Vipdomet 12,5 mg/1000 mg tbl flm (blis.PCTFE/PVC/Al) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Vipdomet 12,5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmom obalené tablety
Každá tableta obsahuje alogliptín benzoát zodpovedajúci 12,5 mg alogliptínu a 850 mg metformín hydrochloridu.

Vipdomet 12,5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety
Každá tableta obsahuje alogliptín benzoát zodpovedajúci 12,5 mg alogliptínu a 1 000 mg metformín hydrochloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmom obalené tablety

Svetložlté, podlhovasté (približne 21,0 mm dlhé a 10,1 mm široké), bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „12.5/850“ vyrazeným na jednej strane a označením „322M“ vyrazeným na druhej strane.

Vipdomet 12,5 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Bledožlté, podlhovasté (približne 22,3 mm dlhé a 10,7 mm široké), bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „12.5/1000“ vyrazeným na jednej strane a označením „322M“ vyrazeným na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vipdomet je indikovaný na liečbu dospelých pacientov vo veku 18 a viac rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu:

• ako prídavný liek k diéte a k cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u dospelých pacientov s neadekvátnou kontrolou svojej maximálnej tolerovanej dávky samotného metformínu alebo u pacientov, ktorí sa už liečia kombináciou alogliptínu a metformínu. 
• v kombinácii s pioglitazónom (t.j. kombinovaná liečba tromi liekmi) ako prídavný liek k diéte a k cvičeniu u dospelých pacientov s neadekvátnou kontrolou svojej maximálnej tolerovanej dávky metformínu a pioglitazónu.
• v kombinácii s inzulínom (t.j. kombinovaná liečba tromi liekmi) ako prídavný liek k diéte a k cvičeniu na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov, keď inzulín v stabilnej dávke a samotný metformín neposkytujú adekvátnu kontrolu glykémie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pre rôzne dávkovacie režimy je Vipdomet k dispozícii vo filmom obalených tabletách 12,5 mg/850 mg a 12,5 mg/1 000 mg.

Dospelí (≥18 rokov) s normálnou funkciou obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) ≥90 ml/min)

Dávku je potrebné individualizovať na základe pacientovho aktuálneho liečebného režimu.

U pacientov s neadekvátnou kontrolou svojej maximálnej tolerovanej dávky samotného metformín hydrochloridu je odporúčaná dávka jedna tableta 12,5 mg/850 mg alebo 12,5 mg/1 000 mg dvakrát denne, čo zodpovedá 25 mg alogliptínu plus 1 700 alebo 2 000 mg metformín hydrochloridu denne, v závislosti na dávke metformín hydrochloridu, ktorá sa už užíva.

U pacientov s dvojkombinovanou liečbou s neadekvátnou kontrolou s maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a pioglitazónu sa má zachovať dávka pioglitazónu a Vipdomet sa má podávať súbežne.

Alogliptín sa má užívať v dávke 12,5 mg dvakrát denne (celková denná dávka 25 mg) a metformín hydrochlorid v podobnej dávke (850 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne) k tomu, ktorý sa už užíva.

Pri používaní alogliptínu v kombinácii s metformínom a tiazolidíndiónom je nutné postupovať opatrne vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie pozorovanej v súvislosti s touto trojkombinovanou liečbou (pozri časť 4.4). V prípade hypoglykémie zvážte možnosť zníženia dávky tiazolidíndiónu alebo metformínu.

U pacientov prechádzajúcich zo samostatných tabliet alogliptínu a metformínu (ako dvojkombinovanej liečby alebo ako súčasť kombinovanej liečby tromi liekmi spolu s inzulínom) sa má alogliptín aj metformín podávať v doteraz užívanej celkovej dennej dávke. Individuálnu dávku alogliptínu je potrebné rozdeliť na polovicu, keďže sa bude užívať dvakrát denne, kým dávkovanie metformínu je potrebné zachovať nezmenené.

U pacientov s neadekvátnou kontrolou s dvojkombinovanou liečbou s inzulínom a maximálnou tolerovanou dávkou metformínu má dávka Vipdometu zabezpečiť alogliptín v dávke 12,5 mg dvakrát denne (celková denná dávka 25 mg) a metformín v podobnej dávke, ako sa doteraz užíval.

S cieľom znížiť riziko hypoglykémie zvážte možnosť nižšej dávky inzulínu.

Maximálna denná dávka

Maximálna odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu sa nesmie prekročiť.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥65 rokov)

Úprava dávky u starších pacientov nie je nutná. K možnosti podávania alogliptínu pacientom v pokročilom veku však treba pristupovať konzervatívne vzhľadom k potenciálnemu zníženiu funkcie obličiek v rámci tejto populácie.

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

Pred začatím liečby liekmi obsahujúcimi metformín a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3 - 6 mesiacov. Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne potrebné rozdeliť na 2 - 3 denné dávky. Pred zvážením začiatku liečby metformínom u pacientov s GFR <60 ml/min je potrebné posúdiť faktory, ktoré by mohli zvyšovať riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4).

Ak nie je dostupná príslušná sila Vipdomet, namiesto kombinácie fixnej dávky použite jednotlivé monozložky.

* Úprava dávky alogliptínu sa zakladá na farmakokinetickej štúdii, v ktorej sa hodnotila funkcia obličiek podľa hodnôt klírensu kreatinínu (CrCl) odhadovaných pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.

Pacienti s poruchami funkcie pečene

Vipdomet sa nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Vipdometu u detí a dospievajúcich vo veku >18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Vipdomet sa má užívať dvakrát denne vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti metformínovej zložky. Aby sa znížili gastrointestinálne nežiaduce reakcie spojené s metformínom, liek sa má užívať s jedlom. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.

V prípade vynechania dávky treba liek užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka lieku sa nesmie užiť naraz. V takomto prípade treba dávku lieku vynechať.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.8) alebo v minulosti vážna reakcia z precitlivenosti na akýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku či angioedému (pozri časti 4.4 a 4.8).
• Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
• Diabetická pre-kóma.
• Závažné zlyhanie obličiek (GFR <30 ml/min).
• Akútne stavy s potenciálom zmeny funkcie obličiek, ako napr.:
  • dehydratácia
  • závažná infekcia
  • šok
• Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu (pozri časť 4.4), ako napr.:
  • zlyhanie srdca alebo dýchania
  • nedávny infarkt myokardu
  • šok
• Poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.4)
• Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus (pozri časti 4.4 a 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Vipdomet sa nemá používať u pacientov s ochorením diabetes mellitus 1. typu. Vipdomet nie je náhradou inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie Vipdomet a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať Vipdomet a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (<7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie Vipdomet a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Poruchy funkcie obličiek

GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom (pozri časť 4.2). Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR <30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať (pozri časť 4.3).

Zhoršená funkcia obličiek u starších pacientov býva častá a asymptomatická. Mimoriadna opatrnosť je potrebná v situáciách, keď môže nastať zhoršenie funkcie obličiek, napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby, alebo pri začatí liečby nesteroidným protizápalovým liekom (NSAID).

Chirurgický zákrok

Keďže Vipdomet obsahuje metformín, užívanie sa musí počas chirurgického zákroku pod celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestézou prerušiť. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Poruchy funkcie pečene

Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) nebolo klinicky overené, a preto sa jeho použitie u takýchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Použitie s antihyperglykemikami a hypoglykémia

O inzulíne je známe, že spôsobuje hypoglykémiu. Preto sa pri jeho použití v kombinácii s Vipdometom odporúča zvážiť nižšiu dávku inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.2).

Vzhľadom k zvýšenému riziku hypoglykémie pri kombinovanej liečbe s pioglitazónom treba zvážiť nižšiu dávku pioglitazónu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie, ak sú tieto lieky kombinované s Vipdometom (pozri časť 4.2).

Klinicky neoverené kombinácie

Vipdomet sa nemá používať v kombinácii so sulfonylureou, keďže bezpečnosť a účinnosť tejto kombinácie neboli doteraz úplne stanovené.

Zmena klinického stavu pacientov s predtým kontrolovaným ochorením diabetes mellitus 2. typu

Keďže Vipdomet obsahuje metformín, akýkoľvek pacient s ochorením diabetes mellitus 2. typu dobre kontrolovaný Vipdometom, u ktorého sa vyskytnú laboratórne abnormality alebo klinické ochorenie (obzvlášť neurčitá a nedostatočne definovaná choroba), sa má okamžite vyšetriť s podozrením na ketoacidózu alebo laktátovú acidózu. Toto vyšetrenie má zahŕňať stanovenie elektrolytov a ketónov v sére, stanovenie glukózy v krvi a ak je indikované, aj stanovenie pH krvi a hladiny laktátu, pyruvátu a metformínu. V prípade výskytu akejkoľvek z týchto foriem acidózy sa musí liečba Vipdometom okamžite ukončiť a musia sa prijať iné vhodné nápravné opatrenia.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, angioedému a exfoliatívnych kožných chorôb vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a multiformného erytému boli pozorované u inhibítorov DPP-4 a spontánne hlásené pre alogliptín po jeho uvedení na trh. Klinické štúdie alogliptínu hlásia nízku incidenciu anafylaktických reakcií.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spája s rizikom vyvolania akútnej pankreatitídy. Podľa súhrnnej analýzy údajov z 13 štúdií boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom 2, 1, 1 alebo 0 udalostí na 1 000 pacientorokov, v uvedenom poradí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených alogliptínom alebo placebom 3 alebo 2 udalosti na 1 000 pacientorokov, v uvedenom poradí. Po uvedení na trh došlo k spontánnemu hláseniu nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy. Pacientov je potrebné informovať o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy, ktorými sú pretrvávajúce intenzívne bolesti brucha, ktoré môžu vystreľovať do oblasti chrbta. V prípade podozrenia na pankreatitídu je nutné ukončiť podávanie Vipdometu. V prípade potvrdenia akútnej pankreatitídy sa podávanie Vipdometu nesmie obnoviť. U pacientov s pankreatitídou v minulosti je nutné postupovať opatrne.

Účinky na pečeň

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady dysfunkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Kauzálny súvis doteraz nebol stanovený. Pacienti musia byť dôkladne sledovaní vzhľadom na výskyt možných abnormalít pečene. U pacientov s podozrením na symptómy poškodenia pečene treba urýchlene vykonať testy funkcie pečene. Ak sa zistí akákoľvek abnormalita a nestanoví sa žiadna alternatívna etiológia, zvážte prerušenie liečby alogliptínom.

Bulózny pemfigoid

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 vrátane alogliptínu hlásené prípady výskytu bulózneho pemfigoidu. Ak existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, liečba alogliptínom sa má ukončiť.

Nedostatok vitamínu B12 Metformín môže znížiť sérové hladiny vitamínu B12. Riziko nízkych hladín vitamínu B12 sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou metformínu, trvaním liečby a/alebo u pacientov s rizikovými faktormi, pre ktoré je známe, že spôsobujú nedostatok vitamínu B12. Ak existuje podozrenie na nedostatok vitamínu B12 (ako je anémia alebo neuropatia), je potrebné sledovať sérové hladiny vitamínu B12. Pravidelné sledovanie hladín vitamínu B12 môže byť potrebné u pacientov s rizikovými faktormi pre nedostatok vitamínu B12. V liečbe metformínom sa má pokračovať dovtedy, kým je tolerovaná a nie je kontraindikovaná, s príslušne upravenou liečbou nedostatku vitamínu B12 podávanou v súlade s aktuálnymi klinickými smernicami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie 100 mg alogliptínu raz denne a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne po dobu 6 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu ani metformínu.

Špecifické farmakokinetické interakčné štúdie liekov s Vipdometom neboli vykonané. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované u jednotlivých zložiek Vipdometu (alogliptín/metformín), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Interakcie s metformínom

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa Vipdomet musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Katiónové lieky

Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne transportné systémy. Štúdia so siedmimi zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín (400 mg dvakrát denne) zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a C_max o 81 %. Preto je potrebné zvážiť starostlivé monitorovanie hladiny glykémie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny liečby diabetu, keď sa súbežne podávajú katiónové lieky, ktoré sa eliminujú obličkovou tubulárnou sekréciou.

Kombinácie, pri ktorých sa vyžadujú bezpečnostné opatrenia

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Lieky s vlastným hyperglykemizujúcim účinkom

Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2-agonisty a diuretiká (pozri tiež časť 4.4) majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je o tomto potrebné informovať a častejšie u neho monitorovať hladinu glukózy v krvi, hlavne na začiatku liečby týmito liekmi. Ak je to potrebné, dávkovanie Vipdometu je možné upraviť počas súbežnej liečby s iným liekom a po jej ukončení.

Inhibítory ACE

Inhibítory ACE môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to potrebné, dávkovanie Vipdometu je možné upraviť počas súbežnej liečby s iným liekom a po jej ukončení.

Možné účinky iných liekov na alogliptín

Alogliptín sa primárne vylučuje nezmenený v moči a jeho metabolizmus enzýmovým systémom cytochrómu (CYP) P450 je zanedbateľný (pozri časť 5.2). Interakcie s inhibítormi CYP sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané.

Výsledky klinických interakčných štúdií tiež nepreukázali klinicky významné účinky gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibítor CYP2C9), ketokonazolu (inhibítor CYP3A4), cyklosporínu (inhibítor P-glykoproteínu), voglibózy (inhibítor alfa-glukozidázy), digoxínu, metformínu, cimetidínu, pioglitazónu alebo atorvastatínu na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu.

Možné účinky alogliptínu na iné lieky

Štúdie in vitro ukazujú, že alogliptín neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu (pozri časť 5.2). Interakcie so substrátmi izoforiem CYP 450 sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané. V štúdiách in vitro nebol alogliptín potvrdený ani ako substrát, ani ako inhibítor kľúčových transportérov spojených s metabolizáciou liečiva v príslušnej obličke: organického aniónového transportéra-1, organického aniónového transportéra-3 ani organického katiónového transportéra-2 (OCT2). Klinické údaje ďalej nepoukazujú na interakciu s inhibítormi ani substrátmi P-glykoproteínu.

Klinické štúdie alogliptínu nepotvrdili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti kofeínu, (R)-warfarínu, pioglitazónu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarínu, dextrometorfánu, atorvastatínu, midazolamu, perorálnej antikoncepcie (noretisterónu a etinylestradiolu), digoxínu, fexofenadínu, metformínu ani cimetidínu, čo poskytuje in vivo dôkaz o slabej tendencii k vyvolaniu interakcií so substrátmi CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glykoproteínu a OCT2.

Alogliptín nemá u zdravých účastníkov pri súbežnom podaní s warfarínom žiadny účinok na protrombínový čas ani na medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Kombinácia alogliptínu s inými antidiabetikami

Výsledky štúdií s metformínom, pioglitazónom (tiazolidíndiónom), voglibózou (inhibítor alfa-glukozidázy) a glyburidom (sulfonylureou) nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Vipdometu u gravidných žien. Štúdie kombinovanej liečby alogliptínom a metformínom na gravidných potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) u približne 5 až 20-násobku (pre metformín a alogliptín, v uvedenom poradí) expozície u ľudí pri odporúčanej dávke.

Vipdomet sa nesmie užívať počas gravidity.

Riziko spojené s alogliptínom

Nie sú k dispozícii údaje o použití alogliptínu počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Riziko spojené s metformínom

Obmedzené množstvo údajov o použití metformínu počas gravidity nepoukazuje na zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky významných dávkach (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Neboli vykonané žiadne štúdie kombinácie liečiv Vipdometu na laktujúcich zvieratách. V štúdiách jednotlivých liečiv sa alogliptín, ako aj metformín, vylučovali do mlieka laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa alogliptín vylučuje do ľudského mlieka. Metformín sa vylučuje do ľudského mlieka v malých množstvách. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Vipdometom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinok Vipdometu na ľudskú fertilitu nebol študovaný. Štúdie alogliptínu alebo metformínu na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vipdomet nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba upozorniť na riziko hypoglykémie, najmä pri jeho užívaní v kombinácii s inzulínom alebo pioglitazónom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Akútna pankreatitída je závažnou nežiaducou reakciou a pripisuje sa alogliptínovej zložke Vipdometu (pozri časť 4.4). Reakcie z precitlivenosti, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, anafylaktické reakcie a angioedém sú závažné reakcie a pripisujú sa alogliptínovej zložke Vipdometu (pozri časť 4.4). Laktátová acidóza je závažnou nežiaducou reakciou, ktorá sa môže vyskytovať veľmi zriedkavo (<1/10 000) a pripisuje sa metformínovej zložke Vipdometu (pozri časť 4.4). Ďalšie reakcie ako sú infekcia horných dýchacích ciest, zápal nosohltana, bolesť hlavy, gastroenteritída, bolesť brucha, hnačka, vracanie, gastritída, gastroezofageálny reflux, pruritus, vyrážka a hypoglykémia, sa môžu vyskytovať často (≥1/100 až <1/10) a pripisujú sa Vipdometu(pozri časť 4.4).

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti a bezpečnosti Vipdometu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu a metformínu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Vipdometu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a metformínu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 7 150 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 4 201 pacientov liečených alogliptínom a metformínom, ktorí sa zúčastnili 3. etapy 7 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Tieto štúdie hodnotili účinky súbežne podávaného alogliptínu a metformínu na hodnotu glykémie a ich bezpečnosť ako úvodnej kombinovanej liečby, ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným metformínom a ako prídavnej liečby k tiazolidíndiónu alebo inzulínu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Laktátová acidóza: 0,03 prípadov/1 000 pacientorokov, pozri časť 4.4.

Gastrointestinálne príznaky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas jedla alebo po ňom.

Boli hlásené ojedinelé prípady hepatitídy alebo abnormalít v testoch funkcie pečene, ktoré ustúpili po vysadení metformínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Vipdometom.

Alogliptín

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických štúdií boli jednorazové dávky 800 mg zdravým účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej celkovej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom poradí).

Metformín

Veľké predávkovanie metformínom alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

Postup pri predávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.

Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík.

ATC kód: A10BD13.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Vipdomet kombinuje dva hypoglykemiká so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a metformín, člen biguanidovej skupiny.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, >10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Metformín

Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Účinok metformínu môže mať 3 mechanizmy:

• zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy.
• mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy.
• spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Taktiež zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov transportérov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí má metformín priaznivé účinky na metabolizmus lipidov nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu. Ukázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Vipdometu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu a metformínu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Vipdometu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a metformínu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Tieto štúdie hodnotili účinky súbežne podávaného alogliptínu a metformínu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným metformínom a ako prídavnej liečby k tiazolidíndiónu alebo inzulínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg, ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania.

Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP-1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní s placebom (p <0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, štatisticky významné (p <0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC_(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 7 151 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 4 202 pacientov liečených alogliptínom a metformínom sa zúčastnilo 3. etapy 7 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a metformínu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo 696 pacientov liečených alogliptínom/metformínom vo veku ≥65 rokov.

Celkovo povedané, odporúčaná celková denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s metformínom zlepšila glykemickú kontrolu. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane ochorenia obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 847 mg) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (44,4 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (18,3 %) v týždni 26 (p <0,001).

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 835 mg) boli nepretržité zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52 a týždni 104. Pri návšteve v týždni 52 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,76 %, tabuľka 3) podobné zníženiu vyvolanému liečbou glipizidom (stredná hodnota dávky = 5,2 mg) spolu s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 824 mg, 0,73 %). Pri návšteve v týždni 104 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,72 %, tabuľka 3) vyššie ako zníženie vyvolané liečbou glipizidom spolu s metformínom (-0,59 %). Stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu bola signifikantne vyššia ako pri liečbe glipizidom a metformínom (p <0,001).

V týždni 104, stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pre 25 mg alogliptínu a metformínu bola -3,2 mg/dl v porovnaní s 5,4 mg/dl pri liečbe glipizidom a metformínom. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu a metformínu (48,5 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi glipizid a metformín (42,8 %) (p = 0,004).

Súbežné podávanie 12,5 mg alogliptínu a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne viedlo k štatisticky významným zlepšeniam od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s podávaním 12,5 mg samotného alogliptínu dvakrát denne alebo s podávaním 1 000 mg samotného metformín hydrochloridu dvakrát denne.

Významne viac pacientov užívajúcich 12,5 mg alogliptínu a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne (59,5 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c <7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 12,5 mg samotného alogliptínu dvakrát denne (20,2 %, p <0,001) alebo 1 000 mg samotného metformín hydrochloridu dvakrát denne (34,3 %, p <0,001) v týždni 26.

Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu s tiazolidíndiónom

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a FPG pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii s metformín hydrochloridom (stredná hodnota dávky = 1 867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne ako aj štatisticky superiórne zlepšenia vyvolané liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformín hydrochloridom (stredná hodnota dávky = 1 847,6 mg, Tabuľka 3). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli konzistentné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p <0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s FPG pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p <0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p <0,001).

Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu s inzulínom

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe inzulínom (stredná hodnota dávky = 56,5 IU, s metformínom alebo bez neho) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a FPG pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (7,8 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (0,8 %) v týždni 26.

Starší pacienti (≥65 rokov)

Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a metformínu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥65 rokov sa zistila ich konzistentnosť s profilom získaným u pacientov vo veku <65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5 380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu 9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 - 1,14].

Hypoglykémia

V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a 6,2 % v uvedenom poradí). Väčšina týchto epizód mala miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a 0,4 % v uvedenom poradí). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Počas klinickej skúšky alogliptínu ako monoterapie bola incidencia hypoglykémie podobná ako u placeba a nižšia ako u placeba v inej skúške alogliptínu ako prídavnej liečby k sulfonylurey.

Vyššia frekvencia hypoglykémie bola pozorovaná pri kombinovanej liečbe tromi liekmi s tiazolidíndiónom a metformínom a v kombinácii s inzulínom, ako pri iných inhibítoroch DPP-4.

Pacienti (≥65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku <65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku <65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vipdometom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčných štúdií na zdravých účastníkoch preukázali, že filmom obalené tablety Vipdometu sú bioekvivalentné k príslušným dávkam alogliptínu a metformínu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Súbežné podávanie 100 mg alogliptínu raz denne a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne po dobu 6 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu ani metformínu.

Podávanie Vipdometu s jedlom neviedlo k zmene v celkovej expozícii (AUC) alogliptínu alebo metformínu. Stredné hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií alogliptínu a metformínu sa však znížili o 13 % a 28 %, v uvedenom poradí, ak sa Vipdomet podával s jedlom. U alogliptínu nedošlo k žiadnej zmene času dosiahnutia vrcholovej plazmatickej koncentrácie (T_max), u metformínu však došlo k oneskoreniu T_max o 1,5 hodiny. Klinická významnosť týchto zmien nie je pravdepodobná (pozri nižšie).

Vipdomet sa má užívať dvakrát denne z dôvodu farmakokinetických vlastností metformínovej zložky. Má sa tiež užívať s jedlom, aby sa znížili gastrointestinálne nežiaduce účinky spojené s metformínom (pozri časť 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti Vipdometu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Nasledujúca časť uvádza farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zložiek Vipdometu (alogliptín/metformín), ako sú uvedené v ich príslušných Súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov a u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu žiadne zmeny. Alogliptín sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota T_max) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami 6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability (AUC) pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.

Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 - 30 %.

Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu – 60 - 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenené liečivo.

Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (<1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (<6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (>99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je pri terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T_1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC_(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas intervalu jednej dávky (AUC_(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (CrCl pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca): mierna (CrCl = >50 až ≤80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥30 až ≤50 ml/min.), závažná (CrCl = <30 ml/min.) a s ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie AUC pre alogliptín. Avšak, keďže distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky alogliptínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie v systémovej expozícii alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované u pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri vyššie uvedené a časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene

Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u kontrolných účastníkov. Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky alogliptínu. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre >9) nebolo klinicky overené.

Vek, pohlavie, etnicita, telesná hmotnosť

Vek (65 - 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2 a vyššie).

Metformín

Absorpcia

Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (C_max) dosiahne približne za 2,5 hodiny (T_max). Absolútna biodostupnosť 500 mg alebo 850 mg tabliet metformínu je približne 50 - 60 % u zdravých účastníkov. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20 - 30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna.

Pri odporúčaných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie metformínu do 24 - 48 hodín a všeobecne sú nižšie než 1 mikrogram/ml.

V kontrolovaných klinických štúdiách maximálne hladiny metformínu v plazme (C_max) neprekročili 4 mikrogramy/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po perorálnom podaní 850 mg tablety metformín hydrochloridu bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40 % nižšia, AUC sa zmenšil o 25 % a čas dosiahnutia vrcholovej plazmatickej koncentrácie (T_max) sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Vrcholová koncentrácia v krvi je nižšia ako v plazme a objavuje sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie. Stredný distribučný objem (V_d) bol v rozmedzí 63 – 276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia

Obličkový klírens metformínu je >400 ml/min., čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.

Pri poruche funkcie obličiek sa znižuje obličkový klírens úmerne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

Vipdomet

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

Vzhľadom na obsah metformínu sa Vipdomet nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim hemodialýzu (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene

Vipdomet sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súbežná liečba alogliptínom a metformínom nevyvolala žiadne nové poškodenia a neboli pozorované žiadne účinky na toxikokinetiku jednotlivých liečiv.

U potkanov sa nevyskytli žiadne fetálne abnormality po súbežnom podávaní pri rozpätiach expozície približne 28-násobku až 29-násobku pre alogliptín a 2-násobku až 2,5-násobku pre metformín pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí 25 mg/denne a 2 000 mg/denne, v uvedenom poradí. Táto kombinácia odhalila teratogenický potenciál u malého počtu plodov (mikroftalmia, malé vyklenutie oka a rázštep podnebia) pri vyšších dávkach metformínu (rozpätia expozície približne 20-násobku a 5 až 6-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí pre alogliptín a metformín, v uvedenom poradí).

Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných samostatne s alogliptínom alebo metformínom.

Alogliptín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov, v uvedenom poradí, preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom, v uvedenom poradí, expozície u ľudí pri odporúčanej celkovej dennej dávke 25 mg alogliptínu.

Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.

V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu cez placentu.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani u králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne v porovnaní s nízkou telesnou hmotnosťou.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky súvisiace s alogliptínom.

Metformín

Predklinické údaje pre metformín na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Povidón K30
Krospovidón Typ A
Magnéziumstearát

Filmový obal

Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý žltý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polychlorotrifluoroetylénové (PCTFE)/polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 200 alebo viacnásobné balenia obsahujúce 196 (2 balenia po 98) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/843/001-026

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24 máj 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 31/01/2024