Wilzin 50 mg tvrdé kapsuly cps dur (fľ.HDPE) 1x250 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Wilzin 50 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje zinok 50 mg (odpovedá dihydrátu octanu zinočnatého 167,84 mg).

Pomocné látky:

Každá kapsula obsahuje 1,75 mg pomarančovej žltej 5 (žltá FCF, E 110)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Kapsula s čiapočkou a telom oranžovo matnej farby a s potlačou "93-377”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liečba Wilsonovej choroby.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba prípravkom Wilzin sa musí zahájiť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou Wilsonovej choroby (pozri časť 4.4) Liečba prípravkom Wilzin je celoživotná.

Nie je rozdiel v dávke medzi symptomatickými a presymptomatickými pacientmi. Wilzin je k dispozícii vo forme tvrdých kapsúl 25 mg alebo 50 mg.

• Dospelí:

Obvyklá dávka je 50 mg 3x denne a maximálna dávka je 50 mg 5x denne.

• Deti a dospievajúci:

U detí mladších ako 6 rokov sú údaje veľmi obmedzené, ale ak je choroba už plne rozvinutá, musí sa zvážiť profylaktická liečba čo najskôr. Odporúčaná dávka je nasledujúca:

1. vo veku od 1 do 6 rokov: 25 mg 2x denne
2. vo veku od 6 do 16 rokov, ak je telesná váha pod 57 kg: 25 mg 3x denne
3. od 16 rokov alebo ak je telesná váha nad 57 kg: 50 mg 3x denne.

• Tehotné ženy:

Dávka 25 mg 3x denne je obvykle účinná, dávka však musí byť upravená podľa hladín medi (pozri časť 4.4. a 4.6).

Vo všetkých prípadoch sa musí dávka upraviť podľa terapeutického monitorovania (pozri časť 4.4). Wilzin sa musí užívať na prázdny žalúdok, najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 – 3 hodiny po jedle. V prípade žalúdkovej neznášanlivosti, ku ktorej často dochádza pri rannej dávke, sa môže podanie tejto dávky presunúť na dopoludňajšie hodiny medzi raňajkami a obedom. Je tiež možné si vziať Wilzin s malým množstvom bielkoviny, napr. s mäsom (pozri časť 4.5).

U detí, ktoré nie sú schopné prehĺtať kapsuly, sa musia kapsuly otvoriť a ich obsah sa rozptýli v malom množstve vody (je možné ju ochutiť cukrom alebo sirupom).

Pri prevedení pacienta z chelatačnej liečby na udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin, sa musí pokračovať v chelatačnej liečbe a podávať ju spolu s prípravkom Wilzin po dobu 2 - 3 týždňov, lebo to je čas kým liečba zinkom vyvolá maximálnu indukciu metalotioneínu a úplnú blokádu absorpcie medi. Medzi podaním chelatačnej látky a prípravku Wilzin musí byť interval najmenej 1 hodina.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dihydrát octanu zinočnatého sa vzhľadom na svoj pomalý nástup účinku neodporúča na zahájenie liečby symptomatických pacientov. Symptomatickí pacienti musia byť spočiatku liečení chelatačnou látkou a akonáhle sú hladiny medi pod toxickým prahom a pacienti sú klinicky stabilní, je možné zvážiť udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin.

Pretože sa však očakáva zinkom indukovaná tvorba metalotioneínu a následne efektívna inhibícia absorpcie medi, je možné u symptomatických pacientov spočiatku podávať dihydrát octanu zinočnatého v kombinácii s chelatačnou látkou.

Pri zahájení liečby môže dôjsť ku klinickému zhoršeniu, je to však vzácne a bolo to popísané aj u chelatačných látok. Či to súvisí s mobilizáciou zásob medi alebo s prirodzeným priebehom choroby, nie je známe. V takejto situácii sa odporúča zmena liečby.

Opatrnosť je potrebná pri prevedení pacientov s portálnou hypertenziou z chelatačnej látky na Wilzin, ak sa títo pacienti cítia dobre a liečba je tolerovaná. Dvaja pacienti zo skupiny 16-ich zomreli na dekompenzáciu pečene a pokročilú portálnu hypertenziu po zmene liečby z penicilamínu na liečbu zinkom.

Monitorovanie liečby

Cieľom liečby je udržať plazmatickú hladinu voľnej medi (známa tiež ako neceruloplazmínová plazmatická meď) pod 250 µg/l (normálne hodnoty sú 100 – 150 µg/l) a vylučovanie medi v moči pod 125 µg/24 hod. (normálne hodnoty sú pod 50 µg/24 hod.). Neceruloplazmínová plazmatická meď sa vypočíta odčítaním medi viazanej na ceruloplazmín od celkovej plazmatickej medi, keďže každý mg ceruloplazmínu obsahuje 3 µg medi.

Vylučovanie medi močom je presným odrazom záťaže organizmu nadmerným množstvom medi len vtedy, ak pacienti nedostávajú chelatačnú liečbu. Hladiny medi v moči sú pri chelatačnej liečbe penicilamínom alebo trientínom zvýšené.

Na riadenie liečby nie je možné použiť hladinu medi v pečeni, pretože tento nález neodlišuje medzi potenciálne toxickou voľnou meďou a meďou viazanou na metalotioneín.

U liečených pacientov môže byť vhodným meradlom "compliance" liečby vyšetrenie hladiny zinku v moči alebo v plazme. Hodnoty zinku v moči nad 2 mg/24 hod. a v plazme nad 1250 µg/l všeobecne ukazujú primeranú "compliance".

Podobne ako u všetkých liekov viažúcich meď, nadmerná liečba vedie k riziku deficitu medi, ktorý je škodlivý najmä u detí a tehotných žien, pretože meď je potrebná pre správny rast a duševný vývoj. U týchto skupín pacientov sa musia hladiny medi v moči udržovať mierne nad hornou hranicou normálnych hodnôt alebo v pásme vysokých normálnych hodnôt (tj. 40 – 50 µg/24 hod.).

Za účelom zistenia včasných prejavov deficitu medi, ako sú anémia alebo leukopénia ako dôsledok útlmu kostnej drene a poklesu pomeru HDL-cholesterolu a celkového cholesterolu, je nutné robiť laboratórne kontroly, vrátane hematologického vyšetrenia a stanovenia lipoproteínov.

Keďže nedostatok medi môže tiež spôsobiť myeloneuropatiu, lekár musí dávať pozor na senzorické a motorické symptómy a príznaky, ktoré môžu byť potenciálnym ukazovateľom začínajúcej neuropatie alebo myelopatie u pacientov liečených prípravkom Wilzin.

Puzdro kapsuly obsahuje oranžovo-žlté farbivo FCF (E110), ktoré môže spôsobovať alergické reakcie.

4.5. Liekové a iné interakcie

Iné látky viažúce meď

U pacientov s Wilsonovou chorobou sa robili farmakodynamické štúdie kombinácie prípravku Wilzin (50 mg 3x denne) s kyselinou askorbovou (1 g 1x denne), penicilamínom (250 mg 4x denne) a trientínom (250 mg 4x denne). Nebol preukázaný žiaden významný efekt na rovnováhu medi, aj keď je možné zistiť miernu interakciu medzi zinkom a chelatačnými látkami (penicilamínom a trientínom), ktorá sa prejavila zníženým fekálnym ale zvýšeným močovým vylučovaním medi v porovnaní so zinkom samotným. Je to pravdepodobne dané. určitým rozsahom spojenia zinku s chelatačnou látkou čím sa zníži účinok oboch liečivých látok.

Pri prevedení pacienta z chelatačnej liečby na udržovaciu liečbu prípravkom Wilzin sa musí pokračovať v chelatačnej liečbe a podávať ju spolu s Wilzinom po dobu 2 - 3 týždňov, pretože to je čas, kým liečba zinkom vyvolá maximálnu indukciu metalotioneínu a úplnú blokádu absorpcie medi. Medzi podaním chelatačnej látky a prípravku Wilzin musí byť interval najmenej 1 hodina.

Iné lieky

Absorpcia zinku môže byť znížená potravinovými doplnkami obsahujúcimi železo a kalcium, tetracyklínmi a látkami obsahujúcimi fosfor. Zinok môže znižovať absorpciu železa, tetracyklínov a fluorochinolónov.

Potrava

Štúdie s podávaním zinku spolu s potravou u zdravých dobrovoľníkov preukázali, že absorpcia zinku bola významne oneskorená mnohými druhmi potravín (chlieb, vajcia natvrdo, káva a mlieko). Zložky potravy, najmä fytáty a vláknina, viažu na seba zinok a zabraňujú jeho vstupu do črevných buniek.

Zdá sa však, že bielkoviny interferujú najmenej.

4.6. Gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o obmedzenom počte tehotných pacientiek s Wilsonovou chorobou nepoukazujú na škodlivý účinok zinku na embryo či plod a matku. Zo 42 tehotenstiev bolo popísaných 5 spontánnych potratov a 2 vrodené chyby (mikrocefalus a upraviteľná srdcová vada).

Štúdie na zvieratách robené s rôznymi soľmi zinku nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Je mimoriadne dôležité, aby tehotné pacientky s Wilsonovou chorobou pokračovali v liečbe aj počas tehotenstva. Ktorá liečba by mala byť použitá, či zinok alebo chelatačná látka, rozhodne lekár. Musí sa urobiť úprava dávky tak, aby bolo zaistené, že u plodu nedôjde k deficitu medi a nutné je starostlivé monitorovanie pacientky (pozri časť 4.4).

Laktácia

Zinok sa vylučuje do ľudského materského mlieka a u dojčeného dieťaťa môže dôjsť k zinkom indukovanému deficitu medi. Preto je nutné sa vyvarovať dojčeniu počas liečby prípravkom Wilzin.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Nižšie sú uvedené hlásené nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), nezmáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Anémia môže byť mikrocytárna, normocytárna alebo makrocytárna a je často spojená s leukopéniou. Vyšetrením kostnej drene sa obvykle zistia charakteristické "prstencové sideroblasty" (tj. vyvíjajúce sa erytrocyty obsahujúce železom preplnené paranukleárne mitochondrie). Môžu byť včasným prejavom deficitu medi a po znížení dávky zinku môže dôjsť k rýchlej úprave. Musia sa však odlíšiť od hemolytickej anémie, ku ktorej často dochádza v prípadoch, keď u nekontrolovanej Wilsonovej choroby je zvýšená hladina voľnej medi v sére.

Najčastejším nežiaducim účinkom je podráždenie žalúdka. To je obvykle najhoršie pri prvej rannej dávke a ustúpi po prvých dňoch liečby. Posunutie prvej dennej dávky na neskoré dopoludnie alebo užitie dávky s malým množstvom bielkoviny môže viesť obvykle k úľave od symptómov.

Ku zvýšeniu sérovej alkalickej fosfatázy, amylázy a lipázy môže dôjsť po niekoľkých týždňoch liečby, pričom hladiny sa obvykle vracajú k vysokým normálnym hodnotám v prvých dvoch rokoch liečby.

 Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V literatúre boli popísané tri prípady akútneho perorálneho predávkovania soľami zinku (síran alebo glukonát). Smrť nastala u 35 ročnej ženy piaty deň po požití 6 g zinku (40x vyššia dávka než je navrhovaná terapeutická dávka) a to na zlyhanie obličiek a hemoragickú pankreatitídu s hyperglykemickou kómou. Rovnaká dávka nevyvolala žiadne symptómy, okrem zvracania, u dospievajúceho, ktorý bol liečený výplachom celého čreva. Iný dospievajúci pacient, ktorý požil 4 g zinku, mal po 5 hodinách hladinu zinku v sére okolo 50 mg/l a vyskytli sa u neho len ťažká nauzea, zvracanie a závraty.

Liečba predávkovania sa vykonáva výplachom žalúdka alebo navodením zvracania čo najskôr, aby sa odstránil neabsorbovaný zinok. Ak sú hladiny zinku výrazne zvýšené (> 10 mg/l), je nutné vziať do úvahy chelatačnú liečbu ťažkými kovmi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu,, ATC kód: A16AX05.

Wilsonova choroba (hepatolentikulárna degenerácia) je autozomálne recesívny metabolický defekt pečeňového vylučovania medi do žlče. Hromadenie medi v pečeni vedie k hepatocelulárnemu poškodeniu a nakoniec k cirhóze. Keď je kapacita pečene ukladať meď prevýšená, meď sa uvoľňuje do krvi a je zachytávaná v extrahepatálnych orgánoch, ako je mozog, čo má za následok motorické poruchy a psychiatrické prejavy. Choroba sa môže prejaviť klinicky najmä pečeňovými, neurologickými alebo psychiatrickými symptómami.

Aktívna časť dihydrátu octanu zinočnatého je zinkový katión, ktorý blokuje črevnú absorpciu medi z potravy a reabsorpciu endogénne vylučovanej medi. Zinok indukuje tvorbu metalotioneínu v erytrocytoch, čo je proteín, ktorý viaže meď a tým bráni jej prenosu do krvi. Viazaná meď je potom vylúčená do stolice po deskvamácii črevných buniek.

Farmakodynamické štúdie metabolizmu medi u pacientov s Wilsonovou chorobou zahŕňali stanovenie čistej rovnováhy medi a absorpciu radioaktívne značenej medi. Preukázalo sa, že denný režim dávkovania prípravku Wilzin 150 mg 3x denne je účinný z hľadiska významného zníženia absorpcie medi a vyvolania negatívnej rovnováhy medi.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Keďže mechanizmus účinku zinku spočíva v jeho účinku na absorpciu medi na úrovni črevnej bunky, farmakokinetické štúdie založené na hladinách zinku v krvi neposkytujú užitočné informácie o biologickej využiteľnosti zinku v mieste účinku.

Zinok sa absorbuje v tenkom čreve a jeho kinetika absorpcie poukazuje na tendenciu k saturácii pri zvyšujúcich sa dávkach. Frakcionovaná absorpcia zinku má negatívny vzťah k jeho príjmu. Pohybuje sa medzi 30 - 60 % pri obvyklom príjme v strave (7 - 15 mg/d) a klesá na 7 % pri farmakologických dávkach 100 mg/d.

V krvi sa asi 80 % absorbovaného zinku distribuuje do erytrocytov a väčšina zvyšnej časti sa viaže na albumín a ďalšie plazmatické proteíny. Hlavným miestom ukladania zinku je pečeň a pri udržovacej liečbe zinkom sú hladiny zinku v pečeni zvýšené.

Plazmatický eliminačný polčas zinku u zdravých osôb je okolo 1 hodiny po podaní dávky 45 mg. Vylučovanie zinku je najmä stolicou a relatívne v malom množstve močom a potom. Vylučovanie stolicou tvorí najväčší podiel preto, lebo črevom prechádza neabsorbovaný zinok, a tiež pre jeho endogénnu sekréciu do čreva.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie boli vykonávané s octanom zinočnatým a ďalšími soľami zinku. Farmakologické a toxikologické údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú na značné podobnosti medzi soľami zinku a medzi živočíšnymi druhmi.

Perorálna LD50 je približne 300 mg zinku/kg telesnej váhy (asi 100 - 150x viac než je ľudská terapeutická dávka). Štúdiami toxicity s opakovanou dávkou sa zistilo, že NOEL (No Observed Effect Level, hladina bez pozorovaného účinku) je asi 95 mg zinku/kg telesnej váhy (asi 48x viac než je ľudská terapeutická dávka).

Váha dôkazov zo štúdií in vitro a in vivo ukazuje, že zinok nemá žiadnu klinicky významnú genotoxickú aktivitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity vykonávaných s rôznymi soľami zinku nebol podaný žiaden klinicky významný dôkaz embryotoxicity, fetotoxicity alebo teratogenity.

S dihydrátom octanu zinočnatého neboli robené žiadne konvenčné štúdie kancerogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje

kukuričný škrob
magnéziumstearát

Puzdro kapsuly obsahuje

želatína
oxid titaničitý (E 171)
pomarančová žltá FCF (E 133)

Atrament na potlač obsahuje

čierny oxid železitý (E172)
šelak

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Biela HDPE fľaša s uzáverom z polypropylénu a HDPE a s výplňou (bavlnený zvitok). Každá fľaštička obsahuje 250 kapsúl.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Recordati Rare Diseases
Immeuble “Le Wilson”
70, avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/286/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. október 2004

Dátum predĺženia registrácie: 13. október 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 14/06/2019