Zarzio 48 MU/0,5 ml sol ijf 48 MU (striek.inj.skl.napln. s ochr.krytom ihly) 5x0,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každý ml roztoku obsahuje 60 miliónov jednotiek (MU) (čo zodpovedá 600 mikrogramom [μg]) filgrastimu*.
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 MU (čo zodpovedá 300 µg) filgrastimu v 0,5 ml.

Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každý ml roztoku obsahuje 96 miliónov jednotiek (MU) (čo zodpovedá 960 mikrogramom [μg]) filgrastimu*.
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 MU (čo zodpovedá 480 µg) filgrastimu v 0,5 ml.

* rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) produkovaný v E. coli technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocná látka so známym účinkom

Každý ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke (na injekciu alebo infúziu)

Číry, bezfarebný až slabo žltkastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u pacientov s nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli malígnemu nádorovému ochoreniu (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov) a skrátenie trvania neutropénie u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko dlhotrvajúcej závažnej neutropénie.
  U dospelých a detí, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, je bezpečnosť a účinnosť filgrastimu podobná.
• Mobilizácia progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC). 
• U pacientov, detí alebo dospelých so závažnou kongenitálnou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) ≤ 0,5 × 10⁹/l a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze je dlhodobé podávanie filgrastimu indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania stavov súvisiacich s infekciou.
• Liečba perzistentnej neutropénie (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacientov s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika výskytu bakteriálnych infekcií, keď nie sú vhodné iné možnosti liečby neutropénie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba filgrastimom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, ktoré má skúsenosti s liečbou G-CSF a hematológiou a má potrebné diagnostické vybavenie. Postupy mobilizácie a aferézy sa majú vykonávať v spolupráci s onkohematologickým centrom, ktoré má zodpovedajúce skúsenosti v tejto oblasti a v ktorom je možné správne vykonávať monitorovanie krvotvorných progenitorových buniek.

Nariadená cytotoxická chemoterapia

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň). Prvá dávka filgrastimu sa má podať minimálne 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii. V randomizovaných klinických skúšaniach bola použitá subkutánna dávka 230 μg/m²/deň (4,0 až 8,4 μg/kg/deň).

Podávanie dennej dávky filgrastimu má pokračovať pokiaľ neodoznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a ich počet sa nevráti na normálne hodnoty. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a pri lymfoidnej leukémii sa očakáva, že dĺžka liečby, ktorá spĺňa tieto kritériá, bude maximálne 14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej terapii akútnej myeloidnej leukémie môže byť liečba podstatne dlhšia (až 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, sa zvyčajne 1 až 2 dni po začiatku liečby filgrastimom prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov. Z dôvodu dosiahnutia trvalej terapeutickej odpovede sa však liečba filgrastimom nemá prerušiť pred odoznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum a pokiaľ sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Predčasné ukončenie liečby filgrastimom pred odoznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum sa neodporúča.¨

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať jedenkrát denne vo forme subkutánnej injekcie alebo po rozriedení v 5 % roztoku glukózy vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej aspoň 30 minút (pozri časť 6.6). Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánne podanie. V štúdii, v ktorej sa podávala jednorazová dávka, sa zistilo, že intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický význam tohto zistenia pre viacnásobné podanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podania lieku závisí od individuálnych klinických okolností.

U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň). Prvá dávka filgrastimu sa má podať najskôr 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a najskôr 24 hodín po infúzii kostnej drene.

Keď sa prekročí dolná hranica (nadir) počtu neutrofilov, denná dávka filgrastimu sa má titrovať v závislosti od zmeny počtu neutrofilov nasledovne:

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať ako intravenózna infúzia počas 30 minút alebo 24 hodín alebo ako kontinuálna subkutánna infúzia počas 24 hodín. Filgrastim sa má zriediť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna transplantácia PBPC

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC v monoterapii je 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) počas 5 - 7 po sebe nasledujúcich dní. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň sú často postačujúce. Za iných okolností môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Podávanie filgrastimu má pokračovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň), podávaná od prvého dňa po skončení chemoterapie, až pokiaľ neodoznie očakávaný maximálny pokles počtu neutrofilov a kým sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v období, keď ANC stúpa z < 0,5 × 10⁹/l na > 5,0 × 10⁹/l. U pacientov, ktorí sa nepodrobili extenzívnej chemoterapii, zvyčajne postačí jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.

Spôsob podávania

Filgrastim na mobilizáciu PBPC v monoterapii:

Filgrastim sa môže podávať ako subkutánna kontinuálna infúzia počas 24 hodín alebo ako subkutánna injekcia. Pri infúznom podaní je potrebné filgrastim zriediť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Filgrastim na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii: Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

Na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Dávkovanie

V prípade mobilizácie PBPC u normálnych darcov sa má filgrastim podávať v dávke 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) počas 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa získalo 4 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu.

Spôsob podávania

Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou (SCN)

Dávkovanie

Kongenitálna neutropénia:

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,2 MU/kg/deň (12 μg/kg/deň) podaná v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia:

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň) podaná v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.

Úprava dávkovania:

Filgrastim sa má podávať denne ako subkutánna injekcia, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu 1,5 × 10⁹/l a kým sa neudrží na ešte vyššej hodnote. Keď sa dosiahne odpoveď, má sa stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie tejto hodnoty. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie lieku. Po 1 - 2 týždňoch liečby sa môže začiatočná dávka zdvojnásobiť alebo rozdeliť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta. Potom sa dávka môže individuálne upravovať každé 1 - 2 týždne tak, aby sa priemerný počet neutrofilov udržal medzi hodnotami 1,5 × 10⁹/l a 10 × 10⁹/l. U pacientov so závažnými infekciami sa môže zvážiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. V klinických skúšaniach sa u 97 % pacientov, u ktorých sa dostavila odpoveď, dosiahla úplná odpoveď pri dávkach ≤ 24 μg/kg/deň. Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastimu v dávkach vyšších ako 24 μg/kg/deň u pacientov s SCN nebola stanovená.

Spôsob podávania

Kongenitálna, idiopatická alebo cyklická neutropénia: Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

U pacientov s infekciou HIV

Dávkovanie

Pri zvrate neutropénie:

Odporúčaná začiatočná dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/deň (1 μg/kg/deň) s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MU/kg/deň (4 μg/kg/deň), pokiaľ sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 × 10⁹/l). V klinických štúdiách odpovedalo na tieto dávky viac ako 90 % pacientov a zvrat neutropénie sa dosiahol v priemere po 2 dňoch.

U malého počtu pacientov (< 10 %) boli na dosiahnutie zvratu neutropénie potrebné dávky až 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň).

Na udržanie normálneho počtu neutrofilov:

Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť počiatočnú dávku tak, aby zodpovedala dennému dávkovaniu 30 MU/deň (300 μg/deň). Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná, v závislosti od hodnôt ANC u pacienta, na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách > 2,0 × 10⁹/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU/deň (300 μg/deň) počas 1 - 7 dní do týždňa, aby sa hodnota ANC udržala na hodnote > 2,0 × 10⁹/l, s priemernou frekvenciou dávky 3 dni do týždňa. Dlhodobé podávanie lieku môže byť nevyhnutné na udržanie hodnoty ANC > 2,0 × 10⁹/l.

Spôsob podávania

Zvrat neutropénie alebo udržanie normálneho počtu neutrofilov: Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

Starší pacienti

Do klinických skúšaní s filgrastimom bol zahrnutý malý počet starších pacientov. Žiadne špeciálne štúdie však v tejto skupine neboli vykonané, a preto nemožno stanoviť špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Poškodenie funkcie obličiek

Štúdie filgrastimu u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene preukázali, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u normálnych jedincov. Za týchto okolností nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrické použitie pri SCN a nádorovom ochorení

Šesťdesiatpäť percent pacientov sledovaných v SCN študijnom programe malo menej ako 18 rokov. V tejto vekovej skupine, ktorá zahŕňala najviac pacientov s kongenitálnou neutropéniou bola účinnosť liečby jednoznačná. U pediatrických pacientov liečených kvôli SCN sa nezaznamenali žiadne rozdiely v profile bezpečnosti.

Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov naznačujú, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých aj detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné.

Odporúčané dávkovania u pediatrických pacientov sú rovnaké ako u dospelých, ktorí dostávajú myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF), má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Osobitné upozornenia a opatrenia súvisiace s indikáciami

Precitlivenosť

U pacientov liečených filgrastimom bola hlásená precitlivenosť, vrátane anafylaktických reakcií, vyskytujúcich sa pri úvodnej alebo následnej liečbe. U pacientov s klinicky významnou precitlivenosťou natrvalo ukončite podávanie Zarzia. Nepodávajte Zarzio pacientom s precitlivenosťou na filgrastim alebo pegfilgrastim v anamnéze.

Pľúcne nežiaduce účinky

Pľúcne nežiaduce účinky, osobitne intersticiálna choroba pľúc, boli hlásené po podaní G-CSF. Zvýšené riziko môže byť u pacientov, ktorí majú v nedávnej anamnéze pulmonálne infiltráty alebo pneumóniu. Prepuknutie pulmonálnych prejavov, ako sú kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologickými dôkazmi pľúcnych infiltrátov a zhoršenie pulmonálnych funkcií môže predstavovať začiatočné prejavy syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Za takýchto okolností je podávanie filgrastimu potrebné ukončiť a poskytnúť patričnú liečbu.

Glomerulonefritída

U pacientov užívajúcich filgrastim a pegfilgrastim bola hlásená glomerulonefritída. Vo všeobecnosti sa po znížení dávky alebo po vysadení filgrastimu a pegfilgrastimu prípady glomerulonefritídy upravili. Odporúča sa sledovať rozbor moču.

Syndróm kapilárneho presakovania

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť život ohrozujúci ak je jeho liečba oneskorená, sa zaznamenal po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémoma hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Po podaní filgrastimu sa u pacientov a normálnych darcov opísali vo všobecnosti asymptomatické prípady splenomegálie a prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne. Z toho dôvodu je potrebné starostlivo sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Má sa zvážiť diagnóza ruptúry sleziny u darcov a/alebo pacientov, ktorí hlásia bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena. Zistilo sa, že zníženie dávok filgrastimu viedlo u pacientov so závažnou chronickou neutropéniou k spomaleniu alebo zastaveniu progresie zväčšovania sleziny a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia.

Rast malígnych buniek

G-CSF môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné účinky možno pozorovať u niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Myelodisplastický syndróm alebo chronická myeloidná leukémia

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou neboli stanovené. Filgrastim nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Obzvlášť je potrebná pozornosť pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Akútna myeolidná leukémia

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myelogénnou leukémiou (acute myelogenous leukaemia, AML) sa má filgrastim podávať s opatrnosťou. Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s de novo AML vo veku < 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nie sú stanovené.

Trombocytopénia

U pacientov, ktorí dostávali filgrastim, bola hlásená trombocytopénia. Majú sa dôkladne monitorovať počty trombocytov, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastimom. U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia (počet trombocytov < 100 × 10⁹/l) sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastimu.

Leukocytóza

U menej ako 5 % pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastimom v dávkach nad 0,3 MU/kg/deň (3 μg/kg/deň) bol pozorovaný počet bielych krviniek 100 × 10⁹/l alebo vyšší. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky, ktoré je možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká súvisiace so závažnou leukocytózou sa má počas liečby filgrastimom pravidelne kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prevýši 50 × 10⁹/l po ich očakávanom poklese na minimum, liečba filgrastimom má byť okamžite ukončená. Ak sa filgrastim podáva na mobilizáciu PBPC, podávanie filgrastimu sa má ukončiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie, ak sa počet leukocytov zvýši > 70 × 10⁹/l.

Imunogenicita

Podobne ako u všetkých terapeutických proteínov aj tu existuje možnosť imunogenicity. Miera tvorby protilátok proti filgrastimu je všeobecne nízka. Objavujú sa väzbové protilátky, ako možno očakávať u všetkých biologických prípravkov, doteraz však nesúviseli s neutralizačnou aktivitou.

Osobitné upozornenia a opatrenia súvisiace s komorbiditami

Osobitné upozornenia pri kosáčikovitej črte a kosáčikovitej anémii

U pacientov s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou sa pri použití filgrastímu zaznamenala kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna. Lekári musia byť opatrní pri predpisovaní filgrastimu pacientom s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou.

Osteoporóza

U pacientov s osteoporózou ako základným ochorením, ktorí podstupujú kontinuálnu liečbu s filgrastimom dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie minerálnej denzity kostí.

Osobitné opatrenia u pacientov s nádorovým ochorením

Filgrastim sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené dávkovacie režimy.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov vysokými dávkami chemoterapie je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávkovanie chemoterapeutík môže viesť k zvýšenej toxicite vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri informácie k predpisovaniu použitých špecifických chemoterapeutík).

Účinok chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime).

Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Dokázalo sa, že použitie filgrastimom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia u pacientov s rakovinou prsníka a pľúc

V pozorovacej štúdii po uvedení na trh sa myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) spájali s užívaním pegfilgrastimu, alternatívneho lieku G-CSF, v spojení s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou u pacientov s rakovinou prsníka alebo pľúc. Podobná spojitosť medzi filgrastimom a MDS/AML nebola pozorovaná. Napriek tomu je potrebné u pacientov s rakovinou prsníka alebo pľúc monitorovať prejavy a príznaky MDS/AML.

Ďalšie osobitné opatrenia

Účinky filgrastimu sa neskúmali u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi. Filgrastim účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, kedy sa uplatňuje jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (napríklad u tých, ktorí sú liečení extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumorom).

U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred transplantáciou, boli príležitostne hlásené cievne poruchy vrátane veno-okluzívneho ochorenia a porúch objemu telesných tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časť 4.8 a 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s prechodne abnormálnymi snímkami kostí. To je potrebné vziať do úvahy pri interpretácii výsledkov RTG kostí.

Aortitída bola hlásená po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) u zdravých pacientov a u pacientov s rakovinou. Medzi príznaky patrí horúčka, abdominálna bolesť, nevoľnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po vysadení G-CSF. Pozri tiež časť 4.8.

Osobitné opatrenia u pacientov s mobilizáciou PBPC

Mobilizácia

Žiadne prospektívne randomizované porovnanie dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotný filgrastim alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou) v rámci rovnakej populácie pacientov nebolo vykonané. Priame porovnanie rozličných štúdií je ťažké pre rozdiel medzi jednotlivými pacientmi a laboratórnymi vyšetreniami CD34⁺ buniek. Z tohto dôvodu je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vzhľadom na celkové ciele liečby individuálne u každého pacienta.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifickú toxicitu voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu s filgrastimom sa však ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.

Zhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastimom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34⁺ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie a odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34⁺ buniek a rýchlosťou obnovenia trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, avšak kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto hodnotu korelujú s rýchlejším obnovením, výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné opatrenia u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC nie je priamym klinickým prínosom pre normálnych darcov a má sa vziať do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Osobitná pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu neboli stanovené u normálnych darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 × 10⁹/l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % skúmaných pacientov. V tejto skupine bol v dvoch prípadoch zaznamenaný počet trombocytov < 50 × 10⁹/l v dôsledku leukaferézy.

Ak je potrebných viac leukaferéz, zvláštna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 × 10⁹/l pred leukaferézou. Aferéza sa vo všeobecnosti nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 × 10⁹/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo ktorí majú poruchy hemostázy.

Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

Osobitné opatrenia u príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom

Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom môžu byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné opatrenia u pacientov s SCN

Filgrastim sa nesmie podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniou, u ktorých sa vyvinie leukémia alebo preukáže leukemický vývoj.

Počty krvných buniek

Vyskytujú sa ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickom skúšaní bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie u pacientov s SCN liečených filgrastimom. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s kongenitálnou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastimom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili poruchy vrátane monozómie 7. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým poruchám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ďalšie osobitné opatrenia

Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Častá bola hematúria a u malého počtu pacientov sa vyskytla proteinúria. Na sledovanie týchto stavov sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou neboli stanovené.

Osobitné opatrenia u pacientov s infekciou HIV

Počty krvných buniek

Absolútny počet neutrofilov (ANC) sa má dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby s filgrastimom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastimu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 - 3 dní podávania filgrastimu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas prerušovaného dávkovania na úrovni 30 MU/deň (300 μg/deň) filgrastimu sa môžu objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC u pacientov. Na určenie dolnej hranice ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgrastimu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnych terapií. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastimom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infiltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium, alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastimu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastimu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením neboli dostatočne preukázané.

Pomocné látky

Zarzio obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie, ak nie sú dostupné iné alternatívy.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Filgrastim sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované u malej skupiny pacientov liečených súbežne filgrastimom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie sa môže zhoršiť.

Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických skúšaniach nepreskúmali.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastimu. Hoci táto interakcia nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz, že takáto interakcia je škodlivá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgrastimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Zvýšená incidencia embryonálnych strát bola zistená u králikov pri dávkach niekoľkonásobne vyšších než bežná klinická expozícia a v prítomnosti toxicity pre matku (pozri časť 5.3). Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastimu u gravidných žien.

Zarzio sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa filgrastim/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Zarziom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Filgrastim nemal vplyv na reprodukčné schopnosti ani fertilitu u samcov ani samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filgrastim môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní filgrastimu sa môžu objaviť závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najzávažnejšie nežiaduce účinky, ktoré sa môžu objaviť počas liečby filgrastimom, patria: anafylaktická reakcia, závažné pľúcne nežiaduce udalosti (vrátane intersticiálnej pneumónie a ARDS), syndróm kapilárneho presakovania, závažná splenomegália/ruptúra sleziny, u pacientov s SCN transformácia na myelodysplastický syndróm alebo leukémiu, u pacientov s alogénnou transplantáciou kostnej drene alebo s transplantáciou progenitorových buniek periférnej krvi sa môže objaviť GvHD a u pacientov s kosáčikovitou anémiou kríza kosáčikovitej anémie.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú pyrexia, muskuloskeletálna bolesť (ktorá zahŕňa bolesť kostí, chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť v končatinách, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť hrudníka, bolesť krku), anémia, vracanie a nauzea. V klinických skúšaniach u pacientov s nádorovým ochorením bola muskuloskeletálna bolesť mierna alebo stredne silná u 10 % pacientov a silná u 3 % pacientov.

b. Súhrn nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Údaje v tabuľkách nižšie popisujú nežiaduce reakcie hlásené z klinických skúšaní a spontánnych hlásení. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

^a Pozri časť c (Popis vybraných nežiaducich reakcií)
^b U pacientov po alogénnej transplantácii kostnej drene boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časť c).
^c Zahŕňa bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť v končatinách, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť v hrudi, bolesť krku
^d Prípady pozorované po uvedení na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC
^e Nežiaduce účinky s vyššou mierou výskytu u pacientov s filgrastimom v porovnaní s placebom a súvisiace s následkami pôvodného malígneho ochorenia alebo cytotoxickej chemoterapie.

3. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie, vyrážky, urtikárie, angioedému, dyspnoe ahypotenzie, vyskytujúce sa pri počiatočnej alebo následnej liečbe. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy vyskytli opätovne, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Liečba filgrastimom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

Pľúcne nežiaduce účinky

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli v niektorých prípadoch hlásené pľúcne nežiaduce účinky vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc, pľúcneho edému a pľúcnej infiltrácie vedúce k respiračnému zlyhaniu alebo syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.4).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Po podaní filgrastimu boli hlásené prípady splenomegálie a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Syndróm kapilárneho presakovania

Pri užívaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov sa zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Dermálna vaskulitída

U pacientov liečených filgrastimom bola hlásená dermálna vaskulitída. Mechanizmus rozvoja vaskulitídy u pacientov liečených filgrastimom nie je známy. U 2 % pacientov s SCN bola hlásená dermálna vaskulitída počas dlhodobého používania filgrastimu.

Leukocytóza

U 41 % normálnych darcov sa pozorovala leukocytóza (počet bielych krviniek > 50 × 10⁹/l) a u 35 % darcov sa pozorovala prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 × 10⁹/l) po podaní filgrastimu a leukaferézy (pozri časť 4.4).

Sweetov syndróm

U pacientov liečených filgrastimom boli hlásené prípady Sweetovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza).

Pseudodna (pyrofosfát chondrokalcinózy)

U pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastimom bola hlásená pseudodna (pyrofosfát chondrokalcinózy).

GvHD

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

4. Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné, čo naznačuje, že neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach filgrastimu súvisiace s vekom.

Jediným konzistentne hláseným nežiaducim účinkom bola muskuloskeletálna bolesť‚ čo sa zhoduje so skúsenosťami u dospelej populácie.

Na ďalšie vyhodnotenie používania filgrastimu u pediatrických pacientov nie sú k dispozícii dostatočné informácie.

5. Ďalšie špeciálne populácie

Geriatrické použitie

Medzi pacientmi vo veku nad 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti v porovnaní s mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) pacientmi dostávajúcimi cytotoxickú chemoterapiu a klinické skúsenosti neodhalili žiadne rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie používania filgrastimu u geriatrických pacientov pre ostatné schválené indikácie filgrastimu.

Pediatrickí pacienti s SCN

U pediatrických pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou dostávajúcich chronickú liečbu filgrastimom boli hlásené prípady zníženej hustoty kostného tkaniva a osteoporózy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania filgrastimom neboli stanovené. Prerušenie liečby filgrastimom obyčajne vedie k 50 % zníženiu počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s návratom k normálnym hodnotám v priebehu 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Zarzio je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Zarzio obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastim) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastim indukovať aj mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov a bazofilov oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred liečbou. Pri dodržaní odporúčaných dávok závisí zvýšenie počtu neutrofilov od veľkosti dávky.

Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastimom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastimom klesá počet cirkulujúcich neutrofilov o 50 % v priebehu 1 - 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu v priebehu 1 - 7 dní.

Použitie filgrastimu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastimom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo po myeloablatívnej liečbe pred transplantáciou kostnej drene. Výskyt horúčky a zaznamenaných infekcií nebol znížený v žiadnom z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.

Použitie filgrastimu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii hematopoetických progenitorových buniek v periférnej krvi. Tieto autológne PBPC je možné odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov.

U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času neliečenej obnovy počtu trombocytov v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia hodnotiaca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou (TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality spojenej so skorou liečbou.

^a Analýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; niektoré štúdie použili GM-CSF
^b Analýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia

Použitie filgrastimu na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

U normálnych darcov dávka 1 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) podaná subkutánne v priebehu 4 - 5 po sebe nasledujúcich dňoch umožňuje odber ≥ 4 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu, a to u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.

Použitie filgrastimu u pacientov, detí alebo dospelých s SCN (závažná kongenitálna, cyklická a idiopatická neutropénia) spôsobuje pretrvávajúci nárast ANC v periférnej krvi a redukuje výskyt infekcií a s nimi súvisiacich príhod.

Použitie filgrastimu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U pacientov s infekciou HIV liečených filgrastimom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.

G-CSF, tak ako iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endoteliálne bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Randomizované, dvojito zaslepené, prekrížené štúdie s jednou a viacerými dávkami vykonané u 204 zdravých dobrovoľníkov preukázali, že farmakokinetický profil Zarzia bol porovnateľný s profilom referenčného lieku po subkutánnom a intravenóznom podaní.

Absorpcia

Jedna subkutánna dávka 0,5 MU/kg (5 µg/kg) mala za následok maximálne koncentrácie v sére po čase t_max = 4,5 ± 0,9 hod [priemer + štandardná odchýlka (SD)].

Distribúcia

Objem distribúcie v krvi je približne 150 ml/kg. Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8 - 16 hodín. Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastimu v sére, či už sa podáva intravenózne alebo subkutánne.

Eliminácia

Po jednorazových subkutánnych dávkach dosahoval priemerný polčas eliminácie filgrastimu v sére (t_1/2) hodnoty od 2,7 hodiny (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 hodiny (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) a po 7 dňoch podávania sa predĺžil na 8,5 - 14 hodín.

Nepretržitá infúzia s filgrastimom počas maximálne 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla žiadny dôkaz akumulácie lieku a výsledkom boli porovnateľné polčasy vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Filgrastim bol predmetom štúdií toxicity po opakovanom podávaní v trvaní až 1 rok. Ukázali sa zmeny, ktoré je možné pripísať očakávaným farmakologickým účinkom. Zahŕňajú zvýšenie hladiny leukocytov, myeloidnú hyperpláziu v kostnej dreni, extramedulárnu granulopoézu a zväčšenie sleziny. Všetky tieto zmeny po ukončení liečby zmizli.

Účinky filgrastimu na prenatálny vývoj boli študované u potkanov a králikov. Intravenózne (80 µg/kg/deň) podávanie filgrastimu králikom počas organogenézy bolo toxické pre matku. Bola pozorovaná zvýšená miera spontánnych potratov, postimplantačných strát a znížený priemerný počet živých zvierat vo vrhu a znížená fetálna hmotnosť.

Podľa údajov hlásených pre iný prípravok s filgrastimom, podobný referenčnému prípravku s filgrastimom, boli pozorované porovnateľné nálezy a zvýšený výskyt fetálnych malformácií pri dávke 100 µg/kg/deň toxické pre matku, ktorá zodpovedala systémovej expozícii rovnajúcej sa približne 50 až 90-násobku expozícií pozorovaných u pacientov liečených klinickou dávkou 5 µg/kg/deň. Dávka, pri ktorej neboli v tejto štúdii pozorované nežiaduce účinky charakteru embryofetálnej toxicity, predstavovala 10 µg/kg/deň, čo zodpovedalo systémovej expozícii rovnajúcej sa približne 3 až 5-násobku expozície pozorovanej u pacientov liečených klinickou dávkou.

U gravidných potkanov nebola pozorovaná žiadna toxicita pre matku ani fetálna toxicita pri dávkach až 575 µg/kg/deň. Mláďatá potkanov, ktorým bol podaný filgrastim počas perinatálneho a laktačného obdobia, vykazovali oneskorenú vonkajšiu diferenciáciu a rastovú retardáciu (≥ 20 µg/kg/deň) a mierne znížené prežívanie (100 µg/kg/deň).

Nebol pozorovaný žiadny vplyv filgrastimu na fertilitu samcov alebo samíc potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina glutámová
Sorbitol (E420)
Polysorbát 80
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Zarzio sa nesmie riediť s roztokom chloridu sodného.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Zriedený filgrastim sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály, pokiaľ nie je zriedený v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) (pozri časť 6.6).

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku na infúziu bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije hneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ zriedenie neprebehlo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

V rámci času použiteľnosti a na účely ambulantného použitia, môže pacient vybrať liek z chladničky a uskladniť pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25 °C) pre jednorazové použitie do 8 dní. Po tomto čase sa liek nemá uskladniť späť do chladničky, ale má byť zlikvidovaný.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele) a ochranným krytom ihly, obsahujúca 0,5 ml roztoku.

Veľkosti balenia 1, 3, 5 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Smie sa použiť len číry roztok bez častíc.

Náhodné vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu filgrastimu.

Zarzio neobsahuje žiadne konzervačné látky. S ohľadom na možnú mikrobiologickú kontamiáciu sú injekčné striekačky Zarzio určené len na jednorazové použitie.

Riedenie pred podaním (voliteľné)

Ak je to potrebné, Zarzio sa môže riediť v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).

Riedenie na konečnú koncentráciu < 0,2 MU/ml (2 μg/ml) sa v žiadnom prípade neodporúča.

U pacientov liečených filgrastimom zriedeným na koncentrácie < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).

Príklad: V konečnom objeme 20 ml sa má k celkovej dávke filgrastimu nižšej ako 30 MU (300 μg) pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20 %) podľa Ph. Eur.

Po zriedení v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) je filgrastim kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane polyvinylchloridu, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly

Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej striekačky tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vyťahujte ihlu injekčnej striekačky z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
6250 Kundl
Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
EU/1/08/495/001
EU/1/08/495/002 
EU/1/08/495/003 
EU/1/08/495/004

Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
EU/1/08/495/005
EU/1/08/495/006 
EU/1/08/495/007 
EU/1/08/495/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. februára 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. novembra 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 28/05/2024