XELJANZ 5 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.Al/PVC/Al) 1x56 ks

Zmeny v SPC
Pri tomto produkte registrujeme závažné zmeny v SPC. Pozrite si, čo sa zmenilo

Zobraziť oficiálny zdrojový dokument od príslušnej autority (EMA)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

XELJANZ 5 mg filmom obalené tablety
XELJANZ 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

XELJANZ 5 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje tofacitinib citrát zodpovedajúci 5 mg tofacitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 59,44 mg laktózy.

XELJANZ 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje tofacitinib citrát zodpovedajúci 10 mg tofacitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 118,88 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

XELJANZ 5 mg filmom obalené tablety
Biela okrúhla tableta s priemerom 7,9 mm a nápisom „Pfizer“ na jednej strane a „JKI 5“ na druhej.

XELJANZ 10 mg filmom obalené tablety
Modrá okrúhla tableta s priemerom 9,5 mm a nápisom „Pfizer“ na jednej strane a „JKI 10“ na druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

Tofacitinib v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú na jeden alebo viaceré chorobu modifikujúce antireumatické lieky (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drugs) alebo ktorí ich netolerujú (pozri časť 5.1). Tofacitinib sa v prípade intolerancie voči MTX alebo vtedy, keď liečba MTX nie je vhodná, môže podávať ako monoterapia (pozri časti 4.4 a 4.5).

Psoriatická artritída

Tofacitinib v kombinácii s MTX je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy (PsA) u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedajú na predchádzajúcu liečbu choroby modifikujúcim antireumatickým liekom (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), alebo ktorí ju netolerujú (pozri časť 5.1).

Ankylozujúca spondylitída

Tofacitinib je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (AS), ktorí nedostatočne odpovedali na konvenčnú liečbu.

Ulcerózna kolitída

Tofacitinib je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (UC), ktorí nedostatočne odpovedali, prestali odpovedať alebo netolerovali konvenčnú liečbu alebo biologický liek (pozri časť 5.1).

Juvenilná idiopatická artritída (JIA)

Tofacitinib je indikovaný na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartritídy pozitívnej [RF+] alebo negatívnej [RF-] na reumatoidný faktor a rozšírenej oligoartritídy) a juvenilnej psoriatickej artritídy (PsA) u pacientov vo veku 2 a viac rokov, ktorí dostatočne neodpovedali na predchádzajúcu liečbu s DMARDs.

Tofacitinib sa môže podávať v kombinácii s metotrexátom (MTX) alebo v monoterapii v prípade intolerancie na MTX, alebo keď pokračovanie v liečbe MTX nie je vhodné.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať špecializovaní lekári so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou ochorení, na ktorých liečbu je tofacitinib indikovaný a na liečbu musia aj dohliadať.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída a psoriatická artritída

Odporúčaná dávka je 5 mg filmom obalených tabliet podávaných dvakrát denne, táto dávka sa nesmie prekročiť.

Pri používaní v kombinácii s MTX sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Informácie o prechode medzi filmom obalenými tabletami tofacitinibu a tabletami tofacitinibu s predĺženým uvoľňovaním nájdete v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Prechod medzi filmom obalenými tabletami tofacitinibu a tabletami tofacitinibu s predĺženýmm uvoľňovaním

Zmena liečby z 5 mg filmom obalených tabliet tofacitinibu na 11 mg tabletu s predĺženým uvoľňovaním tofacitinibua Liečba 5 mg filmom obalenými tabletami tofacitinibu dvakrát denne a 11 mg tabletou s predĺženým uvoľňovaním tofacitinibu jedenkrát denne môžu byť medzi sebou zamenené ďalší deň po poslednej dávke ktorejkoľvek z tabliet.

a Pre porovnanie farmakokinetiky liekových foriem tabliet s predĺženým uvoľňovaním a filmom obalených tabliet pozri časť 5.2.

Ankylozujúca spondylitída

Odporúčaná dávka tofacitinibu je 5 mg podávaných dvakrát denne.

Ulcerózna kolitída

Indukčná liečba

Odporúčaná dávka na indukčnú liečbu je 10 mg podávaných perorálne dvakrát denne počas 8 týždňov.

Pacientom, ktorí nedosiahli adekvátny prínos liečby do 8. týždňa, sa môže predĺžiť podávanie indukčnej dávky 10 mg dvakrát denne na ďalších 8 týždňov (celkovo 16 týždňov), po ktorých má nasledovať 5 mg dvakrát denne ako udržiavacia liečba. Indukčná liečba tofacitinibom sa má prerušiť u každého pacienta bez dôkazu o prínose tejto liečby do 16. týždňa.

Udržiavacia liečba

Odporúčaná dávka na udržiavaciu liečbu je tofacitinib 5 mg podávaných perorálne dvakrát denne.

Tofacitinib 10 mg dvakrát denne na udržiavaciu liečbu sa neodporúča u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí majú známe rizikové faktory pre venózny tromboembolizmus (VTE), závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE, major adverse cardiovascular events) a malignity, okrem prípadov, keď nie je k dispozícii žiadna vhodná alternatívna liečba (pozri časť 4.4 a 4.8).

U pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí nemajú zvýšené riziko VTE, MACE a malignity (pozri časť 4.4), je možné zvážiť tofacitinib 10 mg perorálne dvakrát denne, ak u pacienta dôjde k zníženiu odpovede na tofacitinib 5 mg dvakrát denne a pacient neodpovedá na alternatívne možnosti liečby ulceróznej kolitídy, ako je liečba inhibítorom tumor nekrotizujúceho faktora (inhibítor TNF).

Tofacitinib 10 mg dvakrát denne sa má používať v udržiavacej liečbe najkratšiu možnú dobu. Má sa použiť najnižšia účinná dávka potrebná na udržanie odpovede.

U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu tofacitinibom, možno znížiť dávku kortikosteroidov a/alebo ich možno vysadiť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

Opakovaná liečba pri ulceróznej kolitíde

Ak sa liečba preruší, je možné zvážiť opätovné začatie liečby tofacitinibom. Ak došlo k strate odpovede, je možné zvážiť opätovnú indukčnú liečbu tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. Obdobie prerušenia liečby v klinických skúšaniach trvalo až 1 rok. Liečba môže znovu nadobudnúť účinok do 8 týždňov podávania dávky 10 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Polyartikulárna JIA a juvenilná PsA (deti vo veku 2 až 18 rokov)

Tofacitinib sa môže používať v monoterapii, alebo v kombinácii s MTX.

Odporúčaná dávka u pacientov vo veku 2 rokov a starších je založená na nasledujúcich hmotnostných kategóriách:

Tabuľka 2: Dávka tofacitinibu pre pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a juvenilnou PsA vo veku dvoch rokov a starších

Telesná hmotnosť (kg) Dávkovacie režimy
10 - < 20 3,2 mg (3,2 ml perorálneho roztoku) dvakrát denne
20 - < 40 4 mg (4 ml perorálneho roztoku) dvakrát denne
≥ 40 5 mg (5 ml perorálneho roztoku alebo 5 mg filmom obalená tableta) dvakrát denne

Pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg liečení 5 ml perorálneho roztoku tofacitinibu dvakrát denne môžu prejsť na 5 mg filmom obalené tablety tofacitinibu dvakrát denne. Pacienti s telesnou hmotnosťou < 40 kg nemôžu zmeniť liečbu perorálnym roztokom tofacitinibu.

Prerušenie a ukončenie dávkovania u dospelých a pediatrických pacientov

Liečba tofacitinibom sa musí prerušiť, ak sa u pacienta objaví závažná infekcia, a to až dovtedy, kým sa infekcia nezvládne.

Prerušenie dávkovania môže byť potrebné pri manažmente laboratórnych abnormalít súvisiacich s dávkou vrátane lymfopénie, neutropénie a anémie. Podľa závažnosti laboratórnych abnormalít sa odporúča dočasné prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby, ako je opísané v tabuľkách 3, 4 a 5 nižšie (pozri časť 4.4).

Odporúča sa nezačať s dávkovaním u pacientov s absolútnym počtom lymfocytov (ALC, absolute lymphocyte count) nižším ako 750 buniek/mm3.

Tabuľka 3: Nízky absolútny počet lymfocytov

Nízky absolútny počet lymfocytov (ALC) (pozri časť 4.4)
Laboratórna hodnota (buniek/mm3) Odporúčanie
ALC vyšší alebo rovný 750 Dávkovanie sa musí zachovať.
ALC 500 - 750 Pri pretrvávajúcom (2 sekvenčné hodnoty v tomto rozsahu pri rutinnom testovaní) poklese v tomto rozsahu sa dávkovanie musí znížiť alebo prerušiť.
U pacientov, ktorí užívajú tofacitinib 10 mg dvakrát denne, sa dávkovanie musí znížiť na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.
U pacientov, ktorí užívajú tofacitinib 5 mg dvakrát denne, sa dávkovanie musí prerušiť.
Keď je ALC vyšší ako 750, liečba by sa mala obnoviť tak, ako je klinicky vhodné.
ALC nižší ako 500 Ak je laboratórna hodnota potvrdená opakovaným testovaním v rámci 7 dní, dávkovanie sa musí prerušiť.

Neodporúča sa začať s dávkovaním u dospelých pacientov s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) nižším ako 1 000 buniek/mm3. Neodporúča sa začať s dávkovaním u pediatrických pacientov s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) nižším ako 1 200 buniek/mm3.

Tabuľka 4: Nízky absolútny počet neutrofilov

Nízky absolútny počet neutrofilov (ANC) (pozri časť 4.4)
Laboratórna hodnota (buniek/mm3) Odporúčanie
ANC vyšší ako 1 000 Dávkovanie sa musí zachovať.
ANC 500 – 1 000 Pri pretrvávajúcich (2 sekvenčné hodnoty v tomto rozsahu pri rutinnom testovaní) poklesoch v tomto rozsahu sa dávkovanie musí znížiť alebo prerušiť.
U pacientov, ktorí užívajú tofacitinib 10 mg dvakrát denne, sa dávkovanie musí znížiť na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.
U pacientov, ktorí užívajú tofacitinib 5 mg dvakrát denne, sa dávkovanie musí prerušiť.
Keď je ANC vyšší ako 1 000, liečba by sa mala obnoviť tak, ako je klinicky vhodné.
ANC nižší ako 500 Ak je laboratórna hodnota potvrdená opakovaným testovaním v rámci 7 dní, dávkovanie sa musí prerušiť.

Neodporúča sa začať s dávkovaním u dospelých pacientov s hladinou hemoglobínu nižšou ako 9 g/dl. Neodporúča sa začať s dávkovaním u pediatrických pacientov s hladinou hemoglobínu nižšou ako 10 g/dl.

Tabuľka 5: Nízka hladina hemoglobínu

Nízka hladina hemoglobínu (pozri časť 4.4)
Laboratórna hodnota (g/dl) Odporúčanie
Pokles o menej ako 2 g/dl (alebo jemu rovný) a hladina vyššia alebo rovná 9,0 g/dl Dávkovanie sa musí zachovať.
Pokles o viac ako 2 g/dl alebo hladina nižšia ako 8,0 g/dl (potvrdený opakovaným testovaním) Dávkovanie sa musí prerušiť, kým sa hladiny hemoglobínu dostanú do normálu.

Interakcie

Celková denná dávka tofacitinibu sa musí znížiť o polovicu u pacientov užívajúcich silné inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (napr. ketokonazol) a u pacientov, ktorí súbežne užívajú 1 alebo viac liekov, ktoré vedú k strednej inhibícii CYP3A4, ako aj silnej inhibícii CYP2C19 (napr. flukonazol) (pozri časť 4.5), nasledovne:

  • Dávkovanie tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg jedenkrát denne u pacientov užívajúcich 5 mg dvakrát denne (dospelí a pediatrickí pacienti).
  • Dávkovanie tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg dvakrát denne u pacientov užívajúcich 10 mg dvakrát denne (dospelí pacienti).

Len u pediatrických pacientov: dostupné údaje naznačujú, že klinické zlepšenie sa pozoruje do 18 týždňov od začiatku liečby tofacitinibom. U pacienta, u ktorého nedôjde počas tohto časového obdobia k žiadnemu klinickému zlepšeniu, sa má dôkladne prehodnotiť pokračovanie v liečbe.

Ukončenie podávania dávok pri AS

Z dostupných údajov vyplýva, že klinické zlepšenie AS sa pozoruje do 16 týždňov od začiatku liečby tofacitinibom. U pacientov, ktorí v rámci tohto časového rámca nevykazujú žiadne klinické zlepšenie, sa má dôkladne zvážiť pokračovanie v liečbe.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Údaje u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú obmedzené. Použitie u pacientov vo veku 65 rokov a starších, pozri časť 4.4.

Porucha funkcie pečene

Tabuľka 6: Úprava dávkovania pri poruche funkcie pečene

Kategória poruchy funkcie pečene Klasifikácia Úprava dávkovania pri poruche funkcie pečene pre tablety s rôznou silou
Mierna Skóre Child Pugh A Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Stredne ťažká Skóre Child Pugh B Dávkovanie sa musí znížiť na 5 mg jedenkrát denne, keď je pri normálnej funkcii pečene indikované dávkovanie 5 mg dvakrát denne.
Dávkovanie sa musí znížiť na 5 mg dvakrát denne, keď je pri normálnej funkcii pečene indikované dávkovanie 10 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2).
Ťažká Skóre Child Pugh C Tofacitinib sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Tabuľka 7: Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek

Kategória poruchy funkcie obličiek Klírens kreatinínu Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek pre tablety s rôznou silou
Mierna 50 – 80 ml/min Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Stredne ťažká 30 – 49 ml/min Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Ťažká (vrátane pacientov
podstupujúcich hemodialýzu)
< 30 ml/min Dávkovanie sa musí znížiť na 5 mg jedenkrát denne, keď je pri normálnej funkcii obličiek indikované dávkovanie 5 mg dvakrát denne.
Dávkovanie sa musí znížiť na 5 mg dvakrát denne, keď je pri normálnej funkcii obličiek indikované dávkovanie 10 mg dvakrát denne.
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek musia zostať na zníženej dávke aj po hemodialýze (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tofacitinibu u detí vo veku menej ako 2 roky s polyartikulárnou JIA a juvenilnou PsA neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť tofacitinibu u detí vo veku menej ako 18 rokov s inými indikáciami (napr. ulceróznou kolitídou) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tofacitinib sa podáva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

U pacientov, ktorí majú problémy s prehĺtaním sa môžu tablety tofacitinibu rozdrviť a užiť s vodou.

4.3. Kontraindikácie

  • Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
  • Aktívna tuberkulóza (TBC), závažné infekcie, ako je sepsa, alebo oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
  • Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2).
  • Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tofacitinib sa má používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy:

  • u pacientov vo veku 65 rokov a starších,
  • u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze (ako je fajčenie v súčasnosti alebo dlhodobé fajčenie v minulosti),
  • u pacientov s rizikovými faktormi pre malignitu (napr. malignita v súčasnosti alebo v minulosti).

Použitie u pacientov vo veku 65 rokov a starších

Vzhľadom na zvýšené riziko závažných infekcií, infarktu myokardu, malignít a mortality z akejkoľvek príčiny v prípade tofacitinibu u pacientov vo veku 65 rokov a starších, sa má tofacitinib u týchto pacientov používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri ďalšie podrobnosti v časti 4.4 a časti 5.1).

Kombinácia s inými liečbami

Tofacitinib sa neskúmal a nesmie sa používať v kombinácii s biologickými liekmi ako sú napr. antagonisty TNF, antagonisty interleukínu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálne protilátky anti- CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, anti-integríny, selektívne ko-stimulačné modulátory a silné imunosupresíva, ako sú azatioprín, 6-merkaptopurín, cyklosporín a takrolimus, pretože hrozí možnosť zvýšenej imunosupresie a zvýšené riziko infekcie.

Pri kombinácii tofacitinibu s MTX bol v porovnaní so tofacitinibom v monoterapii vyšší výskyt nežiaducich udalostí v klinických skúšaniach u pacientov s RA.

V klinických skúšaniach s tofacitinibom sa neštudovalo použitie tofacitinibu v kombinácii s inhibítormi fosfodiesterázy 4.

Venózny tromboembolizmus (VTE)

U pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované závažné VTE udalosti, vrátane pľúcnej embólie (PE), z ktorých niektoré boli fatálne, a trombózy hlbokých žíl (DVT, deep vein thrombosis).

V randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bolo s tofacitinibom pozorované zvýšené riziko VTE v porovnaní s inhibítormi TNF, ktoré bolo závislé od dávky (pozri časti 4.8 a 5.1).

V post hoc exploratórnej analýze v rámci tohto skúšania sa u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre VTE pozoroval výskyt následných VTE častejšie u tých pacientov liečených tofacitinibom, ktorí po 12-mesačnej liečbe mali hladinu D-diméru ≥ 2 × ULN, v porovnaní s tými, ktorí mali hladinu D-diméru < 2 × ULN. To sa nepozorovalo u pacientov liečených inhibítormi TNF. Interpretácia je limitovaná nízkym počtom VTE udalostí a obmedzenou dostupnosťou D-dimérových testov (hodnotili sa iba vo východiskovom stave, po 12 mesiacoch a na konci skúšania). Pacienti, ktorí nemali VTE počas skúšania, mali priemerné hladiny D-diméru signifikantne redukované po 12 mesiacoch oproti východiskovému stavu vo všetkých liečebných ramenách. Avšak hladiny D- diméru ≥ 2 × ULN po 12 mesiacoch sa pozorovali u približne 30 % pacientov bez následných VTE udalostí, z čoho vyplýva limitovaná špecificita testovania D-diméru v tomto skúšaní.

Tofacitinib 10 mg dvakrát denne na udržiavaciu liečbu sa neodporúča u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí majú známe rizikové faktory pre VTE, MACE a malignity, okrem prípadov, keď nie je k dispozícii žiadna vhodná alternatívna liečba (pozri časť 4.2).

U pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie alebo malignitu (pozri aj časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (vrátane infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia“) sa má tofacitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

U pacientov s rizikovými faktormi VTE inými, ako sú rizikové faktory pre MACE alebo malignitu, sa má tofacitinib používať s opatrnosťou. Medzi rizikové faktory VTE, iné ako rizikové faktory pre MACE alebo malignitu, patrí predchádzajúci VTE, pacienti podstupujúci závažný chirurgický zákrok, imobilizácia, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej terapie, vrodená porucha koagulácie. Počas liečby tofacitinibom je potrebné u pacientov pravidelne prehodnocovať riziko VTE.

U pacientov s RA so známymi rizikovými faktormi pre VTE zvážte testovanie hladín D-diméru po približne 12 mesiacoch liečby. Ak bude mať výsledok D-dimérového testu hodnotu ≥ 2 × ULN, pred rozhodnutím o pokračovaní v liečbe tofacitinibom si overte, či klinické prínosy prevažujú nad rizikami.

Pacientov s prejavmi a príznakmi VTE je potrebné ihneď vyšetriť a liečbu tofacitinibom u pacientov s podozrením na VTE bez ohľadu na dávku alebo indikáciu prerušiť.

Retinálna venózna trombóza

U pacientov liečených tofacitinibom bola hlásená retinálna venózna trombóza (RVT) (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť poučení, aby bezodkladne vyhľadali lekársku starostlivosť, ak sa u nich vyskytnú príznaky naznačujúce RVT.

Závažné infekcie

U pacientov užívajúcich tofacitinib boli hlásené závažné a niekedy fatálne infekcie spôsobené bakteriálnymi, mykobakteriálnymi, invazívnymi hubovými, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). Riziko oportúnnych infekcií je vyššie v geografických regiónoch Ázie (pozri časť 4.8). Pacienti s reumatoidnou artritídou, ktorí užívajú kortikosteroidy, môžu byť predisponovaní k vzniku infekcií.

Tofacitinib sa nesmie začať podávať u pacientov s aktívnymi infekciami vrátane lokalizovaných infekcií.

Pred začatím podávania tofacitinibu je potrebné zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:

  • s opakujúcimi sa infekciami,
  • so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze,
  • ktorí obývali alebo navštívili oblasti s endemickými mykózami,
  • ktorí majú základné ochorenia, ktoré môžu byť predispozíciou pre infekciu.

Počas liečby tofacitinibom a po nej je nutné pacientov pozorne sledovať ohľadom vývoja prejavov a príznakov infekcie. Liečba sa musí prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, oportúnna infekcia alebo sepsa. Pacient, u ktorého sa počas liečby tofacitinibom rozvinie nová infekcia, musí podstúpiť rýchle a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre imunokompromitovaného pacienta, musí sa začať vhodná antimikrobiálna liečba, a pacienta je potrebné pozorne sledovať.

Keďže je vo všeobecnosti vyšší výskyt infekcií u starších osôb a diabetickej populácie, pri liečbe týchto skupín sa musí postupovať opatrne (pozri časť 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa liečba tofacitinibom má použiť iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1).

Riziko infekcie môže byť zvýšené s rastúcim stupňom lymfopénie, a pri hodnotení individuálneho rizika infekcie u pacienta sa musí brať do úvahy počet lymfocytov. Kritériá ukončenia liečby a sledovania pri lymfopénii sú uvedené v časti 4.2.

Tuberkulóza

Pred začatím podávania tofacitinibu je potrebné zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:

  • ktorí boli vystavení TBC,
  • ktorí obývali alebo navštívili oblasti s endemickou TBC.

Pred podaním tofacitinibu a počas podávania musia byť pacienti vyšetrení a testovaní na latentnú alebo aktívnu infekciu podľa príslušných usmernení.

Pacienti s latentnou TBC, ktorých test je pozitívny, musia byť pred podaním tofacitinibu liečení štandardnou antimykobakteriálnou liečbou.

Antituberkulózna liečba sa musí pred podaním tofacitinibu tiež zvážiť u pacientov, ktorých test je negatívny, ale majú v anamnéze latentnú alebo aktívnu TBC a nie je u nich možné potvrdiť adekvátny spôsob liečby; alebo u pacientov, ktorých test je negatívny, ale existujú u nich rizikové faktory pre infekciu TBC. Ako pomoc pri rozhodovaní, či je vhodné začať antituberkulóznu liečbu u individuálneho pacienta, sa odporúča konzultácia s odborným lekárom so skúsenosťami s liečbou TBC. Pacientov je potrebné pozorne sledovať ohľadom rozvoja prejavov a príznakov TBC, a to aj pacientov s negatívnymi výsledkami testu na latentnú infekciu TBC pred začiatkom liečby.

Reaktivácia vírusov

U pacientov užívajúcich tofacitinib sa pozorovali prípady reaktivácie vírusov a reaktivácie herpes vírusu (napr. herpes zoster) (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených tofacitinibom sa výskyt herpes zoster zdá byť vyšší u:

  • japonských alebo kórejských pacientov.
  • pacientov s ALC nižším ako 1 000 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).
  • pacientov s dlhodobou RA, ktorí už užívali dva alebo viac biologických chorobu modifikujúcich antireumatických liekov (DMARDs).
  • pacientov liečených dávkou 10 mg dvakrát denne.

Vplyv tofacitinibu na reaktiváciu chronickej vírusovej hepatitídy nie je známy. Pacienti s pozitivitou na hepatitídu typu B alebo C pri skríningu boli z klinických štúdií vylúčení. Skríning na vírusovú hepatitídu sa musí vykonať pred začiatkom liečby tofacitinibom v súlade s klinickými usmerneniami.

Po uvedení lieku na trh bol u pacientov s RA, ktorí dostávali tofacitinib, hlásený najmenej jeden potvrdený prípad progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). PML môže byť fatálna a musí sa brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s novým nástupom alebo so zhoršením neurologických príznakov.

Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (vrátane infarktu myokardu)

U pacientov užívajúcich tofacitinib boli pozorované závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular events, MACE).

V randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená incidencia infarktu myokardu (pozri časti 4.8 a 5.1). U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo s inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, sa má tofacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1).

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Tofacitinib môže ovplyvniť obranyschopnosť hostiteľa voči malignitám.

V randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená incidencia malignít, najmä NMSC, nádorového ochorenia pľúc a lymfómu (pozri časti 4.8 a 5.1).

NMSC, nádorové ochorenie pľúc a lymfóm u pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované aj v iných klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh.

V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených tofacitinibom pozorované ďalšie typy malígnych ochorení, vrátane, ale nie výlučne, nádorového ochorenia prsníka, melanómu, nádorového ochorenia prostaty a nádorového ochorenia pankreasu.

U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, a u pacientov s inými malígnymi rizikovými faktormi (napr. súčasná malignita alebo malignita v anamnéze, iné ako úspešne liečené nemelanómové nádorové ochorenie kože), sa má tofacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1).

U všetkých pacientov, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku nádorového ochorenia kože, sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože (pozri tabuľku 8 v časti 4.8).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov s chronickou chorobou pľúc v anamnéze je tiež potrebná opatrnosť, pretože môžu byť náchylnejší voči infekciám. V klinických štúdiách RA a po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených tofacitinibom zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc (z ktorých niektoré mali fatálne následky), aj keď úloha inhibície Janusovej kinázy (JAK) v týchto prípadoch nie je známa. Je známe, že ázijskí pacienti s RA majú vyššie riziko intersticiálnej choroby pľúc, a preto sa musí pri liečbe týchto pacientov postupovať s opatrnosťou.

Gastrointestinálne perforácie

V klinických štúdiách boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií, aj keď úloha inhibície JAK pri týchto udalostiach nie je známa. Tofacitinib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu mať zvýšené riziko gastrointestinálnej perforácie (napr. pacienti s anamnézou divertikulitídy, pacienti so súbežným užívaním kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov).

Pacienti s novovzniknutými abdominálnymi prejavmi a príznakmi musia byť ihneď vyšetrení s cieľom včasnej identifikácie gastrointestinálnej perforácie.

Zlomeniny

U pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované zlomeniny.

Tofacitinib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre zlomeniny, ako sú starší pacienti, pacientky a pacienti používajúci kortikosteroidy, bez ohľadu na indikáciu a dávku.

Pečeňové enzýmy

Liečba tofacitinibom bola u niektorých pacientov spojená so zvýšeným výskytom zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8 vyšetrenia hladiny pečeňových enzýmov). Pri zvažovaní začiatku liečby tofacitinibom u pacientov so zvýšenou hladinou alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) je potrebná opatrnosť, najmä pri začatí liečby v kombinácii s potenciálne hepatotoxickými liekmi, ako je MTX. Po začiatku liečby sa odporúča rutinné sledovanie pečeňových testov a rýchle vyšetrenie príčin akýchkoľvek zvýšení hladiny pečeňových enzýmov, aby sa identifikovali možné prípady liekom vyvolaného poškodenia pečene. Ak existuje podozrenie na liekom vyvolané poruchu funkcie pečene, podávanie tofacitinibu sa musí prerušiť, kým sa táto diagnóza nevylúči.

Hypersenzitivita

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s podávaním tofacitinibu hlásené prípady hypersenzitivity. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu; vyskytli sa závažné reakcie. V prípade výskytu akejkoľvek závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcie musí byť podávanie tofacitinibu okamžite prerušené.

Parametre laboratórnych vyšetrení

Lymfocyty

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšeným výskytom lymfocytopénie v porovnaní s placebom. Počty lymfocytov nižšie ako 750 buniek/mm3 boli spojené so zvýšeným výskytom závažných infekcií. Neodporúča sa začať liečbu alebo pokračovať v liečbe tofacitinibom u pacientov s potvrdeným počtom lymfocytov nižším ako 750 buniek/mm3. Lymfocyty sa musia sledovať na začiatku, a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe počtu lymfocytov, pozri časť 4.2.

Neutrofily

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšeným výskytom neutropénie (menej ako 2 000 buniek/mm3) v porovnaní s placebom. Neodporúča sa začať liečbu tofacitinibom u dospelých pacientov s ANC nižším ako 1 000 buniek/mm3 a u pediatrických pacientov s ANC nižším ako 1 200 buniek/mm3. ANC sa musí sledovať na začiatku, po 4 až 8 týždňoch liečby, a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe ANC, pozri časť 4.2.

Hemoglobín

Liečba tofacitinibom bola spojená so zníženými hladinami hemoglobínu. Neodporúča sa začať liečbu tofacitinibom u dospelých pacientov s hodnotou hemoglobínu nižšou ako 9 g/dl a u pediatrických pacientov s hodnotou hemoglobínu nižšou ako 10 g/dl. Hemoglobín sa musí sledovať na začiatku, po 4 až 8 týždňoch liečby, a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe hladiny hemoglobínu, pozri časť 4.2.

Monitorovanie lipidov

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšením lipidových parametrov, ako napríklad celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Maximálne účinky boli vo všeobecnosti pozorované do 6 týždňov. Hodnotenie lipidových parametrov sa musí vykonávať 8 týždňov po začiatku liečby tofacitinibom. Pacientom sa má poskytovať starostlivosť podľa klinických usmernení pre kontrolu hyperlipidémie. Zvýšenie celkového cholesterolu a LDL cholesterolu spojené s tofacitinibom môže byť znížené na hladiny pred liečbou pomocou liečby statínmi.

Hypoglykémia u diabetických pacientov

U diabetických pacientov boli po začiatku liečby tofacitinibom hlásené prípady hypoglykémie. V prípade výskytu hypoglykémie, môže byť nutná úprava dávky antidiabetika.

Očkovania

Pred začatím liečby tofacitinibom sa odporúča, aby mali všetci pacienti, najmä pacienti s pJIA a jPsA, aktualizované všetky očkovania v súlade so súčasnými očkovacími usmerneniami. Odporúča sa nepodávať živé očkovacie látky súbežne s tofacitinibom. Rozhodnutie o použití živých očkovacích látok pred začatím liečby tofacitinibom musí zohľadniť už existujúcu imunosupresiu u daného pacienta.

Profylaktické očkovanie proti vírusu zoster sa musí zvážiť v súlade s očkovacími usmerneniami. Zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom s dlhodobou RA, ktorí už dostávali dva alebo viac biologických DMARDs. Ak sa podá živá očkovacia látka vírusu zoster, musí sa podať len pacientom so známou anamnézou ovčích kiahní alebo takým, ktorí sú séropozitívni na vírus varicella zoster (VZV). Ak sa anamnéza ovčích kiahní považuje za pochybnú alebo nespoľahlivú, odporúča sa testovať na prítomnosť protilátok proti VZV.

Očkovanie živými očkovacími látkami musí prebehnúť aspoň 2 týždne, ale radšej 4 týždne, pred začiatkom liečby tofacitinibom alebo v súlade so súčasnými očkovacími usmerneniami ohľadom imunomodulačných liekov. Nie sú dostupné žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými očkovacími látkami na pacientov užívajúcich tofacitinib.

Obsah pomocných látok

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Možnosť, že iné lieky ovplyvnia farmakokinetiku (PK, pharmacokinetics) tofacitinibu

Keďže sa tofacitinib metabolizuje cez CYP3A4, interakcia s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A4, je pravdepodobná. Expozícia tofacitinibu je zvýšená, keď sa podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol) alebo pri súbežnom podávaní jedného alebo viacerých liekov, ktoré vedú k strednej inhibícii CYP3A4 a súčasne silnej inhibícii CYP2C19 (napr. flukonazol) (pozri časť 4.2).

Expozícia tofacitinibu sa pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP (napr. rifampicín) znižuje. Pri samotných inhibítoroch CYP2C19 alebo P-glykoproteíne nie je pravdepodobné, že by významne menili PK tofacitinibu.

Súbežné podávanie s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4), flukonazolom (stredný inhibítor CYP3A4 a silný inhibítor CYP2C19), takrolimom (mierny inhibítor CYP3A4) a cyklosporínom (stredný inhibítor CYP3A4) zvyšuje plochu pod krivkou (AUC) tofacitinibu, zatiaľ čo rifampicín (silný induktor CYP) znižuje AUC tofacitinibu. Súbežné podávanie tofacitinibu so silnými induktormi CYP (napr. rifampicín) môže viesť k zníženiu klinickej odpovede (pozri obrázok 1) alebo k jej strate.

Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 s tofacitinibom sa neodporúča. Súbežné podávanie s ketokonazolom a flukonazolom zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatiaľ čo takrolimus, cyklosporín a rifampicín znížili Cmax tofacitinibu. Súbežné podávanie s MTX 15 – 25 mg jedenkrát týždenne nemalo u pacientov s RA žiadny účinok na PK tofacitinibu (pozri obrázok 1).

Obrázok 1. Vplyv iných liekov na PK tofacitinibu

Obrázok 1. z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

Poznámka: Referenčnou skupinou je podávanie samotného tofacitinibu
a Dávka tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg dvakrát denne u pacientov užívajúcich 10 mg dvakrát denne. Dávka tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg jedenkrát denne u pacientov užívajúcich 5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovplyvniť PK iných liekov

Súbežné podávanie tofacitinibu nemalo účinok na PK perorálnej antikoncepcie, levonorgestrelu a etinylestradiolu u zdravých dobrovoľníčok.

U pacientov s RA súbežné podávanie tofacitinibu s MTX 15 – 25 mg jedenkrát týždenne znížilo AUC a Cmax MTX o 10 %, resp. 13 %. Rozsah poklesu expozície MTX nevyžaduje úpravy individualizovaného dávkovania MTX.

Pediatrická populácia

Štúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované klinické skúšania o použití tofacitinibu u gravidných žien. Ukázalo sa, že tofacitinib je u potkanov a králikov teratogénny a ovplyvňuje pôrod a peri/postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je použitie tofacitinibu počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby tofacitinibom a aspoň 4 týždne po poslednej dávke.

Dojčenie

Na základe publikovaných údajov sa tofacitinib vylučuje do ľudského mlieka. Z publikovanej literatúry a z údajov po uvedení lieku na trh nie sú známe účinky tofacitinibu na dojčené deti a sú obmedzené na malý počet prípadov bez kauzálnej súvislosti s nežiaducimi udalosťami. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Ako preventívne opatrenie je použitie tofacitinibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Formálne klinické skúšania možného účinku na ľudskú fertilitu sa nevykonali. Tofacitinib poškodil samičiu fertilitu u potkanov, ale nie samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tofacitinib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Reumatoidná artritída

Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami boli závažné infekcie (pozri časť 4.4). Najčastejšími závažnými infekciami, ktoré sa zaznamenali pri tofacitinibe vo všetkých exponovaných populáciách, u ktorých bola hodnotená dlhodobá bezpečnosť, boli pneumónia (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekcia močových ciest (0,4 %), celulitída (0,4 %), divertikulitída (0,3 %) a apendicitída (0,2 %).

Z oportúnnych infekcií sa pri tofacitinibe zaznamenali TBC a iné mykobakteriálne infekcie, kryptokokus, histoplazmóza, ezofageálna kandidóza, herpes zoster postihujúci viaceré dermatómy, cytomegalovírusová infekcia, infekcie vírusom BK a listerióza. U niektorých pacientov sa prejavilo skôr diseminované ako lokalizované ochorenie. Iné závažné infekcie, ktoré sa nezaznamenali v klinických skúšaniach, sa tiež môžu vyskytnúť (napr. kokcidioidomykóza).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas prvých 3 mesiacov v dvojito zaslepených, placebom alebo MTX kontrolovaných klinických štúdiách boli bolesť hlavy (3,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (3,8 %), vírusová infekcia horných dýchacích ciest (3,3 %), hnačka (2,9 %), nauzea (2,7 %) a hypertenzia (2,2 %).

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim reakciám počas prvých 3 mesiacov v dvojito zaslepených, placebom alebo MTX kontrolovaných klinických skúšaniach, bol 3,8 % u pacientov užívajúcich tofacitinib. Najčastejšie infekcie vedúce k prerušeniu liečby počas prvých 3 mesiacov v kontrolovaných klinických štúdiách boli herpes zoster (0,19 %) a pneumónia (0,15 %).

Psoriatická artritída

Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s aktívnou PsA liečených tofacitinibom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov s RA liečených tofacitinibom.

Ankylozujúca spondylitída

Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s aktívnou AS liečených tofacitinibom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov s RA liečených tofacitinibom.

Ulcerózna kolitída

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne v klinických skúšaniach s indukčnou liečbou boli bolesť hlavy, nazofaryngitída, nauzea a artralgia.

V klinických skúšaniach s indukčnou a udržiavacou liečbou boli v skupinách s tofacitinibom aj placebom najčastejšími kategóriami závažných nežiaducich reakcií gastrointestinálne poruchy a infekcie a najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou bolo zhoršenie ulceróznej kolitídy.

Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s ulceróznou kolitídou liečených tofacitinibom konzistentný s bezpečnostným profilom tofacitinibu pri indikácii RA.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v nižšie uvedenej tabuľke sú z klinických skúšaní u pacientov s RA, PsA, AS a UC a sú priradené do kategórií podľa triedy orgánových systémov a rozdelené podľa frekvencie, ktorá je definovaná použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáma (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov Časté
≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté
≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé
< 1/10 000
Neznáme
(z dostupných 
údajov)
Infekcie a nákazy Pneumónia
Chrípka
Herpes zoster
Infekcia močových ciest
Sinusitída Bronchitída Nazofaryngitída Faryngitída
Tuberkulóza
Divertikulitída
Pyelonefritída
Celulitída
Herpes simplex
Vírusová
gastroenteritída
Vírusová infekcia
Sepsa
Urosepsa
Diseminovaná tuberkulóza
Bakteriémia
Pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii
Pneumokoková pneumónia
Bakteriálna pneumónia
Cytomegalovírusová infekcia
Bakteriálna artritída
Tuberkulóza centrálnej nervovej sústavy
Kryptokoková meningitída
Nekrotizujúca fascitída
Encefalitída
Stafylokoková bakteriémia
Infekcia komplexom Mycobacterium avium
Infekcia atypickými mykobaktériami
 
Benígne a malígne nádory, nešpecifikované novotvary (cysty a polypy)   Nádorové ochorenie pľúc
Nemelanómové nádory kože
Lymfóm    
Poruchy krvi a lymfatického systému Lymfopénia
Anémia
Leukopénia
Neutropénia
     
Poruchy imunitného systému         Hypersenzitivita*
Angioedém*
Urtikária*
Poruchy metabolizmu a výživy   Dyslipidémia Hyperlipidémia
Dehydratácia
     
Psychické poruchy   Nespavosť      
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy Parestézia      
Poruchy srdca a srdcovej činnosti   Infarkt myokardu      
Poruchy ciev Hypertenzia Venózny tromboembolizmus**      
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Kašeľ Dyspnoe
Upchatie dutín
     
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesť brucha Vracanie
Hnačka
Nauzea
Gastritída
Dyspepsia
       
Poruchy pečene a žlčových ciest   Steatóza pečene
Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
Zvýšená hladina transamináz
Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy
Abnormálne výsledky pečeňových testov    
Poruchy kože a podkožného tkaniva Vyrážka
Akné
Erytém
Svrbenie
     
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Artralgia Opuch kĺbov
Tendonitída
Muskuloskeletárna bolesť    
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Periférny edém Pyrexia
Únava
     
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Zvýšená hladina cholesterolu v krvi
Zvýšená hladina LDL
Prírastok telesnej hmotnosti
     
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu   Natiahnutie väzu
Natiahnutie svalu
     

*Spontánne hlásené údaje
**Venózny tromboembolizmus zahŕňa PE, DVT a retinálnu venóznu trombózu

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Venózny tromboembolizmus

Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov a viac, a mali aspoň jeden ďalší kardiovaskulárny (KV) rizikový faktor, bola u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená a od dávky závislá incidencia VTE (pozri časť 5.1). Väčšina z týchto udalostí bola závažná a niektoré viedli k úmrtiu. Miera incidencie (95 % CI) PE pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF bola 0,17 (0,08 – 0,33); 0,50 (0,32 – 0,74) a 0,06 (0,01 – 0,17) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. V porovnaní s inhibítormi TNF bola miera rizika (HR, hazard ratio) pre PE pri tofacitinibe 5 mg dvakrát denne 2,93 (0,79 – 10,83) a pri tofacitinibe 10 mg dvakrát denne 8,26 (2,49; 27,43) (pozri časť 5.1). U pacientov liečených tofacitinibom, u ktorých sa pozorovala PE, mala väčšina (97 %) rizikové faktory pre VTE.

Ankylozujúca spondylitída

V kombinovaných randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 2 a fázy 3 sa nevyskytli žiadne VTE udalosti u 420 pacientov (233 pacientorokov pozorovania) liečených tofacitinibom až do 48 týždňov.

Ulcerózna kolitída (UC)

V prebiehajúcom nadväzujúcom klinickom skúšaní pri UC boli prípady PE a DVT pozorované u pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne, ktorí mali rizikové faktory pre VTE.

Celkové infekcie

Reumatoidná artritída

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 bol podiel infekcií počas 0 – 3 mesiacov v monoterapeutických skupinách tofacitinibu 5 mg dvakrát denne (celkom 616 pacientov) a 10 mg dvakrát denne (celkom 642 pacientov) 16,2 % (100 pacientov), resp. 17,9 % (115 pacientov) oproti 18,9 % (23 pacientov) v skupine placeba (celkom 122 pacientov). V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 so základnou liečbou DMARD bol podiel infekcií počas 0 – 3 mesiacov v skupine tofacitinibu 5 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD (celkom 973 pacientov) a 10 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD (celkom 969 pacientov) 21,3 % (207 pacientov), resp. 21,8 % (211 pacientov) oproti 18,4 % (103 pacientov) v skupine placeba v kombinácii s DMARD (celkom 559 pacientov).

Najčastejšie hlásené infekcie boli infekcie horných dýchacích ciest a nazofaryngitída (3,7 %, resp. 3,2 %).

Celkový podiel výskytu infekcií pri tofacitinibe v sledovaní dlhodobej bezpečnosti celej populácie s expozíciou (celkom 4 867 pacientov) bol 46,1 pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov (43,8 a 47,2 pacientov s udalosťami pri dávke 5 mg a 10 mg dvakrát denne). U pacientov (celkom 1 750) s monoterapiou 5 mg a 10 mg dvakrát denne bol podiel 48,9 a 41,9 pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov. U pacientov (celkom 3 117) so základnou liečbou DMARD a dávkou 5 mg a 10 mg dvakrát denne bol podiel 41,0 a 50,3 pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov.

Ankylozujúca spondylitída

V kombinovaných klinických skúšaniach fázy 2 a fázy 3 bola počas placebom kontrolovaného obdobia až do 16 týždňov frekvencia infekcií v skupine s tofacitinibom, ktorá užívala 5 mg dvakrát denne (185 pacientov) 27,6 % a frekvencia v skupine s placebom (187 pacientov) bola 23,0 %.

V kombinovaných klinických skúšaniach fázy 2 a fázy 3 bola u 316 pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne až do 48 týždňov frekvencia infekcií 35,1 %.

Ulcerózna kolitída

V randomizovaných 8-týždňových klinických skúšaniach s indukčnou liečbou fázy 2/3 boli podiely pacientov s infekciami 21,1 % (198 pacientov) v skupine užívajúcej tofacitinib 10 mg dvakrát denne oproti 15,2 % (43 pacientov) v skupine užívajúcej placebo. V randomizovanom 52-týždňovom klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou fázy 3 bol podiel pacientov s infekciami 35,9 % (71 pacientov) v skupine s tofacitinibom užívajúcej 5 mg dvakrát denne a 39,8 % (78 pacientov) v skupine s tofacitinibom užívajúcej 10 mg dvakrát denne oproti 24,2 % (48 pacientov) v skupine s placebom.

V rámci všetkých skúseností s liečbou tofacitinibom bola najčastejšie hlásenou infekciou nazofaryngitída, pričom sa vyskytla u 18,2 % pacientov (211 pacientov).

V rámci všetkých skúseností s liečbou tofacitinibom bola celková miera incidencie infekcií 60,3 udalostí na 100 pacientorokov (zahŕňajúc 49,4 % pacientov; celkovo 572 pacientov).

Závažné infekcie

Reumatoidná artritída

V 6-mesačných a 24-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach bola frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine monoterapie s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne 1,7 pacienta s udalosťou na 100 pacientorokov. V monoterapeutickej skupine tofacitinibu 10 mg dvakrát denne bola frekvencia 1,6 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov, v skupine placeba bola frekvencia 0 udalostí na 100 pacientorokov a v skupine MTX bola frekvencia 1,9 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov.

V klinických skúšaniach s trvaním 6, 12 alebo 24 mesiacov bol podiel závažných infekcií v skupinách s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD 3,6 a 3,4 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov oproti 1,7 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov v skupine placeba v kombinácii s DMARD.

V sledovaní dlhodobej bezpečnosti celej populácie s expozíciou bol celkový podiel závažných infekcií v skupinách s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne 2,4 a 3,0 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali pneumóniu, herpes zoster, infekciu močových ciest, celulitídu, gastroenteritídu a divertikulitídu. Boli hlásené prípady oportúnnych infekcií (pozri časť 4.4).

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii bol pri liečbe tofacitinibom u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov alebo starších, ktorí mali aspoň jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií závislý od dávky, v porovnaní s inhibítormi TNF (pozri časť 4.4).

Miery incidencie (95 % CI) závažných infekcií pri liečbe tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a inhibítormi TNF boli 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) a 2,44 (2,02; 2,92) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. V porovnaní s inhibítormi TNF bola miera rizika (HR, hazard ratio) pre závažné infekcie pri liečbe tofacitinibom 10 mg dvakrát denne 1,17 (0,92; 1,50) a pri liečbe tofacitinibom 5 mg dvakrát denne 1,48 (1,17; 1,87).

Ankylozujúca spondylitída

V kombinovaných klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 sa u 316 pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne až do 48 týždňov vyskytla jedna závažná infekcia (aseptická meningitída), čo predstavuje podiel 0,43 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov.

Ulcerózna kolitída

Miery incidencie a typy závažných infekcií v klinických skúšaniach u pacientov s UC boli vo všeobecnosti podobné ako tie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s RA v skupinách s liečbou tofacitinibom v monoterapii.

Závažné infekcie u starších osôb

Zo 4 271 pacientov s RA zaradených do klinických skúšaní I – VI (pozri časť 5.1) bolo celkom 608 pacientov s RA vo veku 65 rokov a starších, vrátane 85 pacientov vo veku 75 rokov a starších.

Frekvencia závažných infekcií u pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených tofacitinibom bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (4,8 na 100 pacientorokov oproti 2,4 na 100 pacientorokov).

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii bol u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov alebo starších, ktorí mali aspoň jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pri liečbe tofacitinibom 10 mg dvakrát denne pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s inhibítormi TNF a tofacitinibom 5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). Miera incidencie (95 % CI) pre závažné infekcie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) a 3,73 (2,81; 4,85) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF, v uvedenom poradí.

V porovnaní s inhibítormi TNF bola miera rizika (HR, hazard ratio) pre závažné infekcie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov pri tofacitinibe 5 mg dvakrát denne 1,08 (0,74; 1,58) a pri tofacitinibe 10 mg dvakrát denne 1,55 (1,10; 2,19).

Závažné infekcie z neintervenčného skúšania o bezpečnosti po registrácii

Údaje z neintervenčného klinického skúšania o bezpečnosti po registrácii, ktoré hodnotilo tofacitinib u pacientov s RA z registra (US Corrona) ukázali, že bola pozorovaná číselne vyššia miera incidencie závažných infekcií pri liečbe 11 mg tabletou s predĺženým uvoľňovaním podávanou jedenkrát denne oproti 5 mg filmom obaleným tabletám podávaným dvakrát denne. Hrubé miery incidencie (95 % CI) (t. j. neprispôsobené veku ani pohlaviu) od dostupnosti jednotlivých formulácií po 12 mesiacoch od začiatku liečby boli 3,45 (1,93; 5,69) a 2,78 (1,74; 4,21), po 36 mesiacoch 4,71 (3,08; 6,91) a 2,79 (2,01; 3,77) pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov v skupine s 11 mg tabletami s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne a v skupine s 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne.

Neupravený pomer rizík bol 1,30 (95 % CI: 0,67; 2,50) po 12 mesiacoch a 1,93 (95 % CI: 1,15; 3,24) po 36 mesiacoch pre 11 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne a 5 mg filmom obalené tablety dvakrát denne. Údaje sú založené na malom množstve pacientov s pozorovanými udalosťami s relatívne širokými intervalmi spoľahlivosti a s obmedzenou dobou sledovania.

Reaktivácia vírusov

Pacienti liečení tofacitinibom, ktorí sú Japonci alebo Kórejci, alebo pacienti s dlhodobou RA, ktorí už užívali dva alebo viac biologických DMARDs, alebo pacienti s ALC nižším ako 1 000 buniek/mm3 alebo pacienti liečení dávkou 10 mg dvakrát denne, môžu mať zvýšené riziko infekcie herpes zoster (pozri časť 4.4).

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovalo zvýšenie počtu herpes zoster udalostí u tých pacientov, ktorí boli liečení tofacitinibom, v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF. Miera incidencie (95 % CI) herpes zoster pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne bola 3,75 (3,22; 4,34), pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne 3,94 (3,38; 4,57) a pre inhibítory TNF bola 1,18 (0,90; 1,52) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov.

Laboratórne vyšetrenia

Lymfocyty

V kontrolovaných klinických skúšaniach RA sa potvrdené poklesy v ALC pod 500 buniek/mm3 vyskytli u 0,3 % pacientov a v ALC medzi 500 a 750 buniek/mm3 u 1,9 % pacientov spolu pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

V RA populácii so sledovaním dlhodobej bezpečnosti sa potvrdené poklesy v ALC pod 500 buniek/mm3 vyskytli u 1,3 % pacientov a v ALC medzi 500 a 750 buniek/mm3 u 8,4 % pacientov spolu pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

Potvrdený ALC nižší ako 750 buniek/mm3 bol spojený so zvýšeným výskytom závažných infekcií (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach u pacientov s ulceróznou kolitídou boli zmeny v ALC pozorované pri liečbe tofacitinibom podobné zmenám pozorovaným v klinických skúšaniach u pacientov s RA.

Neutrofily

V kontrolovaných klinických skúšaniach RA sa potvrdené poklesy ANC pod 1 000 buniek/mm3 vyskytli u 0,08 % pacientov spolu pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

V žiadnej z liečebných skupín sa nepotvrdili pozorované poklesy ANC pod 500 buniek/mm3. Neexistovala jasná spojitosť medzi neutropéniou a výskytom závažných infekcií.

V RA populácii so sledovaním dlhodobej bezpečnosti charakter a výskyt potvrdených poklesov ANC zostali konzistentné s tým, čo bolo pozorované v kontrolovaných klinických skúšaniach (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach u pacientov s ulceróznou kolitídou boli zmeny v ANC pozorované pri liečbe tofacitinibom podobné zmenám pozorovaným v klinických skúšaniach u pacientov s RA.

Trombocyty

Pacienti v kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 (RA, PsA, AS, UC) museli mať na to, aby boli vhodní na zaradenie počet trombocytov ≥ 100 000 buniek/mm3, a preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o pacientoch s počtom trombocytov < 100 000 buniek/mm3 pred začiatkom liečby tofacitinibom.

Vyšetrenia pečeňových enzýmov

Potvrdené zvýšenia pečeňových enzýmov vyššie ako 3-násobok horného limitu normálu (3 x ULN) boli pozorované menej často u pacientov s RA. U týchto pacientov so zvýšenými pečeňovými enzýmami viedli úpravy liečebného režimu, ako napr. zníženie dávky súbežne podávaných DMARDs, prerušenie podávania tofacitinibu či zníženie dávky tofacitinibu, k zníženiu alebo normalizácii pečeňových enzýmov.

V kontrolovanej časti klinického skúšania fázy 3 u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii (0 – 3 mesiace) (klinické skúšanie I, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 1,65 % pacientov na liečbe placebome, u 0,41 % pacientov liečených tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 0 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V tomto klinickom skúšaní boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 1,65 % pacientov na liečbe placebom, u 0,41 % pacientov liečených tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 0 % pacientov liečených tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii (0 – 24 mesiacov) (klinické skúšanie VI, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 7,1 % pacientov liečených MTX, u 3,0 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a u 3,0 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V tomto klinickom skúšaní boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 3,3 % pacientov liečených MTX, u 1,6 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 1,5 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne.

V kontrolovanej časti klinického skúšania fázy 3 u pacientov s RA so základnou liečbou DMARD (0 – 3 mesiace) (klinické skúšanie II – V, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 0,9 % pacientov na liečbe placebom, u 1,24 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 1,14 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V týchto klinických skúšaniach boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 0,72 % pacientov liečených placebom, u 0,5 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 0,31 % pacientov liečených tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

V dlhodobých pokračujúcich klinických skúšaniach u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 1,1 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, resp. u 1,4 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN boli pozorované u < 1,0 % v oboch skupinách s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne.

V dlhodobých pokračujúcich klinických skúšaniach u pacientov s RA so základnou liečbou DMARDs boli zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN pozorované u 1,8 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 1,6 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN boli pozorované u < 1,0 % v oboch skupinách s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne.

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovali zvýšenia ALT vyššie alebo rovnajúce sa 3x ULN u 6,01 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 6,54 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a u 3,77 % pacientov užívajúcich inhibítory TNF. Zvýšenia AST vyššie alebo rovné 3x ULN sa pozorovali u 3,21 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 4,57 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a u 2,38 % pacientov užívajúcich inhibítory TNF.

V klinických skúšaniach u pacientov s ulceróznou kolitídou boli pozorované zmeny vo výsledkoch pečeňových testov pri liečbe tofacitinibom podobné zmenám pozorovaným v klinických skúšaniach u pacientov s RA.

Lipidy

V kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach s RA boli hodnotené zvýšenia lipidových parametrov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy) po prvýkrát po 1 mesiaci od začiatku liečby tofacitinibom. V tomto čase boli pozorované zvýšenia a následne zostali stabilné.

Zmeny lipidových parametrov od vstupnej hodnoty do konca klinického skúšania v kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s RA (6 – 24 mesiacov) sú zhrnuté nižšie:

  • Priemerná hladina LDL cholesterolu sa v 12. mesiaci v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 15 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 20 %, v 24. mesiaci sa v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 16 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 19 %.
  • Priemerná hladina HDL cholesterolu sa v 12. mesiaci v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 17 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 18 %, v 24. mesiaci sa v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 19 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 20 %.

Po ukončení liečby tofacitinibom sa hladiny lipidov vrátili na vstupnú hodnotu.

Priemerné pomery LDL cholesterolu/HDL cholesterolu a apolipoproteínu B (ApoB)/ApoA1 sa u pacientov liečených tofacitinibom v podstate nezmenili.

V kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s RA sa zvýšenia LDL cholesterolu a ApoB znížili na hladiny pred liečbou ako odpoveď na liečbu statínmi.

V RA populáciách so sledovaním dlhodobej bezpečnosti zvýšenia lipidových parametrov zostali konzistentné s tým, čo sa pozorovalo v kontrolovaných klinických skúšaniach.

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovali zmeny lipidových parametrov oproti vstupným hodnotám počas 24 mesiacov, ktoré sú zhrnuté nižšie:

  • Priemerná hladina LDL cholesterolu sa v 12. mesiaci zvýšila o 13,80 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, o 17,04 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a o 5,50 % u pacientov užívajúcich nhibítor TNF. V 24. mesiaci došlo k zvýšeniu o 12,71 %, 18,14 %, a o 3,64 % v uvedenom poradí.
  • Priemerná hladina HDL cholesterolu sa v 12. mesiaci zvýšila o 11,71 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, o 13,63 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a o 2,82 % u pacientov užívajúcich inhibítor TNF. V 24. mesiaci došlo k zvýšeniu o 11,58 %, 13,54 %, a o 1,42 % v uvedenom poradí.

V klinických skúšaniach u pacientov s ulceróznou kolitídou boli zmeny v lipidoch pozorované pri liečbe tofacitinibom podobné zmenám pozorovaným v klinických štúdiách u pacientov s RA.

Infarkt myokardu

Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, miery incidencie (95 % CI) nefatálneho infarktu myokardu pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli 0,37 (0,22; 0,57); 0,33 (0,19; 0,53) a 0,16 (0,07; 0,31) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. Bolo hlásených niekoľko prípadov fatálneho infarktu myokardu, pričom ich miera u pacientov liečených tofacitinibom bola podobná miere u pacientov liečených inhibítormi TNF (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické skúšanie si vyžadovalo sledovanie najmenej 1 500 pacientov počas 3 rokov.

Malignity okrem NMSC

Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, miery incidencie (95 % CI) nádorového ochorenia pľúc pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli 0,23 (0,12; 0,40); 0,32 (0,18; 0,51) a 0,13 (0,05; 0,26) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické skúšanie si vyžadovalo sledovanie najmenej 1 500 pacientov počas 3 rokov.

Miery incidencie (95 % CI) lymfómu pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli 0,07 (0,02; 0,18); 0,11 (0,04; 0,24) a 0,02 (0,00; 0,10) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí (pozri časti 4.4 a 5.1). Pediatrická populácia

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída a juvenilná PsA

Nežiaduce reakcie u pacientov s JIA boli v programe klinického vývoja konzistentné, pokiaľ ide o typ a frekvenciu, s nežiaducimi reakciami pozorovanými u dospelých pacientov s RA, s výnimkou niektorých infekcií (chrípka, faryngitída, sinusitída, vírusová infekcia) a gastrointestinálnych alebo celkových porúch (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, pyrexia, bolesť hlavy, kašeľ), ktoré boli častejšie v pediatrickej populácii s JIA. MTX bol najčastejšie súbežne používaný csDMARD (v 1. deň 156 zo 157 pacientov liečených csDMARD užívalo MTX). Údaje týkajúce sa bezpečnostného profilu tofacitinibu používaného súbežne s akýmikoľvek inými csDMARD nie sú dostatočné.

Infekcie

V dvojito zaslepenej časti pivotného klinického skúšania fázy 3 (klinické skúšanie JIA-I) bola infekcia najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (44,3 %). Infekcie boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké.

V populácii, v ktorej bola hodnotená integrovaná bezpečnosť, malo 7 pacientov závažné infekcie počas liečby tofacitinibom v rámci obdobia, v ktorom sa hlásili nežiaduce udalosti (až do 28 dní po poslednej dávke skúšaného lieku), čo predstavuje mieru incidencie 1,92 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov: pneumóniu, epidurálny empyém (so sinusitídou a subperiosteálnym abscesom), pilonidálnu cystu, apendicitídu, escherichia pyelonephritis, absces končatiny a zápal močových ciest.

V populácii, v ktorej bola hodnotená integrovaná bezpečnosť, mali 3 pacienti nezávažné udalosti herpes zoster v rámci obdobia, v ktorom sa hlásili nežiaduce udalosti, čo predstavuje mieru incidencie 0,82 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov. Jeden (1) ďalší pacient mal hlásený herpes zoster ako závažnú nežiaducu udalosť mimo stanoveného obdobia, v ktorom bolo povinné hlásiť nežiaduce udalosti.

Pečeňové udalosti

Pacienti v pivotnom klinickom skúšaní s JIA museli mať na to, aby boli vhodní na zaradenie, hladiny AST a ALT nižšie ako 1,5-násobok hornej hranice normálu. V populácii, v ktorej bola hodnotená integrovaná bezpečnosť, boli 2 pacienti so zvýšením ALT ≥ 3-násobok ULN na 2 za sebou nasledujúcich návštevách. Ani jedna udalosť nespĺňala kritériá Hysovho zákona. Obaja pacienti ako základnú liečbu užívali MTX a každá udalosť odoznela po prerušení užívania MTX a trvalom vysadení tofacitinibu.

Laboratórne vyšetrenia

Zmeny vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení u pacientov s JIA boli v programe klinického vývoja konzistentné so zmenami pozorovanými u dospelých pacientov s RA. Pacienti v pivotnom klinickom skúšaní s JIA museli mať na to, aby boli vhodní na zaradenie, počet trombocytov ≥ 100 000 buniek/mm3, a preto nie sú k dispozícii informácie pre pacientov s JIA s počtom trombocytov < 100 000 buniek/mm3 pred začiatkom liečby tofacitinibom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča sledovať pacienta ohľadom prejavov a príznakov nežiaducich reakcií. Na predávkovanie tofacitinibom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba musí byť symptomatická a podporná.

Farmakokinetické údaje do (a vrátane) jednej dávky 100 mg u zdravých dobrovoľníkov ukazujú, že viac ako 95 % podanej dávky sa podľa očakávania vylúči do 24 hodín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutické skupiny: Imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF01

Mechanizmus účinku

Tofacitinib je silný selektívny inhibítor rodiny JAK. V enzymatických analýzach tofacitinib inhibuje JAK1, JAK2, JAK3 a v menšej miere TyK2. Na druhej strane má tofacitinib vysoký stupeň selektivity voči ostatným kinázam v ľudskom genóme. V ľudských bunkách tofacitinib preferenčne inhibuje signalizáciu heterodimérickými cytokínovými receptormi, ktoré sa spájajú s JAK3 a/alebo JAK1, s funkčnou selektivitou cez cytokínové receptory, ktoré signalizujú pomocou párov JAK2. Inhibícia JAK1 a JAK3 tofacitinibom tlmí signalizáciu interleukínov (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) a interferónov typu I a II, čo vedie k modulácii imunitnej a zápalovej odpovede.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s RA bola liečba tofacitinibom do 6 mesiacov spojená so znížením počtu cirkulujúcich CD16/56+ NK buniek závislým od dávky, pričom bolo odhadované maximum zníženia približne po 8 – 10 týždňoch od začiatku liečby. Tieto zmeny sa vo všeobecnosti vyriešili do 2 – 6 týždňov po prerušení liečby. Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšením počtu B-buniek závislým od dávky. Zmeny počtov cirkulujúcich T-lymfocytov a podskupín T-lymfocytov (CD3+, CD4+ a CD8+) boli malé a nekonzistentné.

Po dlhodobej liečbe (medián trvania liečby tofacitinibom približne 5 rokov) počty CD4+ a CD8+ vykázali medián zníženia počtu o 28 %, resp. 27 % oproti vstupnej hodnote. Oproti pozorovanému zníženiu počtu po krátkodobom podávaní vykázali CD16/56+ NK bunky medián nárastu o 73 % od vstupnej hodnoty. Počty CD19+ B-buniek po dlhodobej liečbe tofacitinibom nevykázali žiadne ďalšie zvýšenie. Všetky tieto zmeny v podskupinách lymfocytov sa po dočasnom prerušení liečby vrátili späť na vstupnú hodnotu. Neexistuje žiadny dôkaz o vzťahu medzi závažnými alebo oportúnnymi infekciami či herpes zoster a počtami podskupín lymfocytov (ohľadom sledovania absolútneho počtu lymfocytov pozri časť 4.2).

Zmeny v celkových hladinách IgG, IgM a IgA v sére počas 6-mesačného dávkovania tofacitinibu u pacientov s RA boli malé, neboli závislé od dávky a boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri placebe, čo indikuje neprítomnosť systémovej humorálnej supresie.

Po liečbe tofacitinibom u pacientov s RA boli pozorované rýchle poklesy C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére a uchovali sa počas celého podávania. Zmeny CRP pozorované pri liečbe s tofacitinibom sa do 2 týždňov po prerušení liečby nevrátili úplne späť, čo indikuje dlhšie trvanie farmakodynamickej aktivity oproti polčasu.

Klinické skúšania s očkovacími látkami

V kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s RA začínajúcich liečbu tofacitinibom 10 mg dvakrát denne alebo placebom bol počet pacientov odpovedajúcich na očkovaciu látku proti chrípke podobný v oboch skupinách: tofacitinib (57 %) a placebo (62 %). Pri pneumokokovej polysacharidovej očkovacej látke boli počty odpovedajúcich pacientov nasledujúce: 32 % u pacientov dostávajúcich tofacitinib aj MTX; 62 % pri monoterapii tofacitinibom; 62 % pri monoterapii MTX a 77 % pri placebe. Klinická významnosť týchto pozorovaní nie je známa, avšak podobné výsledky sa dosiahli v samostatnom klinickom skúšaní s očkovacou látkou proti chrípke a pneumokokovou polysacharidovou očkovacou látkou u pacientov dostávajúcich dlhodobo tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

Kontrolované klinické skúšanie bolo vykonané u pacientov s RA so základnou liečbou MTX imunizovaných živou atenuovanou vírusovou očkovacou látkou proti herpesu zoster 2 až 3 týždne pred začiatkom 12-týždňovej liečby tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo placebom. Dôkazy humorálnych a bunkami sprostredkovaných odpovedí na VZV boli po 6 týždňoch pozorované u pacientov liečených tofacitinibom aj placebom. Tieto odpovede boli podobné tým, ktoré boli pozorované u zdravých dobrovoľníkov vo veku 50 rokov a starších. U pacienta bez predchádzajúcej anamnézy infekcie ovčích kiahní a bez protilátok proti varicella vírusu na začiatku došlo k diseminácii očkovacieho kmeňa varicella vírusu 16 dní po očkovaní. Liečba tofacitinibom sa prerušila a pacient sa po liečbe štandardnými dávkami antivirotika zotavil. U pacienta sa následne vytvorila robustná, aj keď oneskorená, humorálna a bunková odpoveď na očkovaciu látku (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída

Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu boli hodnotené v 6 randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných, multicentrických klinických skúšaniach u pacientov starších ako 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR, Americké kolégium reumatológov). Tabuľka 9 poskytuje informácie ohľadom dizajnu náležitého klinického skúšania a charakteristík populácie.

Tabuľka 9: Klinické štúdie vo fáze 3 s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne u pacientov s RA

Klinické skúšanie Klinické skúšanie I (ORAL Solo) Klinické skúšanie II (ORAL Sync) Klinické skúšanie III (ORAL Standard) Klinické skúšanie IV
(ORAL 
Scan)
Klinické skúšanie V
(ORAL Step)
Klinické skúšanie VI
(ORAL 
Start)
Klinické skúšanie VII
(ORAL 
Strategy)
Populácia DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Bez predchádzajúcej liečby MTXa MTX-IR
Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX,
ADA
Základná liečba Žiadnab csDMARD MTX MTX MTX Žiadnab 3 paralelné ramená:
  • Tofacitinib v monoterapii
  • Tofacitinib + MTX
  • ADA + MTX
Hlavné znaky Monoterapia Rôzne csDMARD Aktívna kontrola (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, aktívna porovnávacia látka (MTX), RTG Tofacitinib s a bez MTX v porovnaní s ADA s MTX
Počet liečených pacientov 610 792 717 797 399 956 1 146
Celkové trvanie
klinického skúšania
6 mesiacov 1 rok 1 rok 2 roky 6 mesiacov 2 roky 1 rok
Koprimárne ukazovatele účinnostic 3. mesiac: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(FW) < 2,6 6. mesiac:
ACR20 DAS28- 4(FW) < 2,6
3. mesiac:
HAQ-DI
6. mesiac:
ACR20 DAS28- 4(FW) < 2,6
3. mesiac:
HAQ-DI
6. mesiac: ACR20 mTSS DAS28- 4(FW) < 2,6
3. mesiac:
HAQ-DI
3. mesiac: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(FW) < 2,6 6. mesiac:
mTSS ACR70
6. mesiac:
ACR50
Čas povinného prechodu z placeba na tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne 3. mesiac 6. mesiac (pacienti na placebe s < 20 % zlepšením počtu opuchnutých a bolestivých kĺbov prešli v 3. mesiaci na tofacitinib) 3. mesiac NA NA

a. ≤ 3-týždňové dávky (bez predchádzajúcej liečby MTX).
b. Antimalariká boli povolené.
c. Nasledujúce koprimárne ukazovatele: priemerná zmena od vstupnej hodnoty v mTSS, percento účastníkov dosahujúcich odpovede ACR20 alebo ACR70, priemerná zmena od vstupnej hodnoty v HAQ-DI, percento účastníkov dosahujúcich DAS28-4(FW) < 2,6 (remisia).
mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre, ACR20(70) = zlepšenie podľa American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov) ≥ 20 % (≥ 70 %), DAS28 = skóre aktivity ochorenia (28 kĺbov), FW = rýchlosť sedimentácie erytrocytov, HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia, DMARD = chorobu modifikujúci protireumatický liek, IR = nedostatočná odpoveď, csDMARD = konvenčný syntetický DMARD, TNFi = inhibítor tumor nekrotizujúceho faktora, NA = nevzťahuje sa, ADA = adalimumab, MTX = metotrexát.

Klinická odpoveď

Odpoveď ACR

Percentuálne zastúpenie pacientov liečených tofacitinibom dosahujúcich odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 v klinických skúšaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start a ORAL Strategy je zobrazené v tabuľke 10. Vo všetkých klinických skúšaniach mali pacienti liečení buď tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne v 3. mesiaci a 6. mesiaci štatisticky významné miery odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 oproti pacientom liečeným placebom (alebo oproti MTX v skúšaní ORAL Start).

V priebehu klinického skúšania ORAL Strategy boli odpovede na tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX numericky podobné odpovediam na adalimumab 40 mg + MTX a obidve boli numericky vyššie ako odpovede na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.

Liečebný účinok bol podobný u pacientov nezávisle od stavu reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy alebo stavu ochorenia. Čas do nástupu účinku bol rýchly (už v 2. týždni klinického skúšania ORAL Solo, ORAL Sync a ORAL Step) a rozsah odpovede sa počas trvania liečby naďalej zlepšoval. Rovnako ako pri celkovej odpovedi ACR u pacientov liečených tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne, každá zo zložiek odpovede ACR sa vo všetkých klinických skúšaniach konzistentne zlepšila od vstupnej hodnoty vrátane: počtu bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacienta a lekára, skóre indexu disability (neschopnosti), hodnotenia bolesti a CRP, v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo v kombinácii s MTX alebo iným DMARD.

Tabuľka 10: Pomer (%) pacientov s odpoveďou ACR

ORAL Solo: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD
Ukazovateľ Čas Placebo N = 122 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako monoterapia
N = 241
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako monoterapia
N = 242
ACR20 3. mesiac 26 60*** 65***
6. mesiac NA 69 71
ACR50 3. mesiac 12 31*** 37***
6. mesiac NA 42 47
ACR70 3. mesiac 6 15* 20***
6. mesiac NA 22 29
ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD
Ukazovateľ Čas Placebo + DMARD
N = 158
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + DMARD
N = 312
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + DMARD
N = 315
ACR20 3. mesiac 27 56*** 63***
6. mesiac 31 53*** 57***
12. mesiac NA 51 56
ACR50 3. mesiac 9 27*** 33***
6. mesiac 13 34*** 36***
12. mesiac NA 33 42
ACR70 3. mesiac 2 8** 14***
6. mesiac 3 13*** 16***
12. mesiac NA 19 25
ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
Ukazovateľ Čas Placebo Tofacitinib dvakrát denne + MTX Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň + MTX
    N = 105 5 mg
N = 198
10 mg
N = 197
N = 199
ACR20 3. mesiac 26 59*** 57*** 56***
6. mesiac 28 51*** 51*** 46**
12. mesiac NA 48 49 48
ACR50 3. mesiac 7 33*** 27*** 24***
6. mesiac 12 36*** 34*** 27**
12. mesiac NA 36 36 33
ACR70 3. mesiac 2 12** 15*** 9*
6. mesiac 2 19*** 21*** 9*
12. mesiac NA 22 23 17
ORAL Scan: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
Ukazovateľ Čas Placebo + MTX
N = 156
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX
N = 316
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne
+ MTX
N = 309
ACR20 3. mesiac 27 55*** 66***
6. mesiac 25 50*** 62***
12. mesiac NA 47 55
24. mesiac NA 40 50
ACR50 3. mesiac 8 28*** 36***
6. mesiac 8 32*** 44***
12. mesiac NA 32 39
  24. mesiac NA 28 40
ACR70 3. mesiac 3 10** 17***
6. mesiac 1 14*** 22***
12. mesiac NA 18 27
24. mesiac NA 17 26
ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF
Ukazovateľ Čas Placebo + MTX N = 132 Tofacitinib 5 mg dvakrát denne
+ MTX
N = 133
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne
+ MTX
N = 134
ACR20 3. mesiac 24 41* 48***
6. mesiac NA 51 54
ACR50 3. mesiac 8 26*** 28***
6. mesiac NA 37 30
ACR70 3. mesiac 2 14*** 10*
6. mesiac NA 16 16
ORAL Start: Pacienti bez predchádzajúcej liečby MTX
Ukazovateľ Čas MTX
N = 184
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako monoterapia
N = 370
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako monoterapia
N = 394
ACR20 3. mesiac 52 69*** 77***
6. mesiac 51 71*** 75***
12. mesiac 51 67** 71***
24. mesiac 42 63*** 64***
ACR50 3. mesiac 20 40*** 49***
6. mesiac 27 46*** 56***
12. mesiac 33 49** 55***
24. mesiac 28 48*** 49***
ACR70 3. mesiac 5 20*** 26***
6. mesiac 12 25*** 37***
12. mesiac 15 28** 38***
24. mesiac 15 34*** 37***
ORAL Strategy: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
Ukazovateľ Čas Tofacitinib 5 mg dvakrát denne
N = 384
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX
N = 376
Adalimumab + MTX
N = 386
ACR20 3. mesiac 62,50 70,48ǂ 69,17
6. mesiac 62,84 73,14ǂ 70,98
12. mesiac 61,72 70,21ǂ 67,62
ACR50 3. mesiac 31,51 40,96ǂ 37,31
6. mesiac 38,28 46,01ǂ 43,78
12. mesiac 39,31 47,61ǂ 45,85
ACR70 3. mesiac 13,54 19,41ǂ 14,51
6. mesiac 18,23 25,00ǂ 20,73
12. mesiac 21,09 28,99ǂ 25,91

*p < 0,05
**p < 0,001
***p < 0,0001 oproti placebu (oproti MTX pre ORAL Start)
ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX oproti tofacitinibu 5 mg pre ORAL Strategy (normálne p-hodnoty bez úpravy pre mnohonásobné porovnávania)
QOW = každý druhý týždeň, N = počet analyzovaných účastníkov, ACR20/50/70 = zlepšenie podľa American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov) ≥ 20, 50, 70 %, NA = nevzťahuje sa, MTX = metotrexát.

Odpoveď DAS28-4(FW)

Pacienti v klinických skúšaniach fázy 3 mali na začiatku priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28- 4[FW]) 6,1 - 6,7. U pacientov liečených dávkami 5 mg a 10 mg dvakrát denne oproti pacientom liečeným placebom (0,7 – 1,1) sa v 3. mesiaci pozorovali významné zníženia DAS28-4(FW) oproti vstupnej hodnote (priemerné zlepšenie) o 1,8 – 2,0 a 1,9 – 2,2. Percentuálne zastúpenie pacientov dosahujúcich klinickú remisiu podľa DAS28 (DAS28-4(FW) < 2,6) v ORAL Step, ORAL Sync a ORAL Standard je zobrazené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Počet (%) účastníkov dosahujúcich remisiu podľa DAS28-4(FW) < 2,6 v 3. a 6. mesiaci

  Časový bod N %
ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX 3. mesiac 133 6
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + MTX 3. mesiac 134 8*
Placebo + MTX 3. mesiac 132 2
ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne 6. mesiac 312 8*
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne 6. mesiac 315 11***
Placebo 6. mesiac 158 3
ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
Tofacitinib 5 mg dvakrát denne + MTX 6. mesiac 198 6*
Tofacitinib 10 mg dvakrát denne + MTX 6. mesiac 197 11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX 6. mesiac 199 6*
Placebo + MTX 6. mesiac 105 1

*p < 0,05; ***p < 0,0001 oproti placebu, SC = subkutánne, QOW = každý druhý týždeň, N = počet analyzovaných účastníkov, DAS28 = skóre aktivity ochorenia (28 kĺbov), FW = rýchlosť sedimentácie erytrocytov.

Rádiografická odpoveď

V klinických skúšaniach ORAL Scan a ORAL Start bola inhibícia progresie štruktúrneho poškodenia kĺbov hodnotená rádiograficky a vyjadrená ako priemerná zmena od vstupnej hodnoty v mTSS a jeho zložiek, erózne skóre a skóre zúženia kĺbového priestoru (JSN) v 6. a 12. mesiaci.

V klinickom skúšaní ORAL Scan viedol tofacitinib 10 mg dvakrát denne v kombinácii so základnou liečbou s MTX k významne vyššej inhibícii progresie štruktúrneho poškodenia v 6. a 12. mesiaci ako placebo v kombinácii s MTX. Pri podaní dávky 5 mg dvakrát denne vykazoval tofacitinib v kombinácii s MTX podobné účinky na priemernú progresiu štruktúrneho poškodenia (nie štatisticky významné). Analýzy erózneho a JSN skóre boli konzistentné s celkovými výsledkami.

V skupine placebo v kombinácii s MTX nedošlo v 6. mesiaci u 78 % pacientov k žiadnej rádiografickej progresii (zmena mTSS menšia alebo rovnaká ako 0,5) oproti 89 % a 87 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg, resp. 10 mg (v kombinácii s MTX) dvakrát denne (obe významné oproti placebu v kombinácii s MTX).

V klinickom skúšaní ORAL Start monoterapia tofacitinibom viedla v 6. a 12. mesiaci k významne vyššej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia ako MTX, ako to zobrazuje tabuľka 12, čo sa tiež zachovalo aj v 24. mesiaci. Analýzy erózneho a JSN skóre boli konzistentné s celkovými výsledkami.

V skupine MTX nedošlo v 6. mesiaci u 70 % pacientov k žiadnej rádiografickej progresii oproti 83 % a 90 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne, obe významné oproti MTX.

Tabuľka 12: Rádiografické zmeny v 6. a 12. mesiaci

  ORAL Scan: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
  Placebo + MTX
N = 139
Priemer
(SD)a
Tofacitinib
5 mg dvakrát denne + MTX

N = 277
Priemer
(SD)a
Tofacitinib
5 mg 
dvakrát denne +
MTX 

priemerný rozdiel 
v porovnaní 
s placebomb
(CI)
Tofacitinib
10 mg 
dvakrát denne
+ MTX

N = 290
Priemer (SD)a
Tofacitinib
10 mg 
dvakrát denne +
MTX 

priemerný
rozdiel 
v porovnaní 
s placebomb
(CI)
mTSSc          
Vstupná
hodnota
33 (42) 31 (48) 37 (54)
6. mesiac 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)
12. mesiac 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)
  ORAL Start: Pacienti bez predchádzajúcej liečby MTX
  MTX
N = 168
Priemer (SD)a
Tofacitinib 
5 mg
dvakrát denne
N = 344
Priemer (SD)a
Tofacitinib 
5 mg
dvakrát denne 
priemerný rozdiel 
v porovnaní s MTX(CI)
Tofacitinib 
10 mg
dvakrát denne
N = 368
Priemer (SD)a
Tofacitinib 
10 mg
dvakrát denne
priemerný rozdiel 
v porovnaní s MTX(CI)
mTSSc          
Vstupná
hodnota
16 (29) 20 (41) 19 (39)
6. mesiac 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)
12. mesiac 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)

a SD = smerodajná odchýlka
b Rozdiel medzi priemermi najmenších štvorcov tofacitinibu mínus placebo (95 % CI = interval spoľahlivosti 95 %)
c Údaje v 6. a 12. mesiaci sú priemernou zmenou od vstupnej hodnoty
d Rozdiel medzi priemermi najmenších štvorcov tofacitinibu mínus MTX (95 % CI = interval spoľahlivosti 95 %)

Odpoveď fyzických funkcií a výstupy súvisiace so zdravím

Tofacitinib podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s MTX vykázal podľa merania HAQ-DI zlepšenia vo fyzickej funkcii. Pacienti dostávajúci tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne preukázali významne väčšie zlepšenie vo fyzických funkciách v porovnaní s placebom od začiatku po 3. mesiac (klinické skúšania ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Step) a 6. mesiac (klinické skúšania ORAL Sync a ORAL Standard). Pacienti liečení tofacitinibom 5 alebo 10 mg dvakrát denne preukázali významne väčšie zlepšenie vo fyzických funkciách ako pacienti s placebom už 2. týždeň v klinickom skúšaní ORAL Solo a ORAL Sync. Zmeny od vstupnej hodnoty v HAQ-DI v klinických skúšaniach ORAL Standard, ORAL Step, ORAL Sync sú zobrazené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Priemerná zmena od vstupnej hodnoty v HAQ-DI v 3. mesiaci

Placebo + MTX Tofacitinib 
5 mg dvakrát denne + MTX
Tofacitinib 
10 mg dvakrát denne + MTX
Adalimumab
40 mg QOW 
+ MTX
ORAL Standard: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX
N = 96 N = 185 N = 183 N = 188
-0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***
ORAL Step: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na inhibítor TNF
N = 118 N = 117 N = 125 NA
-0,18 -0,43*** -0,46*** NA
ORAL Sync: Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na DMARD
Placebo + DMARD Tofacitinib
5 mg dvakrát denne 
+ DMARD
Tofacitinib
10 mg dvakrát denne 
+ DMARD
 
N = 147 N = 292 N = 292 NA
-0,21 -0,46*** -0,56*** NA

***p < 0,0001; tofacitinib oproti placebu + MTX, LS = najmenšie štvorce, N = počet pacientov, QOW = každý druhý týždeň, NA = neaplikovateľné, HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou krátkeho zdravotného dotazníka (SF- 36). U pacientov dostávajúcich 5 alebo 10 mg tofacitinibu dvakrát denne v 3. mesiaci došlo k významne väčšiemu zlepšeniu od vstupnej hodnoty v porovnaní s placebom vo všetkých 8 doménach, ako aj v skóre súhrnu fyzickej zložky a súhrnu mentálnej zložky v klinických skúšaniach ORAL Solo, ORAL Scan a ORAL Step. V klinickom skúšaní ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia v SF-36 zachované až 12 mesiacov.

Zlepšenie únavy bolo hodnotené pomocou škály Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia - Únava (FACIT-F) v 3. mesiaci všetkých klinických skúšaní. U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne (v porovnaní s placebom) sa preukázalo významne väčšie zlepšenie ohľadom únavy od vstupnej hodnoty vo všetkých 5 klinických skúšaniach. V klinických skúšaniach ORAL Standard a ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia vo FACIT-F zachované až 12 mesiacov.

Zlepšenie spánku bolo hodnotené pomocou súhrnných škál Problémy so spánkom – Index I a II meraním Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep ) v 3. mesiaci všetkých klinických skúšaní.

U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 alebo 10 mg dvakrát denne sa v klinických skúšaniach ORAL Sync, ORAL Standard a ORAL Scan preukázalo významne väčšie zlepšenie od vstupnej hodnoty v oboch škálach v porovnaní s placebom. V klinických skúšaniach ORAL Standard a ORAL Scan boli u pacientov liečených tofacitinibom priemerné zlepšenia v oboch škálach zachované až 12 mesiacov.

Pretrvávanie klinických odpovedí

Pretrvávanie účinku bolo hodnotené podielom odpovedí ACR20, ACR50, ACR70 v klinických skúšaniach s trvaním do dvoch rokov. Priemerné zmeny HAQ-DI a DAS28-4 (FW) sa u oboch liečebných skupín tofacitinibom zachovali až do konca klinických skúšaní.

Dôkazy o pretrvávaní účinnosti liečby tofacitinibom až 5 rokov sú tiež k dispozícii z údajov z randomizovaného klinického skúšania o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s RA, ktorí boli vo veku 50 rokov alebo starší s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, ako aj z ukončeného nezaslepeného dlhodobého pokračovania klinického skúšania trvajúceho až 8 rokov.

Dlhodobé kontrolované údaje o bezpečnosti

Klinické skúšanie ORAL Surveillance (A3921133) bolo rozsiahle (N = 4 362), randomizované skúšanie s aktívnou kontrolou o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a viac s aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (KV rizikové faktory boli definované ako: súčasný fajčiar cigariet, diagnóza hypertenzie, diabetes mellitus, predčasná ischemická choroba srdca v rodinnej anamnéze, ischemická choroba srdca v anamnéze vrátane revaskularizačného zákroku, bypassu koronárnej artérie, infarktu myokardu, zastavenia srdca, nestabilnej anginy pectoris a akútneho koronárneho syndrómu v anamnéze a prítomnosť extraartikulárneho ochorenia spojeného s RA, napr. reumatoidných uzlov, Sjögrenovho syndrómu, anémie pri chronických ochoreniach, pľúcnych prejavov). Väčšina (viac ako 90 %) pacientov liečených tofacitinibom, ktorí v danom čase alebo v minulosti fajčili, mala dĺžku fajčenia viac ako 10 rokov a medián rokov fajčenia bol 35,0 a 39,0 v uvedenom poradí. Pacienti museli pri vstupe do klinického skúšania užívať stabilnú dávku metotrexátu, počas štúdie bola povolená úprava dávky.

Pacienti boli v pomere 1:1:1 nezaslepene randomizovaní do skupín s liečbou tofacitinibom 10 mg dvakrát denne, tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo inhibítorom TNF (inhibítor TNF bol etanercept 50 mg jedenkrát týždenne alebo adalimumab 40 mg každý druhý týždeň). Koprimárnymi koncovými ukazovateľmi boli potvrdené malígne nádorové ochorenia (okrem NMSC) a potvrdené závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE, major adverse cardiovascular events); kumulatívna incidencia a štatistické vyhodnotenie ukazovateľov boli zaslepené. Klinické skúšanie bolo zameraná na výskyt udalostí, pre ktoré bolo potrebné sledovať najmenej 1 500 pacientov po dobu 3 rokov. Liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne bola v tomto klinickom skúšaní prerušená a pacienti prešli na dávku 5 mg dvakrát denne kvôli signálu venózneho tromboembolizu (VTE), ktorý je závislý od dávky. V prípade pacientov v skupine liečenej tofacitinibom 10 mg dvakrát denne sa údaje získané pred zmenou dávky a po nej analyzovali v ich pôvodne randomizovanej liečebnej skupine.

Klinické skúšanie nesplnilo kritérium neinferiority pre primárne porovnanie kombinovaných dávok tofacitinibu s inhibítorom TNF, keďže horná hranica 95 % CI pre HR prekročila vopred stanovené kritérium neinferiority 1,8 pre potvrdené MACE a potvrdené malígne nádorové ochorenia okrem NMSC.

Výsledky pre potvrdené MACE, potvrdené malignity okrem NMSC a vybrané iné udalosti sú uvedené nižšie.

MACE (vrátane infarktu myokardu) a venózny tromboembolizmus (VTE)

U pacientov liečených tofacitinibom bol v porovnaní s inhibítorom TNF pozorovaný nárast nefatálneho infarktu myokardu. Vyšší výskyt VTE udalostí závislý od dávky bol pozorovaný u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s inhibítorom TNF (pozri časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 14: Miera incidencie a pomer rizika pre MACE, infarkt myokardu a venózny tromboembolizmus

  Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
Tofacitinib 10 mg
dvakrát dennea
Všetky dávky tofacitinibub Inhibítor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)  
Fatálny IMc
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95 % CI) oproti TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)  
IM bez smrteľných následkovc
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)
HR (95 % CI) oproti TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)  
VTEd
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)
HR (95 % CI) oproti
TNFi
1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)  
PEd
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95 % CI) oproti
TNFi
2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)  
DVTd
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)
HR (95 % CI) oproti
TNFi
1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)  

a Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne obsahuje údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v štúdii prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.
b Kombinácia: tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne.
c Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 60 dní od ukončenia liečby.
d Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby.
Skratky: MACE = závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti, IM = infarkt myokardu, VTE = venózny tromboembolizmus,
PE = pľúcna embólia, DVT = trombóza hlbokých žíl, TNF = tumor nekrotizujúci faktor, IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti, Inf = nekonečno

Pomocou multivariantného Coxovho modelu s retrospektívnou selekciou boli identifikované tieto prediktívne faktory pre vývoj IM (fatálny a nefatálny): vek ≥ 65 rokov, muž, fajčenie v súčasnosti alebo v minulosti, anamnéza cukrovky a anamnéza ischemickej choroby srdca (vrátane infarktu myokardu, koronárnej choroby srdca, stabilnej anginy pectoris alebo zákroky na koronárnych tepnách) (pozri časti 4.4 a 4.8).

Malignity

U pacientov liečených tofacitinibom bol v porovnaní s inhibítorom TNF pozorovaný zvýšený výskyt malignít okrem NMSC, najmä karcinómu pľúc, lymfómu a zvýšený výskyt NMSC.

Tabuľka 15: Miera výskytu a pomer rizika maligníta

  Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
Tofacitinib 10 mg
dvakrát denneb
Všetky dávky
tofacitinibuc
Inhibítor TNF
(TNFi)
Malignity okrem NMSC
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)  
Nádorové ochorenie pľúc
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)  
Lymfóm
IR (95 % CI) na 100
pacientorokov
0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)
HR (95 % CI) oproti TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)  
NMSC
IR (95 % CI)
na 100 pacientorokov
0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)  

a Pre malignity okrem NMSC, karcinóm pľúc a lymfóm na základe udalostí, ktoré sa vyskytnú pri liečbe alebo po prerušení liečby do konca štúdie. Pre NMSC na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby.
b Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne zahŕňa údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v štúdii prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.
c Kombinácia tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne.
Skratky: NMSC = nemelanómové nádorové ochorenie kože, TNF = tumor nekrotizujúci faktor , IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti.

Pomocou multivariantného Coxovho modelu s retrospektívnou selekciou boli identifikované tieto prediktívne faktory vzniku malignít s výnimkou NMSC: vek ≥ 65 rokov a fajčenie v súčasnosti alebo v minulosti (pozri časti 4.4 a 4.8).

Mortalita

Zvýšená úmrtnosť sa pozorovala u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s inhibítormi TNF. Mortalita bola spôsobená najmä kardiovaskulárnymi udalosťami, infekciami a malígnymi nádorovými ochoreniami.

Tabuľka 16: Miera incidencie a pomer rizika pre mortalitua

  Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
Tofacitinib 10 mg
dvakrát denneb
Všetky dávky tofacitinibuc Inhibítor TNF (TNFi)
Mortalita (všetky príčiny)
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)  
Fatálne infekcie
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)  
Fatálne KV udalosti
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)
HR (95 % CI) oproti TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)  
Fatálne malignity
IR (95 % CI) na 100 pacientorokov 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)
HR (95 % CI) oproti TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)  

a Na základe udalostí, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 28 dní od ukončenia liečby.
b Skupina liečená tofacitinibom 10 mg dvakrát denne zahŕňa údaje od pacientov, ktorí v dôsledku zmeny v klinickom skúšaní prešli z tofacitinibu 10 mg dvakrát denne na tofacitinib 5 mg dvakrát denne.
c Kombinácia tofacitinib 5 mg dvakrát denne a tofacitinib 10 mg dvakrát denne.
Skratky: TNF = tumor nekrotizujúci faktor, IR = miera incidencie, HR = pomer rizika, CI = interval spoľahlivosti, KV = kardiovaskulárny, Inf = nekonečno

Psoriatická artritída

Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu boli hodnotené v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 u dospelých pacientov s aktívnou PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 citlivé kĺby). Pri skríningovej návšteve museli mať pacienti aktívnu plakovú (ložiskovú) psoriázu. Pre obe klinické skúšania boli primárnymi koncovými ukazovateľmi miera odpovede ACR20 a zmena HAQ-DI po 3 mesiacoch v porovnaní s východiskovými hodnotami.

Klinické skúšanie PsA-I (OPAL BROADEN) hodnotilo 422 pacientov, ktorí predtým nedostatočne odpovedali (v dôsledku nedostatočnej účinnosti alebo intolerancie) na csDMARD (MTX u 92,7 % pacientov); 32,7 % pacientov v tomto klinickom skúšaní predtým nedostatočne odpovedalo na > 1 csDMARD alebo 1 csDMARD a cielený syntetický DMARD (tsDMARD, targeted synthetic DMARD). V klinickom skúšaní OPAL BROADEN nebola povolená predchádzajúca liečba TNF inhibítorom. Všetci pacienti museli súbežne užívať jeden csDMARD; 83,9 % pacientov súbežne dostávalo MTX, 9,5% pacientov súbežne dostávalo sulfasalazín a 5,7% pacientov súbežne dostávalo leflunomid. Medián trvania PsA bol 3,8 roka. V úvode malo 79,9 % pacientov entezitídu a 56,2 % pacientov malo daktylitídu. Pacienti randomizovaní na liečbu tofacitinibom dostávali 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne počas 12 mesiacov. Pacienti randomizovaní na liečbu placebom pokračovali od 3. mesiaca zaslepeným spôsobom buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a liečili sa do 12. mesiaca. Pacienti randomizovaní na adalimumab (aktívne kontrolné rameno) dostávali 40 mg subkutánne každé 2 týždne počas 12 mesiacov.

Klinické skúšanie PsA-II (OPAL BEYOND) hodnotilo 394 pacientov, u ktorých sa ukončila liečba TNF inhibítorom v dôsledku nedostatočnej účinnosti alebo intolerancie; 36,0 % v minulosti nedostatočne odpovedalo na > 1 biologický DMARD. Všetci pacienti museli súbežne užívať 1 csDMARD; 71,6 % pacientov súbežne dostávalo MTX, 15,7% pacientov súbežne dostávalo sulfasalazín a 8,6% pacientov súbežne dostávalo leflunomid. Medián trvania PsA bol 7,5 roka.

V úvode malo 80,7 % pacientov entezitídu a 49,2 % pacientov malo daktylitídu. Pacienti randomizovaní na tofacitinib dostávali 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne počas 6 mesiacov. Pacienti randomizovaní na placebo pokračovali od 3. mesiaca zaslepeným spôsobom buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a liečba trvala do 6. mesiaca.

Znaky a príznaky

Liečba tofacitinibom viedla k významným zlepšeniam niektorých znakov a príznakov PsA, čo sa vyhodnocovalo prostredníctvom kritérií odpovede ACR20 v porovnaní s placebom v 3. mesiaci. V tabuľke 17 sú uvedené výsledky účinnosti pre dôležité koncové ukazovatele.

Tabuľka 17: Podiel (%) pacientov s PsA, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a priemerná zmena oproti východiskovým hodnotám v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND

  Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na klasický syntetický DMARDa (neliečení TNFi) Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na TNFib
  OPAL BROADEN OPAL BEYONDc
Liečebná skupina Placebo Tofacitinib
5 mg dvakrát 
denne
Adalimumab
40 mg SC raz za 2 týždne
Placebo Tofacitinib
5 mg dvakrát 
denne
N 105 107 106 131 131
ACR20
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

33 %
NA
NA

50 %d,*
59 %
68 %

52 %*
64 %
60 %

24 %
NA

50 %d,***
60 %
ACR50
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

10 %
NA
NA

28 %e,**
38 %
45 %

33 %***
42 %
41 %

15 %
NA

30 %e,*
38 %
ACR70
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

5 %
NA
NA

17 %e,*
18 %
23 %

19 %*
30 %
29 %

10 %
NA

17 %
21 %
∆LEIf
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

-0,4
NA
NA

-0,8
-1,3
-1,7

-1,1*
-1,3
-1,6

-0,5
NA

-1,3*
-1,5
∆DSSf
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

-2,0
NA
NA

-3,5
-5,2
-7,4

-4,0
-5,4
-6,1

-1,9
NA

-5,2*
-6,0
PASI75g
3. mesiac
6. mesiac
12. mesiac

15 %
NA
NA

43 %d,***
46 %
56 %

39 %**
55 %
56 %

14 %
NA

21 %
34 %

* Nominálne p ≤ 0,05; ** Nominálne p < 0,001; *** Nominálne p < 0,0001 pre aktívnu liečbu oproti placebu v 3. mesiaci.
Skratky: BSA = plocha povrchu tela; ∆LEI = zmena Leeds indexu entezitídy oproti východiskovej hodnote;
∆DSS = zmena v skóre závažnosti daktylitídy oproti východiskovej hodnote; ACR20/50/70 = zlepšenie o ≥ 20 %, 50 %, 70 % podľa Americkej reumatologickej spoločnosti; csDMARD = klasický syntetický chorobu modifikujúci antireumatický liek; N = počet randomizovaných a liečených pacientov;
NA = neaplikovateľné, pretože údaje pre liečbu placebom nie sú k dispozícii po 3. mesiaci, pretože placebo sa zmenilo na tofacitinib 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne; SC q2w= subkutánne raz za dva týždne; TNFi = inhibítor faktora nekrotizujúceho nádory; PASI =index plochy postihnutia a závažnosti psoriázy; PASI75 = ≥ 75 % zlepšenie PASI.
a Nedostatočná odpoveď na aspoň 1 csDMARD v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie.
b Nedostatočná odpoveď na aspoň 1 TNFi v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie.
c Klinické skúšanie OPAL BEYOND skúšanie trvalo 6 mesiacov.
d Celkovo dosiahnutá štatistická významnosť, pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu.
Dosiahnutá štatistická významnosť pre odpovede ACR (ACR50 a ACR70) pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu.
f Pre pacientov s východiskovým skóre > 0.
g Pre pacientov s východiskovým BSA ≥ 3 % a PASI > 0.

Aj pacienti, ktorí predtým nedostávali TNF inhibítor, aj pacienti, ktorí naň nedostatočne odpovedali, liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne mali významne vyššie miery odpovede ACR20 v porovnaní s placebom v 3. mesiaci. Preskúmaním veku, pohlavia, rasy, východiskovej aktivity ochorenia a podtypu PsA sa neidentifikovali rozdiely v odpovedi na tofacitinib. Počet pacientov s mutilujúcou artritídou alebo s axiálnym postihnutím bol príliš malý na to, aby umožňoval zmysluplné posúdenie.

Štatisticky významné miery odpovedí ACR20 sa pozorovali s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne v oboch klinických skúšaniach už v 2. týždni (prvé vyhodnocovanie po úvodných hodnoteniach) v porovnaní s placebom.

V klinickom skúšaní OPAL BROADEN sa minimálna aktivita ochorenia (MDA) dosiahla u 26,2 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 25,5 % pacientov užívajúcich adalimumab a u 6,7 % pacientov užívajúcich placebo (liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa líšila od placeba o 19,5 % [95 % CI: 9,9; 29,1]) v 3. mesiaci. V klinickom skúšaní OPAL BEYOND sa MDA dosiahla u 22,9 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a u 14,5 % pacientov liečených placebom, avšak liečbou tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa nedosiahla nominálna štatistická významnosť (rozdiel liečby oproti placebu 8,4 % [95 % CI: -1,0, 17,8] v 3. mesiaci).

Rádiografická odpoveď

V klinickom skúšaní OPAL BROADEN sa rádiograficky hodnotila progresia štrukturálneho poškodenia kĺbov s využitím van der Heijdem modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a podiel pacientov s rádiografickou progresiou (zvýšenie mTSS oproti východiskovej hodnote o viac ako 0,5) sa vyhodnocoval v 12. mesiaci. V 12. mesiaci nedošlo k rádiografickej progresii (zvýšenie mTSS oproti východiskovému stavu o 0,5 alebo o menej) u 96 % pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 98 % pacientov dostávajúcich adalimumab 40 mg subkutánne každé 2 týždne.

Kvalita života súvisiaca s fyzickými funkciami a so zdravím

Zlepšenie fyzických funkcií sa meralo prostredníctvom HAQ-DI. U pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie fyzických funkcií (p ≤ 0,05) oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom v 3. mesiaci (pozri tabuľku 18).

Tabuľka 18: Zmena v HAQ-DI oproti východiskovému stavu v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND u pacientov s PsA

  Priemerná zmena metódou najmenších štvorcov v HAQ-DI oproti východiskovému stavu
Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na klasický
syntetický DMARDa (bez predchádzajúcej liečby 
TNFi)
Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYOND
Liečebná
skupina
Placebo Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
Adalimumab 40 mg
SC raz za 2 týždne
Placebo Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
N 104 107 106 131 129
3. mesiac -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***
6. mesiac NA -0,45 -0,43 NA -0,44
12. mesiac NA -0,54 -0,45 NA NA

* Nominálne p ≤ 0,05; *** Nominálne p < 0,0001 pre aktívnu liečbu oproti placebu v 3. mesiaci.
Skratky: DMARD = chorobu modifikujúci antireumatický liek; HAQ-DI = index disability podľa dotazníka hodnotenia zdravia; N = celkový počet pacientov v štatistickej analýze; SC q2w = subkutánne raz za 2 týždne; TNFi = inhibítor faktora nekrotizujúceho tumor.
a Nedostatočná reakcia na aspoň jeden konvenčný syntetický DMARD (csDMARD) v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie.
b Nedostatočná reakcia na najmenej jeden TNF inhibítor (TNFi) v dôsledku nedostatočnej účinnosti a/alebo intolerancie.
c Celkovo dosiahnutá štatistická významnosť pri p ≤ 0,05 s použitím vopred špecifikovaného „step-down“ testovacieho postupu.

Podiel pacientov s odpoveďou podľa HAQ-DI (odpoveď definovaná ako pokles oproti východiskovej hodnote o ≥ 0,35) v 3. mesiaci bol v klinických skúšaniach OPAL BROADEN bol 53 % a OPAL BEYOND bol 50 % u pacientov dostávajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, 31 % (OPAL BROADEN) a 28 % (OPAL BEYOND) u pacientov dostávajúcich placebo a 53 % u pacientov dostávajúcich adalimumab 40 mg subkutánne raz za 2 týždne (len OPAL BROADEN).

Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila prostredníctvom dotazníka SF-36v2, únava sa hodnotila prostredníctvom dotazníka FACIT-F. U pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v SF- 36v2 fyzickej funkčnej doméne, SF-36v2 súhrnnom skóre pre fyzické komponenty a vo FACIT-F skóre v 3. mesiaci v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominálne p ≤ 0,05). Zlepšenia oproti východiskovému stavu v SF-36v2 a FACIT-F ostávali zachované aj v 6. mesiaci (OPAL BROADEN a OPAL BEYOND) a 12. mesiaci (OPAL BROADEN).

U pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne sa preukázalo výraznejšie zlepšenie artritickej bolesti (meranej na vizuálnej analógovej stupnici od 0 do 100) oproti východiskovému stavu od 2. týždňa (prvé hodnotenie po východiskovom hodnotení) do 3. mesiaca v porovnaní s placebom v klinických skúšaniach OPAL BROADEN a OPAL BEYOND (nominálne p ≤ 0,05).

Ankylozujúca spondylitída

Program klinického vývoja tofacitinibu na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti zahŕňal jedno placebom kontrolované potvrdzujúce klinické skúšanie (skúšanie AS-I). Štúdia AS-I bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 48-týždňová liečebná klinická štúdia u 269 dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali (nedostatočná klinická odpoveď alebo intolerancia) na najmenej 2 NSAIDs. Pacienti boli randomizovaní a liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo placebom počas 16 týždňov zaslepenej liečby a následne všetci ďalších 32 týždňov užívali tofacitinib 5 mg dvakrát denne. Pacienti mali aktívne ochorenie definované podľa indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ako aj podľa skóre bolesti chrbta (BASDAI 2. otázka), ktoré boli vyššie alebo rovné 4 napriek liečbe nesteroidným protizápalovým liekom (NSAID), kortikosteroidom alebo DMARD.

Približne 7 % pacientov užívalo súbežne metotrexát a približne 21 % pacientov užívalo súbežne sulfasalazín od východiskového stavu do 16. týždňa. Pacienti mohli užívať stabilnú nízku dávku perorálnych kortikosteroidov (užívalo ich 8,6 %) a/alebo NSAIDs (užívalo ich 81,8 %) od východiskového stavu do 48. týždňa. Dvadsaťdva percent pacientov neodpovedalo dostatočne na 1 alebo 2 inhibítory TNF. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo vyhodnotenie podielu pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ASAS20 v 16. týždni.

Klinická odpoveď

Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne dosiahli výraznejšie zlepšenia v odpovediach ASAS20 a ASAS40 v porovnaní s placebom v 16. týždni (tabuľka 19). U pacientov, ktorí boli liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, sa odpovede udržali od 16. týždňa do 48. týždňa.

Tabuľka 19: Odpovede ASAS20 a ASAS40 v 16. týždni, skúšanie AS-I

  Placebo
(N = 136)
Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne

(N = 133)
Rozdiel oproti placebu
(95 % CI)
Odpoveď ASAS20*, % 29 56 27 (16; 38)**
Odpoveď ASAS40*, % 13 41 28 (18; 38)**

* kontrolovaná chyba I. typu.
** p < 0,0001.

Účinnosť tofacitinibu sa preukázala u pacientov, ktorí neboli predtým liečení bDMARD a u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali (inadequate responders, IR) na TNFi/pacientov, ktorí už boli liečení bDMARD (non-IR) (tabuľka 20).

Tabuľka 20. Odpovede ASAS20 a ASAS40 (%) podľa liekovej anamnézy v 16. týždni, skúšanie AS-I

Predchádzajúca lieková anamnéza Koncový ukazovateľ účinnosti
ASAS20 ASAS40
Placebo N Tofacitinib
5 mg
dvakrát denne

N
Rozdiel
oproti placebu

(95 % CI)
Placebo
N
Tofacitinib
5 mg
dvakrát denne

N
Rozdiel
oproti placebu
(95 % CI)
Predtým neliečení bDMARD 105 102 28
(15; 41)
105 102 31
(19; 43)
TNFi-IR alebo používanie bDMARD (non- IR) 31 31 23
(1; 44)
31 31 19
(2; 37)

ASAS20 = zlepšenie oproti východiskovému stavu o ≥ 20 % a zvýšenie o ≥ 1 jednotku v najmenej 3 doménach na stupnici od 0 do 10 a bez zhoršenia o ≥ 20 % a o ≥ 1 jednotku vo zvyšnej doméne; ASAS40 = zlepšenie oproti východiskovému stavu o ≥ 40 % a zvýšenie o ≥ 2 jednotky v najmenej 3 doménach na stupnici od 0 do 10 a bez akéhokoľvek zhoršenia vo zvyšnej doméne; bDMARD = biologické ochorenie modifikujúce antireumatikum;
IS = interval spoľahlivosti; Non-IR = bez nedostatočnej odpovede; TNFi-IR = nedostatočmá odpoveď na inhibítor tumor- nekrotizujúceho faktora.

Zlepšenia v komponentoch odpovede ASAS a iných indexoch aktivity ochorenia boli výraznejšie pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne ako pre placebo v 16. týždni, ako je uvedené v tabuľke 21. Tieto zlepšenia sa zachovávali u pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne od 16. týždňa do 48. týždňa.

Tabuľka 21: Komponenty ASAS a iné indexy aktivity ochorenia v 16. týždni, skúšanie AS-I

  Placebo
(N = 136)
Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne

(N = 133)
 
  Východisková hodnota (priemer) 16. týždeň
(LSM zmena oproti

východiskovej hodnote)
Východisková hodnota (priemer) 16. týždeň
(LSM zmena oproti

východiskovej hodnote)
Rozdiel oproti placebu
(95 % CI)
Komponenty ASAS          
– Celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom (0 – 10)a,* 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6
(-2,07, -1,05)**
– Celková bolesť chrbtice (0 – 10)a,* 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6
(-2,10, -1,14)**
– BASFI (0 – 10)b,* 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2
(-1,66; -0,80)**
– Zápal (0 – 10)c,* 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7
(-2,18; -1,25)**
Skóre BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4
(-1,88; -1,00)**
BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5
(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0
(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0
(-1,16; -0,79)**

* kontrolovaná chyba I. typu.
** p < 0,0001.
a Merané na numerickej hodnotiacej stupnici, na ktorej 0 = neaktívna alebo bez bolesti, 10 = veľmi aktívna alebo najsilnejšia bolesť.
b Index BASFI meraný na numerickej hodnotiacej stupnici, na ktorej 0 = jednoduché a 10 = nemožné.
c Zápal je priemerom dvoch pacientom hlásených samohodnotení stuhnutosti v rámci BASDAI. d Celkové skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index).
e BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).
f C-reaktívny proteín s vysokou citlivosťou.
g Skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy s C-reaktívnym proteínom. LSM = priemer najmenších štvorcov

Ďalšie výsledky súvisiace so zdravotným stavom

Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne dosiahli oproti východiskovému stavu výraznejšie zlepšenia kvality života pri ankylozujúcej spondylitíde (ASQoL) (-4,0 oproti -2,0) a celkového skóre pre únavu pri funkčnom hodnotení liečby chronického ochorenia (FACIT-F) (6,5 oproti 3,1) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 16. týždni (p < 0,001). Pacienti liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne konzistentne dosahovali výraznejšie zlepšenia oproti východiskovému stavu v súhrne fyzických komponentov (Physical Component Summary, PCS) stanovenom pomcou krátkej formy dotazníka na hodnotenie zdravotného stavu, 2. verzia (SF-36v2), v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 16. týždni.

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť filmom obalených tabliet tofacitinibu na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým subskóre ≥ 2 a subskóre krvácania z konečníka ≥ 1) sa hodnotila v 3 multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúšaniach kontrolovaných placebom: 2 identické klinické skúšania v indukčnej fáze liečby (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2), po ktorých nasledovalo 1 klinické skúšanie s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo TNF inhibítorov. Bolo povolené súbežné podávanie stabilných dávok perorálnych aminosalicylátov a kortikosteroidov (prednizón alebo jeho ekvivalent s dennou dávkou do 25 mg), pričom dávka kortikosteroidov sa postupne znižovala až sa povinne vysadili do 15 týždňov od vstupu do klinického skúšania s udržiavacou liečbou. Tofacitinib sa podával ako monoterapia (tzn. bez súbežného používania biologík a imunosupresív) v liečbe ulceróznej kolitídy.

V tabuľke 22 sú uvedené ďalšie informácie týkajúce sa dizajnu daných klinických skúšaní a charakteristík ich populácií.

Tabuľka 22: Klinické skúšanie fázy 3 s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne u pacientov s ulceróznou kolitídou

  OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain
Liečebné skupiny (Randomizačný pomer) Tofacitinib 10 mg
dvakrát denne
Placebo

(4:1)
Tofacitinib 10 mg
dvakrát denne
Placebo

(4:1)
Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
Tofacitinib 10 mg
dvakrát denne
Placebo

(1:1:1)
Počet zaradených pacientov 598 541 593
Trvanie klinického skúšania 8 týždňov 8 týždňov 52 týždňov
Primárny ukazovateľ
účinnosti
Remisia Remisia Remisia
Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii
Pretrvávajúca remisia bez kortikosteroidov u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe
do skúšania
Predchádzajúce zlyhanie TNFi 51,3 % 52,1 % 44,7 %
Predchádzajúce zlyhanie kortikosteroidov 74,9 % 71,3 % 75,0 %
Predchádzajúce zlyhanie imunosupresív 74,1 % 69,5 % 69,6 %
Používanie kortikosteroidov pri vstupe do skúšania 45,5 % 46,8 % 50,3 %

Skratky: TNFi = inhibítor tumor nekrotizujúceho faktora

Okrem toho sa bezpečnosť a účinnosť tofacitinibu vyhodnocovala v nezaslepenom dlhodobom pokračovacom klinickom skúšaní (OCTAVE Open). Pre OCTAVE Open boli vhodní pacienti, ktorí ukončili 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2), ale nedosiahli klinickú odpoveď, alebo pacienti, ktorí ukončili klinické skúšanie s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) alebo ho predčasne prerušili v dôsledku zlyhania liečby. Pacienti zo skúšaní OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď po 8 týždňoch v skúšaní OCTAVE Open, museli prerušiť účasť v skúšaní OCTAVE Open. Aj po vstupe do skúšania OCTAVE Open sa vyžadovalo postupné znižovanie kortikosteroidov.

Údaje o účinnosti pri indukčnej liečbe (OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2)

Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2 bol podiel pacientov v remisii v 8. týždni a kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bol podiel pacientov so zlepšeným vzhľadom sliznice pri endoskopii v 8. týždni. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (celkové Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálneho subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako endoskopické subskóre 0 alebo 1.

V oboch klinických skúšaniach dosiahol remisiu, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii a klinickú odpoveď v 8. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne ako pacientov liečených placebom, ako je uvedené v tabuľke 23.

Výsledky účinnosti na základe hodnotenia endoskopie v miestach klinického skúšania boli konzistentné s výsledkami účinnosti na základe centrálneho hodnotenia endoskopie.

Tabuľka 23: Podiel pacientov, ktorí dosiahli ukazovatele účinnosti v 8. týždni (klinické skúšania OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2)

  Klinické skúšanie OCTAVE Induction 1
Centrálne hodnotenie endoskopie Lokálne hodnotenie endoskopie
Ukazovateľ Placebo Tofacitinib
10 mg

dvakrát denne
Placebo Tofacitinib
10 mg dvakrát

denne
  N = 122 N = 476 N = 122 N = 476
Remisiaa 8,2 % 18,5 % 11,5 % 24,8 %
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiib 15,6 % 31,3 % 23,0 % 42,4 %*
Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopiic 1,6 % 6,7 % 2,5 % 10,9 %
Klinická odpoveďd 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7 %*
  Klinické skúšanie OCTAVE Induction 2
Centrálne vyhodnotenie
endoskopie
Lokálne vyhodnotenie
endoskopie
Ukazovateľ Placebo Tofacitinib
10 mg

dvakrát denne
Placebo Tofacitinib
10 mg
dvakrát 
denne
  N = 112 N = 429 N = 112 N = 429
Remisiaa 3,6 % 16,6 % 5,4 % 20,7 %
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiib 11,6 % 28,4 % 15,2 % 36,4 %*
Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopiic 1,8 % 7,0 % 0,0 % 9,1 %
Klinická odpoveďd 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %*

* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05.
N = počet pacientov v analyzovanom súbore.
a. Primárny ukazovateľ: Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0.
b. Kľúčový sekundárny ukazovateľ: Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba).
c. Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii bola definovaná ako Mayo endoskopické subskóre 0.
d. Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie Mayo skóre oproti východiskovému stavu o ≥ 3 body a ≥ 30 % a zároveň zníženie subskóre pre krvácanie z konečníka o ≥ 1 bod alebo absolútne subskóre pre krvácanie z konečníka 0 alebo 1.

V oboch podskupinách pacientov s alebo bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítora sa dosiahla remisia a zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii v 8. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne ako u pacientov liečených placebom. Tento rozdiel v liečbe bol konzistentný medzi týmito 2 podskupinami (tabuľka 24).

Tabuľka 24. Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny ukazovateľ účinnosti a kľúčový sekundárny ukazovateľ účinnosti v 8. týždni v podskupinách podľa liečby TNF inhibítorom (klinické skúšanie OCTAVE Induction 1 a klinické skúšanie OCTAVE Induction 2, centrálne hodnotenie endoskopie)

Klinické skúšanie OCTAVE Induction 1
Ukazovateľ Placebo
N = 122
Tofacitinib
10 mg
dvakrát denne

N = 476
Remisiaa
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 1,6 % (1/64) 11,1 % (27/243)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 15,5 % (9/58) 26,2 % (61/233)
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiic
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 6,3 % (4/64) 22,6 % (55/243)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 25,9 %
(15/58)
40,3 %
(94/233)
Klinické skúšanie OCTAVE Induction 2
Ukazovateľ Placebo
N = 112
Tofacitinib
10 mg
dvakrát denne

N = 429
Remisiaa
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 0,0 % (0/60) 11,7 % (26/222)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 7,7 % (4/52) 21,7 % (45/207)
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiic
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 6,7 % (4/60) 21,6 % (48/222)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 17,3 %
(9/52)
35,7 %
(74/207)

TNF = tumor nekrotizujúci faktor; N = počet pacientov v analyzovanom súbore.
a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0.
b. Vrátane pacientov, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom TNF
c. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba).

Už po 2 týždňoch, na najskoršej plánovanej návšteve v rámci klinického skúšania a pri každej nasledujúcej návšteve sa pozorovali významné rozdiely medzi tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a placebom v zmene krvácania z konečníka a frekvencie stolice a parciálnom Mayo skóre oproti východiskovému stavu.

Udržiavacia liečba (OCTAVE Sustain)

Pacienti, ktorí ukončili 8 týždňov v 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou a dosiahli klinickú odpoveď, boli znova randomizovaní do skúšania OCTAVE Sustain. 179 z 593 (30,2 %) pacientov bolo v remisii pri vstupe do skúšania OCTAVE Sustain.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní OCTAVE Sustain bol podiel pacientov v remisii v 52. týždni. Dva kľúčové sekundárne ukazovatele boli podiel pacientov so zlepšeným vzhľadom sliznice pri endoskopii v 52. týždni a podiel pacientov s pretrvávajúcou remisiou bez kortikosteroidov v 24. týždni aj v 52. týždni z pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšania OCTAVE Sustain.

V porovnaní s placebom dosiahol v 52. týždni významne vyšší podiel pacientov v skupine tofacitinib 5 mg dvakrát denne, ako aj v skupine tofacitinib 10 mg dvakrát denne, nasledujúce ukazovatele: remisia, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii, normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii, pretrvávanie klinickej odpovede, remisia u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšania, a pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov v 24. týždni aj v 52. týždni u pacientov v remisii pri vstupe do skúšania, ako je uvedené v tabuľke 25.

Tabuľka 25: Podiel pacientov, ktorí dosiahli ukazovatele účinnosti v 52. týždni (OCTAVE Sustain)

  Centrálne vyhodnotenie endoskopie Lokálne vyhodnotenie endoskopie
Ukazovateľ Placebo
N = 198
Tofacitinib
5 mg
dvakrát denne

N = 198
Tofacitinib
10 mg
dvakrát denne

N = 197
Placebo
N = 198
Tofacitinib
5 mg
dvakrát denne

N = 198
Tofacitinib
10 mg
dvakrát denne

N = 197
Remisiaa 11,1 % 34,3 %* 40,6 %* 13,1 % 39,4 %* 47,7 %*
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri
endoskopiib
13,1 % 37,4 %* 45,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %*
Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopiic 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %*
Pretrvávanie klinickej odpoveded 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %*
Remisia u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšaniaa,f 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %*
Pretrvávajúca remisia bez kortikosteroido v aj v 24. týždni, aj v 52. týždni u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšaniae,f 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %*
Remisia bez kortikosteroido v u pacientov užívajúcich kortikosteroidy pri vstupe do skúšaniaa,g 10,9 % 27,7 % 27,6 % 13,9 % 32,7 % 31,0 %

*p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 pre tofacitinib oproti placebu. N = počet pacientov v analyzovanom súbore.
a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0.
b. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba).
c. Normalizácia vzhľadu sliznice pri endoskopii bola definovaná ako Mayo endoskopické subskóre 0.
d. Pretrvávanie klinickej odpovede bolo definované ako pokles východiskového Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 %, v klinickom skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) a zároveň pokles subskóre krvácania z konečníka o ≥ 1 bod alebo subskóre krvácania z konečníka 0 alebo 1. Pacienti museli mať dosiahnutú klinickú odpoveď pri vstupe do klinického skúšania s udržiavacou liečbou OCTAVE Sustain.
e. Pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov bolo definované ako remisia, pri ktorej pacient neužíval kortikosteroidy, trvajúca najmenej 4 týždne pred návštevou tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni.
f. N = 59 pre placebo, N = 65 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, N = 55 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne.
g. N = 101 pre placebo, N = 101 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, N = 87 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

Oproti placebu dosiahol vyšší podiel pacientov v oboch podskupinách, či už s predchádzajúcim zlyhaním inhibítora TNF, alebo bez predchádzajúceho zlyhania inhibítora TNF, liečených buď tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne nasledujúce cieľové ukazovatele v 52. týždni skúšania OCTAVE Sustain: remisia, zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii alebo pretrvávanie remisie bez kortikosteroidov, tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni, z pacientov, ktorí boli pri vstupe do skúšania v remisii (tabuľka 26). Tento liečebný rozdiel oproti placebu bol podobný medzi tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a tofacitinibom 10 mg dvakrát denne v podskupine pacientov, u ktorých predtým nedošlo k zlyhaniu inhibítora TNF. V podskupine pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba inhibítorom TNF, bol pozorovaný liečebný rozdiel oproti placebu numericky vyšší pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne ako pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne o 9,7 až 16,7 percentuálnych bodov aj v primárnom ukazovateli, aj v kľúčových sekundárnych ukazovateľoch.

Tabuľka 26: Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny ukazovateľ účinnosti a kľúčový sekundárny ukazovateľ účinnosti v 52. týždni v podskupinách podľa liečby inhibítorom TNF (skúšanie OCTAVE Sustain, centrálne hodnotenie endoskopie)

Ukazovateľ Placebo
N = 198
Tofacitinib
5 mg

dvakrát denne
N = 198
Tofacitinib
10 mg

dvakrát denne
N = 197
Remisiaa
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 10/89
(11,2 %)
20/83
(24,1 %)
34/93
(36,6 %)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 12/109
(11,0 %)
48/115
(41,7 %)
46/104
(44,2 %)
Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopiic
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 11/89
(12,4 %)
25/83
(30,1 %)
37/93
(39,8 %)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 15/109
(13,8 %)
49/115
(42,6 %)
53/104
(51,0 %)
Pretrvávajúca remisia bez kortikosteroidov aj v 24. týždni, aj v 52. týždni u pacientov, ktorí boli v remisii pri vstupe do skúšaniad
S predchádzajúcim zlyhaním TNF inhibítora 1/21
(4,8 %)
4/18
(22,2 %)
7/18
(38,9 %)
Bez predchádzajúceho zlyhania TNF inhibítorab 2/38
(5,3 %)
19/47
(40,4 %)
19/37
(51,4 %)

TNF = tumor nekrotizujúci faktor; N = počet pacientov v analyzovanom súbore.
a. Remisia bola definovaná ako klinická remisia (Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne subskóre > 1) a subskóre krvácania z konečníka 0.
b. Vrátane pacientov, ktorí predtým neboli liečení inhibítorom TNF.
c. Zlepšenie vzhľadu sliznice pri endoskopii bolo definované ako Mayo endoskopické subskóre 0 (normálne alebo neaktívne ochorenie) alebo 1 (erytém, zhoršená vaskulárna kresba).
d. Zachovanie remisie bez kortikosteroidov bolo definované ako remisia, pri ktorej pacient neužíval kortikosteroidy, trvajúca najmenej 4 týždne pred návštevou tak v 24. týždni, ako aj v 52. týždni.

Podiel pacientov, u ktorých zlyhala liečba, bol v oboch skupinách s tofacitinibom nižší ako s placebom v každom časovom bode, už od 8. týždňa, teda prvého časového bodu, keď sa vyhodnocovalo zlyhanie liečby, ako znázorňuje obrázok 2.

Obrázok 2. Čas do zlyhania liečby v klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou OCTAVE Sustain (Kaplan-Meierove krivky)

Obrázok 2. z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 47.

p < 0,0001 pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne oproti placebu. p < 0,0001 pre tofacitinib 10 mg dvakrát denne oproti placebu. BID = dvakrát denne

Zlyhanie liečby bolo definované ako zvýšenie Mayo skóre o ≥ 3 body oproti hodnote pri vstupe do klinického skúšania s udržiavacou liečbou zároveň so zvýšením subskóre krvácania z konečníka o ≥ 1 bod a zvýšením endoskopického subskóre o ≥ 1 bod, keď to viedlo k absolútnemu endoskopickému subskóre ≥ 2 po minimálne 8-týždňovej liečbe v klinickom skúšaní.

Výstupy súvisiace so zdravím a kvalitou života

Liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne preukázala výraznejšie zlepšenie oproti východiskovému stavu ako liečba placebom skóre súhrnu fyzickej zložky a skóre súhrnu mentálnej zložky vo všetkých 8 doménach SF-36 v klinických skúšaniach s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) preukázala liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne výraznejšie pretrvávanie zlepšenia oproti placebu v skóre súhrnu fyzickej zložky a skóre súhrnu mentálnej zložky vo všetkých 8 doménach SF-36 v 24. týždni a v 52. týždni.

Oproti placebu preukázala liečba tofacitinibom 10 mg dvakrát denne väčšie zlepšenia oproti východiskovému stavu v 8. týždni v celkovom skóre a v skóre všetkých 4 doménach podľa dotazníka pre zápalové ochorenie čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)) (črevné príznaky, systémová funkcia, emočná funkcia a sociálna funkcia) v klinických skúšaniach s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). V klinickom skúšaní s udržiavacou liečbou (OCTAVE Sustain) preukázala liečba tofacitinibom 5 mg dvakrát denne alebo tofacitinibom 10 mg dvakrát denne výraznejšie pretrvávanie zlepšenia celkového skóre aj skóre všetkých 4 domén IBDQ oproti placebu v 24. týždni a v 52. týždni.

Oproti placebu sa tiež pozorovali zlepšenia v klinických skúšaniach s indukčnou aj udržiavacou liečbou v EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) a v rôznych doménach dotazníka o zhoršení pracovnej produktivity a aktivity (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-UC).

Nezaslepené pokračovacie klinické skúšanie (OCTAVE Open)

Pacienti, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v jednom z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2) po 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne, mohli vstúpiť do nezaslepeného pokračovaciehoklinického skúšania (OCTAVE Open).

Po ďalších 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo 53 % (154/293) pacientov klinickú odpoveď a 14 % (42/293) pacientov dosiahlo remisiu.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 1 z klinických skúšaní s indukčnou liečbou (OCTAVE Induction 1 alebo OCTAVE Induction 2) pri liečbe tofacitinibom 10 mg dvakrát denne, u ktorých ale došlo k zlyhaniu liečby potom, ako sa dávka znížila na tofacitinib 5 mg dvakrát denne alebo po prerušení liečby v skúšaní OCTAVE Sustain (tzn. keď boli randomizovaní na placebo), sa v skúšaní OCTAVE Open dávka zvýšila na tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Po 8 týždňoch užívania tofacitinibu 10 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo remisiu 35 % (20/58) pacientov, ktorí dostávali tofacitinib 5 mg dvakrát denne v skúšaní OCTAVE Sustain a 40 % (40/99) pacientov s prerušením dávkovania v skúšaní OCTAVE Sustain. V 12. mesiaci v skúšaní OCTAVE Open dosiahlo remisiu 52 % (25/48), respektíve 45 % (37/83) týchto pacientov.

Navyše, v 12. mesiaci klinického skúšania OCTAVE Open, u 74 % (48/65) z pacientov, ktorí dosiahli remisiu na konci klinického skúšania OCTAVE Sustain a užívali buď tofacitinib 5 mg dvakrát denne, alebo tofacitinib 10 mg dvakrát denne, pretrvávala remisia počas liečby tofacitinibom 5 mg dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s tofacitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri iných zriedkavých typoch juvenilnej idiopatickej artritídy a ulceróznej kolitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída a juvenilná PsA

Program klinického vývoja tofacitinibu fázy 3 u pacientov s JIA pozostáva z jedného ukončeného klinického skúšania fázy 3 (klinické skúšanie JIA-I [A3921104]) a jedného prebiehajúceho dlhodobého pokračovacieho (LTE) (A3921145) klinického skúšania. Do týchto klinických skúšaní boli zahrnuté nasledujúce podskupiny pacientov s JIA: pacienti buď s RF+ alebo s RF- polyartritídou, rozšírenou oligoartritídou alebo systémovou JIA s aktívnou artritídou a bez aktuálnych systémových príznakov (označované ako súbor údajov pre pJIA) a dve samostatné podskupiny pacientov s juvenilnou PsA a artritídou súvisiacou s entezitídou (ERA). Populácia pJIA, u ktorej bola sledovaná účinnosť, však zahŕňa len podskupiny s buď RF+, alebo RF- polyartritídou alebo rozšírenou oligoartritídou. V podskupine pacientov so systémovou JIA s aktívnou artritídou a bez aktuálnych systémových príznakov boli zaznamenané nejednoznačné výsledky. Pacienti s juvenilnou PsA sú zahrnutí ako samostatná podskupina, v ktorej bola sledovaná účinnosť. Pacienti s ERA nie sú zahrnutí do analýzy účinnosti.

Všetci vhodní pacienti v klinickom skúšaní JIA-I úžívali nezaslepenú liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne počas 18 týždňov (úvodná fáza). Pacienti, ktorí na konci nezaslepenej časti dosiahli odpoveď najmenej JIA ACR30, boli randomizovaní (1 : 1) buď na aktívnu liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami, alebo peororálnym roztokom tofacitinibu alebo na placebo v 26-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze. Pacienti, ktorí na konci úvodnej nezaslepenej fázy nedosiahli odpoveď JIA ACR30 alebo u ktorých došlo kedykoľvek k jednej epizóde vzplanutia, klinické skúšanie ukončili. Do úvodnej nezaslepenej fázy bolo zaradených celkovo 225 pacientov. Z nich bolo 173 (76,9 %) pacientov vhodných na randomizáciu do dvojito zaslepenej fázy buď na aktívnu liečbu tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami, alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne (n = 88), alebo na placebo (n = 85).

58 (65,9 %) pacientov v skupine s tofacitinibom a 58 (68,2 %) pacientov v skupine s placebom počas dvojito zaslepenej fázy užívalo MTX, čo bolo podľa protokolu povolené, ale nie vyžadované.

Do dvojito zaslepenej fázy klinického skúšania bolo randomizovaných a do nižšie uvedených analýz účinnosti zahrnutých 133 pacientov s pJIA [RF+ alebo RF- polyartritídou a rozšírenou oligoartritídou] a 15 s juvenilnou PsA.

Prejavy a príznaky

U signifikantne menšieho podielu pacientov s pJIA v klinickom súšaní JIA-I, ktorí boli liečení tofacitinib 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne, došlo do 44. týždňa k vzplanutiu ochorenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Signifikantne vyšší podiel pacientov s pJIA liečených tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami alebo perorálnym roztokom tofacitinibu dosiahlo odpovede JIA ACR30, 50 a 70 v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 44. týždni (tabuľka 27).

Výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 boli priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre RF+ polyartritídu, RF- polyartritídu, rozšírenú oligoartritídu a jPsA JIA podtypy a boli konzistentné s výsledkami pre celkovú populáciu.

Výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 boli priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre pacientov s pJIA, ktorí boli liečení tofacitinibom 5 mg dvakrát denne so súbežným používaním MTX v 1. deň [n = 101 (76 %)] a ktorí boli liečení tofacitinibom v monoterapii [n = 32 (24 %)]. Navyše boli výskyt vzplanutia ochorenia a výsledky JIA ACR30/50/70 priaznivé pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom aj pre pacientov s pJIA, ktorí mali predchádzajúcu skúsenosť s liečbou bDMARD [n = 39 (29 %)] a pre tých, ktorí predtým neužívali bDMARD [n = 94 (71 %)].

V klinickom skúšaní JIA-I dosiahlo po 2 týždňoch úvodnej nezaslepenej fázy odpoveď JIA ACR30 45,03 % pacientov s pJIA.

Tabuľka 27: Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti u pacientov s pJIA v 44. týždni* v klinickom skúšaní JIA-I (všetky p-hodnoty < 0,05)

Primárny koncový ukazovateľ
(kontrolovaná chyba typu I)
Liečebná skupina Miera výskytu Rozdiel (%) oproti
placebu (95 % CI)
Výskyt vzplanutia ochorenia Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
(N = 67)
28 % -24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo
(N = 66)
53 %
Sekundárne koncové ukazovatele
(kontrolovaná chyba typu I)
Liečebná skupina Miera odpovede Rozdiel (%) oproti
placebu (95 % CI)
JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
(N = 67)
72 % 24,7 (8,50; 40,8)
Placebo
(N = 66)
47 %
JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
(N = 67)
67 % 20,2 (3,72; 36,7)
Placebo
(N = 66)
47 %
JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
(N = 67)
55 % 17,4 (0,65; 34,0)
Placebo
(N = 66)
38 %
Sekundárny koncový ukazovateľ
(kontrolovaná 
chyba typu I)
Liečebná skupina LS priemer
(SEM)
Rozdiel oproti
placebu (95 % CI)
Zmena v indexe disability CHAQ oproti východiskovej hodnote v dvojito zaslepenej časti Tofacitinib 5 mg
dvakrát denne
(N = 67; n = 46)
-0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo
(N = 66; n = 31)
0,00 (0,04)  

ACR = American College of Rheumatology (Americké kolégium reumatológov); CHAQ = dotazník hodnotenia detského zdravia; CI = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce; n = počet pacientov s pozorovaniami na návšteve; N = celkový počet pacientov; JIA = juvenilná idiopatická artritída; SEM = štandardná chyba priemeru
* 26-týždňová dvojito zaslepená fáza trvá od 18. týždňa po 44. týždeň a začína po dni randomizácie.
Koncové ukazovatele s kontrolovanou chybou I. typu sa testujú v tomto poradí: Vzplanutie ochorenia, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, index postihnutia CHAQ.

V dvojito zaslepenej fáze každý z komponentov odpovede JIA ACR vykazoval výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote v nezaslepenej časti (1. deň) v 24. týždni a 44. týždni u pacientov s pJIA liečených perorálnym roztokom tofacitinibu dávkovaným ako 5 mg dvakrát denne alebo ekvivalentom na základe hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v klinickom skúšaní JIA-I.

Kvalita života súvisiaca s fyzickými funkciami a zdravím

Zmeny vo fyzických funkciách sa v klinickom skúšaní JIA-I merali prostredníctvom indexu postihnutia CHAQ. Priemerná zmena indexu postihnutia CHAQ oproti východiskovej hodnote v dvojito zaslepenej časti u pacientov s pJIA bola signifikantne nižšia pri liečbe tofacitinibom 5 mg filmom obalenými tabletami dvakrát denne alebo perorálnym roztokom tofacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne, ako s placebom v 44. týždni (tabuľka 27). Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v dvojito zaslepenej časti hodnoty indexu postihnutia CHAQ bola priaznivá pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom pre RF+ polyartritídu, RF- polyartritídu, rozšírenú oligoartritídu a jPsA JIA podtypy a bola konzistentná s výsledkami pre celkovú populáciu klinického skúšania.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

PK profil tofacitinibu je charakterizovaný rýchlou absorpciou (maximálne koncentrácie v plazme sú dosiahnuté do 0,5 - 1 hodiny), rýchlou elimináciou (polčas ~ 3 hodiny) a zvýšeniami systémovej expozície úmernými k dávke. Stabilné koncentrácie sa dosiahnu po 24 - 48 hodinách s nepatrnou akumuláciou po podaní dvakrát denne.

Absorpcia a distribúcia

Tofacitinib sa dobre absorbuje s biologickou dostupnosťou 74 %. Súbežné podávanie tofacitinibu s veľmi mastným jedlom neviedlo k žiadnym zmenám AUC, ale Cmax sa znížila o 32 %. V klinických štúdiách sa tofacitinib podával bez ohľadu na jedlo.

Po intravenóznom podaní je distribučný objem 87 l. Približne 40 % cirkulujúceho tofacitinibu sa viaže na plazmatické proteíny. Tofacitinib sa prednostne viaže na albumín a nezdá sa, že by sa viazal na α1- acid glykoproteín. Tofacitinib sa rovnomerne distribuuje medzi červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia a eliminácia

Približne 70 % materského liečiva tofacitinibu sa metabolizuje pečeňou a 30 % materského liečiva sa vylučuje obličkami. Metabolizmus tofacitinibu je primárne sprostredkovaný cez CYP3A4 s malým príspevkom CYP2C19. V klinickom skúšaní s rádioaktívnym značením u ľudí bolo viac ako 65 % celkovej cirkulujúcej rádioaktivity priradenej nezmenenému liečivu, pričom zvyšných 35 % bolo pripísaných 8 metabolitom, z ktorých každý prispieval k celkovej rádioaktivite menej ako 8 %.

U zvieracích druhov boli pozorované všetky metabolity a predpokladá sa, že majú menej ako 10- násobný potenciál ako tofacitinib na inhibíciu JAK1/3. V ľudských vzorkách neboli zistené žiadne dôkazy stereokonverzie. Farmakologická aktivita tofacitinibu je pripisovaná materskej molekule. In vitro je tofacitinib substrátom pre MDR1, ale nie pre proteín rezistencie nádorového ochorenia prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), OATP1B1/1B3 alebo OCT1/2.

Farmakokinetika u pacientov

Enzymatická aktivita enzýmov CYP je u pacientov s RA znížená kvôli chronickému zápalu.

U pacientov s RA sa klírens tofacitinibu po perorálnom podaní nemení v čase, z čoho vyplýva, že liečba tofacitinibom nenormalizuje enzýmovú aktivitu CYP.

Populačná analýza PK u pacientov s RA ukázala, že systémové vystavenie (AUC) tofacitinibu pri extrémnej telesnej hmotnosti (40 kg, 140 kg) bolo podobné (do 5 %) ako u pacienta s telesnou hmotnosťou 70 kg. U starších pacientov vo veku 80 rokov sa odhaduje, že majú AUC vyššie o menej ako 5 % oproti priemeru vo veku 55 rokov. U žien sa odhaduje, že majú AUC o 7 % nižšie ako muži. Dostupné údaje tiež ukázali, že pri AUC tofacitinibu nie sú žiadne veľké rozdiely medzi pacientmi bielej, čiernej a ázijskej rasy. Bol pozorovaný približne lineárny vzťah medzi telesnou hmotnosťou a distribučným objemom, čo viedlo k vyššej maximálnej hodnote (Cmax) a nižšej minimálnej hodnote (Cmin) koncentrácií u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou. Tento rozdiel sa však nepovažuje za klinicky významný. Variabilita medzi účastníkmi (percentuálny koeficient variácie) v AUC tofacitinibu sa odhaduje na približne 27 %.

Výsledky populačnej PK analýzy u pacientov s aktívnou PsA, stredne ťažkou až ťažkou UC alebo AS sú konzistentné s výsledkami u pacientov s RA.

Porucha funkcie obličiek

Osoby s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 - 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek mali o 37 %, 43 % a 123 % vyššiu AUC ako osoby s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). U osôb vo finálnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD) bol príspevok dialýzy na celkový klírens tofacitinibu relatívne nízky. Po jednej dávke 10 mg priemerná AUC u osôb s ESRD založená na koncentráciách meraných v deň, kedy neprebiehala dialýza, bola približne o 40 % (90 % intervaly spoľahlivosti: 1,5 – 95 %) vyššia ako u osôb s normálnou funkciou obličiek. V klinických štúdiách sa tofacitinib nehodnotil u pacientov so vstupnými hodnotami klírens kreatinínu (odhadnuté podľa Cockcroft- Gaultovej rovnice) nižšími ako 40 ml/min (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Osoby s miernou (skóre Child Pugh A) a stredne ťažkou (skóre Child Pugh B) poruchou funkcie pečene mali o 3 % a 65 % vyššiu AUC oproti osobám s normálnou funkciou pečene. V klinických štúdiách nebol tofacitinib hodnotený u osôb s ťažkou (skóre Child Pugh C) poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4), ani u pacientov s pozitívnym skríningom na hepatitídu typu B alebo C.

Interakcie

Tofacitinib nie je inhibítor alebo induktor CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4) a nie je inhibítor UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7).

Tofacitinib nie je inhibítor MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 alebo MRP v klinicky významných koncentráciách.

Porovnanie farmakokinetiky liekovej formy tabliet s predĺženým uvoľňovaním a filmom obalených tabliet

11 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním tofacitinibu jedenkrát denne preukázali farmakokinetickú ekvivalenciu (AUC a Cmax) s 5 mg filmom obalenými tabletami tofacitinibu dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Populačná PK analýza založená na výsledkoch aj pre tofacitinib 5 mg filmom obalené tablety dvakrát denne, aj pre perorálny roztok tofacitinibu ekvivalentný hmotnosti dvakrát denne naznačila, že aj klírens tofacitinibu, aj distribučný objem u pacientov s JIA klesajú so znižujúcou sa telesnou hmotnosťou. Z dostupných údajov vyplýva, že neexistujú žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozícii tofacitinibu (AUC) na základe veku, rasy, pohlavia, typu pacienta alebo východiskovej závažnosti ochorenia. Variabilita medzi účastníkmi (% koeficient variácie) v (AUC) sa odhadla na približne 24 %.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách boli pozorované účinky tofacitinibu na imunitný a hematopoetický systém, ktoré boli pripisované farmakologickým vlastnostiam (inhibícia JAK). Pri klinicky relevantných dávkach boli pozorované sekundárne účinky kvôli imunosupresii, ako napríklad bakteriálne a vírusové infekcie a lymfóm. Lymfóm bol pozorovaný u 3 z 8 dospelých opíc pri 6- alebo 3-násobku hladiny klinickej expozície tofacitinibu (neviazané AUC u ľudí pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne) a u 0 zo 14 mladých opíc pri 5- alebo 2,5-násobku hladiny klinickej expozície pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne. Hladina expozície u opíc bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) pre lymfómy bola približne 1- alebo 0,5-násobok hladiny klinickej expozície pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne. Ostatné nálezy pri dávkach prekračujúcich expozíciu u ľudí zahŕňali účinky na pečeň a gastrointestinálny systém.

Na základe výsledkov sérií in vitro a in vivo testov génových mutácií a chromozomálnych aberácií sa zistilo, že tofacitinib nie je mutagénny ani genotoxický.

Karcinogénny potenciál tofacitinibu sa hodnotil v 6-mesačnej štúdii karcinogenity na rasH2 transgénnych myšiach a v 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch. U myší nebol tofacitinib karcinogénny pri 38- alebo 19-násobných expozíciách oproti hladine klinickej expozície pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne. U potkanov boli pozorované benígne nádory testikulárnych intersticiálnych buniek (Leydigove bunky): benígne nádory Leydigových buniek u potkanov nie sú spojené s rizikom nádorov Leydigových buniek u ľudí. U samíc potkanov boli pozorované hibernómy (malignity hnedého tukového tkaniva) pri expozíciách vyšších alebo rovných 83- alebo 41-násobku hladiny klinickej expozície pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne. U samíc potkanov boli pozorované benígne tymómy pri 187- alebo 94-násobku hladiny klinickej expozície pri dávkovaní 5 mg alebo 10 mg dvakrát denne.

Preukázalo sa, že tofacitinib je teratogénny u potkanov a králikov, a u potkanov má účinky na samičiu fertilitu (znížená frekvencia gravidity, znížené počty žltých teliesok, implantačných miest a životaschopných plodov, zvýšenie skorej resorpcie), pôrod a peri/postnatálny vývoj. Tofacitinib nemá žiadny účinok na mužskú fertilitu, pohyblivosť spermií ani koncentráciu spermií. Tofacitinib sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov približne v 2-násobných koncentráciách oproti sérovým od 1 do 8 hodín po dávke. V štúdiách na mladých potkanoch a opiciach nedošlo u samčekov alebo samičiek k žiadnym účinkom na vývoj kostí súvisiacim s tofacitinibom, pri expozíciách podobných tým, ktoré sa dosahujú pri dávkach schválených u ľudí.

V štúdiách na mladých zvieratách sa nepozorovali žiadne zistenia súvisiace s tofacitinibom, ktoré naznačujú vyššiu senzitivitu pediatrickej populácie v porovnaní s dospelými. V štúdii fertility na mladých potkanoch sa nezaznamenal žiadny dôkaz o vývojovej toxicite, žiadne účinky na pohlavné dospievanie a žiadny dôkaz o reprodukčnej toxicite (párenie a plodnosť) po dosiahnutí pohlavnej zrelosti. V štúdiách na 1-mesačných mladých potkanoch a 39-týždňových mladých opiciach boli účinky na imunitné a hematologické parametre súvisiace s tofacitinibom konzistentné s účinkami pozorovanými pri inhibícii JAK1/3 a JAK2. Tieto účinky boli reverzibilné a konzistentné s účinkami pozorovanými aj u dospelých zvierat pri podobných expozíciách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
stearát horečnatý

Filmový obal

hypromelóza 6cP (E464)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktózy
makrogol 3350
triacetín
FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) - indigokarmín (E132) (len pre 10 mg)
FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133) - indigokarmín (E133) (len pre 10 mg)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

XELJANZ 5 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše so silikagélovým vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom zabezpečeným pred deťmi obsahujúce 60 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Blistre s hliníkovou fóliou/hliníkovou fóliou vystuženou PVC obsahujúce 14 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 56, 112 alebo 182 filmom obalených tabliet.

XELJANZ 10 mg filmom obalené tablety

HDPE fľaše so silikagélovým vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom zabezpečeným pred deťmi obsahujúce 60 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Blistre s hliníkovou fóliou/hliníkovou fóliou vystuženou PVC obsahujúce 14 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 56, 112 alebo 182 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1178/001 
EU/1/17/1178/002 
EU/1/17/1178/003 
EU/1/17/1178/004 
EU/1/17/1178/005 
EU/1/17/1178/006 
EU/1/17/1178/007 
EU/1/17/1178/008 
EU/1/17/1178/009 
EU/1/17/1178/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. marca 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 04. marca 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

Posledná zmena: 24/03/2025

Mohlo by vás zaujímať

ADC Interakcie