Verquvo 10 mg tbl flm (blis.PVC/PVDC/Al) 1x14 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Verquvo 2,5 mg filmom obalené tablety

Verquvo 5 mg filmom obalené tablety

Verquvo 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Verquvo 2,5 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg vericiguatu.

Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 58,14 mg laktózy (vo forme monohydrátu), pozri časť 4.4.

Verquvo 5 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 5 mg vericiguatu.

Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 55,59 mg laktózy (vo forme monohydrátu), pozri časť 4.4.

Verquvo 10 mg filmom obalené tablety

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg vericiguatu.

Pomocná látka so známym účinkom
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 111,15 mg laktózy (vo forme monohydrátu), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA 

Filmom obalená tableta (tableta)

Verquvo 2,5 mg filmom obalené tablety

Okrúhla bikonvexná biela filmom obalená tableta s priemerom 7 mm, označená číslom „2.5“ na jednej strane a nápisom „VC“ na druhej strane.

Verquvo 5 mg filmom obalené tablety

Okrúhla bikonvexná hnedočervená filmom obalená tableta s priemerom 7 mm, označená číslom „5“ na jednej strane a nápisom „VC“ na druhej strane.

Verquvo 10 mg filmom obalené tablety

Okrúhla bikonvexná žltooranžová filmom obalená tableta s priemerom 9 mm, označená číslom „10“ na jednej strane a nápisom „VC“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Verquvo je indikované dospelým pacientom na liečbu symptomatického chronického srdcového zlyhávania so zníženou ejekčnou frakciou, ktorí sú stabilizovaní po nedávnej dekompenzačnej udalosti vyžadujúcej i.v. liečbu (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Vericiguat sa podáva spolu s inými liečbami srdcového zlyhávania (pozri časť 5.1).

Pred začatím užívania vericiguatu sa treba postarať o optimalizáciu objemového statusu a diuretickej liečby na stabilizovanie pacientov po dekompenzačnej udalosti, a to hlavne u pacientov s veľmi vysokými hladinami NT-proBNP (pozri časť 5.1).

Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg vericiguatu jedenkrát denne. Dávka sa má zdvojnásobovať približne každé 2 týždne, až kým sa nedosiahne cieľová udržiavacia dávka 10 mg jedenkrát denne, podľa toho, ako pacient znáša liečbu.

Ak sa u pacientov vyskytnú problémy so znášanlivosťou (symptomatická hypotenzia alebo systolický krvný tlak [SKT] nižší ako 90 mmHg), odporúča sa dočasné titrovanie dávky nadol alebo prerušenie liečby vericiguatom (pozri časť 4.4).

Liečba sa nemá začať u pacientov s SKT<100 mmHg (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

Ak pacient vynechá dávku, má ju užiť hneď ako si na to spomenie v rovnaký deň, ako zabudol užiť dávku. Pacienti nemajú užívať dve dávky vericiguatu v jeden deň.

Osobitné populácie

Starší ľudia

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) ≥15 ml/min./1,73 m² (bez dialýzy) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Liečba vericiguatom sa neodporúča u pacientov s eGFR <15 ml/min./1,73 m² na začiatku liečby alebo u pacientov na dialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Liečba vericiguatom sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť vericiguatu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. V predklinických štúdiách sa pozorovali nežiaduce účinky na rastúcu kosť (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Verquvo sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

Rozdrvené tablety

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé tablety, sa môže Verquvo tesne pred podaním rozdrviť a zmiešať s vodou (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Súbežné používanie ďalších stimulátorov rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), ako je napríklad riociguat (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Vericiguat môže spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť 4.8). Pacienti s SKT nižším ako 100 mmHg alebo symptomatickou hypotenziou na začiatku liečby sa neskúmali.

U pacientov s hypovolémiou, závažnou obštrukciou odtoku ľavej komory, pokojovou hypotenziou, autonómnou dysfunkciou, hypotenziou v anamnéze alebo súbežne liečených antihypertenzívami alebo organickými nitrátmi (pozri časť 4.5), sa musí zvážiť potenciál vzniku symptomatickej hypotenzie. Ak sa u pacientov vyskytnú problémy so znášanlivosťou (symptomatická hypotenzia alebo SKT nižší ako 90 mmHg), odporúča sa dočasné titrovanie dávky nadol alebo prerušenie liečby vericiguatom (pozri časť 4.2).

Súbežné užívanie vericiguatu a inhibítorov PDE5, ako je sildenafil sa u pacientov so srdcovým zlyhávaním neskúmalo a kvôli možnému zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s eGFR <15 ml/min./1,73 m² na začiatku liečby alebo pacienti na dialýze sa neskúmali, preto sa u týchto pacientov liečba vericiguatom neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa neskúmali, preto sa u týchto pacientov liečba vericiguatom neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Súbežné podávanie vericiguatu s hemodynamicky aktívnymi látkami neviedlo k vyššiemu ako aditívnemu účinku (pozri časti 4.4 a 5.1). Okrem toho vericiguat znižoval systolický krvný tlak približne o 1 až 2 mmHg pri súbežnom podávaní s inými liekmi používanými u pacientov so srdcovým zlyhávaním (pozri časť 4.8).

Ďalšie stimulátory rozpustnej guanylátcyklázy (sGC)

Verquvo je kontraindikované u pacientov, ktorí súbežne používajú ďalšie stimulátory rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), ako je riociguat (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE5

Pridanie jednotlivých dávok sildenafilu (25, 50 alebo 100 mg) k opakovaným dávkam vericiguatu (10 mg) jedenkrát denne u zdravých jedincov sa spájalo s dodatočným znížením krvného tlaku (KT) v sede o menej alebo rovno 5,4 mmHg (systolický/diastolický KT, priemerný arteriálny tlak [PAT]) v porovnaní s podávaním vericiguatu samostatne. Pri rôznych dávkach sildenafilu sa nepozoroval žiadny trend závislý od dávky.

Súbežné podávanie sa nespájalo s klinicky významným účinkom na expozíciu (AUC a C_max) ani jedného z liekov.

Súbežné používanie vericiguatu a inhibítorov PDE5, ako je sildenafil, sa u pacientov so srdcovým zlyhávaním neskúmalo a kvôli možnému zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie sa preto neodporúča (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová

Podanie jednej dávky vericiguatu (15 mg) zdravým jedincom nezmenilo účinok kyseliny acetylsalicylovej (500 mg) na čas krvácania ani agregáciu trombocytov. Čas krvácania ani agregácia trombocytov sa pri liečbe samotným vericiguatom (15 mg) nezmenili.

Súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa nespájalo s klinicky významným účinkom na expozíciu (AUC a C_max) vericiguatu.

Warfarín

Podávanie opakovaných dávok vericiguatu (10 mg) jedenkrát denne u zdravých jedincov nezmenilo účinok jednej dávky warfarínu (25 mg) na protrombínový čas a aktivity faktorov II, VII a X. Súbežné podávanie sa nespájalo s klinicky významným účinkom na expozíciu (AUC a C_max) ani jedného z liekov.

Kombinácia sakubitril/valsartan

Pridanie opakovaných dávok vericiguatu (2,5 mg) k opakovaným dávkam sakubitrilu/valsartanu (97/103 mg) u zdravých jedincov nemalo žiadny dodatočný účinok na krvný tlak v sede v porovnaní s podávaním sakubitrilu/valsartanu samostatne.

Súbežné podávanie sa nespájalo s klinicky významným účinkom na expozíciu (AUC a C_max) ani jedného z liekov.

Organické nitráty

Súbežné používanie opakovaných dávok vericiguatu zvýšených na 10 mg jedenkrát denne výrazne nezmenilo účinky krátkodobo a dlhodobo pôsobiacich nitrátov (nitroglycerínový sprej a izosorbid mononitrát [ISMN]) na krvný tlak v sede u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Pacienti so srdcovým zlyhávaním súbežné používanie krátkodobo pôsobiacich nitrátov znášali dobre. U pacientov so srdcovým zlyhávaním je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov o súbežnom používaní vericiguatu a dlhodobo pôsobiacich nitrátov (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Vericiguat sa u ľudí eliminuje viacerými cestami. Dominantnou cestou je glukuronidácia prostredníctvom UGT1A9 a UGT1A1 a vericiguat neovplyvňuje farmakokinetiku iných liekov (pozri časť 5.2.).

Inhibítory UGT1A9/1A1

Vericiguat sa metabolizuje prostredníctvom UGT1A9 a UGT1A1. Inhibítory týchto UGT môžu mať za následok zvýšenú expozíciu vericiguatu.

Pri súbežnom podávaní vericiguatu s kyselinou mefenamovou (slabý až stredne silný inhibítor UGT1A9) sa nepozoroval žiadny klinicky významný účinok na expozíciu vericiguatu.

Keďže sa silná inhibícia UGT1A9 alebo kombinovaná inhibícia UGT1A9/1A1 v klinickýc štúdiách zameraných na vzájomnú liekovú interakciu neskúmala pre nedostatok dostupných inhibítorov, klinické následky súbežného podávania s týmito liekmi nie sú v súčasnosti známe.

Súbežné používanie s liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka

Súbežné používanie s liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, ako sú inhibítory protónovej pumpy (omeprazol), antagonisty H2-receptora alebo antacidá (hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý) neovplyvnil u pacientov so srdcovýn zlyhávaním expozíciu vericiguatu, keď sa vericiguat užíval podľa pokynov s jedlom (pozri časť 4.2).

Žiadne významné interakcie

Súbežné podávanie liekov ovplyvňujúcich jednu alebo viaceré cesty eliminácie vericiguatu nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku vericiguatu.

Nepozoroval sa žiadny klinicky významný účinok na expozíciu vericiguatu pri súbežnom podávaní s ketokonazolom (inhibítor CYP a transportérov s viacerými cestami pôsobenia) alebo rifampicínom (slabý až mierny induktor UGT, CYP a transportérov s viacerými cestami pôsobenia).

Nepozoroval sa žiadny klinicky významný účinok na expozíciu midazolamu (substrát CYP3A) ani digoxínu (substrát P-gp) pri súbežnom podávaní vericiguatu s týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití vericiguatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu za účasti materskej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa vericiguat nemá užívať počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti vericiguatu v ľudskom mlieku, účinkoch na dojčené deti ani o účinkoch na tvorbu mlieka. Vericiguat je prítomný v mlieku laktujúcich samíc potkanov. Riziko pre dojčené dieťa nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu vericiguatom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku vericiguatu na fertilitu ľudí. V štúdii so samcami a samicami potkanov nepreukázal vericiguat žiadne škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vericiguat má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa príležitostne môžu vyskytnúť závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou pri liečbe vericiguatom bola hypotenzia (16,4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť vericiguatu sa hodnotila v štúdii fázy III (VICTORIA), ktorá zahŕňala celkom 2 519 pacientov liečených vericiguatom (až 10 mg jedenkrát denne) (pozri časť 5.1). Priemerné trvanie expozície vericiguatu bolo 1 rok a maximálne trvanie liečby bolo 2,6 rokov.

Nežiaduce reakcie hlásené pre vericiguat, získané z klinických štúdií, sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduca reakcia

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypotenzia

V priebehu štúdie VICTORIA bolo priemerné zníženie systolického krvného tlaku o približne 1 až 2 mmHg vyššie u pacientov, ktorí dostávali vericiguat v porovnaní s placebom. V štúdii VICTORIA sa hlásila hypotenzia u 16,4 % pacientov liečených vericiguatom v porovnaní so 14,9 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. To zahŕňa aj ortostatickú hypotenziu, ktorá sa hlásila u 1,3 % pacientov liečených vericiguatom v porovnaní s 1,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Symptomatická hypotenzia sa hlásila u 9,1 % pacientov liečených vericiguatom a u 7,9 % pacientov, ktorí dostávali placebo a u 1,2 % pacientov liečených vericiguatom a 1,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo sa považovala za závažnú nežiaducu udalosť (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie vericiguatom môže viesť k hypotenzii. V prípade potreby sa má poskytnúť symptomatická liečba. Vzhľadom na vysokú mieru väzby na proteíny je nepravdepodobné, že sa liek odstráni hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné vazodilatanciá pri srdcových chorobách, ATC kód: C01DX22

Mechanizmus účinku

Vericiguat je stimulátor rozpustnej guanylátcyklázy (sGC). Srdcové zlyhávanie je spojené s poruchou syntézy oxidu dusnatého (NO) a zníženou aktivitou jeho receptora, sGC. Nedostatok cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) pochádzajúceho z sGC a prispieva k myokardiálnej a vaskulárnej dysfunkcii. Vericiguat upravuje relatívnu nedostatočnosť v signálnej dráhe NO-sGC-cGMP priamou stimuláciou sGC nezávisle od a synergisticky s NO na zvýšenie hladín intracelulárneho cGMP, čo môže zlepšiť myokardiálnu aj vaskulárnu funkciu.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky vericiguatu sú konzistentné so spôsobom účinku sGC stimulátora, ktorý vedie k relaxácii hladkých svalov a vazodilatácii.

V 12-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii na stanovenie dávky (SOCRATES-REDUCED) u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa pre vericiguat preukázalo zníženie NT-proBNP, biomarkera pri srdcovom zlyhávaní, závislé od dávky v porovnaní s placebom, pri pridaní k štandardnej liečbe.

V štúdii VICTORIA bolo odhadované zníženie počiatočnej hladiny NT-proBNP v 32. týždni vyššie u pacientov, ktorí dostávali vericiguat v porovnaní s placebom (pozri klinickú účinnosť a bezpečnosť).

Elektrofyziológia srdca

V štúdii určenej na sledovanie QT u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca nepredĺžilo podávanie 10 mg vericiguatu v ustálenom stave QT interval v klinicky významnej miere, t.j. maximálne priemerné predĺženie QTcF intervalu neprekročilo 6 ms (horná hranica 90 % IS < 10 ms).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť vericiguatu sa hodnotili v randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní s paralelnými skupinami, ktoré bolo riadené výskytom udalostí (VICTORIA) a porovnávalo vericiguat a placebo u 5 050 dospelých pacientov so symptomatickým chronickým srdcovým zlyhávaním (trieda podľa NYHA II-IV) a ejekčnou frakciou ľavej komory (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) nižšou ako 45 % po udalosti zhoršenia srdcového zlyhávania (SZ). Udalosť zhoršenia chronického SZ bola definovaná ako hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania v období 6 mesiacov pred randomizáciou alebo ambulantné používanie i.v. diuretík na srdcové zlyhávanie v období 3 mesiacov pred randomizáciou.

Pacienti boli liečení dávkou až do výšky cieľovej udržiavacej dávky 10 mg jedenkrát denne alebo dostávali zodpovedajúce placebo v kombinácii z inými liečbami SZ. Liečba sa začala dávkou 2,5 mg vericiguatu jedenkrát denne a dávka sa zvyšovala približne v 2-týždňových intervaloch na 5 mg jedenkrát denne a potom na 10 mg jedenkrát denne, podľa znášanlivosti. Po približne 1 roku 89 % pacientov liečených vericiguatom a 91 % pacientov, ktorí dostávali placebo, dostávalo cieľovú dávku 10 mg dodatočne k iným druhom liečby SZ.

Primárny koncový ukazovateľ bol čas do výskytu prvej udalosti kombinácie úmrtia z kardiovaskulárnej (KV) príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ. Medián sledovania primárneho cieľového ukazovateľa bol 11 mesiacov. Priemerné trvanie liečby u pacientov užívajúcich vericiguat bol 1 rok a liečba trvala až 2,6 rokov.

Priemerný vek skúmanej populácie bol 67 rokov, pričom spolu 1 596 (63 %) pacientov liečených vericiguatom bolo vo veku 65 rokov a viac a 783 (31 %) pacientov liečených vericiguatom bolo vo veku 75 rokov a viac. Pri randomizácii malo 58,9 % pacientov triedu II podľa NYHA, 39,7 % triedu III podľa NYHA a 1,3 % malo triedu IV podľa NYHA. Priemerná hodnota LVEF bola 28,9 % a približne polovica pacientov mala hodnotu LVEF <30 % a 14,3 % pacientov malo hodnotu LVEF medzi 40 % a 45 %. Najčastejšie hlásené ochorenia v anamnéze iné ako SZ zahŕňali hypertenziu (79 %), ischemickú chorobu srdca (58 %), hyperlipidémiu (57 %), diabetes mellitus (47 %), fibriláciu predsiení (45 %) a infarkt myokardu (42 %). Pri randomizácii bola priemerná hodnota eGFR 62 ml/min./1,73 m²  (88 % pacientov >30 ml/min./1,73 m², 10 % pacientov ≤30 ml/min./1,73 m²). 67 % pacientov v štúdii VICTORIA bolo zahrnutých do 3 mesiacov po hospitalizácii z dôvodu SZ, 17 % bolo zahrnutých do 3 až 6 mesiacoch po hospitalizácii z dôvodu SZ a 16 % bolo zahrnutých do 3 mesiacov po ambulantnej liečbe i.v. diuretikami. Medián hladiny NT-proBNP bol pri randomizácii 2 816 pg/ml.

Na začiatku štúdie sa viac ako 99 % pacientov liečilo inými liečbami SZ, ktoré zahŕňali betablokátory (93 %), inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo blokátory receptora angiotenzínu II (ARB) (73 %), antagonistov receptorov mineralokortikoidov (MRA) (70 %), kombináciu inhibítora receptora angiotenzínu a neprilyzínu (ARNI) (15 %), ivabradín (6 %), implantované srdcové defibrilátory (28 %) a biventrikulárne kardiostimulátory (15 %). 91 % pacientov sa liečilo 2 alebo viacerými liekmi na SZ (betablokátory, akýkoľvek inhibítor renín-angiotenzínového systému [RAS] alebo MRA) a 60 % pacientov sa liečilo všetkými 3 liekmi. 3 % pacientov sa liečilo inhibítorom sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2).

Vericiguat bol na základe analýzy času do výskytu udalosti lepší ako placebo v znižovaní rizika úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ. V priebehu štúdie bolo ročné absolútne zníženie rizika (Absolute Risk Reduction, ARR) 4,2 % pre vericiguat v porovnaní s placebom. Takže by bolo potrebné liečiť 24 pacientov po dobu priemerne 1 rok na prevenciu 1 udalosti primárneho koncového ukazovateľa. Liečebný účinok odzrkadľoval zníženie rizika úmrtia z KV príčiny, hospitalizácie z dôvodu SZ, úmrtia zo všetkých príčin alebo hospitalizácie z dôvodu SZ a celkový počet hospitalizácií z dôvodu SZ (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).

Tabuľka 2: Účinok liečby na primárny kombinovaný koncový ukazovateľ, jeho komponenty a sekundárne koncové ukazovatele

¹ Celkový počet pacientov s udalosťou na 100 pacientorokov s rizikom.
² Pomer rizík (vericiguat alebo placebo) a interval spoľahlivosti odvodený z proporcionálneho Coxovho modelu rizík.
³ Odvodené z testu log-rank. Hodnota p sa týka len HR a nie ročného ARR.
⁴ Ročné absolútne zníženie rizika vypočítané ako rozdiel (placebo-vericiguat) v ročných %.
⁵ U pacientov s viacerými udalosťami sa počítala len prvá udalosť prispievajúca ku kombinovanému koncovému ukazovateľu.
⁶ Pomer rizík (vericiguat nad placebom) a interval spoľahlivosti odvodené z Andersenovho-Gillovhu modelu.
N=počet pacientov v celej liečenej (Intent-To-Treat, ITT) populácii, n=počet pacientov s udalosťou.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: čas do prvého výskytu úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ

Počet jedincov s rizikom

Skúmal sa široký rozsah demografických charakteristík, charakteristík základného ochorenia a súbežne používaných liekov na začiatku štúdie na stanovenie ich vplyvu na výsledky. Výsledky pre primárny kompozitný koncový ukazovateľ boli vo všeobecnosti konzistentné pre všetky podskupiny. Výsledky analýz vybraných predšpecifikovaných skupín sú zobrazené na obrázku 2.

Obrázok 2: Primárny kompozitný koncový ukazovateľ (čas do prvého výskytu úmrtia z KV príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu SZ) - analýzy vybraných predšpecifikovaných podskupín

Pacienti s veľmi vysokou hladinou NT-proBNP nemusia byť úplne stabilizovaní a vyžadujú si ďalšiu optimalizáciu objemového statusu a diuretickej liečby (pozri časti 4.1 a 4.2).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Verquvom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu zlyhania ľavej srdcovej komory (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné informácie

Vericiguat preukazuje časovo nezávislú farmakokinetiku s nízkou až strednou variabilitou pri podávaní s jedlom. Farmakokinetika je úmerná dávke u zdravých dobrovoľníkov a mierne menej ako úmerná dávke u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Vericiguat sa akumuluje v plazme až do 155-171 % a dosahuje farmakokinetický ustálený stav po približne 6 dňoch. Priemerné populačné farmakokinetické parametre vericiguatu v ustálenom stave u pacientov so srdcovým zlyhávaním sú zhrnuté v tabuľke 3. Expozícia v ustálenom stave sa u pacientov so srdcovým zlyhávaním odhaduje na hodnotu vyššiu o približne 20 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Tabuľka 3: Geometrický priemer (CV%) farmakokinetických (FK) parametrov v ustálenom stave pre 2,5 mg, 5 mg a 10 mg vericiguatu u pacientov so srdcovým zlyhávaním (N=2 321) na základe populačného farmakokinetického modelu

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť vericiguatu je pri užívaní s jedlom vysoká (93 %). Biologická dostupnosť (AUC) a maximálne plazmatické hladiny (C_max) vericiguatu podávaného perorálne ako rozdrvenej tablety vo vode sú porovnateľné s hodnotami pre celú tabletu (pozri časť 4.2).

Vplyv jedla

Podávanie vericiguatu s jedlom s vysokým obsahom tukov a vysokým obsahom kalórií zvyšuje hodnotu T_max z približne 1 hodiny (nalačno) na približne 4 hodiny (v sýtom stave), znižuje farmakokinetickú variabilitu a expozíciu vericiguatu o 19 % (AUC) a 9 % (C_max) pre 5 mg tabletu a o 44 % (AUC) a 41 % (C_max) pre 10 mg tabletu v porovnaní so stavom nalačno. Podobné výsledky sa dosiahli, keď sa vericiguat podával s jedlom s nízkym obsahom tukov a vysokým obsahom sacharidov. Preto sa má Verquvo užívať s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem vericiguatu u zdravých jedincov je približne 44 l. Väzba vericiguatu na plazmatické proteíny je približne 98 %, pričom sérový albumín je hlavným väzbovým komponentom. Väzba vericiguatu na plazmatické proteíny sa nezmenila poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Biotransformácia

Glukuronidácia je hlavnou cestou biotransformácie vericiguatu na tvorbu N-glukuronidu, ktorý je farmakologicky neaktívny a je hlavným komponentom súvisiacim s liekom v plazme, zodpovedným za 72 % celkovej hodnoty AUC súvisiacej s liekom, s parentálnym vericiguatom zodpovedným za 28 % celkovej hodnoty AUC súvisiacej s liekom. N-glukuronidácia je katalyzovaná hlavne prostredníctvom UGT1A9, ako aj UGT1A1. Metabolizmus sprostredkovaný CYP je menej významnou cestou klírensu (<5%).

Potenciálny účinok genetického polymorfizmu vo vzťahu k UGT sa neskúmal vzhľadom na nízku až miernu interindividuálnu variabilitu vericiguatu (pozri tab. 3). Titrácia vericiguatu zmierňuje klinický dopad prípadných zmien v expozícii.

Eliminácia

Vericiguat je liek s nízkym klírensom (1,6 l/h u zdravých jedincov). Polčas je približne 20 hodín u zdravých jedincov a 30 hodín u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Po perorálnom podávaní [¹⁴C]- vericiguatu zdravým jedincom sa približne 53 % dávky vylúčilo v moči (primárne ako N-glukuronid) a 45 % dávky sa vylúčilo v stolici (primárne ako vericiguat, pravdepodobne vylučovaním N-glukuronidu do žlče s následnou hydrolýzou späť na vericiguat prostredníctvom črevnej mikroflóry).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so srdcovým zlyhávaním s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcich dialýzu bola priemerná expozícia (AUC) vericiguatu zvýšená o 5 %, 13 % a 20 % v uvedenom poradí, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Tieto rozdiely v expozícii sa nepovažujú za klinicky významné. Farmakokinetika vericiguatu sa neskúmala u pacientov s eGFR <15 ml/min./1,73 m² na začiatku liečby alebo na dialýze (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vo vyhradenej klinickej farmakologickej štúdii bola u inak zdravých účastníkov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek priemerná expozícia vericiguatu (neviazaná hodnota AUC normalizovaná podľa telesnej hmotnosti) po jednorazovej dávke o 8 %, 73 % a 143 % vyššia, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými kontrolnými účastníkmi.

Zjavná nezhoda účinku poruchy funkcie obličiek na expozíciu vericiguatu medzi vyhradenou klinickou farmakologickou štúdiou a analýzou u pacientov so srdcovým zlyhávaním sa môže pripísať rozdielom v dizajne a veľkosti štúdie.

Porucha funkcie pečene

U jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) sa nepozorovalo žiadne relevantné zvýšenie expozície (neviazaná hodnota AUC) s priemernou expozíciou vericiguatu o 21 % vyššou v porovnaní so zdravými jedincami s normálnou funkciou pečene. U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) bola priemerná expozícia vericiguatu približne o 47 % vyššia v porovnaní so zdravými jedincami s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetika vericiguatu sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) (pozri časti 4.2 a 4.4).

Účinky veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, etnickej príslušnosti, rasy a počiatočnej hladiny NT- proBNP

Na základe integrovanej populačnej farmakokinetickej analýzy vericiguatu u pacientov so srdcovým zlyhávaním nemajú vek (23-98 rokov), telesná hmotnosť, pohlavie, etnická príslušnosť, rasa a počiatočná hladina NT-proBNP klinicky významný účinok na farmakokinetiku vericiguatu (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov sa zatiaľ nevykonali žiadne štúdie s vericiguatom.

In vitro hodnotenie liekových interakcií

Vericiguat je substrátom pre UGT1A9 ako aj UGT1A1 (pozri časť 4.5). In vitro štúdie naznačujú, že vericiguat ani jeho N-glukuronid nie sú v klinicky relevantných koncentráciách inhibítormi hlavných izoforiem CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) ani izoforiem UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, a 2B7), ani induktormi CYP1A2, 2B6 a 3A4.

Vericiguat je substrátom transportérov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (BCRP) a nie je substrátom transportérov organických katiónov (OCT1) ani polypeptidových transportérov organických aniónov (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat a jeho N-glukuronid nie sú v klinicky relevantných koncentráciách inhibítormi liekových transportérov, vrátane P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2K.

Vo všeobecnosti tieto údaje naznačujú, že podávanie vericiguatu pravdepodobne neovplyvní farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a samčej a samičej fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní bol toxikologický profil charakterizovaný účinkami, ktoré boli dôsledkom prehnanej farmakodynamiky. Sekundárne k relaxácii hladkých svalov sa u všetkých skúmaných druhov pozorovali hemodynamické a gastrointestinálne účinky.

U dospievajúcich, rýchlo rastúcich potkanov sa pozorovali reverzibilné účinky na kosti pozostávajúce z hypertrofie rastovej platničky a hyperostózy a remodelácie metafyzeálnej a diafyzeálnej kosti. Tieto účinky sa nepozorovali po chronickom podávaní vericiguatu dospelým potkanom a takmer dospelým psom.

Štúdie u gravidných potkanov ukázali, že vericiguat sa prenáša cez placentu na plod. Štúdie vývojovej toxicity s vericiguatom podávaným perorálne počas organogenézy u potkanov nepreukázali žiadnu vývojovú toxicitu až do najmenej 21-násobku expozície u ľudí (na základe neviazanej hodnoty AUC) pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (maximum recommended human dose – MRHD) 10 mg.

U králikov sa pozorovali potraty a resorpcie v neskorom štádiu pri dávkach toxických pre matku, ktoré sú ≥6-násobkom expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí. V pre-/postnatálnej štúdii toxicity u potkanov sa pri dávkach toxických pre matku znížil prírastok telesnej hmotnosti mláďat, čo viedlo k miernemu oneskoreniu prerezávania rezákov a pozorovalo sa mierne oneskorenie otvorenia vagíny pri približne ≥21-násobku expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí. Zvýšený výskyt pôrodov mŕtvych plodov a znížené prežívanie mláďat a oneskorené balano-prepuciálne oddelenie sa pozorovali pri 49-násobku expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí .

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
kroskarmelóza, sodná soľ
hypromelóza 2910
monohydrát laktózy
stearát horečnatý
laurylsíran sodný

Filmový obal
hypromelóza 2910
mastenec
oxid titaničitý (E 171)
oxid železitý, červený (E 172) (len Verquvo 5 mg)
oxid železitý, žltý (E 172) (len Verquvo 10 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PVDC/hliníkovej fólie v škatuľkách po 14, 28 alebo 98 filmom obalených tabliet alebo perforované blistre s jednotlivými dávkami v škatuľkách po 10 × 1 or 100 × 1 filmom obalených tabliet.

Blistre z PP/hliníkovej fólie v škatuľkách po 14, 28 alebo 98 filmom obalených tabliet alebo perforované blistre s jednotlivými dávkami v škatuľkách po 10 × 1 or 100 × 1 filmom obalených tabliet.

Fľaštičky z HDPE so skrutkovacím viečkom z PP obsahujúce 100 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG
51368 Leverkusen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Verquvo 2,5 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1561/001–011

Verquvo 5 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1561/012–022

Verquvo 10 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1561/023–033

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zemna: 27/07/2021