tioridazín), antidepresíva (napr. amitriptylín), niektoré makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín), niektoré antihistaminiká (napr. terfinadín a astemizol), niektoré chinolónové antibiotiká (napr. sparfloxacín), a ďalšie jednotlivé lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT (napr. cisaprid)), ako aj od anamnézy torsade de pointes, už existujúceho predĺženia intervalu QT, kongestívneho zlyhania srdca, podávania diuretík spôsobujúcich stratu draslíka, amfotericínu B alebo od iných stavov, ktoré spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu. U 40 % pacientov v relapse/refraktérnom stave liečených TRISENOXOM bolo v klinických skúšaniach zaznamenané najmenej jedno predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) väčšie ako 500 ms. Predĺženie QTc sa pozorovalo v období medzi 1. a 5. týždňom po začiatku infúzií TRISENOXU, potom sa do konca 8. týždňa od začiatku infúzie TRISENOXU vrátilo na východiskové hodnoty. U jedného pacienta (súbežne užívajúceho viaceré lieky vrátane amfotericínu B) sa počas indukčnej terapie relapsu APL oxidom arzenitým vyskytla asymptomatická torsade de pointes. U pacientov s novodiagnostikovanou APL sa v 15,6 % prípadoch vyskytlo predĺženie QTc pri podaní oxidu arzenitého v kombinácii s ATRA (pozri časť 4.8). U jedného novodiagnostikovaného pacienta bola indukčná liečba ukončená z dôvodu závažného predĺženia QTc intervalu a abnormalít elektrolytov na 3. deň indukčnej liečby.

Odporúčania na sledovanie EKG a elektrolytu

Pred začiatkom liečby TRISENOXOM sa musí vykonať 12-zvodové EKG a musia byť stanovené elektrolyty séra (draslík, vápnik a horčík) a kreatinín; musia byť korigované už existujúce abnormality elektrolytu a, podľa možnosti, musí byť ukončené podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT. Pacienti s rizikovými faktormi predĺženia QTc alebo rizikovými faktormi torsade de pointes musia mať kontinuálne sledovanú činnosť srdca (EKG). Pri QTc dlhšom ako 500 ms sa musia dokončiť korektívne opatrenia a pred tým, ako sa zvažuje použitie TRISENOXU, sa musí QTc znova vyhodnotiť sériou EKG a, ak je k dispozícii, treba vyhľadať radu odborníka. Počas liečby TRISENOXOM sa musia koncentrácie draslíka udržiavať nad úrovňou 4 mEq/l a koncentrácie horčíka sa musia udržiavať nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u ktorých absolútna hodnota intervalu QT presiahne > 500 ms, sa musia znovu vyšetriť a musia sa podniknúť okamžité opatrenia na korekciu sprievodných rizikových faktorov, ak takéto faktory existujú, pričom sa musí zvážiť riziko/prínos pokračovania alebo ukončenia liečby TRISENOXOM. Ak sa vyskytne synkopa, zrýchlený alebo nepravidelný srdcový tep, pacient musí byť hospitalizovaný a nepretržite sledovaný, musia byť stanovené elektrolyty v sére, a liečba TRISENOXOM sa musí dočasne prerušiť, až kým interval QTc neklesne pod 460 ms, kým nebudú korigované abnormality elektrolytov, a kým neskončí synkopa a nepravidelný srdcový tep. Po zotavení sa má liečba obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dennej dávky. Ak sa predĺženie QTc nevráti do 7 dní po opätovnom začatí liečby v zníženej dávke, liečba TRISENOXOM sa môže obnoviť v dávke 0,11 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas druhého týždňa. Denná dávka sa môže v prípade, že nedôjde k predĺženiu, zvyšovať späť na 100 % pôvodnej dávky.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve oxidu arzenitého na interval QTc počas infúzie. Počas indukcie a konsolidácie sa musia dvakrát týždenne získať elektrokardiogramy, a v prípade klinicky nestabilných pacientov aj častejšie.

Hepatotoxicita (stupeň 3 alebo vyšší)

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej alebo konsolidačnej liečby oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Toxické účinky však po dočasnom vysadení oxidu arzenitého, ATRA alebo oboch ustúpili. Vždy, keď sa pozoruje hepatotoxicita 3. stupňa alebo vyššia podľa všeobecných kritérií toxicity Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), liečba TRISENOXOM sa musí vysadiť pred plánovaným ukončením terapie. Hneď ako sa hladina bilirubínu a/alebo SGOT a/alebo alkalickej fosfatázy zníži na úroveň nižšiu ako 4-násobok normálnej hornej úrovne, liečba TRISENOXOM sa má počas prvých 7 dní obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dávky. Následne, ak nedôjde k zhoršeniu predchádzajúcej toxicity, sa má obnoviť podávanie TRISENOXU v plnej dávke. V prípade opätovného výskytu hepatotoxicity sa musí TRISENOX trvale vysadiť.

Oddialenie a úprava dávky

Liečba TRISENOXOM sa musí dočasne prerušiť pred plánovaným ukončením terapie vždy, keď bude spozorovaná toxicita tretieho alebo vyššieho stupňa podľa Všeobecných kritérií toxicity Národného onkologického inštitútu, a ak bude posúdená ako potenciálne súvisiaca s TRISENOXOM (pozri časť 4.2).

Laboratórne vyšetrenia

Hladiny elektrolytov a glykémia ako aj vyšetrenia hematologických, hepatálnych, renálnych a koagulačných parametrov pacienta sa musia počas indukčnej fázy sledovať najmenej dvakrát týždenne, u klinicky nestabilných pacientov častejšie a počas fázy konsolidácie najmenej raz týždenne.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje, pri používaní TRISENOXU u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť. Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou obličiek je nedostatočná na to, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky. Použitie TRISENOXU u pacientov na dialýze sa neskúmalo.

Poškodenie funkcie pečene

Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje a počas liečby oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky, pri používaní TRISENOXU u pacientov s poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4 o hepatotoxicite a časť 4.8). Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou pečene je nedostatočná na to, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky.

Staršie osoby

O použití TRISENOXU u staršej populácie sú k dispozícii obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov je potrebná opatrnosť.

Hyperleukocytóza

U niektorých pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL bola liečba oxidom arzenitým spojená so vznikom hyperleukocytózy (≥ 10 x 10³/µl). Zdá sa, že súvislosť medzi počiatočnými počtami bielych krviniek a vznikom hyperleukocytózy neexistuje; ani korelácia medzi východiskovým počtom leukocytov a maximálnymi počtami leukocytov. Hyperleukocytóza nebola nikdy liečená ďalšou chemoterapiou a vyriešila sa pri ďalšom podávaní TRISENOXU. Počty leukocytov počas konsolidácie neboli také vysoké, ako počas indukčnej liečby a boli < 10 x 10³/µl, okrem jedného pacienta, ktorý mal počas konsolidácie počet leukocytov 22 x 10³/µl. U dvadsiatich pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL (50 %) bola pozorovaná leukocytóza; u všetkých týchto pacientov však počet leukocytov klesal alebo sa do času remisie kostnej drene postupne normalizoval a nebola potrebná cytotoxická chemoterapia ani leukoferéza. U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej terapie u 35 zo 74 (47 %) pacientov vyvinula leukocytóza (pozri časť 4.8). Všetky prípady však boli úspešne liečené hydroxyureou.

U novodiagnostikovaných pacientov a pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie trvalá leukocytóza, sa má podať hydroxurea. Hydroxyurea sa má naďalej podávať v danej dávke na udržanie počtu leukocytov na úrovni ≤ 10 x 10³/μl a následne sa má znižovať.

Tabuľka 1: Odporúčanie pre nasadenie hydroxyurey

Vznik druhých primárnych malignít

Účinná látka TRISENOXU, oxid arzenitý, je ľudský karcinogén. U pacientov sledujte vznik druhých primárnych malignít.

Encefalopatia

Pri liečbe oxidom arzenitým boli hlásené prípady encefalopatie. Wernickeho encefalopatia po liečbe oxidom arzenitým bola hlásená u pacientov s nedostatkom vitamínu B₁. Pacienti s rizikom nedostatku vitamínu B₁ majú byť po začatí liečby oxidom arzenitým dôkladne sledovaní ohľadne prejavov a príznakov encefalopatie. V niektorých prípadoch došlo k zlepšeniu po suplementácii vitamínu B₁.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne hodnotenia farmakokinetických interakcií medzi TRISENOXOM a inými terapeutickými liekmi.

Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie intervalu QT/QTc, hypokaliémiu alebo hypomagnéziémiu

Počas liečby oxidom arzenitým sa očakáva predĺženie QT/QTc a hlásila sa torsade de pointes a úplná srdcová blokáda. Riziko torsade de pointes je vyššie u pacientov, ktorí užívajú alebo užívali lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, ako sú diuretiká alebo amfotericín B. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní TRISENOXU súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie intervalu QT/QTc, ako sú makrolidové antibiotiká, antipsychotikum tioridazín, alebo lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu.

Ďalšie informácie o liečivách predlžujúcich QT sa uvádzajú v časti 4.4.

Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hepatotoxické účinky

Počas liečby oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky. Pri súbežnom podávaní TRISENOXU s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hepatotoxické účinky, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4. a 4.8).

Iné antileukemické lieky

Vplyv TRISENOXU na účinnosť iných antileukemických liekov nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Z dôvodu genotoxického rizika zlúčenín arzénu (pozri časť 5.3) musia ženy vo fertilnom veku používať počas liečby TRISENOXOM a po dobu 6 mesiacov po ukončení liečby účinné antikoncepčné opatrenia.

Muži majú používať účinné antikoncepčné opatrenia a majú byť upozornení, aby počas liečby TRISENOXOM a po dobu 3 mesiacov po ukončení liečby nesplodili dieťa.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenicitu oxidu arzenitého (pozri časť 5.3). Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien používajúcich TRISENOX. Ak sa tento liek používa počas gravidity alebo ak pacientka zatiaľ čo používa tento liek otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnej škodlivosti na plod.

Dojčenie

Arzén sa vylučuje do ľudského mlieka. Pred a počas podávania TRISENOXU a po dobu dvoch týždňov po poslednej dávke sa musí dojčenie kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčiat a dojčených detí ukončiť.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne klinické ani neklinické štúdie fertility s TRISENOXOM.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TRISENOX nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa súvisiace s chlórtetracyklínom sa v klinických skúšaniach vyskytli u 37 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL. Najčastejšie hlásenými reakciami boli hyperglykémia, hypokaliémia, neutropénia a zvýšená alanínaminotransferáza (ALT). Leukocytóza sa vyskytla u 50 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL, bola stanovená skôr na základe hematologických hodnotení.

Závažné nežiaduce reakcie boli časté (1 - 10 %) a v populácii s relapsujúcou/refraktérnou APL neboli neočakávané. Medzi závažné nežiaduce reakcie pripisované oxidu arzenitému patril diferenciačný syndróm APL (3), leukocytóza(3), predĺžený interval QT (4, 1 vrátane torsade de pointes), fibrilácia predsiení/flutter predsiení (1), hyperglykémia(2) a rôznorodé závažné nežiaduce reakcie súvisiace s hemorágiou, infekciami, bolesťou, hnačkou, nauzeou.

Nežiaduce udalosti vyžadujúce naliehavú liečbu mali všeobecne tendenciu postupom času ustupovať, u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL možno z dôvodu zlepšenia priebehu základného ochorenia. Pacienti mali tendenciu tolerovať konsolidačnú a udržiavaciu liečbu s nižšou toxicitou ako pri indukčnej liečbe. To je pravdepodobne kvôli nezvládnutiu nežiaducich udalostí pri nekontrolovanom procese ochorenia na začiatku alebo v priebehu liečby a nespočetnému množstvu liekov potrebných na potlačenie symptómov a morbidity.

V multicentrickom skúšaní neinferiority fázy 3 porovnávajúcom kyselinu all-trans-retinovú (ATRA) v kombinácii s chemoterapiou oproti ATRA v kombinácii s oxidom arzenitým u pacientov s novodiagnostikovanou APL s nízkym až stredne vysokým rizikom (štúdia APL0406, pozri tiež časť 5.1) sa u pacientov liečených oxidom arzenitým pozorovali závažné nežiaduce reakcie vrátane pečeňovej toxicity, trombocytopénie, neutropénie a predĺženia intervalu QTc.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V štúdii APL0406 u novodiagnostikovaných pacientov a počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení lieku na trh u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. V tabuľke 2 nižšie uvádzame zoznam nežiaducich účinkov počas klinických skúšaní TRISENOXU s 52 pacientmi s refraktérnou/relapsovanou APL, zoradené podľa klasifikácie triedy orgánových systémov a frekvencie MedRA. Frekvencie sú definované nasledovne: (veľmi časté ≥ 1/10), (časté ≥ 1/100 až < 1/10), (menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine sa nežiaduce účinky uvádzajú podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2

*V štúdií CALGB C9710 boli hlásené 2 prípady stupňa zvýšenej gama-glutamyltransferázy > 3 z 200 pacientov, ktorí dostávali cyklus konsolidačnej liečby TRISENOXOM (cyklus 1 a cyklus 2) v porovnaní s kontrolnou vetvou, v ktorej ju pacienti nedostávali.

Popis niektorých nežiaducich reakcií

Diferenciačný syndróm

Počas liečby TRISENOXOM malo 14 z 52 pacientov s APL v štúdiách v situácii s relapsom jeden alebo viaceré symptómy diferenciačného syndrómu APL, charakterizované horúčkou, dyspnoe, prírastkom telesnej hmotnosti, pulmonárnymi infiltrátmi a pleurálnou alebo perikardiálnou efúziou s leukocytózou alebo bez nej (pozri časť 4.4). Dvadsaťsedem pacientov malo počas indukcie leukocytózu (WBC ≥10 x 10³/µl), z toho 4 s hodnotami nad 100 000/µl. Východiskové počty bielych krviniek (WBC) nekorelujú s vývojom leukocytózy v priebehu štúdie a počty WBC počas konsolidačnej terapie neboli také vysoké ako počas indukčnej terapie. V týchto štúdiách sa leukocytóza neliečila chemoterapeutikami. Lieky používané na zníženie počtu bielych krviniek často zhoršujú toxicitu spojenú s leukocytózou a žiadny štandardný prístup sa neukázal ako efektívny. Jeden pacient liečený v rámci programu humanitárneho použitia zomrel na mozgovú mŕtvicu v dôsledku leukocytózy po liečbe chemoterapeutikami na zníženie počtu leukocytov. Odporúčaný prístup je pozorovanie a zákrok iba vo vybraných prípadoch.

Mortalita na hemorágiu súvisiacu s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (DIC) bola v kľúčových štúdiách v situácii s relapsom veľmi častá (> 10 %), čo zodpovedá mortalite v ranej fáze uvádzanej v literatúre.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa diferenciačný syndróm pozoroval u 19 % pacientov vrátane 5 závažných prípadov.

Po uvedení lieku na trh bol pri použití TRISENOXU v liečbe malignít iných ako APL hlásený aj diferenciačný syndróm, ako napríklad syndróm kyseliny retinovej.

Predĺženie intervalu QT

Oxid arzenitý môže spôsobiť predĺženie intervalu QT (pozri časť 4.4). Predĺženie QT môže viesť k ventrikulárnej dysrytmii typu torsade de pointes, ktorá môže byť fatálna. Riziko torsade de pointes je závislé od stupňa predĺženia QT, súbežného podávania liekov predlžujúcich QT a anamnézy torsade de pointes, od preexistujúceho predĺženia intervalu QT, kongestívneho zlyhania srdca, podávania diuretík spôsobujúcich stratu draslíka, alebo od iných stavov, ktorých dôsledkom je hypokaliémia alebo hypomagneziémia. Jedna pacientka (užívajúca súbežne viaceré lieky vrátane amfotericínu B) mala počas indukčnej terapie relapsu APL oxidom arzenitým asymptomatickú torsade de pointes. Prešla na konsolidáciu bez ďalších príznakov predĺženia QT.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa predĺženie intervalu QTc pozorovalo v 15,6 % prípadoch. U jedného pacienta sa indukčná liečba ukončila z dôvodu závažného predĺženia intervalu QTc a abnormalít elektrolytov na 3. deň.

Periférna neuropatia

Periférna neuropatia charakterizovaná parestéziou/dysestéziou je častý a všeobecne známy účinok environmentálneho arzénu. Iba 2 pacienti s relapsujúcou/refraktérnou APL predčasne ukončili liečbu kvôli tejto nežiaducej reakcii a jeden naďalej používal ďalší TRISENOX podľa následného protokolu. Štyridsaťštyri percent pacientov s relapsujúcou/refkraktérnou APL pociťovalo symptómy, ktoré mohli súvisieť s neuropatiou; väčšinou boli mierne až stredné a boli reverzibilné po skončení liečby TRISENOXOM.

Hepatotoxicita (stupeň 3 – 4)

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej alebo konsolidačnej liečby TRISENOXOM v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa. Toxické účinky však po dočasnom vysadení TRISENOXU, ATRA alebo oboch ustúpili (pozri časť 4.4).

Hematologická a gastrointestinálna toxicita

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa vyskytla gastrointestinálna toxicita, neutropénia 3. – 4. stupňa a trombocytopénia 3. – 4. stupňa, ktoré však boli 2,2-krát menej časté u pacientov liečených TRISENOXOM v kombinácii s ATRA v porovnaní s pacientmi liečenými ATRA a chemoterapiou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak sa prejavia symptómy poukazujúce na závažnú akútnu toxicitu arzénu (napr. kŕče, svalová slabosť a zmätenosť) podávanie TRISENOXU sa musí okamžite ukončiť a môže sa uvážiť nasadenie chelatačnej terapie pomocou penicilamínu pri dennej dávke ≤ 1 gram denne. Dĺžka liečby penicilamínom sa musí zhodnotiť berúc do úvahy laboratórne hodnoty arzénu v moči. U pacientov, ktorí nemôžu užívať liek perorálne, sa môže uvažovať o podaní dimerkaprolu v dávke 3 mg/kg intramuskulárne každé 4 hodiny, až dokiaľ neustúpi akákoľvek toxicita bezprostredne ohrozujúca život. Potom možno podávať penicilamín v dennej dávke ≤ 1 gramu denne. Pri koagulopatii sa odporúča perorálne podávanie chelatačného lieku Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/kg alebo 350 mg/m² každých 8 hodín počas 5 dní a potom každých 12 hodín počas 2 týždňov.

U pacientov so závažným akútnym predávkovaním arzénom by sa malo uvažovať o dialýze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX27

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku TRISENOXU nie je úplne pochopený. Oxid arzenitý spôsobuje morfologické zmeny a fragmentáciu dezoxyribonukleovej kyseliny (DNA) charakteristickú pre apoptózu ľudských promyelocytových leukemických buniek NB4 in vitro. Oxid arzenitý spôsobuje aj poškodenie alebo rozklad fúzneho proteínu promyelocytovej leukémie/alfa-receptoru kyseliny retinovej (PML/RAR alfa).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaní pacienti s APL bez vysokého rizika

TRISENOX bol skúmaný u 77 novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL v kontrolovanej, randomizovanej, neinferiórnej klinickej štúdii fázy 3, v ktorej sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť TRISENOXU kombinovaného s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA) s účinnosťou a bezpečnosťou ATRA+chemoterapia (napr. idarubicín a mitoxantrón) (štúdia APL0406). Zahrnutí boli pacienti s novodiagnostikovanou APL potvrdenou prítomnosťou t(15; 17) alebo PML-RARα prostredníctvom RT-PCR, alebo mikroškvrnitou nukleárnou distribúciou PML v leukemických bunkách. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s variantnými translokáciami ako t(11;17) (PLZF/RARα). Pacienti so závažnými arytmiami, s abnormalitami EKG (vrodeným syndrómom dlhého QT, výraznou komorovou alebo predsieňovou tachyarytmiou v anamnéze alebo aktuálnou, klinicky významnou pokojovou bradykardiou (< 50 úderov za minútu), QTc > 450 ms pri vyšetrení EKG, blokom pravého ramienka a ľavým predným hemiblokom, bifascikulárnou blokádou) alebo neuropatiou boli zo štúdie vylúčení. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA+ TRISENOXOM dostávali perorálne ATRA v dávke 45 mg/m²  denne a i.v. TRISENOX v dávke 0,15 mg/kg denne až do úplnej remisie. Počas konsolidácie bol ATRA podávaný v rovnakej dávke počas obdobia 2 týždňov s liekom a 2 týždne bez lieku po dobu celkovo 7 cyklov a TRISENOX bol podávaný v rovnakej dávke 5 dní v týždni v striedaní 4 týždne s liekom a 4 týždne bez lieku počas celkovo 4 cyklov. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA + chemoterapiou dostávali až do úplnej remisie i.v. idarubicín v dávke 12 mg/m² na 2., 4., 6. a 8. deň a perorálnu ATRA na v dávke 45 mg/m² denne. Počas konsolidácie dostávali pacienti idarubicín v dávke 5 mg/m² v 1. až 4. deň a ATRA v dávke 45 mg/m² denne po dobu 15 dní, potom i.v. mitoxantrón v dávke 10 mg/m² v 1. až 5. deň a ATRA znovu v dávke 45 mg/m² denne počas 15 dní a napokon jednorazovú dávku idarubicínu v dávke 12 mg/m² a ATRA v dávke 45 mg/m² denne počas 15 dní. Každý cyklus konsolidácie bol iniciovaný pri hematologickom zotavení z predchádzajúceho cyklu definovanom ako absolútny počet neutrofilov > 1,5×10⁹/l a trombocytov > 100×10⁹/l. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA + chemoterapiou takisto až 2 roky dostávali udržiavaciu liečbu, ktorá pozostávala z perorálneho 6-merkaptopurínu v dávke 50 mg/m² denne, intramuskulárneho metotrexátu v dávke 15 mg/m² týždenne a ATRA v dávke 45 mg/m² denne po dobu 15 dní každé 3 mesiace.

Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3

APL = akútna promyelocytová leukémia; ATRA = kyselina all-trans-retinová.

Relapsujúca/refraktérna APL

TRISENOX bol skúmaný na 52 pacientoch s APL, ktorí sa predtým liečili použitím dávkovacej schémy s antracyklínom a retinoidom, v dvoch otvorených, jednoramenných, nekomparatívnych štúdiách. Jednou bola klinická štúdia s jediným skúšajúcim (n = 12) a druhou multicentrická štúdia v 9 inštitúciách (n = 40). Pacienti v prvej štúdii dostávali priemernú dávku 0,16 mg/kg/deň TRISENOXU (v rozsahu od 0,06 do 0,20 mg/kg/deň) a pacienti v multicentrickej štúdii dostávali fixnú dávku 0,15 mg/kg/deň. TRISENOX sa podával intravenózne od 1 až 2 hodín dovtedy, kým sa kostná dreň nezbavila leukemických buniek, maximálne do 60 dní. Pacienti s úplnou remisiou absolvovali konsolidačnú liečbu TRISENOXOM vo forme 25 ďalších dávok počas 5 týždňov. Konsolidačná liečba začala 6 týždňov (v rozsahu 3-8) po indukcii v štúdii s jedinou inštitúciou a 4 týždne (v rozsahu 3-6) v multicentrickej štúdii. Úplná remisia (CR) bola definovaná ako neprítomnosť viditeľných leukemických buniek v kostnej dreni a periférne obnovenie krvných doštičiek a bielych krviniek.

U pacientov s  jedným centrom štúdie došlo k relapsu po 1-6 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 2 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. U pacientov v multicentrickej štúdii došlo k relapsu po 1-4 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 5 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. Medián veku v štúdii s jedným centrom bol 33 rokov (vekový rozsah od 9 po 75). Medián veku v multicentrickej štúdii bol 40 rokov (vekový rozsah od 5 po 73).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4 nižšie.

Tabuľka 4

V štúdii s jednou inštitúciou boli 2 pediatrickí pacienti (< 18 rokov), z ktorých obaja dosiahli úplnú remisiu. V multicentrickej štúdii bolo 5 pediatrických pacientov (< 18 rokov), z ktorých 3 dosiahli úplnú remisiu. Neboli liečené žiadne deti mladšie ako 5 rokov.

V rámci následnej liečby po konsolidácii dostávali 7 pacienti v štúdii s jednou inštitúciou a 18 pacientov v multicentrickej štúdii ďalšiu udržiavaciu liečbu TRISENOXOM. Trom pacientom zo štúdie s jednou inštitúciou a 15 pacientom z multicentrickej štúdie boli po dokončení liečby TRISENOXOM transplantované kmeňové bunky. Priemerná dĺžka úplnej remisie podľa Kaplana- Meiera v štúdii s jednou inštitúciou je 14 mesiacov; v multicentrickej štúdii nebola dosiahnutá. Pri poslednej kontrole bolo 6 z 12 pacientov v štúdii s jednou inštitúciou stále nažive, s mediánom času následnej kontroly 28 mesiacov (v rozsahu od 25 po 29).

V multicentrickej štúdii bolo 27 z 40 pacientov stále nažive, s mediánom času následnej kontroly 16 mesiacov (v rozsahu od 9 po 25). Dolu sa uvádzajú odhady 18-mesačného prežitia podľa Kaplana- Meiera pre každú štúdiu.

V tabuľke 5 nižšie sa uvádza cytogenetické potvrdenie konverzie na normálny genotyp a reverzná transkriptázová polymerázová reťazová reakcia (RT-PCR) na detekciu konverzie PML/RARα na normál.

Cytogenetika po liečbe TRISENOXOM

Tabuľka 5

Reakcie boli pozorované vo všetkých testovaných vekových skupinách, v rozsahu od 6 do 75 rokov. Pomer odpovedí bol podobný u oboch pohlaví. Neexistujú žiadne skúsenosti s účinkom TRISENOXU na variant APL obsahujúci chromozómové translokácie t(11;17) a t(5;17).

Pediatrická populácia

Skúsenosti s podávaním u detí sú obmedzené. Zo 7 pacientov vo veku menej ako 18 (vekový rozsah 5 až 16 rokov) liečených TRISENOXOM s odporúčanou dávkou 0,15 mg/kg/deň, 5 pacientov dosiahlo úplnú odpoveď (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arzénového vo forme roztoku ihneď formuje hydrolyzovaný produkt kyselinu arzenitú (As^III). As^III  je farmakologicky aktívny látka oxidu arzénového.

Distribúcia

Distribučný objem (V_d) pre As^III je veľký (> 400 l), čo naznačuje značnú distribúciu do tkanív so zanedbateľnou väzbou na proteíny. V_d tiež závisí od telesnej hmotnosti a zvyšuje sa s narastajúcou telesnou hmotnosťou. Celkovo sa arzén akumuluje hlavne v pečeni, obličkách a srdci a v menšej miere v pľúcach, vlasoch a nechtoch.

Biotransformácia

Metabolizmus oxidu arzénového zahŕňa oxidáciu kyseliny arzenitej (As^III), aktívnej súčasti oxidu arzénového, na kyselinu arzeničnú (As^V) ako aj oxidatívnu metyláciu na kyselinu monometylarzónu (MMA^V) a kyselinu dimetylarzónu (DMA^V) pomocou metyltransferáz hlavne v pečeni. Pentavalentné metabolity MMA^V a DMA^V sa v plazme objavujú pomaly (približne 10-24 hodín po prvom podaní oxidu arzénového), ale sa po mnohonásobnom podaní vďaka dlhému polčasu akumulujú viac ako As^III. Rozsah akumulácie týchto metabolitov závisí na dávkovacom režime. Približná akumulácia bola v rozpätí 1,4 – až 8- násobok po podaní viacnásobných dávok v porovnaní s jednou dávkou. As^V sa v plazme nachádza len v relatívne nízkych hladinách.

In vitro enzymatické štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami odhalili, že oxid arzénový nemá inhibičnú aktivitu na substráty hlavných enzýmov cytochrómu P450 ako 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Neočakáva sa, že látky, ktoré sú pre tieto P450 enzýmy substrátmi, budú interagovať s TRISENOXOM.

Eliminácia

Približne 15 % podanej dávky TRISENOXU sa v moči vylučuje ako nezmenený As^III. Metylované metabolity As^III (MMA^V, DMA^V) sú primárne vylučované močom. Plazmatická koncentrácia AsIII klesá z maximálnej plazmatickej koncentrácie dvojfázovo s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 10 až 14 hodín. Celkový klírens As^III počas rozpätia jednorazovej dávky 7-32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renálny klírens je 9 l/h. Klírens nezávisí od telesnej hmotnosti jedinca alebo od dávky podanej v študovanom dávkovacom režime. Priemerný predpokladaný terminálny eliminačný polčas metabolitov MMA^V  je 32 hodín, a DMA^V 70 hodín.

Porucha funkcie obličiek

Plazmatický klírens As^III sa nezmenil u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml/min) alebo so strednou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-49 ml/min). Plazmatický klírens As^III u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) bol o 40 % nižší v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.4).

Systémová expozícia MMA^V a DMA^V sa zdala byť vyššia u pacientov s poškodenou poruchou obličiek; klinické dôsledky tohto javu sú neznáme, ale nepozorovala sa zvýšená toxicita.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické údaje od pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s miernou alebo strednou poruchou funkcie pečene naznačujú, že As^III alebo As^V po dvojtýždňových infúziách neakumulujú. Nepozoroval sa žiadny jasný trend voči zvýšeniu systémovej expozície As^III, As^V, MMA^V alebo DMA^V s klesajúcou hladinou pečeňových funkcií, ako sa zhodnotili pomocou AUC (per mg dávky) normalizovaného na dávku.

Linearita/nelinearita

V celkovom dávkovacom rozpätí jednej dávky 7 až 32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) sa systémová expozícia (AUC) zdá byť lineárna. Pokles z maximálnej koncentrácie As^III sa objavuje dvojfázovo a je charakterizovaný iniciálnou rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje pomalá terminálna eliminačná fáza. Po podaní 0,15 mg/kg v dennom (n=6) alebo dvojtýždňovom (n=3) režime sa pozorovala približne 2-násobná akumulácia As^III v porovnaní s jednorazovou infúziou. Táto akumulácia bola mierne vyššia, ako sa očakávalo podľa výsledkov z podania jednej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obmedzené štúdie reprodukčnej toxicity oxidu arzenitého na zvieratách svedčia o embryotoxicite a teratogenicite (defekty nervovej rúrky, anoftalmia a mikroftalmia) pri podávaní 1 - 10 násobku odporúčanej klinickej dávky (mg/m²). Štúdie plodnosti s TRISENOXOM neboli uskutočňované.

Zlúčeniny arzénu vyvolávajú chromozómové aberácie a morfologické transformácie buniek cicavcov in vitro a in vivo. Neuskutočnili sa žiadne oficiálne štúdie karcinogenity oxidu arzenitého. Oxid arzenitý a ďalšie anorganické zlúčeniny arzénu sa však považujú za ľudské karcinogény.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

TRISENOX 1 mg/ml infúzny koncentrát

4 roky.

TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát

4 roky.

TRISENOX je po nariedení na intravenózny roztok chemicky a fyzikálne stály 24 hodín pri 15-30 °C a 72 hodín pri ochladení na 2–8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2–8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočňuje za  kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

TRISENOX 1 mg/ml infúzny koncentrát

Ampulky z borosilikátového skla typu I s obsahom 10 ml koncentrátu. Každé balenie obsahuje 10 ampuliek.

TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát

6 ml koncentrátu v čírej injekčnej liekovke z borosilikátového skla typu I s chlórobutylovou gumenou zátkou (zátka potiahnutá materiálom FluroTec) a hliníkovým zvlneným viečkom s plastovým otváracím tlačidlom. Každé balenie obsahuje 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava TRISENOXU

Počas celého času manipulácie s TRISENOXOM musia byť striktne dodržiavané aseptické podmienky, pretože neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

TRISENOX sa musí nariediť  so 100 až 250 ml injekčného roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), okamžite po vytiahnutí z ampulky alebo injekčnej liekovky.

TRISENOX sa nesmie miešať ani súčasne podávať rovnakou infúznou hadičkou s inými liekmi.

Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Všetky parenterálne roztoky sa pred podávaním musia vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie častice.

Správny postup likvidácie

TRISENOX je určený iba na jednorazové použitie a akékoľvek nespotrebované zvyšky každej ampulky alebo každej injekčnej liekovky sa musia vhodným spôsobom zlikvidovať. Akékoľvek nespotrebované zvyšky si neodkladajte na neskoršie podanie.

Všetok nepoužitý liek, všetky predmety, ktoré sa dostali do kontaktu s liekom, alebo odpad vzniknutý z lieku sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

TRISENOX 1 mg/ml infúzny koncentrát

EÚ/1/02/204/001

TRISENOX 2 mg/ml infúzny koncentrát

EÚ/1/02/204/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. 3. 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. 3. 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 25/05/2023