Wilzin 25 mg tvrdé kapsuly cps dur 250x25 mg (fľ.HDPE)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Wilzin 25 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje zinok 25 mg (odpovedá dihydrátu octanu zinočnatého 83,92 mg).
Pomocné látky, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly.
Tvrdá kapsula veľkosti 1 s čiapočkou a telom farby matnej modrej vody a s potlačou "93-376”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba Wilsonovej choroby.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba prípravkom Wilzin sa musí zahájiť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou
Wilsonovej choroby (pozri časť 4.4) Liečba prípravkom Wilzin je celoživotná.
Nie je rozdiel v dávkovaní medzi symptomatickými a presymptomatickými pacientmi.
Wilzin je k dispozícii vo forme tvrdých kapsúl 25 mg alebo 50 mg.
• Dospelí:
Obvyklá dávka je 50 mg 3x denne a maximálna dávka je 50 mg 5x denne.
• Deti a dospievajúci:
U detí mladších ako 6 rokov sú údaje veľmi obmedzené, ale ak je choroba už plne rozvinutá,
musí sa zvážiť profylaktická liečba čo najskôr. Odporúčané dávkovanie je nasledujúce:
- vo veku od 1 do 6 rokov: 25 mg 2x denne
- vo veku od 6 do 16 rokov, ak je telesná váha pod 57 kg: 25 mg 3x denne
- od 16 rokov alebo ak je telesná váha nad 57 kg: 50 mg 3x denne.
• Tehotné ženy:
Dávka 25 mg 3x denne je obvykle účinná, dávka však musí byť upravená podľa hladín medi
(pozri časť 4.4. a 4.6).
Vo všetkých prípadoch sa musí dávkovanie upraviť podľa terapeutického monitorovania (pozri
časť 4.4).
Wilzin sa musí užívať na prázdny žalúdok, najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 – 3 hodiny po
jedle. V prípade žalúdkovej neznášanlivosti, ku ktorej často dochádza pri rannej dávke, sa môže
podanie tejto dávky presunúť na dopoludňajšie hodiny medzi raňajkami a obedom. Je tiež možné si
vziať Wilzin s malým množstvom bielkoviny, napr. s mäsom (pozri časť 4.5).
U detí, ktoré nie sú schopné prehĺtať kapsuly, sa musia kapsuly otvoriť a ich obsah sa rozptýli v
malom množstve vody (je možné ju ochutiť cukrom alebo sirupom).
Pri prevedení pacienta z chelatačnej liečby na udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin, sa musí
pokračovať v chelatačnej liečbe a podávať ju spolu s prípravkom Wilzin po dobu 2 - 3 týždňov, lebo
to je čas kým liečba zinkom vyvolá maximálnu indukciu metalotioneínu a úplnú blokádu absorpcie
medi. Medzi podaním chelatačnej látky a prípravku Wilzin musí byť interval najmenej 1 hodina.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Dihydrát octanu zinočnatého sa vzhľadom na svoj pomalý nástup účinku neodporúča na zahájenie
liečby symptomatických pacientov. Symptomatickí pacienti musia byť spočiatku liečení chelatačnou
látkou a akonáhle sú hladiny medi pod toxickým prahom a pacienti sú klinicky stabilní, je možné
zvážiť udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin.
Pretože sa však očakáva zinkom indukovaná tvorba metalotioneínu a následne efektívna inhibícia
absorpcie medi, je možné u symptomatických pacientov spočiatku podávať dihydrát octanu
zinočnatého v kombinácii s chelatačnou látkou.
Pri zahájení liečby môže dôjsť ku klinickému zhoršeniu, je to však vzácne a bolo to popísané aj u
chelatačných látok. Či to súvisí s mobilizáciou zásob medi alebo s prirodzeným priebehom choroby,
nie je známe. V takejto situácii sa odporúča zmena liečby.
Opatrnosť je potrebná pri prevedení pacientov s portálnou hypertenziou z chelatačnej látky na Wilzin,
ak sa títo pacienti cítia dobre a liečba je tolerovaná. Dvaja pacienti zo skupiny 16-ich zomreli na
dekompenzáciu pečene a pokročilú portálnu hypertenziu po zmene liečby z penicilamínu na liečbu
zinkom.
Monitorovanie liečby
Cieľom liečby je udržať plazmatickú hladinu voľnej medi (známa tiež ako neceruloplazmínová
plazmatická meď) pod 250 μg/l (normálne hodnoty sú 100 – 150 μg/l) a vylučovanie medi v moči pod
125 μg/24 hod. (normálne hodnoty sú pod 50 μg/24 hod.). Neceruloplazmínová plazmatická meď sa
vypočíta odčítaním medi viazanej na ceruloplazmín od celkovej plazmatickej medi, keďže každý mg
ceruloplazmínu obsahuje 3 μg medi.
Vylučovanie medi močom je presným odrazom záťaže organizmu nadmerným množstvom medi len
vtedy, ak pacienti nedostávajú chelatačnú liečbu. Hladiny medi v moči sú pri chelatačnej liečbe
penicilamínom alebo trientínom zvýšené.
Na riadenie liečby nie je možné použiť hladinu medi v pečeni, pretože tento nález neodlišuje medzi
potenciálne toxickou voľnou meďou a meďou viazanou na metalotioneín.
U liečených pacientov môže byť vhodným meradlom "compliance" liečby vyšetrenie hladiny zinku
v moči alebo v plazme. Hodnoty zinku v moči nad 2 mg/24 hod. a v plazme nad 1250 μg/l všeobecne
ukazujú primeranú "compliance".
Podobne ako u všetkých liekov viažúcich meď, nadmerná liečba vedie k riziku deficitu medi, ktorý je
škodlivý najmä u detí a tehotných žien, pretože meď je potrebná pre správny rast a duševný vývoj. U
týchto skupín pacientov sa musia hladiny medi v moči udržovať mierne nad hornou hranicou
normálnych hodnôt alebo v pásme vysokých normálnych hodnôt (tj. 40 – 50 μg/24 hod.).
Za účelom zistenia včasných prejavov deficitu medi, ako sú anémia alebo leukopénia ako dôsledok
útlmu kostnej drene a poklesu pomeru HDL-cholesterolu a celkového cholesterolu, je nutné robiť
laboratórne kontroly, vrátane hematologického vyšetrenia a stanovenia lipoproteínov.
V prípade žalúdkovej neznášanlivosti, ku ktorej často dochádza pri rannej dávke, sa môže podanie
tejto dávky presunúť na dopoludňajšie hodiny medzi raňajkami a obedom. Je tiež možné užiť Wilzin
s malým množstvom bielkoviny, napr. s mäsom (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné látky viažúce meď
U pacientov s Wilsonovou chorobou sa robili farmakodynamické štúdie kombinácie prípravku Wilzin
(50 mg 3x denne) s kyselinou askorbovou (1 g 1x denne), penicilamínom (250 mg 4x denne) a
trientínom (250 mg 4x denne). Nebol preukázaný žiaden významný efekt na rovnováhu medi, aj keď
je možné zistiť miernu interakciu medzi zinkom a chelatačnými látkami (penicilamínom a trientínom),
ktorá sa prejavila zníženým fekálnym ale zvýšeným močovým vylučovaním medi v porovnaní so
zinkom samotným. Je to pravdepodobne dané. určitým rozsahom spojenia zinku s chelatačnou látkou
čím sa zníži účinok oboch liečivých látok.
Pri prevedení pacienta z chelatačnej liečby na udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin sa musí
pokračovať v chelatačnej liečbe a podávať ju spolu s Wilzinom po dobu 2 - 3 týždňov, pretože to je
čas, kým liečba zinkom vyvolá maximálnu indukciu metalotioneínu a úplnú blokádu absorpcie medi.
Medzi podaním chelatačnej látky a prípravku Wilzin musí byť interval najmenej 1 hodina.
Iné lieky
Absorpcia zinku môže byť znížená potravinovými doplnkami obsahujúcimi železo a kalcium,
tetracyklínmi a látkami obsahujúcimi fosfor. Zinok môže znižovať absorpciu železa, tetracyklínov a
fluorochinolónov.
Potrava
Štúdie s podávaním zinku spolu s potravou u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že absorpcia zinku
bola významne oneskorená mnohými druhmi potravín (chlieb, vajcia natvrdo, káva a mlieko). Zložky
potravy, najmä fytáty a vláknina, viažu na seba zinok a zabraňujú jeho vstupu do črevných buniek.
Zdá sa však, že bielkoviny interferujú najmenej.
4.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Údaje o obmedzenom počte tehotných pacientiek s Wilsonovou chorobou nepoukazujú na škodlivý
účinok zinku na embryo či plod a matku. Zo 42 tehotenstiev bolo popísaných 5 spontánnych potratov
a 2 vrodené chyby (mikrocefalus a upraviteľná srdcová vada).
Štúdie na zvieratách robené s rôznymi soľmi zinku nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé
účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Je mimoriadne dôležité, aby tehotné pacientky s Wilsonovou chorobou pokračovali v liečbe aj počas
tehotenstva. Ktorá liečba by mala byť použitá, či zinok alebo chelatačná látka, rozhodne lekár. Musí sa
urobiť úprava dávky tak, aby bolo zaistené, že u plodu nedôjde k deficitu medi a nutné je starostlivé
monitorovanie pacientky (pozri časť 4.4).
Dojčenie:
Zinok sa vylučuje do ľudského materského mlieka a u dojčeného dieťaťa môže dôjsť k zinkom
indukovanému deficitu medi. Preto je nutné sa vyvarovať dojčeniu počas liečby prípravkom Wilzin.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinické skúsenosti so zinkom počas viac ako 1 000 pacientských rokov (viac ako 500 pacientských
rokov s prípravkom Wilzin) a postmarketingový prieskum s dihydrátom octanu zinočnatého počas
viac ako 1 000 pacientských rokov ukázali, že najčastejším nežiaducim účinkom je podráždenie
žalúdka. Podráždenie je obvykle najhoršie pri prvej rannej dávke a ustupuje po prvých dňoch liečby.
Posunutie prvej dennej dávky na neskoré dopoludnie alebo použitie dávky s malým množstvom
bielkoviny môže viesť obvykle k úľave od symptómov.
Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10) a menej časté (>1/1,000,
<1/100):
Poruchy krvi a lymfatického systému menej časté: sideroblastická anémia, leukopénia
Gastrointestinálne poruchy časté: dráždenie žalúdka
Laboratórne vyšetrenia časté: zvýšenie amylázy a alkalickej
fosfatázy v krvi
Anémia môže byť mikrocytárna, normocytárna alebo makrocytárna a je často spojená s leukopéniou.
Vyšetrením kostnej drene sa obvykle zistia charakteristické "prstencové sideroblasty" (tj. vyvíjajúce sa
erytrocyty obsahujúce železom preplnené paranukleárne mitochondrie). Môžu byť včasným prejavom
deficitu medi a po znížení dávky zinku môže dôjsť k rýchlej úprave. Musia sa však odlíšiť od
hemolytickej anémie, ku ktorej často dochádza v prípadoch, keď u nekontrolovanej Wilsonovej
choroby je zvýšená hladina voľnej medi v sére.
Ku zvýšeniu sérovej alkalickej fosfatázy, amylázy a lipázy môže dôjsť po niekoľkých týždňoch liečby,
pričom hladiny sa obvykle vracajú k vysokým normálnym hodnotám v prvých dvoch rokoch liečby.
4.9 Predávkovanie
V literatúre boli popísané tri prípady akútneho perorálneho predávkovania soľami zinku (síran alebo
glukonát). Smrť nastala u 35 ročnej ženy piaty deň po požití 6 g zinku (40x vyššia dávka než je
navrhovaná terapeutická dávka) a to na zlyhanie obličiek a hemoragickú pankreatitídu s
hyperglykemickou kómou. Rovnaká dávka nevyvolala žiadne symptómy, okrem zvracania, u
dospievajúceho, ktorý bol liečený výplachom celého čreva. Iný dospievajúci pacient, ktorý požil 4 g
zinku, mal po 5 hodinách hladinu zinku v sére okolo 50 mg/l a vyskytli sa u neho len ťažká nauzea,
zvracanie a závraty.
Liečba predávkovania sa vykonáva výplachom žalúdka alebo navodením zvracania čo najskôr, aby sa
odstránil neabsorbovaný zinok. Ak sú hladiny zinku výrazne zvýšené (> 10 mg/l), je nutné vziať do
úvahy chelatačnú liečbu ťažkými kovmi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá,ATC kód: A16AX05.
Wilsonova choroba (hepatolentikulárna degenerácia) je autozomálne recesívny metabolický defekt
pečeňového vylučovania medi do žlče. Hromadenie medi v pečeni vedie k hepatocelulárnemu
poškodeniu a nakoniec k cirhóze. Keď je kapacita pečene ukladať meď prevýšená, meď sa uvoľňuje
do krvi a je zachytávaná v extrahepatálnych orgánoch, ako je mozog, čo má za následok motorické
poruchy a psychiatrické prejavy. Choroba sa môže prejaviť klinicky najmä pečeňovými,
neurologickými alebo psychiatrickými symptómami.
Aktívna časť dihydrátu octanu zinočnatého je zinkový katión, ktorý blokuje črevnú absorpciu medi z
potravy a reabsorpciu endogénne vylučovanej medi. Zinok indukuje tvorbu metalotioneínu v
erytrocytoch, čo je proteín, ktorý viaže meď a tým bráni jej prenosu do krvi. Viazaná meď je potom
vylúčená do stolice po deskvamácii črevných buniek.
Farmakodynamické štúdie metabolizmu medi u pacientov s Wilsonovou chorobou zahŕňali stanovenie
čistej rovnováhy medi a absorpciu radioaktívne značenej medi. Preukázalo sa, že denný režim
dávkovania prípravku Wilzin 150 mg 3x denne je účinný z hľadiska významného zníženia absorpcie
medi a vyvolania negatívnej rovnováhy medi.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Keďže mechanizmus účinku zinku spočíva v jeho účinku na absorpciu medi na úrovni črevnej bunky,
farmakokinetické štúdie založené na hladinách zinku v krvi neposkytujú užitočné informácie o
biologickej využiteľnosti zinku v mieste účinku.
Zinok sa absorbuje v tenkom čreve a jeho kinetika absorpcie poukazuje na tendenciu k saturácii pri
zvyšujúcich sa dávkach. Frakcionovaná absorpcia zinku má negatívny vzťah k jeho príjmu. Pohybuje
sa medzi 30 - 60 % pri obvyklom príjme v strave (7 - 15 mg/d) a klesá na 7 % pri farmakologických
dávkach 100 mg/d.
V krvi sa asi 80 % absorbovaného zinku distribuuje do erytrocytov a väčšina zvyšnej časti sa viaže na
albumín a ďalšie plazmatické proteíny. Hlavným miestom ukladania zinku je pečeň a pri udržovacej
liečbe zinkom sú hladiny zinku v pečeni zvýšené.
Plazmatický eliminačný polčas zinku u zdravých osôb je okolo 1 hodiny po podaní dávky 45 mg.
Vylučovanie zinku je najmä stolicou a relatívne v malom množstve močom a potom. Vylučovanie
stolicou tvorí najväčší podiel preto, lebo črevom prechádza neabsorbovaný zinok, a tiež pre jeho
endogénnu sekréciu do čreva.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie boli vykonávané s octanom zinočnatým a ďalšími soľami zinku. Farmakologické a
toxikologické údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú na značné podobnosti medzi soľami zinku a medzi
živočíšnymi druhmi.
Perorálna LD50 je približne 300 mg zinku/kg telesnej váhy (asi 100 - 150x viac než je ľudská
terapeutická dávka). Štúdiami toxicity s opakovanou dávkou sa zistilo, že NOEL (No Observed Effect
Level, hladina bez pozorovaného účinku) je asi 95 mg zinku/kg telesnej váhy (asi 48x viac než je
ľudská terapeutická dávka).
Váha dôkazov zo štúdií in vitro a in vivo ukazuje, že zinok nemá žiadnu klinicky významnú
genotoxickú aktivitu.
V štúdiách reprodukčnej toxicity vykonávaných s rôznymi soľami zinku nebol podaný žiaden klinicky
významný dôkaz embryotoxicity, fetotoxicity alebo teratogenity.
S dihydrátom octanu zinočnatého neboli robené žiadne konvenčné štúdie kancerogenity.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kapsula obsahuje:
kukuričný škrob,
magnéziumstearát
Puzdro kapsuly obsahuje:
želatínu,
oxid titaničitý (E171),
veľmi jasné modré farbivo FCF (E133)
Atrament na potlač obsahuje:
čierny oxid železitý (E172),
šelak
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biela fľaštička z HDPE s uzáverom z polypropylénu a HDPE a s výplňou (bavlnený zvitok). Každá
fľaštička obsahuje 250 kapsúl.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orphan Europe SARL
Immeuble “Le Wilson”
F-92058 Paris-La-Défense - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/286/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
13 Oct. 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU