Veklury 100 mg prášok na koncentrát na inf. roztok plc ifc (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Veklury 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg remdeziviru. Po rekonštitúcii jedna injekčná liekovka obsahuje 5 mg/ml roztoku remdeziviru.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna injekčná liekovka obsahuje 3 g sodnej soli sulfobutoxybetadexu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát).

Biely až takmer biely až žltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Veklury je indikovaný na liečbu koronavírusového ochorenia 2019 (COVID-19):

• dospelým a pediatrickým pacientom (vo veku najmenej 4 týždne a s telesnou hmotnosťou najmenej 3 kg) s pneumóniou vyžadujúcou suplementáciu kyslíkom (kyslík s nízkym alebo vysokým prietokom alebo inú neinvazívnu ventiláciu na začiatku liečby),
• dospelým a pediatrickým pacientom (s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg), ktorí nepotrebujú suplementáciu kyslíkom a ktorí sú vystavení zvýšenému riziku progresie do závažného ochorenia COVID-19 (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pacientov je potrebné počas podávania remdeziviru dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4).

Pacientov, ktorí dostávajú remdezivir v ambulantnom zariadení, je potrebné monitorovať podľa miestnej lekárskej praxe. Používajte v podmienkach, v ktorých je možná liečba závažných reakcií z precitlivenosti vrátane anafylaxie.

Dávkovanie

Tabuľka 1: Odporúčaná dávka u dospelých a pediatrických pacientov

Tabuľka 2: Trvanie liečby

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje úprava dávky remdeziviru (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze sa nevyžaduje úprava dávky remdeziviru. Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD), ako aj údaje na základe liečby trvajúcej 5 dní sú však obmedzené (pozri časť 4.4). Pri načasovaní podávania remdeziviru sa nezohľadňuje dialýza (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A, B, C podľa Childa-Pugha) sa nevyžaduje úprava dávky remdeziviru (pozri časť 5.2). Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú však obmedzené a založené len na podaní jednej 100 mg dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť remdeziviru u detí mladších ako 4 týždne a s telesnou hmotnosťou menej ako 3 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Imunokompromitovaná populácia

Bezpečnosť a účinnosť remdeziviru u imunokompromitovaných pacientov neboli doteraz stanovené. K dispozícii sú len obmedzené údaje (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.

Remdezivir sa podáva formou intravenóznej infúzie po rekonštitúcii a ďalšom zriedení.

Nesmie sa podávať ako intramuskulárna (i.m.) injekcia.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Tabuľka 3: Odporúčaná rýchlosť infúzie – pre rekonštituovaný a zriedený prášok na koncentrát na infúzny roztok remdeziviru u dospelých a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg

Tabuľka 4: Odporúčaná rýchlosť infúzie – pre rekonštituovaný a zriedený prášok na koncentrát na infúzny roztok remdeziviru u pediatrických pacientov vo veku najmenej 4 týždne a s telesnou hmotnosťou najmenej 3 kg, ale menej ako 40 kg

^a  Rýchlosť infúzie sa môže upraviť na základe celkového objemu podávaného infúziou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť vrátane reakcií súvisiacich s podávaním infúzie a anafylaktických reakcií

Počas podávania a po podaní remdeziviru sa pozorovali reakcie z precitlivenosti vrátane reakcií súvisiacich s podávaním infúzie a anafylaktických reakcií. Prejavy a príznaky môžu zahŕňať hypotenziu, hypertenziu, tachykardiu, bradykardiu, hypoxiu, horúčku, dyspnoe, sipot pri dýchaní, angioedém, vyrážku, nauzeu, vracanie, diaforézu a triašku. Ako možnú prevenciu týchto prejavov a príznakov je možné zvážiť pomalšiu rýchlosť infúzie s maximálnou dĺžkou trvania infúzie až do 120 minút. Počas podávania a po podaní remdeziviru sledujte pacientov vzhľadom na reakcie z precitlivenosti podľa klinickej potreby. Pacientov, ktorí dostávajú remdezivir v ambulantnom zariadení, je potrebné monitorovať po podaní podľa miestnej lekárskej praxe. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky klinicky významnej reakcie z precitlivenosti, podávanie remdeziviru sa má ihneď ukončiť a má sa začať s príslušnou liečbou.

Porucha funkcie obličiek

Ak je to klinicky vhodné, pacientom sa má stanoviť hodnota eGFR pred začatím liečby remdezivirom a počas nej. Údaje o bezpečnosti od pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a s ESRD hlásené počas štúdie GS-US-540-5912 boli porovnateľné so známym profilom bezpečnosti remdeziviru. Údaje o bezpečnosti v tejto populácii pacientov sú však obmedzené. Pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a s ESRD je preto potrebné počas liečby remdezivirom pozorne monitorovať z hľadiska nežiaducich udalostí, pričom treba vziať do úvahy významne vyššiu expozíciu metabolitu GS-441524 (pozri časť 5.2).

Riziko zníženého antivírusového účinku pri súbežnom podávaní s chlórochínom alebo hydroxychlórochínom

Súbežné podávanie remdeziviru a chlórochínium-fosfátu alebo hydroxychlórochínium-sulfátu sa neodporúča na základe in vitro údajov dokazujúcich antagonistický účinok chlórochínu na intracelulárnu metabolickú aktiváciu a antivírusový účinok remdeziviru (pozri časti 4.5 a 5.1)

Imunokompromitovaní pacienti:

Nie je jasné, či trvanie liečby tri dni je dostatočné na odstránenie vírusu u imunokompromitovaných pacientov, u ktorých sa vyskytuje predĺžené šírenie vírusu. Existuje potenciálne riziko rozvoja rezistencie. K dispozícii sú len obmedzené údaje.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 212 mg sodíka na 100 mg dávku, čo zodpovedá 10,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Vzhľadom na antagonizmus pozorovaný in vitro sa súbežné použitie remdeziviru s chlórochínium- fosfátom alebo s hydroxychlórochínium-sulfátom neodporúča.

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na remdezivir

V podmienkach in vitro je remdezivir substrátom pre esterázy v plazme a tkanive, pre enzým metabolizujúci liečivá CYP3A4 a je substrátom pre polypeptidové transportéry organických aniónov 1B1 (OATP1B1) a transportéry P-glykoproteínu (P-gp). GS-704277 (metabolit remdeziviru) je substrátom pre OATP1B1 a OATP1B3.

S remdezivirom sa uskutočnila štúdia liekových interakcií. V tabuľke 5 sú zhrnuté farmakokinetické účinky skúmaných liekov na remdezivir a metabolity GS-704277 a GS-441524.

Tabuľka 5: Účinok iných liekov na remdezivir a metabolity GS-704277 a GS-441524

POZNÁMKA: Štúdia interakcií sa uskutočnila u zdravých dobrovoľníkov.

Účinky remdeziviru na iné lieky

Remdezivir nie je klinicky významným inhibítorom CYP3A4, OATP1B1 ani OATP1B3.

V podmienkach in vitro je remdezivir inhibítorom UGT1A1, MATE1, OAT3 a OCT1, pre remdezivir a substráty týchto enzýmov alebo transportérov sa však neočakávajú klinicky významné liekové interakcie.

Remdezivir nie je klinicky významným induktorom CYP3A4. Remdezivir indukoval CYP1A2 v podmienkach in vitro, pre remdezivir a substráty CYP1A2 sa však neočakáva klinicky významná lieková interakcia.

S remdezivirom sa uskutočnili štúdie liekových interakcií. V tabuľke 6 je zhrnutý účinok remdeziviru na farmakokinetiku skúmaných liekov. 

Tabuľka 6: Účinok remdeziviru na iné lieky

POZNÁMKA: Štúdia interakcií sa uskutočnila u zdravých dobrovoľníkov.
a.  Žiadny účinok = 1,00 (0,80 - 1,25).
b.  Midazolam podávaný s poslednou dávkou remdeziviru.
c.  Žiadny účinok = 1,00 (0,70 - 1,43).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o používaní remdeziviru u gravidných žien (menej ako 300 ukončených gravidít). K väčšine expozícií došlo v druhom, treťom alebo bližšie neurčenom trimestri a dostupné údaje nenaznačujú žiadne riziko.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri expozíciách hlavného metabolitu remdeziviru, ktoré boli približne také ako terapeutické expozície u ľudí (pozri časť 5.3).

Z dôvodu veľmi obmedzených skúseností sa remdezivir nemá používať počas prvého trimestra gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu týmto liečivom. Užívanie v druhom a treťom trimestri gravidity sa môže zvážiť.

U žien vo fertilnom veku sa má zvážiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby.

Dojčenie

Remdezivir a jeho hlavný metabolit sa po intravenóznom podaní vylučujú do materského mlieka vo veľmi malých množstvách. Vzhľadom na nízky prenos materským mliekom a nízku biologickú dostupnosť po perorálnom podaní sa neočakáva žiaden klinický účinok na dojča.

Keďže sú klinické skúsenosti obmedzené, rozhodnutie týkajúce sa dojčenia počas liečby sa má vykonať na základe dôkladného individuálneho posúdenia pomeru prínosu a rizika.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku remdeziviru na fertilitu u ľudí. Pri podávaní remdeziviru samcom potkanov sa nepozoroval účinok na párenie ani fertilitu. U samíc potkanov sa však pozorovala porucha fertility (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že remdezivir nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou u zdravých dobrovoľníkov bola zvýšená hladina transamináz (14 %). Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov s ochorením COVID-19 bola nauzea (4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 7 sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 7: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

*Hlásená po uvedení lieku na trh, zvyčajne sa normalizuje bez ďalšieho zásahu do 4 dní po poslednom podaní remdeziviru

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšené hladiny transamináz

V štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali remdezivir, bolo zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) alebo oboch 1,25- až 2,5-násobne vyššie ako horná hranica normy (upper limit of normal, ULN) (10 %) alebo 2,5- až 5-násobne vyššie ako ULN (4 %). V klinických štúdiách u pacientov s ochorením COVID-19 bol výskyt zvýšených hladín transamináz u pacientov liečených remdezivirom podobný ako pri použití placeba alebo štandardnej starostlivosti.

Predĺžený protrombínový čas

V klinickej štúdii (NIAID ACTT-1) zahŕňajúcej pacientov s ochorením COVID-19 bol výskyt predĺženého protrombínového času alebo INR (prevažne menej ako 2-násobok ULN) v porovnaní s placebom vyšší u účastníkov, ktorí dostávali remdezivir, bez pozorovaného rozdielu vo výskyte udalostí krvácania medzi týmito dvoma skupinami. V štúdii GS-US-540-9012 bol výskyt predĺženého protrombínového času alebo INR u pacientov liečených remdezivirom podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V štúdii GS-US-540-5912 dostávalo remdezivir maximálne 5 dní 163 hospitalizovaných pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19 a akútnym poškodením obličiek, s chronickým ochorením obličiek alebo s ESRD na hemodialýze (pozri časti 4.4 a 5.2). Údaje o bezpečnosti od týchto pacientov boli porovnateľné so známym profilom bezpečnosti remdeziviru. V tej istej štúdii bol výskyt predĺženého protrombínového času alebo INR vyšší u pacientov liečených remdezivirom v porovnaní s placebom bez pozorovaného rozdielu vo výskyte udalostí krvácania medzi týmito dvoma skupinami (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Hodnotenie bezpečnosti remdeziviru u detí vo veku 4 týždne a starších a s telesnou hmotnosťou najmenej 3 kg s ochorením COVID-19 je založené na údajoch z otvoreného klinického skúšania fázy 2/3 (štúdia GS-US-540-5823), do ktorého bolo zaradených 53 pacientov, ktorí boli liečení remdezivirom (pozri časť 5.1). Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s nežiaducimi reakciami pozorovanými v klinických skúšaniach remdeziviru u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba predávkovania remdezivirom má pozostávať zo základných podporných opatrení, ktoré zahŕňajú monitorovanie životných funkcií a sledovanie klinického stavu pacienta. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní remdezivirom. V jednom klinickom farmakologickom skúšaní sa remdezivir 600 mg podával 60 zdravým účastníkom ako jednorazová dávka počas 30 minút, čo zodpovedá 3-násobku terapeutickej úvodnej dávky 200 mg. U 33 (55 %) účastníkov bola hlásená nauzea a/alebo vracanie (1. – 2. stupňa). Jeden účastník (2 %) mal zvýšenú hladinu AST a ALT (4. stupňa) bez zvýšenia bilirubínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká,
ATC kód: J05AB16

Mechanizmus účinku

Remdezivir je prekurzor na báze nukleotidu adenozínu, ktorý sa metabolizuje v bunkách hostiteľa na farmakologicky účinný metabolit nukleozid trifosfátu. Remdezivir-trifosfát pôsobí ako analóg adenozíntrifosfátu (ATP) a konkuruje prirodzenému substrátu ATP pri začleňovaní do vznikajúcich reťazcov RNA prostredníctvom SARS-CoV-2 RNA dependentnej RNA polymerázy, čo má za následok oneskorené ukončenie reťazca pri replikácii vírusovej RNA. Ako ďalší mechanizmus môže remdezivir-trifosfát tiež inhibovať syntézu vírusovej RNA po jeho začlenení sa do templátu vírusovej RNA dôsledkom prečítania vírusovou polymerázou, k čomu môže dôjsť ak sú prítomné vyššie koncentrácie nukleotidu. Keď je nukleotid remdeziviru prítomný v templáte vírusovej RNA, naruší sa účinnosť začlenenia prirodzeného komplementárneho nukleotidu, čím sa inhibuje syntéza vírusovej RNA.

Antivírusové pôsobenie

Remdezivir vykazoval v podmienkach in vitro účinok proti klinickému izolátu SARS-CoV-2 v primárnych ľudských bunkách epitelu dýchacích ciest s 50 % účinnou koncentráciou (EC₅₀) 9,9 nM po 48 hodinách liečby. Remdezivir inhiboval replikáciu SARS-CoV-2 v kontinuálnych líniách ľudských buniek pľúcneho epitelu Calu-3 a A549-hACE2 s hodnotami EC₅₀ 280 nM po 72 hodinách liečby a 115 nM po 48 hodinách liečby. Hodnoty EC₅₀ remdeziviru proti SARS-CoV-2 v bunkách Vero boli 137 nM po 24 hodinách a 750 nM po 48 hodinách po liečbe.

Antivírusové pôsobenie remdeziviru antagonizované chlórochínium-fosfátom spôsobom závislým od dávky, ak sa tieto dva lieky súbežne inkubovali v klinicky významných koncentráciách v bunkách HEp-2 infikovaných respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Vyššie hodnoty EC₅₀ remdeziviru sa pozorovali pri zvyšujúcich sa koncentráciách chlórochínium-fosfátu. Zvyšujúce sa koncentrácie chlórochínium-fosfátu znížili tvorbu remdezivir-trifosfátu v bunkách A549-hACE2, HEp-2 a normálnych ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách.

Na základe in vitro testovania si remdezivir zachoval podobný antivírusový účinok (hodnoty násobku zmeny EC50 nižšie ako 2,8-násobok hraničnej hodnoty zmeny citlivosti in vitro) proti klinickým izolátom variantov SARS-CoV-2 v porovnaní s izolátmi skoršej línie SARS-CoV-2 (línie A) vrátane variantov alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zéta (P.2), jota (B.1.526), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37) a omikron (vrátane B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, FL.22, XBB, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.2.3.2 a XBF). V prípade týchto variantov sa hodnoty násobku zmeny EC50 pohybovali v rozsahu 0,2 až 2,3 v porovnaní s izolátmi skoršej línie SARS-CoV-2 (línie A). S použitím replikónového systému SARS-CoV-2 si remdezivir zachoval podobný antivírusový účinok (hodnoty násobku zmeny EC50 nižšie ako 2,5-násobok hraničnej hodnoty zmeny citlivosti in vitro) proti subvariantom omikron BA.2.86 a XBB.1.9.2 v porovnaní s referenčným replikónom divého typu (línie B).

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované izoláty SARS-CoV-2 so zníženou citlivosťou na remdezivir. Pri jednej selekcii s GS-441524, čo je materský nukleozid remdeziviru, sa objavili formy vírusu exprimujúce kombinácie aminokyselinových substitúcií na V166A, N198S, S759A, V792I, C799F a C799R v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA, čo viedlo k 2,7- až 10,4-násobnej zmene EC₅₀. Keď boli individuálne zavedené do rekombinantného vírusu divého typu mutagenézou zameranou na konkrétne miesto, pozorovala sa 1,7- až 3,5-násobne znížená citlivosť na remdezivir. Pri druhej selekcii s remdezivirom s použitím izolátu SARS-CoV-2 obsahujúceho substitúciu P323L vo vírusovej polymeráze sa vyskytla substitúcia jednej aminokyseliny na V166L. Rekombinantné vírusy so substitúciami len na P323L vykazovali 1,3-násobnú zmenu a na kombinácii P323L + V166L vykazovali 1,5-násobnú zmenu v citlivosti na remdezivir.

Profilovanie rezistencie na remdezivir v bunkovej kultúre s použitím hlodavčieho CoV, konkrétne myšieho vírusu hepatitídy, identifikovalo dve substitúcie (F476L a V553L) v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v rezíduách konzervovaných naprieč CoV, ktoré spôsobili 5,6-násobne zníženú citlivosť na remdezivir. Zavedenie príslušných substitúcií (F480L a V557L) do SARS-CoV viedlo k 6-násobne zníženej citlivosti na remdezivir v bunkovej kultúre a k utlmenej patogenéze SARS-CoV v myšom modeli. Keď boli individuálne zavedené do rekombinantného vírusu SARS- CoV-2, každá zo zodpovedajúcich substitúcií na F480L a V557L spôsobila 2-násobne zníženú citlivosť na remdezivir.

V klinických skúšaniach

V štúdii NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) u 61 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania bola miera vznikajúcich substitúcií v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v porovnaní s placebom podobná u pacientov liečených remdezivirom. U 2 pacientov liečených remdezivirom sa pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA, ktoré boli predtým identifikované v pokusoch so selekciou rezistencie (V792I alebo C799F) a súviseli s nízkym násobkom zmeny citlivosti na remdezivir (≤ 3,4-násobok). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA pozorované u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir.

V štúdii GS-US-540-5773 z 19 pacientov liečených remdezivirom, u ktorých boli dostupné východiskové a neskoršie údaje zo sekvenovania, sa u 4 pacientov pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (nsp12). Substitúcie T76I, A526V, A554V a C697F nesúviseli s rezistenciou na remdezivir (≤ 1,45-násobná zmena citlivosti). Vplyv substitúcie E665K na citlivosť na remdezivir nebolo možné stanoviť z dôvodu nedostatočnej replikácie.

V štúdii GS-US-540-9012 u 244 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania bola miera vznikajúcich substitúcií v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA podobná u pacientov liečených remdezivirom v porovnaní s placebom. U jedného pacienta liečeného remdezivirom vznikla jedna substitúcia v RNA polymeráze závislej od RNA (A376V), ktorá súvisela so znížením citlivosti na remdezivir in vitro (12,6-násobne). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA ani v iných proteínoch replikačno-transkripčného komplexu pozorované u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir.

V štúdii GS-US-540-5912 sa spomedzi 60 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania vyskytli substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA u 8 pacientov liečených remdezivirom. U 4 pacientov liečených remdezivirom sa vyskytli substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (M794I, C799F alebo E136V), ktoré súviseli so zníženou citlivosťou na remdezivir in vitro (≤ 3,5-násobne). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA zistené u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir.

V štúdii GS-US-540-5823 sa u pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (A656P a G670V) u jedného z 23 pacientov liečených remdezivirom. Pozorované substitúcie nesúviseli s rezistenciou na remdezivir.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšania u pacientov s ochorením COVID-19

Štúdia NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne v 1. deň s následným podávaním remdeziviru 100 mg jedenkrát denne počas 9 dní (celkovo maximálne 10 dní intravenózne podávanej liečby) u hospitalizovaných dospelých pacientov s ochorením COVID-19 s preukázaným postihnutím dolných dýchacích ciest. Do skúšania bolo zaradených 1 062 hospitalizovaných pacientov: 159 (15 %) pacientov malo mierne/stredne závažné ochorenie (15 % v oboch liečebných skupinách) a 903 (85 %) pacientov malo závažné ochorenie (85 % v oboch liečebných skupinách). Mierne/stredne závažné ochorenie bolo definované ako SpO2 > 94 % a respiračná frekvencia < 24 dychov/minútu bez suplementácie kyslíkom; závažné ochorenie bolo definované ako SpO2 ≤ 94 % pri izbovom vzduchu, respiračná frekvencia ≥ 24 dychov/min a vyžadujúce kyslík alebo vyžadujúce mechanickú ventiláciu. Celkovo 285 pacientov (26,8 %) (n = 131 dostávalo remdezivir) bolo na mechanickej ventilácii/mimotelovej membránovej oxygenácii (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO).

Pacienti boli pri zaradení na užívanie remdeziviru (n = 541) alebo placeba (n = 521), v oboch prípadoch s doplnenou štandardnou starostlivosťou, randomizovaní v pomere 1:1, so stratifikáciou podľa závažnosti ochorenia pri zaradení do štúdie.

Východiskový priemerný vek bol 59 rokov a 36 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. 64 % tvorili muži, 53 % boli belosi, 21 % boli černosi a 13 % boli ázijskej rasy. Najčastejšími komorbiditami boli hypertenzia (51 %), obezita (45 %) a diabetes mellitus 2. typu (31 %); distribúcia komorbidít bola medzi oboma liečebnými skupinami podobná.

Približne 38,4 % (208/541) pacientov podstúpilo 10-denný liečebný cyklus s remdezivirom.

Primárnym klinickým koncovým ukazovateľom bol čas do zotavenia v priebehu 29 dní po randomizácii definovaný ako prepustenie z nemocnice (s obmedzeniami aktivity alebo bez obmedzení aktivity a s potrebou podávania kyslíka alebo bez potreby podávania kyslíka v domácom prostredí), alebo hospitalizácia, ale bez potreby suplementácie kyslíkom, ktorá si už nevyžaduje nepretržitú lekársku starostlivosť. Medián času do zotavenia bol 10 dní v skupine s remdezivirom v porovnaní s 15 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,29; [95 % IS 1,12 až 1,49], p < 0,001).

V skupine pacientov s miernym-stredne závažným ochorením pri ich zaradení (n = 159) sa nepozoroval sa žiadny rozdiel v čase do zotavenia. Medián času do zotavenia bol 5 dní v skupine s remdezivirom a 7 dní v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,10; [95 % IS 0,8 až 1,53]); pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom bola nasledovná: pomer pravdepodobnosti 1,2; [95 % IS 0,7 až 2,2; p = 0,562].

U pacientov so závažným ochorením pri ich zaradení (n = 903) bol medián času do zotavenia 12 dní v skupine s remdezivirom v porovnaní s 19 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,34; [95 % IS 1,14 až 1,58]; p < 0,001); pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom bola nasledovná: pomer pravdepodobnosti 1,6; [95 % IS 1,3 až 2,0].

Celkovo bola pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici vyššia v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom (pomer pravdepodobnosti 1,6; [95 % IS 1,3 až 1,9], p < 0,001). 29-dňová mortalita v celkovej populácii bola 11,6 % pre skupinu s remdezivirom v porovnaní s 15,4 % pre skupinu s placebom (pomer rizík 0,73; [95 % IS 0,52 až 1,03]; p = 0,07). Post-hoc analýza 29-dňovej mortality na základe ordinálnej stupnice je uvedená v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Výsledky 29-dňovej mortality na základe ordinálnej stupnice^a vo východiskovom bode – skúšanie NIAID ACTT-1

^a Nejde o vopred špecifikovanú analýzu.
^b Pomery rizík pre podskupiny na základe skóre na ordinálnej stupnici vo východiskovom bode pochádzajú z nestratifikovaných Coxových modelov proporcionálnych rizík.

Štúdia GS-US-540-5773 u pacientov so závažným ochorením COVID-19

V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia 5773) zahŕňajúcom pacientov vo veku aspoň 12 rokov s potvrdenou infekciou SARS-CoV-2, saturáciou kyslíkom ≤ 94 % pri izbovom vzduchu a rádiologickým dôkazom pneumónie sa porovnávalo 200 pacientov, ktorí dostávali remdezivir počas 5 dní, so 197 pacientmi, ktorí dostávali remdezivir počas 10 dní. Všetci pacienti dostali v 1. deň 200 mg remdeziviru a počas ďalších dní 100 mg raz denne a obdržali štandardnú starostlivosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bol klinický stav na 14. deň vyhodnotený na základe 7-bodovej ordinálnej stupnice v rozsahu od stavu umožňujúceho prepustenie z nemocnice, cez stav vyžadujúci si zvyšovanie hladín kyslíka a ventilačnú podporu až po úmrtie.

Pravdepodobnosť zlepšenia na 14. deň u pacientov randomizovaných na 10-dňovú liečbu remdezivirom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na 5-dňovú liečbu bola 0,67 (pomer pravdepodobnosti); [95 % IS 0,46 až 0,98]. V tejto štúdii sa pozorovala štatisticky významná nerovnováha východiskového klinického stavu. Po úprave vzhľadom na východiskové rozdiely medzi skupinami bola pravdepodobnosť zlepšenia na 14. deň 0,75 (pomer pravdepodobnosti); [95 % IS 0,51 až 1,12]). Okrem toho sa v skupinách s 5-dňovou a 10-dňovou liečbou po úprave vzhľadom na východiskové rozdiely medzi skupinami nepozorovali štatisticky významné rozdiely v rýchlosti zotavenia ani v miere mortality. 28-dňová mortalita z akejkoľvek príčiny bola 12 % v liečebnej skupine s 5-dňovou liečbou vs. 14 % v skupine s 10-dňovou liečbou.

Štúdia GS-US-540-9012 u pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19 so zvýšeným rizikom progresie ochorenia

Uskutočnilo sa randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické klinické skúšanie na vyhodnotenie liečby remdezivirom v ambulantných podmienkach u 562 pacientov vrátane 8 dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) s potvrdeným ochorením COVID-19 a aspoň jedným rizikovým faktorom pre progresiu ochorenia do stavu hospitalizácie. Rizikové faktory pre progresiu ochorenia boli: vek ≥ 60 rokov, chronické ochorenie pľúc, hypertenzia, kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie, diabetes mellitus, obezita, imunokompromitovaný stav, chronické mierne alebo stredne závažné ochorenie obličiek, chronické ochorenie pečene, prítomnosť rakoviny alebo kosáčikovitej anémie. Vakcinovaní pacienti boli zo štúdie vylúčení.

Pacienti liečení remdezivirom dostali 200 mg v 1. deň a 100 mg jedenkrát denne v nasledujúcich dňoch v rámci celkovo 3-dňovej intravenózne podávanej liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1, stratifikovaní podľa pobytu v kvalifikovanom ošetrovateľskom zariadení (áno/nie), veku (< 60/ ≥ 60 rokov) a regiónu (USA/mimo USA) na podávanie remdeziviru (n = 279) alebo placeba (n = 283) spolu so štandardnou starostlivosťou.

Na začiatku bol priemerný vek 50 rokov (30 % pacientov malo 60 rokov alebo viac); 52 % boli muži, 80 % boli belosi, 8 % boli černosi, 2 % boli Ázijčania, 44 % boli hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu; medián indexu telesnej hmotnosti bol 30,7 kg/m². Najčastejšie komorbidity boli diabetes mellitus (62 %), obezita (56 %) a hypertenzia (48 %). Medián (Q1, Q3) trvania príznakov pred liečbou bol 5 (3,6) dní; medián vírusovej záťaže na začiatku bol 6,3 log₁₀ kópií/ml. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v liečebných skupinách s remdezivirom a v skupinách s placebom vyvážené. Post-hoc výskumná analýza voliteľných vzoriek na biomarkery preukázala, že 14,8 % pacientov bolo vo východiskovom bode sérologicky pozitívnych a 37,7 % bolo sérologicky negatívnych (47,5 % nesúhlasilo s voliteľným odberom na biomarkery).

Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s hospitalizáciou súvisiacou s ochorením COVID-19 (definovanou ako najmenej 24 hodín akútnej starostlivosti) alebo 28-dňovou mortalitou z akejkoľvek príčiny. Udalosti (hospitalizácia súvisiaca s ochorením COVID-19 alebo 28-dňová mortalita z akejkoľvek príčiny) sa vyskytli u 2 (0,7 %) pacientov liečených remdezivirom v porovnaní s 15 (5,3 %) pacientmi súbežne randomizovanými na podávanie placeba, čo dokazuje zníženie hospitalizácie súvisiacej s ochorením COVID-19 alebo mortality z akejkoľvek príčiny o 87 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,134 [95 % IS, 0,031 až 0,586]; p = 0,0076). Absolútne riziko sa znížilo o 4,6 % (95 % IS, 1,8 % až 7,5 %). Na 28. deň sa nevyskytli žiadne úmrtia. Šesť zo 17 udalostí hospitalizácie sa vyskytlo u účastníkov so známym východiskovým sérostavom (sérologicky pozitívni: n = 0 v skupine s remdezivirom a n = 2 v skupine s placebom; sérologicky negatívni: n = 2 v skupine s remdezivirom a n = 2 v skupine s placebom). Jedenásť zo 17 udalostí hospitalizácie sa vyskytlo u účastníkov s neznámym východiskovým sérostavom v skupine s placebom a žiadna v skupine s remdezivirom. Vzhľadom na malý počet pacientov so známym sérostavom a celkové nízke miery udalostí nie je možné vyvodiť žiadny záver o účinnosti v podskupinách stratifikovaných podľa sérostavu.

Štúdia GS-US-540-5912 u pacientov s ochorením COVID-19 a poruchou funkcie obličiek

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (štúdia GS-US-540- 5912) sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne počas 1. dňa, po ktorom nasledoval remdezivir 100 mg podávaný jedenkrát denne počas 4 dní (celkovo maximálne 5 dní intravenózne podávanej liečby) u 243 hospitalizovaných dospelých pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19 a poruchou funkcie obličiek. Skúšanie zahŕňalo 90 pacientov (37 %) s AKI (definované ako 50 % zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu v priebehu 48-hodinového obdobia, ktoré pretrvávalo ≥ 6 hodín napriek podpornej starostlivosti), 64 pacientov (26 %) s CKD (eGFR < 30 ml/minútu) a 89 pacientov (37 %) s ESRD (eGFR < 15 ml/minútu) vyžadujúcich hemodialýzu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1, stratifikovaní podľa ESRD, potreby kyslíka s vysokým prietokom a oblasti (USA/mimo USA) na podávanie remdeziviru (n = 163) alebo placeba (n = 80) plus štandardná starostlivosť.

Vo východiskovom bode bol priemerný vek 69 rokov (62 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších), 57 % pacientov boli muži, 67 % boli belosi, 26 % boli černosi a 3 % boli Ázijčania. Najčastejšími rizikovými faktormi vo východiskovom bode boli hypertenzia (89 %), diabetes mellitus (79 %) a kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie (51 %). Distribúcia rizikových faktorov medzi týmito dvomi liečebnými skupinami bola podobná. Vo východiskovom bode bolo celkovo 45 pacientov (19 %) na kyslíku s vysokým prietokom, 144 (59 %) bolo na kyslíku s nízkym prietokom a 54 (22 %) bolo na izbovom vzduchu. Žiaden pacient nebol na invazívnej mechanickej ventilácii (IMV). Celkovo 182 pacientov (75 %) nedostávalo náhradnú renálnu terapiu a 31 pacientov (13 %) dostalo vakcínu proti ochoreniu COVID-19. Štúdia sa predčasne uzavrela z dôvodu otázok realizovateľnosti a bola nedostatočná na posúdenie primárneho koncového ukazovateľa (úmrtie z akejkoľvek príčiny alebo IMV do 29. dňa) a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti pre nižší počet zaregistrovaných, ako sa očakávalo.

Interval QT

V podrobnom skúšaní QT/QTc, v ktorom sa 60 zdravým účastníkom podávalo 600 mg remdeziviru ako jednorazová liečba, sa nepozoroval žiadny účinok na interval QTc.

Pediatrická populácia

Štúdia GS-US-540-5823 je jednoramenná, otvorená štúdia, v ktorej sa posudzovala farmakokinetika a bezpečnosť remdeziviru u pediatrických pacientov s ochorením COVID-19 vo veku najmenej 28 dní a s telesnou hmotnosťou najmenej 3 kg (n = 53). Koncové ukazovatele účinnosti boli sekundárne a deskriptívne analyzované, a preto je potrebné interpretovať ich opatrne. Štúdia stále prebieha.

Pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg dostávali 200 mg remdeziviru v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 100 mg jedenkrát denne (t. j. dávku pre dospelých); pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 3 kg až < 40 kg dostávali remdezivir 5 mg/kg v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 2,5 mg/kg jedenkrát denne. Medián (rozsah) expozície remdeziviru bol 5 (1, 10) dní.

Východiskový medián veku bol 7 rokov (rozsah: 0,1 roka až 17 rokov); 57 % boli ženy; medián telesnej hmotnosti bol 24,6 kg (rozsah: 4 kg až 192 kg). Celkovo bolo 19 pacientov (37 %) obéznych (BMI vzhľadom na vek ≥ 95. percentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) a 4 (80 %) pacientov v kohortách 1, 2, 3, 4 a 8, v uvedenom poradí. Vo východiskovom bode bolo na invazívnej mechanickej ventilácii (skóre 2 na 7-bodovej ordinálnej stupnici) celkovo 12 pacientov (23 %), 18 (34 %) boli na neinvazívnej ventilácii alebo na kyslíku s vysokým prietokom (skóre 3); 10 (19 %) boli na kyslíku s nízkym prietokom (skóre 4); a 13 (25 %) boli bez podpory dýchania (skóre 5). Celkový medián (Q1, Q3) trvania príznakov pred prvou dávkou remdeziviru bol 5 (3, 7) dní a celkový medián (Q1, Q3) trvania hospitalizácie pred prvou dávkou remdeziviru bol 1 (1, 3) deň.

V celkovej populácii štúdie bola zmena mediánu (Q1, Q3) oproti východiskovému klinickému stavu (hodnotené na 7-bodovej ordinálnej stupnici v rozsahu od úmrtia [skóre 1] po prepustenie z nemocnice [skóre 7]) +2,0 (1,0; 4,0) body v 10. deň. V prípade pacientov s východiskovým skóre ≤ 5 bodov na ordinálnej stupnici bol podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie klinického stavu o ≥ 2 body v 10. deň, 75,0 % (39/52); medián (Q1, Q3) času do zotavenia bol 7 (5, 16) dní.

Do 10. dňa bolo prepustených celkovo 60 % pacientov. Väčšina pacientov, 92 % (49/53), dostala na liečbu ochorenia COVID-19 aspoň 1 súbežný liek iný ako remdezivir vrátane imunomodulačných a protizápalových liekov. Traja pacienti zomreli počas štúdie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s remdezivirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časti 4.2 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru sa skúmali u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s ochorením COVID-19.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti remdeziviru a hlavného cirkulujúceho metabolitu GS-441524 sa vyhodnocovali u zdravých dospelých účastníkov. Po intravenóznom podaní remdeziviru v dávkovacom režime určenom pre dospelých sa maximálna plazmatická koncentrácia pozorovala na konci infúzie bez ohľadu na veľkosť dávky a následne rýchlo klesala s polčasom približne 1 hodina. Maximálne plazmatické koncentrácie GS-441524 sa pozorovali 1,5 až 2,0 hodiny po začiatku 30- minútovej infúzie.

Distribúcia

Približne 93 % remdeziviru sa viaže na ľudské plazmatické proteíny (údaje ex vivo) s voľnou frakciou v rozsahu od 6,4 % do 7,4 %. Väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu 1 až 10 μM, bez dôkazu saturácie naviazaného remdeziviru. Po jednorazovej dávke 150 mg [¹⁴C]-remdeziviru podanej zdravým účastníkom bol pomer výskytu ¹⁴C-rádioaktivity v krvi a plazme približne 0,68 po 15 minútach od začiatku infúzie, v priebehu času sa zvyšoval, až dosiahol pomer 1,0 po 5 hodinách, čo nasvedčuje rozdielnej distribúcii remdeziviru a jeho metabolitov v plazme alebo krvných bunkách.

Biotransformácia

Remdezivir sa extenzívne metabolizuje na farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-443902 (vytvorený intracelulárne). Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa hydrolýzu esterázami, ktorá vedie k tvorbe prechodného metabolitu GS-704277. V pečeni je karboxylesteráza 1 esterázou zodpovednou za 80 % metabolizmu remdeziviru a katepsín A je esterázou zodpovednou za 10 % metabolizmu remdeziviru. Fosforamidátovým štiepením s následnou fosforyláciou vznikne aktívny trifosfát GS-443902. Defosforylácia všetkých fosforylovaných metabolitov môže viesť k tvorbe nukleozidového metabolitu GS-441524, ktorý nie je efektívne opätovne fosforylovaný. Dekyanáciou remdeziviru a/alebo jeho metabolitov, po ktorej nasleduje premena sprostredkovaná rodanázou, vzniká tiokyanátový anión. Pozorovalo sa, že hladiny tiokyanátu zistené po podaní 100 mg a 200 mg remdeziviru sú významne nižšie ako endogénne hladiny v ľudskej plazme.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej 150 mg intravenóznej dávky [¹⁴C]-remdeziviru bolo priemerné celkové zachytenie dávky 92 %, z toho približne 74 % v moči a 18 % v stolici. Väčšinu dávky remdeziviru zachytenej v moči predstavoval GS-441524 (49 %), kým 10 % dávky bolo zachytenej ako remdezivir. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že vylučovanie obličkami je hlavnou dráhou eliminácie GS-441524.

Medián koncového biologického polčasu remdeziviru bol približne 1 hodinu a GS-441524 približne 27 hodín.

Farmakokinetika remdeziviru a metabolitov u dospelých s ochorením COVID-19

Farmakokinetické expozície pre remdezivir a jeho metabolity u dospelých s ochorením COVID-19 sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Farmakokinetické parametre^a remdeziviru a metabolitov (GS-441524 a GS-704277) pri viacnásobných dávkach po intravenóznom podaní remdeziviru 100 mg dospelým s ochorením COVID-19

IS = interval spoľahlivosti; ND = nedetegovateľné (24 hodín po podaní dávky)
^a. Odhady populačnej farmakokinetiky pre 30-minútovú intravenóznu infúziu remdeziviru počas 3 dní (štúdia GS-US-540-9012, n = 147).
^b. Odhady geometrického priemeru

Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pohlavie, rasa a vek

Farmakokinetické rozdiely v expozíciách remdeziviru na základe pohlavia, rasy a veku sa vyhodnocovali s použitím analýzy populačnej farmakokinetiky. Pohlavie a rasa neovplyvňovali farmakokinetiku remdeziviru ani jeho metabolitov (GS-704277 a GS-441524). Farmakokinetické expozície metabolitu GS-441524 boli mierne zvýšené u hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19 vo veku ≥ 60 rokov, u týchto pacientov však nie je potrebná úprava dávky.

Gravidita

V štúdii CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) boli priemerné expozície (AUC_tau, C_max a C_tau) remdeziviru a jeho metabolitov (GS-441524 a GS-704277) porovnateľné medzi gravidnými a negravidnými ženami vo fertilnom veku.

Pediatrickí pacienti

Populačné farmakokinetické modely pre remdezivir a jeho cirkulujúce metabolity (GS-704277 a GS-441524), vyvinuté s použitím zlúčených údajov zo štúdií u zdravých účastníkov a u dospelých a pediatrických pacientov s ochorením COVID-19 sa použili na predpovedanie farmakokinetických expozícií u 50 pediatrických pacientov vo veku ≥ 28 dní až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 3 kg (štúdia GS-US-540-5823) (tabuľka 10). Expozície získané metódou geometrického priemeru (AUC_tau, C_max a C_tau) boli v podávaných dávkach u týchto pacientov pre remdezivir vyššie (44 % až 147 %), GS-441524 (-21 % až 25 %) a GS-704277 (7 % až 91 %) v porovnaní s dospelými hospitalizovanými pacientmi s ochorením COVID-19. Tieto zvýšenia sa nepovažovali za klinicky významné.

Tabuľka 10: Farmakokinetické parametre^a, odhad plazmatických hladín remdeziviru v rovnovážnom stave, GS-441524 a GS-704277 u pediatrických a dospelých hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19

^a PK parametre boli simulované s použitím PopPK modelovania s 0,5-hodinovým trvaním infúzií remdeziviru.
^b Odhady geometrického priemeru.
Pediatrickí hospitalizovaní pacienti pochádzajú zo štúdie GS-US-540-5823; pacienti dostávali 200 mg remdeziviru v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 100 mg jedenkrát denne (kohorta 1 a 8) alebo 5 mg/kg v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 2,5 mg/kg jedenkrát denne (kohorta 2 – 4), pričom liečba trvala celkovo maximálne 10 dní.
Dospelí hospitalizovaní pacienti pochádzajú zo štúdie CO-US-540-5844 (randomizovaná štúdia v 3. fáze na vyhodnotenie bezpečnosti a antivírusovej aktivity remdeziviru u pacientov so závažným ochorením COVID-19); pacienti dostávali 200 mg remdeziviru v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 100 mg jedenkrát denne (celkové trvanie liečby 10 dní).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika remdeziviru a jeho metabolitov (GS-441524 a GS-704277) a pomocnej látky SBECD sa hodnotili u zdravých účastníkov, u účastníkov s miernou (eGFR 60 – 89 ml/minútu), stredne závažnou (eGFR 30 – 59 ml/minútu), závažnou (eGFR 15 – 29 ml/minútu) poruchou funkcie obličiek alebo s ESRD (eGFR < 15 ml/minútu) na hemodialýze alebo bez hemodialýzy po jednej dávke maximálne 100 mg remdeziviru (tabuľka 11) a v štúdii fázy 3 u pacientov s ochorením COVID- 19 so závažne zníženou funkciou obličiek (eGFR < 30 ml/minútu) užívajúcich remdezivir 200 mg na 1. deň, po ktorom nasledovalo 100 mg od 2. dňa do 5. dňa (tabuľka 12).

Farmakokinetické expozície remdeziviru neboli ovplyvnené funkciou obličiek ani načasovaním podávania remdeziviru v období dialýzy. Expozície GS-704277, GS-441524 a SBECD boli maximálne 2,8-násobne, 7,9-násobne a 20-násobne (v uvedenom poradí) vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ako u osôb s normálnou funkciou obličiek, čo sa na základe obmedzených dostupných údajov o bezpečnosti nepovažuje za klinicky významné. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze sa nevyžaduje úprava dávky  remdeziviru.

Tabuľka 11: Štatistické porovnanie farmakokinetických parametrov jednej dávky^a remdeziviru a metabolitov (GS-441524 a GS-704277) medzi dospelými účastníkmi so zníženou funkciou obličiek^b (mierna, stredne závažná a závažná porucha funkcie obličiek a ESRD) a dospelými účastníkmi^a s normálnou funkciou obličiek

IS = interval spoľahlivosti; GLSM = geometrický priemer najmenších štvorcov
^a  Expozície sa odhadli pomocou nekompartmentálnej analýzy z príslušnej štúdie GS-US-540-9015 fázy 1 skúmajúcej poruchu funkcie obličiek. Podávali sa jednotlivé dávky do 100 mg. Každý účastník s poruchou funkcie obličiek mal zodpovedajúceho dospelého zaradeného účastníka s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) rovnakého pohlavia a s podobným indexom telesnej hmotnosti (BMI (± 20 %)) a vekom (± 10 rokov).
Účastníci so zníženou funkciou obličiek a zodpovedajúci dospelí účastníci s normálnou funkciou obličiek dostávali rovnakú dávku remdeziviru.
^b  Hodnota eGFR sa vypočítala pomocou rovnice pre zmenu diéty pri ochorení obličiek a uvádzala sa v ml/min/1,73 m².
^c  Pomer vypočítaný z porovnania FK parametrov testu (účastníci so zníženou funkciou obličiek) s referenciou (účastníci s normálnou funkciou obličiek).
^d  AUC0-72h pre účastníkov na hemodialýze.

Tabuľka 12: Farmakokinetické parametre^a remdeziviru a metabolitov (GS-441524 a GS- 704277) po i. v. podaní remdeziviru (200 mg na 1. deň a následne 100 mg denne na 2. až 5. deň) dospelým s ochorením COVID-19 a závažne zníženou funkciou obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

^a  Populačné FK odhady pre 30-minútovú i. v. infúziu remdeziviru počas 5 dní (štúdia GS-US-540-5912, n = 90).
^b  Odhady geometrických priemerov.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika remdeziviru a jeho metabolitov (GS-441524 a GS-704277) sa vyhodnocovala u zdravých jedincov a u osôb so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa-Pugha) po jednej dávke 100 mg remdeziviru. V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene boli priemerné expozície (AUC_inf, C_max) remdeziviru a GS-704277 pri stredne závažnej poruche funkcie pečene porovnateľné a pri závažnej poruche funkcie pečene až 2,4- násobne vyššie; zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné.

Hospitalizácia

Farmakokinetické expozície pre remdezivir u hospitalizovaných pacientov so závažnou pneumóniou pri ochorení COVID-19 boli vo všeobecnosti v rozsahu expozícií ako u nehospitalizovaných pacientov. Hladiny metabolitov GS-704277 a GS-441524 boli mierne zvýšené.

Interakcie

In vitro:

Remdezivir inhiboval CYP3A4. Vo fyziologicky významných koncentráciách (v rovnovážnom stave) remdezivir ani jeho metabolity GS-441524 a GS-704277 neinhibovali CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6. Remdezivir nie je časovo závislým inhibítorom enzýmov CYP450.

Remdezivir indukoval CYP1A2 a potenciálne CYP3A4, nie však CYP2B6.

Z údajov nevyplýva klinicky významná inhibícia UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 alebo 2B7 remdezivirom ani jeho metabolitmi GS-441524 a GS-704277. Remdezivir inhiboval UGT1A1, neplatí to však pre jeho metabolity.

Pokiaľ ide o GS-441524 a GS-704277, jediným enzýmom, pre ktorý sa detegoval metabolizmus, bol UGT1A3.

Remdezivir inhiboval OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3. Vo fyziologicky významných koncentráciách remdezivir a jeho metabolity neinhibovali P-gp a BCRP (pozri časť 4.5).

In vivo:

Na základe klinických štúdií liekových interakcií s remdezivirom sa neočakávajú klinicky významné liekové interakcie so substrátmi CYP1A2, CYP3A4 (vrátane dexametazónu), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 ani OATP1B3.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia

Po intravenóznom podaní (pomalý bolus) remdeziviru opiciam makak rézus a potkanom sa po krátkodobej liečbe pozorovala závažná renálna toxicita. Podávanie dávok 5, 10 a 20 mg/kg/deň počas 7 dní samcom opíc makak rézus viedlo u všetkých dávok k zvýšeniu priemernej koncentrácie dusíka močoviny a zvýšeniu priemernej koncentrácie kreatinínu, renálnej tubulárnej atrofii, bazofílii, vzniku valcov v krvi a k neplánovanej smrti jedného zvieraťa na úrovni dávky 20 mg/kg/deň. U potkanov viedli dávky > 3 mg/kg/deň počas maximálne 4 týždňov k nálezom, ktoré nasvedčujú poškodeniu a/alebo dysfunkcii obličiek. Systémové expozície (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524) boli 0,1-násobkom (opice pri dávke 5 mg/kg/deň) a 0,3-násobkom (potkany pri dávke 3 mg/kg/deň) expozície u ľudí po intravenóznom podaní pri odporúčanej dávke u človeka (recommended human dose, RHD).

Karcinogenéza

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu remdeziviru.

Mutagenéza

Remdezivir nebol genotoxický v súbore testov vrátane bakteriálnej mutagenicity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi a in vivo mikronukleových testov u potkanov.

Reprodukčná toxicita

U samíc potkanov sa pozorovalo zníženie počtu žltých teliesok, zníženie počtu miest implantácie embrya a životaschopných embryí pri dennom intravenóznom podávaní remdeziviru v systémovej toxickej dávke (10 mg/kg/deň) 14 dní pred párením a počas počatia. Expozície hlavnému cirkulujúcemu metabolitu (GS-441524) boli 1,3-násobkom expozície u ľudí pri RHD. Táto dávka nemala žiadne účinky na reprodukčnú výkonnosť samíc (párenie, fertilita a počatie).

U potkanov a králikov remdezivir nevykazoval žiadny nežiaduci účinok na embryo-fetálny vývin pri podávaní gravidným zvieratám so systémovými expozíciami (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli 4-násobkom expozície u ľudí pri RHD.

U potkanov sa nepozorovali nežiaduce účinky na prenatálny a postnatálny vývin pri systémových expozíciách (AUC) hlavnému cirkulujúcemu metabolitu remdeziviru (GS-441524), ktoré boli podobné expozícii u ľudí pri RHD.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ sulfobutoxybetadexu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)
hydroxid sodný (na úpravu pH) (E524)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať ani podávať súbežne s inými liekmi v rovnakej infúznej linke okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

4 roky

Rekonštituovaný a zriedený infúzny roztok

Zriedený infúzny roztok remdeziviru uchovávajte maximálne 24 hodín pri teplote do 25 °C alebo 48 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne špeciálne upozornenia na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla typu I, elastomérový uzáver a hliníková obruba s vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny roztok sa má pripraviť v aseptických podmienkach a v rovnaký deň, ako bude podaný.

Remdezivir sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje viditeľné častice a či nedošlo k zmene farby, pokiaľ to povaha roztoku a obal umožňujú. Ak sú v roztoku prítomné viditeľné častice alebo došlo k zmene farby, roztok sa má zlikvidovať a má sa pripraviť čerstvý roztok.

Remdezivir sa musí pred podaním rekonštituovať s 19 ml sterilnej vody na injekcie a zriediť v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) a následne podávať intravenóznou infúziou v trvaní 30 až 120 minút.

Príprava infúzneho roztoku remdeziviru

Rekonštitúcia

Vezmite požadovaný počet jednorazových injekčných liekoviek z miesta uchovávania. Pri každej injekčnej liekovke:

• Asepticky rekonštituujte remdezivir prášok na koncentrát na infúzny roztok pridaním 19 ml sterilnej vody na injekcie pomocou injekčnej striekačky a ihly vhodnej veľkosti pre danú injekčnú liekovku a zasuňte ihlu do stredu zátky injekčnej liekovky.
  • Ak podtlak nenatiahne sterilnú vodu na injekcie do injekčnej liekovky, injekčnú liekovku zlikvidujte.
• Na rekonštitúciu prášku remdeziviru používajte výhradne sterilnú vodu na injekcie.
• Injekčnú liekovku ihneď pretrepávajte 30 sekúnd.
• Obsah injekčnej liekovky nechajte usadiť počas 2 až 3 minút. Výsledkom má byť číry roztok.
  • Ak obsah injekčnej liekovky nie je úplne rozpustený, znova injekčnú liekovku pretrepávajte 30 sekúnd a nechajte obsah usadiť počas 2 až 3 minút. Podľa potreby tento postup opakujte, kým nebude obsah injekčnej liekovky úplne rozpustený.
• Skontrolujte injekčnú liekovku a uistite sa, že jej uzáver nie je poškodený a že roztok neobsahuje viditeľné častice.
• Ihneď po rekonštitúcii vykonajte riedenie.

Riedenie

Je potrebná opatrnosť, aby nedošlo k neúmyselnej mikrobiálnej kontaminácii. Keďže tento liek neobsahuje žiadnu konzervačnú ani bakteriostatickú látku, pri príprave konečného parenterálneho roztoku sa musí použiť aseptická technika. Odporúča sa podať ihneď po príprave, pokiaľ je to možné.

Dospelí a pediatrickí pacienti (s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg)

• Pomocou tabuľky 13 stanovte objem injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa má odobrať z infúzneho vaku.

Tabuľka 13:  Pokyny na odporúčané riedenie pre rekonštituovaný remdezivir prášok na koncentrát na infúzny roztok

POZNÁMKA: objem 100 ml sa má vyhradiť pre pacientov s prísnym obmedzením príjmu tekutín, napr. s ARDS alebo so zlyhávaním obličiek.

• Odoberte požadovaný objem roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml z vaku pomocou injekčnej striekačky a ihly vhodnej veľkosti podľa tabuľky 13 a zlikvidujte ho.
• Odoberte požadovaný objem rekonštituovaného remdeziviru pomocou injekčnej striekačky vhodnej veľkosti podľa tabuľky 13. Nepoužitý roztok, ktorý zostane v injekčnej liekovke s remdezivirom zlikvidujte.
• Preneste požadovaný objem rekonštituovaného remdeziviru do vybraného infúzneho vaku.
• Opatrne 20-krát prevráťte vak, aby sa roztok vo vaku premiešal. Nepretrepávajte.
• Pripravený roztok je stabilný 24 hodín pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) alebo 48 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C).

Pediatrickí pacienti (vo veku najmenej 4 týždne a s telesnou hmotnosťou 3 kg až menej ako 40 kg)

• Ďalej zrieďte 100 mg/20 ml (5 mg/ml) koncentrátu remdeziviru na fixnú koncentráciu 1,25 mg/ml s 0,9 % chloridom sodným.
• Celkový požadovaný infúzny objem 1,25 mg/ml infúzneho roztoku remdeziviru sa vypočíta z pediatrických dávkovacích režimov na základe telesnej hmotnosti 5 mg/kg pre úvodnú dávku a 2,5 mg/kg pre každú udržiavaciu dávku.
• Na pediatrické podávanie sa majú použiť malé infúzne vaky s 0,9 % chloridom sodným (napr. 25, 50 alebo 100 ml) alebo injekčná striekačka zodpovedajúcej veľkosti. Odporúčaná dávka sa podáva i.v. infúziou v celkovom objeme závislom od dávky, potrebnej na dosiahnutie cieľovej koncentrácie remdeziviru 1,25 mg/ml.
• Na podanie objemov < 50 ml sa môže použiť injekčná striekačka.

Po ukončení podávania infúzie prepláchnite s použitím aspoň 30 ml roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1459/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. júl 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. apríl 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 18/12/2024