SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKU
TRUQAP 160 mg filmom obalené tablety
TRUQAP 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
TRUQAP 160 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 160 mg kapivasertibu.
TRUQAP 200 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg kapivasertibu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety (tableta).
TRUQAP 160 mg filmom obalené tablety
Okrúhle, bikonvexné, béžové filmom obalené tablety s vyrazeným „CAV“ a pod tým „160“ na jednej strane a hladké na druhej strane. Približný priemer: 10 mm.
TRUQAP 200 mg filmom obalené tablety
Bikonvexné, béžové filmom obalené tablety kapsulovitého tvaru s vyrazeným „CAV 200“ na jednej strane a hladké na druhej strane. Približná veľkosť: 14,5 mm (dĺžka); 7,25 mm (šírka).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
TRUQAP v kombinácii s fulvestrantom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov (ER), HER2-negatívnym s jednou alebo viacerými alteráciami PIK3CA/AKT1/PTEN, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia počas alebo po ukončení endokrinnej liečby (pozri časť 5.1).
U premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien sa má TRUQAP a fulvestrant kombinovať s agonistom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (luteinising hormone releasing hormone, LHRH).
U mužov je potrebné zvážiť podávanie agonistu LHRH podľa aktuálnej štandardnej klinickej praxe.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu TRUQAPOM musí začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.
Pacienti s ER-pozitívnym, HER2-negatívnym pokročilým karcinómom prsníka sa majú na liečbu TRUQAPOM vyberať na základe prítomnosti jednej alebo viacerých alterácií PIK3CA/AKT1/PTEN testovaných prostredníctvom IVD testu s označením CE. Ak IVD test s označením CE nie je k dispozícii, má sa použiť alternatívny validovaný test.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka TRUQAPU je 400 mg (dve 200 mg tablety) dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín (celková denná dávka 800 mg) počas 4 dní, po ktorých nasledujú 3 dni bez liečby. Pozri tabuľku 1.
Tabuľka 1: Schéma dávkovania TRUQAPU na každý týždeň
| Deň | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* | 6* | 7* |
| Ráno | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | ∖ | ∖ | ∖ |
| Večer | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | ∖ | ∖ | ∖ |
* 5., 6. a 7. deň bez podania dávky
TRUQAP sa má podávať súbežne s fulvestrantom. Odporúčaná dávka fulvestrantu je 500 mg podávaná 1., 15. a 29. deň a potom raz mesačne. Ďalšie informácie nájdete v schválenom súhrne charakteristických vlastností lieku (Summary of Product Characteristics, SmPC) fulvestrantu.
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka TRUQAPU, môže sa užiť do 4 hodín od času, kedy sa zvyčajne užíva. Po uplynutí viac ako 4 hodín sa má dávka preskočiť. Ďalšia dávka TRUQAPU sa má užiť vo zvyčajnom čase. Medzi dávkami má byť odstup aspoň 8 hodín.
Vracanie
Ak pacient vracia, nemá sa užiť dodatočná dávka. Ďalšia dávka TRUQAPU sa má užiť vo zvyčajnom čase.
Trvanie liečby
V liečbe kapivasertibom sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Úpravy dávky
Liečba TRUQAPOM môže byť prerušená za účelom zvládnutia nežiaducich reakcií a môže sa zvážiť zníženie dávky. Zníženie dávky TRUQAPU sa má uskutočniť tak, ako je uvedené v tabuľke 2. Dávku kapivasertibu možno znížiť až dvakrát. Úprava dávky pri špecifických nežiaducich reakciách je uvedená v tabuľkách 3-5.
Tabuľka 2: Zníženie dávky TRUQAPU pri nežiaducich reakciách
| TRUQAP | Dávka a dávkovanie | Počet a sila tabliet |
| Úvodná dávka | 400 mg dvakrát denne počas 4 dní, potom nasledujú 3 dni bez liečby. | Dve 200 mg tablety dvakrát denne |
| Prvé zníženie dávky | 320 mg dvakrát denne počas 4 dní, potom nasledujú 3 dni bez liečby. | Dve 160 mg tablety dvakrát denne |
| Druhé zníženie dávky | 200 mg dvakrát denne počas 4 dní, potom nasledujú 3 dni bez liečby. | Jedna 200 mg tableta dvakrát denne |
Hyperglykémia
Tabuľka 3: Odporúčaná úprava dávky TRUQAPU v prípade hyperglykémiea
| Stupeň CTCAEb a hodnoty hladiny glukózy nalačnoc pred podaním dávky TRUQAPU | Odporúčanied |
| 1. stupeň > ULN-8,9 mmol/l alebo > ULN 160 mg/dl alebo HbA1c > 7 % |
Nie je potrebná úprava dávky TRUQAPU. Zvážte začatie liečby perorálnymi antidiabetikami alebo zvýšenie ich dávkye. |
| 2. stupeň > 8,9-13,9 mmol/l alebo > 160-250 mg/dl |
Prerušte podávanie TRUQAPU a začnite liečbu perorálnymi antidiabetikami alebo zvýšte ich dávky. Ak hladina glukózy nalačno klesne na ≤ 8,9 mmol/l (alebo ≤ 160 mg/dl) v priebehu 28 dní, znovu začnite liečbu TRUQAPOM v rovnakej dávke a pokračujte v začatej antidiabetickej liečbe alebo v podávaní zvýšenej dávky antidiabetík. Ak hladina glukózy nalačno klesne na ≤ 8,9 mmol/l (alebo ≤ 160 mg/dl) až po 28 dňoch, začnite liečbu TRUQAPOM v zníženej dávke o jeden stupeň a pokračujte v začatej antidiabetickej liečbe alebo v podávaní zvýšenej dávky antidiabetík. |
| 3. stupeň > 13,9-27,8 mmol/l alebo > 250-500 mg/dl |
Prerušte podávanie TRUQAPU a poraďte sa s diabetológom. Začnite liečbu perorálnymi antidiabetikami alebo zvýšte ich dávky. Zvážte ďalšie antidiabetiká ako je inzulínf, ak je to klinicky indikované. Zvážte intravenóznu hydratáciu a zabezpečte vhodnú liečbu podľa lokálnych odporúčaní. Ak hladina glukózy nalačno klesne na ≤ 8,9 mmol/l (alebo ≤ 160 mg/dl) v priebehu 28 dní, začnite liečbu TRUQAPOM v zníženej dávke o jeden stupeň a pokračujte v začatej antidiabetickej liečbe alebo v podávaní zvýšenej dávky antidiabetík. Ak hladina glukózy nalačno neklesne na ≤ 8,9 mmol/l (alebo ≤ 160 mg/dl) v priebehu 28 dní po vhodnej liečbe natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
| 4. stupeň > 27,8 mmol/l alebo > 500 mg/dl |
Prerušte podávanie TRUQAPU a poraďte sa s diabetológom. Začnite liečbu perorálnymi antidiabetikami alebo zvýšte ich dávky. Zvážte inzulínf (dávkovanie a trvanie liečby podľa klinickej indikácie), intravenóznu hydratáciu a zabezpečte vhodnú liečbu podľa lokálnych odporúčaní. Ak hladina glukózy nalačno klesne na ≤ 27,8 mmol/l (alebo ≤ 500 mg/dl) v priebehu 24 hodín, potom pokračujte podľa odporúčania v tabuľke pre príslušný stupeň. Ak hladina glukózy nalačno je stále ˃ 27,8 mmol/l (alebo ˃ 500 mg/dl) po 24 hodinách, natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
a Liečba suspektnej alebo potvrdenej diabetickej ketoacidózy (DKA) je uvedená v časti 4.4
b Stupňovanie podľa NCI CTCAE verzia 4.03.
c Je potrebné vziať do úvahy aj zvýšenie HbA1c.
d Ďalšie odporúčania na monitorovanie glykémie a iných metabolických parametrov pozri časť 4.4.
e Pri výbere antidiabetika sa má zvážiť konzultácia s diabetológom. Je potrebné vziať do úvahy možný výskyt hypoglykémie pri podávaní antidiabetika v dňoch, kedy sa neužíva TRUQAP. Pacienti majú tiež zvážiť konzultáciu s dietológom o zmenách životného štýlu, ktoré môžu znížiť hyperglykémiu (pozri časť 4.4).
Metformín je v súčasnosti preferovaným perorálnym antidiabetikom odporúčaným na zvládnutie hyperglykémie vyskytujúcej sa u pacientov, ktorí sa zúčastňujú štúdií s kapivasertibom. Dávkovanie a liečba pacientov užívajúcich kombináciu metformínu a kapivasertibu si vyžaduje opatrnosť. Vzhľadom na potenciálnu interakciu metformínu a kapivasertibu (spôsobenú inhibíciou renálnych transportérov [napr. OCT2] podieľajúcich sa na vylučovaní metformínu) sa pri súbežnom užívaní kapivasertibu a metformínu odporúča sledovanie kreatinínu raz týždenne po začatí liečby metformínom až do 3 týždňov a potom v 1. deň každého nasledujúceho cyklu.
Metformín sa má podávať len v dňoch, keď sa podáva aj kapivasertib (polčas kapivasertibu je približne 8 hodín) a má sa vysadiť pri prerušení liečby kapivasertibom, pokiaľ nie je klinicky indikované inak.
f U pacientov užívajúcich inzulín počas liečby TRUQAPOM sú obmedzené skúsenosti.
Hnačka
U pacientov s rekurentnou hnačkou sa má zvážiť sekundárna profylaxia (pozri časť 4.4).
Tabuľka 4: Odporúčaná úprava dávky TRUQAPU v prípade hnačky
| Stupeň CTCAEa | Odporúčania |
| 1. stupeň | Nie je potrebná úprava dávky TRUQAPU. Začnite vhodnú liečbu hnačky, maximalizujte podpornú liečbu a monitorujte podľa klinickej indikácie. |
| 2. stupeň | Začnite vhodnú liečbu hnačky alebo zvýšte jej dávku, monitorujte pacienta a ak je to klinicky indikované, prerušte podávanie TRUQAPU až na 28 dní, kým sa hnačka neupraví na ≤ 1. stupňa a znovu začnite liečbu TRUQAPOM v rovnakej dávke alebo v zníženej dávke o jeden stupeň podľa klinickej indikácie. Ak hnačka 2. stupňa pretrváva alebo sa vyskytuje opakovane, pokračujte vo vhodnej liečbe a znovu začnite liečbu TRUQAPOM v dávke zníženej o ďalší stupeň podľa klinickej indikácie. |
| 3. stupeň | Prerušte podávanie TRUQAPU. Začnite vhodnú liečbu hnačky alebo zvýšte jej dávku a monitorujte podľa klinickej indikácie. Ak sa príznaky upravia na ≤ 1. stupňa počas 28 dní, znovu začnite liečbu TRUQAPOM v dávke zníženej o jeden stupeň. Ak sa príznaky neupravia na ≤ 1. stupňa počas 28 dní, natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
a Stupňovanie podľa NCI CTCAE verzia 5.0.
Vyrážka a iné kožné liekové reakcie
Pri všetkých stupňoch kožných liekových reakcií bez ohľadu na ich závažnosť je potrebné zvážiť konzultáciu s dermatológom. U pacientov s pretrvávajúcou vyrážkou a/alebo predchádzajúcim výskytom vyrážky 3. stupňa sa má zvážiť sekundárna profylaxia podávaním perorálnych antihistaminík a/alebo lokálnych steroidov (pozri časť 4.4).
Tabuľka 5: Odporúčaná úprava dávky TRUQAPU v prípade vyrážky a iných kožných liekových reakcií
| Stupeň CTCAEa | Odporúčania |
| 1. stupeň | Nie je potrebná úprava dávky TRUQAPU. Začnite s aplikáciou emoliencií a zvážte pridanie perorálnej nesedatívnej antihistamínovej liečby, ak je to klinicky indikované na zvládnutie symptómov. |
| 2. stupeň | Začnite lokálnu steroidovú liečbu alebo zvýšte dávku a zvážte nesedatívne perorálne antihistaminiká. Ak počas liečby nedôjde k zlepšeniu, prerušte liečbu TRUQAPOM. Pokračujte s rovnakou úrovňou dávky, keď sa vyrážka stane klinicky tolerovateľnou. |
| 3. stupeň | Prerušte liečbu TRUQAPOM. Začnite vhodnú dermatologickú liečbu lokálnym steroidom strednej/vyššej sily, nesedatívnymi perorálnymi antihistaminikami a/alebo systémovými steroidmi. Ak sa symptómy upravia v priebehu 28 dní na ≤ 1. stupňa, znovu začnite liečbu TRUQAPOM v dávke zníženej o jeden stupeň. Ak sa príznaky neupravia v priebehu 28 dní na ≤ 1. stupňa, ukončite liečbu TRUQAPOM. U pacientov s opätovným výskytom netolerovateľnej vyrážky ≥ 3. stupňa, zvážte ukončenie liečby TRUQAPOM natrvalo. |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
a Stupňovanie podľa CTCAE verzia 5.0.
Iné toxicity
Tabuľka 6: Odporúčaná úprava dávky a liečba pri iných toxicitách (s výnimkou hyperglykémie, hnačky, výražky a iných kožných liekových reakcií)
| Stupeň CTCAEa | Odporúčania |
| 1. stupeň | Nie je potrebná úprava dávky TRUQAPU, začnite vhodnú liečbu a monitorujte podľa klinickej indikácie. |
| 2. stupeň | Prerušte liečbu TRUQAPOM, až kým sa príznaky neupravia na ≤ 1. stupňa. |
| 3. stupeň | Prerušte liečbu TRUQAPOM, až kým sa príznaky neupravia na ≤ 1. stupňa. Ak sa príznaky upravia, znovu začnite liečbu TRUQAPOM v rovnakej dávke alebo v zníženej dávke o jeden stupeň podľa klinickej indikácie. |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu TRUQAPOM. |
a Stupňovanie podľa CTCAE verzia 5.0.
Súbežné podávanie so silnými a stredne silnými inhibítormi CYP3A4
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu TRUQAPU so silnými inhibítormi CYP3A4. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, dávka TRUQAPU sa má znížiť na 320 mg dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 640 mg).
Dávka TRUQAPU sa má znížiť na 320 mg dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 640 mg), keď sa súbežne podáva so stredne silnými inhibítormi CYP3A4.
Po vysadení silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4 sa má pokračovať v dávkovaní TRUQAPU (po 3 až 5 polčasoch inhibítora) používanom pred začatím liečby silným alebo stredne silným inhibítorom CYP3A4.
Ďalšie informácie pozri v časti 4.5.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú k dispozícii len obmedzené údaje.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. TRUQAP sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pretože u týchto pacientov sa bezpečnosť a farmakokinetika neskúmali (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii len obmedzené údaje. Pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať TRUQAP iba v prípade, že prínos preváži riziko a u týchto pacientov sa majú starostlivo sledovať prejavy toxicity. TRUQAP sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, pretože u týchto pacientov sa bezpečnosť a farmakokinetika neskúmali (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť TRUQAPU u detí vo veku 0-18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
TRUQAP je určený na perorálne použitie. Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou, nemajú sa žuvať, drviť, rozpúšťať ani deliť.
Tableta sa nemá užiť, ak je zlomená, prasknutá alebo inak poškodená, pretože tieto prípady sa neskúmali v klinických skúšaniach.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Hyperglykémia
Bezpečnosť a účinnosť TRUQAPU u pacientov s existujúcim diabetom 1. alebo 2. typu vyžadujúcim inzulín a/alebo u pacientov s HbA1c > 8,0 % (63,9 mmol/mol) sa neskúmali, pretože títo pacienti boli z klinickej štúdie fázy III vylúčení. Táto štúdia zahŕňala 21 (5,9 %) pacientov v skupine s TRUQAPOM plus fulvestrantom s HbA1c ≥ 6,5 %. Hyperglykémia bola častejšie hlásená u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 6,5 % (28,6 % pacientov) ako u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c < 6,5 % (15,4 %). U pacientov liečených TRUQAPOM sa vyskytla závažná hyperglykémia spojená s diabetickou ketoacidózou (diabetic ketoacidosis, DKA) a s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). DKA sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby TRUQAPOM. V niektorých hlásených prípadoch sa DKA vyvinula za menej ako 10 dní. Pacienti s diabetom mellitus v anamnéze môžu vyžadovať intenzívnu antidiabetickú liečbu a majú byť starostlivo sledovaní. Pacientom s diabetom sa odporúča konzultácia s diabetológom alebo zdravotníckym pracovníkom so skúsenosťami s liečbou hyperglykémie.
Pred začatím liečby TRUQAPOM informujte pacientov o tom, že TRUQAP môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8) a požiadajte ich, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa objavia príznaky hyperglykémie (napr. nadmerný smäd, močenie častejšie ako zvyčajne alebo väčšie množstvo moču ako zvyčajne, zvýšená chuť do jedla so znížením telesnej hmotnosti). V prípade ďalších komorbidít a terapií (napr. dehydratácia, podvýživa, súbežná chemoterapia/steroidy, sepsa) môže byť riziko progresie hyperglykémie do diabetickej ketoacidózy vyššie. DKA sa má považovať za jednu z diferenciálnych diagnóz v prípade ďalších nešpecifických symptómov, ako je nauzea, vracanie, bolesť brucha, ťažkosti s dýchaním, ovocný zápach dychu, zmätenosť, nezvyčajná únava alebo ospalosť. U pacientov s podozrením na DKA sa má liečba TRUQAPOM okamžite prerušiť. Ak sa potvrdí DKA, TRUQAP sa má natrvalo vysadiť.
Pred začatím liečby TRUQAPOM a v súlade s intervalmi uvedenými v tabuľke 7 sa musia u pacientov zisťovať hladiny glukózy v krvi nalačno a hladina HbA1c. Na základe závažnosti hyperglykémie môže byť dávkovanie TRUQAPU prerušené, znížené alebo trvalo vysadené (pozri časť 4.2, tabuľka 3).
Častejšie monitorovanie hladiny glukózy v krvi sa odporúča u pacientov, u ktorých sa počas liečby rozvinie hyperglykémia, u pacientov s východiskovými rizikovými faktormi pre DKA (vrátane, ale nie výlučne, diabetes mellitus, pre-diabetes, u pacientov užívajúcich pravidelne perorálne steroidy) a u tých, u ktorých sa rizikové faktory pre DKA rozvinú počas liečby (napr. infekcia, sepsa, zvýšené HbA1c) (pozri tabuľku 7). Ak sa u pacienta objaví hyperglykémia, okrem hladiny glukózy v krvi nalačno sa odporúča sledovanie ketónov (najlepšie v krvi) a iných metabolických parametrov (podľa indikácie).
Okrem odporúčanej liečby hyperglykémie opísanej v časti 4.2 tabuľka 3 sa pacientom s východiskovými rizikovými faktormi a tým, u ktorých sa počas liečby TRUQAPOM rozvinie hyperglykémia, odporúča poradenstvo o zmene životného štýlu.
Tabuľka 7: Schéma monitorovania hladín glukózy nalačno a HbA1c u pacientov liečených TRUQAPOM
| Odporúčaná schéma monitorovania hladiny glukózy nalačno a HbA1c u všetkých pacientov liečených TRUQAPOM | Odporúčaná schéma monitorovania hladiny glukózy nalačno a HbA1c u pacientov s diabetom a liečených TRUQAPOM1 | |
| Pri skríningu, pred začatím liečby TRUQAPOM | Otestujte hladinu glukózy v krvi nalačno, HbA1c a optimalizujte hladinu glukózy v krvi pacienta (pozri tabuľku 3). | |
| Po začatí liečby TRUQAPOM | Monitorujte glykémiu nalačno v 1., 2., 4., 6. a 8. týždni po začatí liečby a následne raz mesačne. Odporúča sa vyšetriť hladinu glukózy v krvi nalačno pred dávkou na 3. alebo 4. deň dávkovacieho týždňa. HbA1c sa má monitorovať každé 3 mesiace. |
|
| Monitorujte/pacient si sám pravidelne kontroluje hladinu glukózy nalačno, častejšie počas prvých 4 týždňov a najmä počas prvých 2 týždňov liečby, podľa pokynov zdravotníckeho pracovníka*. | Počas prvých 2 týždňov liečby monitorujte/pacient si sám kontroluje glukózu nalačno každý deň. Potom pokračujte v monitorovaní glukózy nalačno tak často, ako je potrebné na zvládnutie hyperglykémie podľa pokynov zdravotníckeho pracovníka*. Ďalšie vyšetrenie HbA1c sa odporúča v 4. týždni pri diabete, pre-diabete alebo hyperglykémii na začiatku liečby. |
|
| Ak sa po začatí liečby TRUQAPOM rozvinie hyperglykémia | Monitorujte hladinu glukózy nalačno, ako je to klinicky indikované (najmenej dvakrát týždenne, t. j. v dňoch liečby kapivasertibom a v dňoch bez liečby kapivasertibom), kým hladina glukózy nalačno neklesne na východiskové hodnoty2. Je potrebné zvážiť konzultáciu so zdravotníckym pracovníkom, ktorý má skúsenosti s liečbou hyperglykémie. Na základe závažnosti hyperglykémie možno dávkovanie TRUQAPOM prerušiť, znížiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2, tabuľka 3). |
|
| Počas liečby antidiabetikami sa má hladina glukózy nalačno monitorovať aspoň raz týždenne počas 2 mesiacov, potom raz za 2 týždne alebo podľa klinickej indikácie2. | ||
| * Všetky kontroly glukózy sa majú vykonávať podľa uváženia lekára podľa klinickej indikácie. 1 Častejšie testovanie hladiny glukózy nalačno sa vyžaduje u pacientov s anamnézou diabetu mellitus, u pacientov bez predchádzajúcej anamnézy diabetu mellitus a vykazujúcich hladinu glukózy nalačno > ULN 8,9 mmol/l (> ULN 160 mg/dl) počas liečby, u pacienta so súbežným užívaním kortikosteroidov alebo u pacientov s pridruženými infekciami alebo inými stavmi, ktoré si môžu vyžadovať intenzívnejšie riadenie glykémie, aby sa predišlo zhoršeniu narušeného metabolizmu glukózy a potenciálnym komplikáciám, konkrétne diabetickej ketoacidóze. 2 Odporúča sa vyšetriť hladinu glukózy v krvi nalačno pred dávkou na 3. alebo 4. deň dávkovacieho týždňa. |
||
Hnačka
U pacientov liečených TRUQAPOM bola často hlásená hnačka (pozri časť 4.8). Klinické následky hnačky môžu zahŕňať dehydratáciu, hypokaliémiu a akútne poškodenie obličiek, pričom všetky, spolu so srdcovými arytmiami (s hypokaliémiou ako rizikovým faktorom), boli hlásené počas liečby TRUQAPOM. Na základe závažnosti hnačky sa môže podávanie TRUQAPU prerušiť, znížiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2, tabuľka 4). Poraďte pacientom, aby pri prvom príznaku hnačky začali s jej liečbou a zvýšili príjem tekutín, ak sa príznaky hnačky objavia počas užívania TRUQAPU.
U pacientov s hnačkou je potrebné udržiavať normovolémiu a rovnováhu elektrolytov, aby sa predišlo komplikáciám súvisiacim s hypovolémiou a nízkymi hladinami elektrolytov.
Vyrážka a iné kožné liekové reakcie
U pacientov užívajúcich TRUQAP boli hlásené kožné liekové reakcie, vrátane multiformného erytému a generalizovanej exfoliatívnej dermatitídy (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a symptómy vyrážky alebo dermatitídy a na základe závažnosti kožných liekových reakcií je možné dávkovanie prerušiť, znížiť alebo natrvalo ukončiť (časť 4.2, tabuľka 5). Na zabezpečenie vyššej diagnostickej presnosti a vhodnej liečby sa odporúča včasná konzultácia s dermatológom.
Pacienti vylúčení zo štúdie
Účinnosť a bezpečnosť tohto lieku sa neskúmali u pacientov so symptomatickým viscerálnym ochorením. Pacienti s klinicky významným srdcovým ochorením v anamnéze, vrátane QTcF > 470 ms, akýchkoľvek faktorov, ktoré zvyšovali riziko predĺženia QTc alebo riziko arytmických príhod alebo riziko poškodenia funkcie srdca, alebo pacienti s už existujúcim diabetom 1. typu a diabetom 2. typu vyžadujúcim inzulín a pacienti s HbA1c > 8,0 % (63,9 mmol/mol) boli vylúčení zo štúdie CAPItello-291. Toto je potrebné vziať do úvahy, ak sa TRUQAP predpisuje týmto pacientom.
Iné lieky
Súbežné podávanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 s TRUQAPOM môže viesť k zvýšenej expozícii kapivasertibu a následne k vyššiemu riziku toxicity. Pozri časť 4.2 týkajúcu sa úpravy dávky TRUQAPU pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4.
Naopak, súbežné podávanie silných a stredne silných induktorov CYP3A4 môže viesť k zníženiu expozície kapivasertibu. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných a stredne silných induktorov CYP3A4 a TRUQAPU.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Kapivasertib je primárne metabolizovaný enzýmami CYP3A4 a UGT2B7. Kapivasertib je in vivo slabým, časovo závislým inhibítorom CYP3A.
Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie kapivasertibu
Silné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie TRUQAPU so silnými inhibítormi CYP3A4 zvyšuje koncentráciu kapivasertibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity TRUQAPU. Súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. boceprevirom, ceritinibom, klaritromycínom, kobicistátom, konivaptánom, ensitrelvirom, idelalizibom, indinavirom, itrakonazolom, josamycínom, ketokonazolom, lonafarnibom, mibefradilom, mifepristónom, nefazodónom, nelfinavirom, posakonazolom, ribociklibom, ritonavirom, sakvinavirom, telaprevirom, telitromycínom, troleandomycínom, tukatinibom, vorikonazolom, grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou) sa treba vyhýbať. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, dávka TRUQAPU sa má znížiť (pozri časť 4.2). Súbežné podávanie viacerých 200 mg dávok silného inhibítora CYP3A4 itrakonazolu zvýšilo celkovú expozíciu kapivasertibu (AUCinf) o 95 % a maximálnu koncentráciu (cmax) o 70 % v porovnaní s kapivasertibom podaným samostatne.
Stredne silné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie TRUQAPU so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 zvyšuje koncentráciu kapivasertibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity TRUQAPU. Dávka TRUQAPU sa má znížiť, ak sa podáva súbežne so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (napr. aprepitantom, ciprofloxacínom, cyklosporínom, diltiazemom, erytromycínom, flukonazolom, fluvoxamínom, tofizopamom, verapamilom) (pozri časť 4.2).
Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie kapivasertibu
Silné induktory CYP3A4
Súbežnému podávaniu TRUQAPU so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepínom, fenytoínom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) sa treba vyhýbať. Súbežné podávanie kapivasertibu so silným induktorom CYP3A4 enzalutamidom znížilo AUC kapivasertibu približne o 40 % až 50 %.
Stredne silné induktory CYP3A4
Súbežné podávanie kapivasertibu so stredne silným induktorom CYP3A4 má potenciál znížiť koncentráciu kapivasertibu. To môže znížiť účinnosť TRUQAPU. Súbežnému podávaniu so stredne silnými induktormi CYP3A4 (napr. bosentanom, cenobamátom, dabrafenibom, elagolixom, etravirínom, lersivirínom, lezinuradom, lopinavirom, lorlatinibom, metamizolom, mitapivátom, modafinilom, nafcilínom, pexidartinibom, fenobarbitalom, rifabutínom, semagacestatom, sotorasibom, talviralínom, etyltelotristátom, tioridazínom) sa treba vyhýbať.
Lieky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené kapivasertibom
Substráty CYP3A
Koncentrácia liekov, ktoré sa primárne eliminujú prostredníctvom CYP3A metabolizmu, sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súbežne s TRUQAPOM, čo potom môže viesť k zvýšenej toxicite v závislosti od ich terapeutického rozmedzia. Kapivasertib zvýšil AUC midazolamu o 15 % až 77 %, a preto je slabým inhibítorom CYP3A (pozri časť 5.2). Pre lieky, ktoré sa primárne eliminujú prostredníctvom CYP3A metabolizmu a majú úzke terapeutické rozmedzie (napr. karbamazepín, cyklosporín, fentanyl, pimozid, simvastatín, takrolimus), môže byť potrebná úprava dávky. Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so slabými inhibítormi CYP3A4 nájdete v SPC iných liekov.
Substráty CYP2D6 s úzkym terapeutickým indexom
Hodnotenia in vitro preukázali, že kapivasertib má potenciál inhibovať aktivity enzýmov CYP2D6. Kapivasertib sa má používať opatrne v kombinácii s citlivými substrátmi enzýmov CYP2D6, ktoré majú úzky terapeutický index, pretože kapivasertib môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto substrátom.
Substráty CYP2B6 s úzkym terapeutickým indexom
Hodnotenia in vitro preukázali, že kapivasertib má potenciál indukovať aktivity enzýmov CYP2B6. Kapivasertib sa má používať opatrne v kombinácii s citlivými substrátmi enzýmov CYP2B6, ktoré majú úzky terapeutický index (napr. bupropión), pretože kapivasertib môže znížiť systémovú expozíciu týmto substrátom.
Substráty UGT1A1 s úzkym terapeutickým indexom
Hodnotenia in vitro preukázali, že kapivasertib má potenciál inhibovať aktivity enzýmov UGT1A1. Kapivasertib sa má používať opatrne v kombinácii s citlivými substrátmi enzýmov UGT1A1, ktoré majú úzky terapeutický index (napr. irinotekan), pretože kapivasertib môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto substrátom.
Interakcie s hepatálnymi transportérmi (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
Expozícia liekom, ktoré sú citlivé na inhibíciu BCRP, OATP1B1 a/alebo OATP1B3, ak sú metabolizované CYP3A4, sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní s TRUQAPOM. To môže viesť k zvýšenej toxicite. V závislosti od ich terapeutického rozmedzia môže byť potrebná úprava dávky liekov, ktoré sú citlivé na inhibíciu BCRP, OATP1B1 a/alebo OATP1B3, ak sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín). Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s inhibítormi CYP3A4, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 nájdete v SPC iných liekov.
Interakcie s renálnymi transportérmi (MATE1, MATE2K, OCT2)
Expozícia liekom, ktoré sú citlivé na inhibíciu MATE1, MATE2K a/alebo OCT2, sa môže pri súbežnom podávaní s TRUQAPOM zvýšiť. To môže viesť k zvýšenej toxicite. V závislosti od ich terapeutického rozmedzia môže byť potrebná úprava dávky liekov, ktoré sú citlivé na inhibíciu MATE1, MATE2K, OCT2 (napr. dofetilid, prokaínamid). Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s inhibítormi MATE1, MATE2K a/alebo OCT2 nájdete v SPC iných liekov. Počas liečby TRUQAPOM je možné pozorovať prechodné zvýšenie sérového kreatinínu v dôsledku inhibície OCT2, MATE1 a MATE2K kapivasertibom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa vyhli otehotneniu počas užívania TRUQAPU. Pred začatím liečby sa má ženám vo fertilnom veku urobiť tehotenský test a overiť, že je negatívny.
Opätovné testovanie sa má zvážiť počas celej liečby.
Pacientom sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas užívania TRUQAPU a počas nasledujúceho obdobia po ukončení liečby TRUQAPOM: najmenej 4 týždne u žien a 16 týždňov u mužov.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití TRUQAPU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa TRUQAP neodporúča počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa kapivasertib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Expozícia kapivasertibu bola potvrdená u dojčených mláďat potkanov, čo môže naznačovať vylučovanie kapivasertibu do mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť (pozri časť 5.3). Počas liečby TRUQAPOM sa má dojčenie prerušiť.
Fertilita
Neexistujú žiadne klinické údaje o fertilite. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na samičie reprodukčné orgány, avšak vplyv na fertilitu samíc u potkanov sa neskúmal.
Kapivasertib má za následok testikulárnu toxicitu a môže poškodiť fertilitu u mužov s reprodukčným potenciálom (pozri časť 5.3).
Prečítajte si časť 4.6 SPC fulvestrantu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TRUQAP má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože počas liečby kapivasertibom sa zaznamenala únava, závrat a synkopa (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Súhrn bezpečnostného profilu TRUQAPU je založený na údajoch od 355 pacientov, ktorí dostávali TRUQAP plus fulvestrant v štúdii fázy III (CAPItello-291). Medián trvania expozície kapivasertibu v CAPItello-291 bol 5,42 mesiacov, pričom 27 % pacientov liečených ≥ 12 mesiacov.
Najčastejšie nežiaduce reakcie boli hnačka (72,4 %), vyrážka (40,3 %), nevoľnosť (34,6 %), únava (32,1 %), vracanie (20,6 %), stomatitída (17,2 %), hyperglykémia (16,9 %), bolesť hlavy (16,9 %) a znížená chuť do jedla (16,6 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa boli vyrážka (12,4 %), hnačka (9,3 %), hyperglykémia (2,3 %), hypokaliémia (2,3 %), anémia (2,0 %) a stomatitída (2,0 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa pozorovali u 6,8 % pacientov užívajúcich TRUQAP plus fulvestrant. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u pacientov užívajúcich TRUQAP plus fulvestrant zahŕňali vyrážku (2,3 %), hnačku (1,7 %) a vracanie (1,1 %).
Zníženie dávky v dôsledku nežiaducich reakcií bolo hlásené u 17,7 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky TRUQAPU boli hnačka (7,9 %) a vyrážka (4,5 %).
K prerušeniu liečby v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 9,6 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli vyrážka (4,5 %), hnačka (2 %) a vracanie (2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 8 sú uvedené nežiaduce reakcie na základe súhrnných údajov od pacientov liečených TRUQAPOM plus fulvestrantom v klinických štúdiách v odporúčanej dávke.
Nežiaduce liekové reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (TOS) MedDRA. V rámci každej TOS sú preferované názvy zoradené v poradí klesajúcej frekvencie a potom v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 8: Nežiaduce liekové reakcie pozorované u pacientov liečených TRUQAPOM
| MedDRA TOS | MedDRA názov | Akýkoľvek stupeň (%) |
| Infekcie a nákazy | infekcia močových ciest1 | veľmi časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia | veľmi časté |
| Poruchy imunitného systému | hypersenzitivita2 | časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | hyperglykémia2 | veľmi časté |
| znížená chuť do jedla | veľmi časté | |
| hypokaliémia | časté | |
| diabetická ketoacidóza3 | menej časté | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | veľmi časté |
| dysgeúzia | časté | |
| závrat | časté | |
| synkopa | časté | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | akútne poškodenie obličiek | časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | sucho v ústach | časté |
| bolesť brucha | časté | |
| hnačka2 | veľmi časté | |
| nauzea | veľmi časté | |
| vracanie | veľmi časté | |
| stomatitída4 | veľmi časté | |
| dyspepsia | časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka5 | veľmi časté |
| svrbenie | veľmi časté | |
| suchá koža | časté | |
| multiformný erytém | časté | |
| liekový výsev | menej časté | |
| dermatitída | menej časté | |
| generalizovaná exfoliatívna dermatitída | menej časté | |
| toxický kožný výsev | menej časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava6 | veľmi časté |
| zápal sliznice | časté | |
| pyrexia | časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladina kreatinínu v krvi | časté |
| zvýšená hladina glykovaného hemoglobínu v krvi | časté |
1 Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest a cystitídu.
2 Zahŕňa iné súvisiace názvy.
3 Diabetická ketoacidóza zahŕňa ketoacidózu.
4 Stomatitída zahŕňa stomatitídu, aftózny vred a ulceráciu v ústach.
5 Vyrážka zahŕňa erytém, vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulóznu vyrážku, makulo-papulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku a pruritickú vyrážku.
6 Únava zahŕňa únavu a asténiu.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hyperglykémia
Hyperglykémia akéhokoľvek stupňa sa vyskytla u 60 (16,9 %) pacientov a hyperglykémia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 8 (2,3 %) pacientov užívajúcich TRUQAP. Medián času do prvého výskytu hyperglykémie bol 15 dní (rozsah: 1 až 367). V štúdii bolo potrebné zníženie dávky u 2 (0,60 %) pacientov a 1 (0,30 %) pacient prerušil liečbu z dôvodu hyperglykémie. Spomedzi 60 pacientov s hyperglykémiou bolo 28 (46,7 %) pacientov liečených antihyperglykemickou liečbou (vrátane inzulínu v 16,7 %). Pozri časť 4.4.
Hnačka
Hnačka sa vyskytla u 257 (72,4 %) pacientov užívajúcich TRUQAP. Hnačka 3. a/alebo 4. stupňa sa vyskytla u 33 (9,3 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu bol 8 dní (rozsah: 1 až 519).
Zníženie dávky bolo potrebné u 28 (7,9 %) pacientov a 7 (2,0 %) pacientov prerušilo liečbu TRUQAPOM kvôli hnačke. Spomedzi 257 pacientov s hnačkou bola liečba hnačky potrebná u 59 % (151/257) pacientov na zvládnutie symptómov hnačky.
Vyrážka
Vyrážka (vrátane erytému, vyrážky, erytematóznej vyrážky, makulóznej vyrážky, makulo-papulóznej vyrážky, papulóznej vyrážky a pruritickej vyrážky) bola hlásená u 143 (40,3 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu vyrážky bol 12 dní (rozsah: 1-226). Vyrážka 3. a/alebo 4. stupňa sa vyskytla u 44 (12,4 %) pacientov, ktorí dostávali kapivasertib. Multiformný erytém sa vyskytol u 6 (1,7 %) pacientov, pričom najvyšší stupeň bol 3. stupeň u 3 (0,8 %) pacientov. Generalizovaná exfoliatívna dermatitída sa vyskytla u 2 (0,6 %) pacientov, tieto udalosti boli 3. stupňa závažnosti. Zníženie dávky bolo potrebné u 16 (4,5 %) pacientov a 16 (4,5 %) pacientov prerušilo liečbu TRUQAPOM kvôli vyrážke.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
V súčasnosti nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania TRUQAPOM. Vyššie ako indikované dávkovanie kapivasertibu môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií kapivasertibu, vrátane hnačky. Lekári majú zahájiť všeobecné podporné opatrenia a pacientov liečiť symptomaticky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01EX27
Mechanizmus účinku
Kapivasertib je silný, selektívny inhibítor kinázovej aktivity všetkých 3 izoforiem serínovej/treonínovej kinázy AKT (AKT1, AKT2 a AKT3). AKT je kľúčový uzol v signálnej kaskáde fosfatidylinozitol-3-kinázy (PI3K), ktorá reguluje viaceré bunkové procesy vrátane prežívania buniek, proliferácie, bunkového cyklu, metabolizmu, transkripcie génov a migrácie buniek. Aktivácia AKT v nádoroch je výsledkom „upstream“ aktivácie z iných signálnych dráh, mutácií AKT1, straty funkcie fosfatázového a tenzínového homológu (Phosphatase and Tensin Homolog, PTEN) a mutácií v katalytickej podjednotke PI3K (PIK3CA).
Kapivasertib znižuje rast bunkových línií odvodených zo solídnych nádorov a hematologického ochorenia, vrátane bunkových línií karcinómu prsníka s mutáciami PIK3CA alebo AKT1 alebo s alteráciami PTEN alebo bez nich.
Liečba kapivasertibom a fulvestrantom preukázala protinádorovú odpoveď v rade PDX modelov ER+ ľudského karcinómu prsníka reprezentujúcich rôzne podskupiny karcinómu prsníka. To zahŕňalo modely s detegovateľnými mutáciami alebo alteráciami v PIK3CA, PTEN alebo AKT1 a bez nich.
Elektrofyziológia srdca
Na základe analýzy údajov expozícia-odpoveď od 180 pacientov s pokročilými solídnymi malignitami, ktorí dostávali kapivasertib v dávkach od 80 do 800 mg, bolo predpokladané predĺženie QTc intervalu 3,87 ms pri priemernom rovnovážnom stave cmax po podaní dávky 400 mg dvakrát denne.
Klinická účinnosť
CAPItello-291 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, do ktorej bolo zaradených 708 pacientov, navrhnutá na preskúmanie účinnosti a bezpečnosti TRUQAPU v kombinácii s fulvestrantom u dospelých, premenopauzálnych alebo postmenopauzálnych žien a u dospelých mužov s lokálne pokročilým (inoperabilným) alebo metastatickým ER-pozitívnym, HER2-negatívnym (definovaný ako IHC 0 alebo IHC 1+, alebo IHC 2+/ISH-) karcinómom prsníka, z toho 289 pacientov malo nádory s jednou alebo viacerými vhodnými alteráciami PIK3CA/AKT1/PTEN po recidíve alebo progresii počas liečby obsahujúcej inhibítor aromatázy (AI) alebo po jej skončení.
Pacienti boli vylúčení, ak mali viac ako 2 línie endokrinnej terapie lokálne pokročilého (inoperabilného) alebo metastatického ochorenia, viac ako 1 líniu chemoterapie lokálne pokročilého (inoperabilného) alebo metastatického ochorenia, predchádzajúcu liečbu AKT, PI3K, mTOR inhibítormi, fulvestrantom a/alebo inými SERD, klinicky významné abnormality metabolizmu glukózy (definované ako pacienti s diabetom mellitus 1. typu alebo 2. typu vyžadujúci liečbu inzulínom a/alebo HbA1c ˃ 8,0 % (63,9 mmol/mol)), klinicky významné ochorenie srdca v anamnéze a symptomatické viscerálne ochorenie alebo akékoľvek ochorenie, ktoré spôsobuje, že pacient nie je vhodný na endokrinnú terapiu.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, každý týždeň 28-dňového liečebného cyklu dostávali 400 mg TRUQAPU (N=355) alebo placebo (N=353) podávané dvakrát denne počas 4 dní, po ktorých nasledovali 3 dni bez liečby. Fulvestrant 500 mg sa podával v 1. cykle 1. a 15. deň a potom 1. deň 28-dňového cyklu. Premenopauzálne alebo perimenopauzálne ženy boli liečené agonistom LHRH. Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti pečeňových metastáz, predchádzajúcej liečby inhibítormi CDK4/6 a geografickej oblasti. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, úmrtia, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Vzorka nádoru sa odobrala pred randomizáciou, aby sa pomocou centrálneho testovania retrospektívne určil stav alterácie PIK3CA/AKT1/PTEN.
Demografické a základné charakteristiky boli medzi skupinami dobre vyvážené. Spomedzi 708 pacientov bol medián veku 58 rokov (rozmedzie 26 až 90 a 30,7 % bolo starších ako 65 rokov); ženy (99 %); kaukazská rasa (57,5 %), mongoloidná rasa (26,7 %), černosi (1,1 %); výkonnostný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (65,7 %), 1 (34,2 %), 21,8 % bolo premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien. Všetci pacienti dostávali predchádzajúcu endokrinnú liečbu (100 % liečba obsahujúca AI a 44,1 % dostávalo tamoxifén). Predchádzajúca liečba CDK4/6-inhibítorom bola hlásená u 70,1 % pacientov.
Chemoterapia lokálne pokročilého (inoperabilného) alebo metastatického ochorenia bola hlásená u 18,2 % pacientov. Demografické údaje pacientov v podskupine s alteráciami PIK3CA/AKT1/PTEN vo všeobecnosti zastupovali celkovú populáciu štúdie.
Dvojitým primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) hodnotené skúšajúcim v celkovej populácii a PFS v podskupine s alteráciami PIK3CA/AKT1/PTEN podľa kritérií na hodnotenie odpovede na liečbu solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1.
V čase ukončenia zberu údajov (data cutoff date, DCO) 15. augusta 2022 štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov užívajúcich TRUQAP plus fulvestrant v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo plus fulvestrant v celkovej populácii aj v podskupine s alteráciami PIK3CA/AKT1/PTEN (pozri tabuľku 9). Exploračná analýza PFS u 313 (44 %) pacientov, ktorých nádory nemali alterácie PIK3CA/AKT1/PTEN, preukázala HR 0,79 (95 % IS: 0,61, 1,02), čo naznačuje, že rozdiel v celkovej populácii bol primárne pripisovaný výsledkom pozorovaným v populácii pacientov, ktorých nádory majú alteráciu PIK3CA/AKT1/PTEN. Výsledky PFS podľa hodnotenia skúšajúceho boli podporené konzistentnými výsledkami zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR). ORR hodnotená skúšajúcim v celkovej populácii bola 22,9 % u pacientov užívajúcich TRUQAP plus fulvestrant a 12,2 % u pacientov užívajúcich placebo plus fulvestrant; v podskupine s alteráciami bola ORR 28,8 % u pacientov užívajúcich TRUQAP plus fulvestrant a 9,7 % u pacientov užívajúcich placebo plus fulvestrant.
Vopred špecifikovaná predbežná analýza OS (DCO 15. apríla 2024, 59 % pacientov zomrelo) preukázala HR 0,88 (95 % IS: 0,65; 1,19) v podskupine s alteráciou PIK3CA/AKT1/PTEN.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 9 a na obrázku 1.
Tabuľka 9: Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia skúšajúceho v podskupine s alteráciou
PIK3CA/AKT1/PTEN
| Podskupina s alteráciou PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 |
||
| TRUQAP plus fulvestrant N = 155 |
Placebo plus fulvestrant N = 134 |
|
| Počet udalostí PFS – n (%) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
| Medián PFS mesiace (95 % IS) | 7,3 (5,5; 9,0) | 3,1 (2,0; 3,7) |
| Pomer rizika (95 % IS)a | 0,50 (0,38; 0,65) | |
| p-hodnotab | < 0,001 | |
a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika < 1 v prospech kombinácie kapivasertib + fulvestrant. Pre celkovú populáciu, log-rank test a Coxov model stratifikovaný podľa prítomnosti pečeňových metastáz (áno vs nie), predchádzajúceho použitia inhibítorov CDK4/6 (áno vs nie) a geografického regiónu (región 1: Spojené štáty americké, Kanada, západná Európa, Austrália a Izrael, Región 2: Latinská Amerika, východná Európa a Rusko vs. Región 3: Ázia). Pre populáciu s alteráciou bol log rank test a Coxov model stratifikovaný podľa prítomnosti pečeňových metastáz (áno vs nie) a predchádzajúceho použitia inhibítorov CDK4/6 (áno vs nie).
b Stratifikovaný log-rank test.
Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 16.
Obrázok 1 – Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie – štúdia CAPItello-291 (podľa hodnotenia skúšajúceho, podskupina s alteráciou PIK3CA/AKT1/PTEN)
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TRUQAPOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kapivasertibu bola charakterizovaná u zdravých jedincov a pacientov so solídnymi nádormi. Systémová expozícia (AUC a cmax) sa úmerne zvýšila v rozsahu dávok 80 až 800 mg po podaní jednej dávky pacientom. Po podaní viacnásobnej dávky 80 až 600 mg dvakrát denne sa AUC zvýšila o niečo viac, ako je úmerné dávke. Po prerušovanom dávkovaní kapivasertibu 400 mg dvakrát denne počas 4 dní a 3 dňoch bez liečby sa predpokladá dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií kapivasertibu s AUC 8 069 h ng/ml (37 %) a cmax 1 371 ng/ml (30 %) v 3. a 4. deň podávania každého týždňa, počnúc 2. týždňom. Počas dní bez dávkovania sú plazmatické koncentrácie nízke (približne 0,5 % až 15 % cmax v rovnovážnom stave).
Absorpcia
Kapivasertib sa rýchlo absorbuje, pričom maximálna koncentrácia (cmax) sa u pacientov pozoruje približne po 1-2 hodinách. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 29 %.
Vplyv jedla
Keď sa kapivasertib podával po jedle s vysokým obsahom tuku a kalórií (približne 1 000 kcal), pomer po jedle a nalačno bol 1,32 pre AUC a 1,23 pre cmax v porovnaní s podaním po celonočnom hladovaní. Keď sa kapivasertib podával po nízkotučnom a nízkokalorickom jedle (približne 400 kcal), expozícia bola podobná expozícii po podaní nalačno s pomerom po jedle a nalačno 1,14 pre AUC a 1,21 pre cmax. Súbežné podávanie s jedlom neviedlo ku klinicky významným zmenám expozície.
Distribúcia
Priemerný distribučný objem bol 2,6 l/kg po intravenóznom podaní zdravým jedincom. Kapivasertib sa neviaže na plazmatické bielkoviny vo veľkej miere (neviazané percento 22 %) a pomer plazmy a krvi je 0,71.
Biotransformácia
Kapivasertib je primárne metabolizovaný enzýmami CYP3A4 a UGT2B7. Hlavným metabolitom v ľudskej plazme bol éterglukuronid, ktorý predstavoval 83 % celkového materiálu súvisiaceho s liekom. Menší oxidačný metabolit bol kvantifikovaný na 2 % a kapivasertib predstavoval 15 % celkového cirkulujúceho materiálu súvisiaceho s liekom. Neboli identifikované žiadne aktívne metabolity.
Eliminácia
Efektívny polčas po viacnásobnej dávke u pacientov bol 8,3 hodiny. Priemerný celkový plazmatický klírens bol 38 l/h po jednorazovom i.v. podaní zdravým jedincom. Priemerný celkový perorálny plazmatický klírens bol 60 l/h po jednorazovom perorálnom podaní a po opakovanom dávkovaní 400 mg dvakrát denne sa znížil o 8 %.
Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg bola priemerná celková výťažnosť rádioaktívnej dávky 45 % z moču a 50 % zo stolice. Renálny klírens bol 21 % celkového klírensu. Kapivasertib sa primárne eliminuje metabolizmom.
Osobitné skupiny pacientov
Vplyv rasy, veku, pohlavia a telesnej hmotnosti
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy AUC a cmax preukázali, že rasa (vrátane bielych a japonských pacientov), pohlavie alebo vek významne neovplyvnili expozíciu kapivasertibu. Medzi zdanlivým perorálnym klírensom kapivasertibu a telesnou hmotnosťou bola štatisticky významná korelácia. Predpokladá sa, že pacient s hmotnosťou 47 kg bude mať o 12 % vyššiu AUC v porovnaní s pacientom s telesnou hmotnosťou 66 kg. Nie je dôvod na úpravu dávky na základe telesnej hmotnosti, keďže predpokladaný vplyv na expozíciu kapivasertibu bol malý.
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačných farmakokinetických analýz boli AUC a cmax o 1 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 60 až 89 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. AUC a cmax boli o 16 % vyššie u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 59 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.
Neexistujú žiadne údaje o ťažkej poruche funkcie obličiek alebo o terminálnom štádiu ochorenia obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
Porucha funkcie pečene
Na základe populačných farmakokinetických analýz boli AUC a cmax o 5 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (bilirubín ≤ ULN a AST > ULN, alebo bilirubín > 1 ULN až ≤ 1,5 ULN) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (bilirubín ≤ ULN a AST ≤ ULN). AUC bola vyššia o 17 % a cmax o 13 % u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (bilirubín > 1,5 ULN až ≤ 3 ULN) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a nie sú žiadne údaje o ťažkom poškodení funkcie pečene.
Liekové interakcie
Súbežné podávanie jednorazovej dávky kapivasertibu 400 mg po opakovanom podávaní antacida rabeprazolu 20 mg BID počas 3 dní zdravým jedincom neviedlo ku klinicky významným zmenám expozície kapivasertibu.
Štúdie in vitro preukázali, že kapivasertib je primárne metabolizovaný enzýmami CYP3A4 a UGT2B7. Výsledky klinických štúdií liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) skúmajúcich potenciál DDI na základe interakcií CYP3A4 (itrakonazol a enzalutamid) sú zahrnuté v časti 4.5 vyššie. Klinické DDI štúdie skúmajúce potenciálne DDI na základe interakcií UGT2B7 sa neuskutočnili.
V štúdiách in vitro kapivasertib inhiboval CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 a UGT1A1 a indukoval enzýmy metabolizujúce CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Inhiboval tiež transportéry liečiv BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2K in vitro. Výsledky klinickej DDI štúdie skúmajúcej potenciálne DDI na základe interakcií CYP3A4 (midazolam) sú zahrnuté v časti 4.5 vyššie. Klinické DDI štúdie skúmajúce potenciálne DDI na základe interakcií CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2K sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinická toxicita/toxicita po opakovanom podávaní
Hlavnými cieľovými orgánmi alebo systémami toxicity boli inzulínová signalizácia (zvýšené hladiny glukózy a inzulínu u potkanov a psov), samčie reprodukčné orgány (tubulárna degenerácia u potkanov a psov) a renálny systém u potkanov (polyúria, zníženie veľkosti tubulárnych epitelových buniek, znížená veľkosť a hmotnosť obličiek). Nálezy prítomné po 1 mesiaci podávania boli z veľkej časti reverzibilné do 1 mesiaca od ukončenia podávania. Nálezy sa vyskytli pri plazmatických koncentráciách nižších alebo podobných ako u ľudí (približne 0,14 až 2-krát) pri odporúčanej dávke 400 mg dvakrát denne (na základe celkovej AUC). Kardiovaskulárne účinky (predĺženie QTc intervalu, zvýšená kontraktilita srdca a znížený krvný tlak) sa pozorovali u psov pri plazmatických koncentráciách približne 1,4 až 2,7-násobku predpokladanej klinickej expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 400 mg dvakrát denne (na základe neviazanej cmax).
Mutagenita a karcinogenita
Kapivasertib nevykazoval in vitro žiadny mutagénny alebo genotoxický potenciál. Keď sa kapivasertib podával perorálne potkanom, indukoval mikrojadrá v kostnej dreni prostredníctvom aneugénneho mechanizmu účinku.
Štúdie karcinogenity s kapivasertibom sa neuskutočnili.
Reprodukčná toxicita
Embryofetálna/vývojová toxicita
V embryofetálnej štúdii na potkanoch spôsobil kapivasertib zvýšenie postimplantačných strát, zvýšenie počtu skorých embryonálnych úmrtí spolu so zníženou hmotnosťou gravidnej maternice a plodu a menšími viscerálnymi zmenami plodu. Tieto účinky sa pozorovali pri dávke 150 mg/kg/deň, ktorá spôsobila materskú toxicitu, a kde plazmatické koncentrácie boli približne 0,8-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 400 mg dvakrát denne (na základe celkovej AUC). Keď sa kapivasertib podával gravidným potkanom v dávke 150 mg/kg/deň počas gravidity a počas skorej laktácie, došlo k zníženiu hmotnosti vrhu a mláďat.
Expozícia kapivasertibu bola potvrdená u dojčených mláďat, čo môže naznačovať potenciál pre vylučovanie kapivasertibu do ľudského mlieka.
Fertilita
Kapivasertib má za následok testikulárnu toxicitu a môže poškodiť plodnosť u mužov s reprodukčným potenciálom. Účinky na fertilitu samíc sa na zvieratách neskúmali. U samíc štúdie toxicity po opakovanom podávaní hlásili určité zmeny hmotnosti maternice u potkanov, ktoré sa pripisovali zmenám estrálneho cyklu. Histopatologické vyšetrenie vykonané v štúdiách na potkanoch a psoch nepreukázalo žiadne účinky súvisiace s liečbou na ženské reprodukčné orgány, ktoré by mohli naznačovať nežiaduci vplyv na fertilitu samíc.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E460i)
hydrogenfosforečnan vápenatý
kroskarmelóza, sodná soľ (E468)
stearát horečnatý (E470b)
Filmový obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
polydextróza
kopovidón
triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníkový/hliníkový blister obsahujúci 16 filmom obalených tabliet. Balenie po 64 tabliet (4 blistre).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/24/1820/001 160 mg tablety
EU/1/24/1820/002 200 mg tablety
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 17. júna 2024
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu
Posledná zmena: 07/03/2025
