Zemplar 5 mikrogramov/ml injekčný roztok sol inj 5 µg (liek.inj.skl.) 5x1 ml (5 ml)

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2020/02252-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zemplar 5 mikrogramov/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 5 µg parikalcitolu.

Každá 1 ml ampulka obsahuje 5 µg parikalcitolu.
Každá 2 ml ampulka obsahuje 10 µg parikalcitolu.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 5 µg parikalcitolu.
Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 10 µg parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom:
etanol (20 % V/V), propylénglykol (30 % V/V).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný vodný roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Parikalcitol je indikovaný na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyreoidizmu u dospelých pacientov s ochorením obličiek v štádiu 5, ktorí podstupujú dialýzu.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

1) Úvodná dávka sa vypočíta podľa východiskových hladín parathormónu (PTH):

Úvodná dávka parikalcitolu sa vypočíta podľa vzorca:

alebo

a podáva sa intravenóznym (i.v.) bolusom nie častejšie ako každý druhý deň, kedykoľvek počas dialýzy.

V klinických štúdiách bola maximálna bezpečne podaná dávka až 40 mikrogramov.

2) Titračná dávka:

V súčasnej dobe akceptovaný cieľový rozptyl hladín PTH u pacientov na dialýze v konečnom štádiu zlyhania obličiek sú hladiny maximálne 1,5 až 3x vyššie ako je horná hranica normálnej hodnoty u neuremických pacientov, t. j. pre intaktný PTH 15,9 až 31,8 pmol/l (150 až 300 pg/ml). Na dosiahnutie príslušných fyziologických výsledných parametrov je potrebné starostlivé sledovanie a individuálna titrácia dávok. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo pretrváva zvýšenie upraveného kalcio-fosfátového súčinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je potrebné znížiť dávku alebo liečbu prerušiť dovtedy, kým nedôjde k normalizácii týchto parametrov. Potom sa opäť začne podávanie parikalcitolu, a to v nižšej dávke. Môže byť potrebné dávky znížiť v súlade s poklesom hladín PTH ako odpovede na liečbu.

V tabuľke je uvedený navrhovaný postup na titráciu dávky:

Akonáhle je stanovená dávka, je potrebné sledovať hladiny vápnika a fosfátov v sére minimálne v mesačných intervaloch. Stanovenie intaktného PTH v sére sa odporúča každé 3 mesiace. Počas úpravy dávky parikalcitolu môže byť potrebné vykonávať laboratórne vyšetrenia častejšie.

Porucha funkcie pečene

Koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. V tejto skupine pacientov nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti s dávkovaním.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Zemplaru u detí nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje u detí mladších ako 5 rokov. V súčasnosti dostupné informácie o podávaní lieku pediatrickej populácii sú popísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Starší pacienti

Sú len obmedzené skúsenosti s používaním parikalcitolu u pacientov vo veku 65 rokov a starších v klinických štúdiách fázy III. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 65 rokov alebo staršími a mladšími pacientmi.

Spôsob podávania

Zemplar injekčný roztok sa podáva hemodialyzačným prístupom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Toxicita vitamínu D

Hyperkalciémia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže vyústiť do nárastu sérových hladín vápnika a môže viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne titrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva viazače fosfátov na báze vápnika, dávka týchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie prerušiť.

Chronická hyperkalciémia môže byť spojená s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nemajú podávať súbežne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalciémie a zvýšenie súčinu Ca x P (pozri časť 4.5).

Toxicita srdcových glykozidov je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie, týkajúce sa pomocných látok

Dávka 40 mikrogramov tohto lieku podaná dospelému s hmotnosťou 70 kg by viedla k expozícii etanolu približne 18 mg /kg, čo by mohlo spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) asi o 3 mg/100 ml.

Na porovnanie, u dospelého, ktorý vypije pohár vína alebo 500 ml piva, bude BAC pravdepodobne 50 mg/100 ml.

4.5 Liekové a iné interakcie

S injekciami parikalcitolu sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Bola však vykonaná interakčná štúdia medzi ketokonazolom a kapsulovou liekovou formou parikalcitolu.

Ketokonazol: Ketokonazol je známy nešpecifický inhibítor viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačujú, že ketokonazol môže interagovať s enzýmami, zodpovednými za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Zvýšená pozornosť je potrebná pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu (pozri časť 4.4). U zdravých jedincov sa študoval účinok opakovaných dávok 200 mg ketokonazolu, podávaných 5 dní dvakrát denne na farmakokinetiku kapsúl parikalcitolu. V prítomnosti ketokonazolu bola C_max parikalcitolu ovplyvnená minimálne, ale AUC_0-∞ bola približne dvojnásobná. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín, v porovnaní s 9,8 hodinami, keď bol parikalcitol podávaný samostatne. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že po perorálnom alebo intravenóznom podaní parikalcitolu pravdepodobne nie je maximálne zvýšenie AUC_∞ parikalcitolu v dôsledku liekovej interakcie s ketokonazolom vyššie ako približne dvojnásobné.

Špecifické interakčné štúdie s injekčným parikalcitolom neboli uskutočnené. Toxicita srdcových glykozidov je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je potrebná opatrnosť pri súbežnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu (pozri časť 4.4).

Lieky obsahujúce fosfáty alebo analógy vitamínu D sa nemajú podávať spoločne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalciémie a zvýšenie súčinu Ca x P (pozri časť 4.4).

Vysoké dávky liekov obsahujúcich vápnik alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nemajú používať súbežne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže vyskytnúť hypermagneziémia.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, viazače fosfátov) sa nemajú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny hliníka v krvi a toxický účinok hliníka na kosti.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Zemplar sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa parikalcitol/jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali, že sa parikalcitol/jeho metabolity vylučujú do mlieka (detaily pozri v časti 5.3).

Nie je možné vylúčiť riziko pre novorodenca/dojča.

Rozhodnutie o tom, či sa má prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť podávanie Zemplaru, sa má urobiť na základe zváženia prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny účinok parakalcitolu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Po podaní parikacitolu sa môže objaviť závrat, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Približne 600 pacientov bolo liečených parikacitolom v klinických štúdiách fáz II/III/IV. Nežiaduce reakcie sa hlásili celkovo u 6 % pacientov, ktorým sa podával parikacitol.

Najčastejšou nežiaducou reakciou súvisiacou s liečbou parikacitolom bola hyperkalciémia, ktorá sa vyskytla u 4,7 % pacientov. Hyperkalciémia závisí od stupni zníženia hladiny PTH a je možné ju minimalizovať správnou titráciou dávky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov, nežiaducej reakcie a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

^*Frekvencie nežiaducich reakcií po uvedení lieku na trh sa nedajú odhadnúť a boli hlásené ako „Neznáme“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.

Predávkovanie parikalcitolom môže viesť k hyperkalciémii, hyperkalciúrii, hyperfosfatémii a nadmernému potlačeniu PTH (pozri časť 4.4).

V prípade predávkovania sa majú monitorovať prejavy a príznaky hyperkalciémie (hladiny vápnika v sére) a je potrebné informovať lekára. V prípade potreby sa má začať liečba.

Parikalcitol nie je pri dialýze významne eliminovaný. Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitej redukcie dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom kalcia, prerušenie užívania kalciových doplnkov, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, posúdenie elektrokardiografických abnormalít (dôležité u pacientov, ktorí užívajú srdcové glykozidy) a hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu cez bezkalciový dialyzačný roztok, ak je to odôvodnené.

Keď sa hladiny sérového vápnika vrátia na normálne hodnoty, môže sa znovu začať podávanie parikalcitolu v nižšej dávke. Ak sa vyskytnú pretrvávajúce a výrazne zvýšené hladiny sérového vápnika, môžu sa zvážiť viaceré terapeutické alternatívy. Medzi ne patrí podávanie liekov, ako sú fosfáty a kortikosteroidy, ako aj opatrenia na navodenie diurézy.

Zemplar injekčný roztok obsahuje pomocnú látku propylénglykol 30 % V/V. V súvislosti s podávaním propylénglykolu vo vysokých dávkach boli ako toxické účinky propylénglykolu popísané jednotlivé prípady útlmu centrálneho nervového systému, hemolýzy a laktátovej acidózy. Aj keď sa nepredpokladá ich výskyt pri podávaní Zemplaru, pretože propylénglykol sa hemodialýzou odstráni, musí sa vziať do úvahy riziko toxického účinku v prípadoch predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparatyreoidálne látky, ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D₂) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D(VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú resorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje hladiny parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky, aby sa udržal kostný objem a zlepšenie povrchová mineralizácia. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým ochorením obličiek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť injekčného parikalcitolu sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu ochorenia obličiek na dialýze. Šesť najmladších pacientov liečených parikalcitolom v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka parikalcitolu bola 0,04 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH menej ako 500 pg/ml, alebo 0,08 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH ≥ 500 pg/ml. Na základe hladín sérového iPTH, kalcia a súčinu Ca x P sa dávka parikalcitolu zvyšovala o 0,04 µg/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených parikalcitolom a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine s parikalcitolom sa vyskytli u 60 % pacientov dve nadväzné 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu nadmerných zvýšení hladín iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine s parikalcitolom ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Farmakokinetika parikalcitolu sa študovala u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (CHZO) (CKD štádium 5), u ktorých bola potrebná hemodialýza. Parikalcitol sa podával ako intravenózny bolus. V priebehu dvoch hodín od podania dávok v rozmedzí od 0,04 do 0,24 μg/kg koncentrácie parikalcitolu výrazne poklesli a potom klesali logaritmicko-lineárne s priemerným polčasom asi 15 hodín. Pri opakovanom podaní parikalcitolu sa nepozorovala jeho akumulácia. Väzba parikalcitolu na plazmatické bielkoviny in vitro bola veľmi výrazná (> 99,9 %) a nesaturovateľná v koncentračnom rozmedzí 1 až 100 ng/ml.

Biotransformácia

V moči aj v stolici bolo detegovaných niekoľko neznámych metabolitov, pričom parikalcitol nebol detegovaný v moči. Neuskutočnila sa charakterizácia a identifikácia týchto metabolitov. Tieto metabolity predstavovali spolu 51 % rádioaktivity v moči a 59 % rádioaktivity v stolici.

Eliminácia

V klinickej štúdii u zdravých osôb tvorila plazmatickú rádioaktivitu po jednorazovom intravenóznom podaní bolusovej dávky ³H-parikalcitolu 0,16 μg/kg (n = 4) materská látka. Parikalcitol sa vylučoval primárne hepatobiliárne, pretože 74 % podanej rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo stolicou a iba 16 % močom.

Špeciálne skupiny pacientov

Pohlavie, rasa a vek

U sledovaných dospelých pacientov sa nepozorovali žiadne farmakokinetické rozdiely z hľadiska veku alebo pohlavia. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely z hľadiska rasy.

Porucha funkcie pečene

Koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. U týchto pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávok. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú s liečbou parikalcitolom žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy pozorované v štúdiách toxicity s opakovanými dávkami u hlodavcov a u psov boli všeobecne prisudzované kalciemickej aktivite parikalcitolu. K účinkom nejednoznačne súvisiacim s hyperkalciémiou patrilo zníženie počtu leukocytov a atrofia týmusu u psov a zmeny hodnôt APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). V klinických skúškach s parikalcitolom sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvňoval fertilitu u samcov alebo samíc potkanov a nezistili sa dôkazy jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Podávanie vysokých dávok iných prípravkov s vitamínom D zvieratám počas gravidity viedlo k teratogenéze. Dokázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvňuje životaschopnosť plodov a podporuje významný vzostup perinatálnej a postnatálnej mortality novonarodených potkanov.

V štúdiách genotoxicity in vitro a in vivo sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenity na hlodavcoch neodhalili žiadne špeciálne riziko pre použitie u ľudí.

Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli mierne vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

etanol (20 % V/V)
propylénglykol (30 % V/V)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Medzi propylénglykolom a heparínom dochádza k interakcii, pričom propylénglykol neutralizuje účinok heparínu. Zemplar injekčný roztok obsahuje propylénglykol ako pomocnú látku, a preto sa má podávať cez iný injekčný port ako heparín.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky – injekčná liekovka
2 roky - ampulka

Použiť ihneď po otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna ampulka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.

Jedna injekčná liekovka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.

Dostupné balenia:
Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 1 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 2 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 1 ml injekčného roztoku.
Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 2 ml injekčného roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Lieky na parenterálne podanie je potrebné pred podaním vizuálne prehliadnuť na obsah cudzorodých látok a zmenu farby. Roztok je číry a bezfarebný.

Len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, 821 08 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 87/0274/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. novembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. novembra 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2020