ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml con dsf (liek.inj.skl.) 1x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát na infúznu disperziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje 2 mg doxorubicínium-chloridu v pegylovanej lipozomálnej formulácii.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, lypozomálna forma, je doxorubicínium-chlorid enkapsulovaný v lipozómoch s povrchovo naviazaným metoxypolyetylénglykolom (MPEG). Tento proces je známy ako pegylácia a chráni lipozómy pred ich detekciou mononukleárnym fagocytárnym systémom (mononuclear phagocyte system – MPS), čo predlžuje čas cirkulácie v krvi.

Pomocné látky so známym účinkom

Obsahuje úplne hydrogenovaný sójový lecitín (zo sójových bôbov) – pozri časť 4.3.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát pre infúznu disperziu

Priesvitná červená disperzia v injekčnej liekovke z číreho skla. Pri prezeraní za vhodných podmienok viditeľnosti má byť prakticky bez častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ZOLSKETIL pegylated liposomal je indikovaný:

• Ako monoterapia u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých je zvýšené kardiálne riziko.
• Na liečbu pokročilého ovariálneho karcinómu u žien, u ktorých zlyhala liečba prvej línie chemoterapie na báze platiny.
• V kombinácii s bortezomibom na liečbu progresívneho mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorým bola podaná aspoň jedna predchádzajúca liečba a ktorí už absolvovali transplantáciu kostnej drene alebo na ňu nie sú vhodní.
• Na liečbu Kaposiho sarkómu (KS) súvisiaceho s AIDS u pacientov s nízkym počtom CD4 (< 200 CD4 lymfocytov/mm³) a extenzívnym mukokutánnym alebo viscerálnym ochorením.

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa môže použiť ako systémová chemoterapia prvej línie alebo ako chemoterapia druhej línie u pacientov s AIDS-KS, ktorí neznášali alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia po predchádzajúcej kombinovanej systémovej chemoterapii, ktorá obsahovala najmenej dve z nasledujúcich látok: alkaloidy rodu vinca, bleomycín a štandardný doxorubicín (alebo iný antracyklín).

ZOLSKETIL pegylated liposomal je indikovaný dospelým.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa špecializovaného na podávanie cytotoxických látok.

ZOLSKETIL pegylated liposomal má  jedinečné farmakokinetické vlastnosti a nesmie sa pri používaní zamieňať s inými formuláciami doxorubicínium-chloridu.

Dávkovanie

Karcinóm prsníka / Karcinóm ovária

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa podáva intravenózne v dávke 50 mg/m² raz za každé 4 týždne tak dlho, kým ochorenie nepostupuje a pacient liečbu naďalej toleruje.

Mnohopočetný myelóm

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa podáva v dávke 30 mg/m² na 4. deň 3-týždňového liečebného režimu s bortezomibom ako hodinová infúzia podávaná okamžite po infúzii bortezomibu.

Dávkovacia schéma bortezomibu pozostáva z 1,3 mg/m² v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne. Dávka sa má opakovať, pokiaľ na ňu pacienti reagujú uspokojivo a znášajú liečbu. Na 4. deň sa môže dávkovanie obidvoch liekov posunúť až o 48 hodín, ak je to z medicínskeho hľadiska potrebné.

Dávky bortezomibu sa musia podať v minimálnom rozmedzí 72 hodín.

Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa podáva intravenózne v dávke 20 mg/m² každý druhý až tretí týždeň. Je potrebné vyhnúť sa intervalom kratším ako 10 dní, nakoľko inak nemožno vylúčiť kumuláciu lieku a zvýšenú toxicitu. Aby sa dosiahla terapeutická odpoveď, odporúča sa pacientov liečiť dva až tri mesiace. V liečbe pokračujte podľa potreby na udržanie terapeutickej odozvy.

Pre všetkých pacientov

Ak sa u pacienta objavia skoré príznaky alebo prejavy reakcie spojenej s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8), okamžite zastavte infúziu, podajte vhodnú premedikáciu (antihistaminikum a/alebo krátkodobo účinkujúci kortikosteroid) a znova začnite podávať menšou rýchlosťou.

Návod na úpravu dávky lieku ZOLSKETIL pegylated liposomal

Aby sa zvládli nežiaduce reakcie, ako sú palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE), stomatitída alebo hematologická toxicita, dávka sa môže redukovať alebo podať neskoršie. Návody na dodatočnú modifikáciu dávky lieku ZOLSKETIL pegylated liposomal po týchto nežiaducich účinkoch sú poskytnuté v nižšie uvedených tabuľkách. Stupnica toxicity uvedená v týchto tabuľkách je založená na Všeobecných kritériách toxicity Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – NCI-CTC).

Tabuľky pre PPE (Tabuľka 1) a stomatitídu (Tabuľka 2) uvádzajú plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách v liečbe karcinómu prsníka alebo ovária (úprava odporúčaného týždňového liečebného cyklu): ak sa tieto toxicity vyskytnú u pacientov s KS súvisiacim s AIDS, odporúčaný 2 až 3 týždňový cyklus liečby sa môže modifikovať obdobným spôsobom.

Tabuľka pre hematologickú toxicitu (Tabuľka 3) uvádza plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách len v liečbe pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. Modifikácia dávky u pacientov s AIDS-KS je uvedená v nasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 1. Palmárno-plantárna erytrodyzestézia

Tabuľka 2. Stomatitída

Tabuľka 3.  Hematologická toxicita (celkový počet neutrofilov [ANC] alebo počet trombocytov) - Manažment pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária

Pre pacientov s mnohopočetným myelómom liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom v kombinácii s bortezomibom, u ktorých nastane PPE alebo stomatitída, dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa má upraviť tak, ako je opísané vo vyššie uvedených tabuľkách 1, resp. 2. Doleuvedená tabuľka 4 znázorňuje harmonogram po iných modifikáciách dávky v klinickom skúšaní pri liečbe pacientov s viacnásobným myelómom, ktorí dostávajú kombinovanú terapiu pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom. Bližšie informácie o dávkovaní bortezomibu a úpravách dávkovania, pozri SPC bortezomibu.

Tabuľka 4. Úpravy dávkovania kombinovanej liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom + bortezomibom – pacienti s mnohopočetným myelómom

*bližšie informácie o dávkovaní a úprave dávkovania bortezomibu, pozri SmPC bortezomibu

U pacientov s AIDS-KS liečených liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal môže hematologická toxicita vyžadovať zníženie dávky alebo pozastavenie alebo oddialenie liečby. Dočasne pozastavte liečbu liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientov, keď je počet ANC < 1 000/mm³ a/alebo počet trombocytov < 50 000/mm³. G-CSF (alebo GM CSF) sa môže v nasledujúcich cykloch podávať ako sprievodná liečba na podporu krvného obrazu, keď je počet ANC < 1 000/mm³.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, zisťovaná u malého počtu pacientov so zvýšenými hladinami celkového bilirubínu, sa nelíšila od farmakokinetiky u pacientov s normálnou hladinou celkového bilirubínu. Pokiaľ sa však nezískajú ďalšie skúsenosti, u pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa má dávkovanie pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu znížiť na základe skúseností z programu klinických štúdií s karcinómom prsníka a ovária, nasledovne: na začiatku liečby, ak je hodnota bilirubínu medzi 1,2 – 3 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 25 %. Ak je bilirubín > 3,0 mg/dl, prvá dávka sa zníži o  50 %. Ak pacient toleruje prvú dávku bez vzostupu sérového bilirubínu alebo pečeňových enzýmov, dávka pre 2. cyklus sa môže zvýšiť na hodnotu  nasledujúcej vyššej dávky, t. j. ak bola znížená o 25 % u prvej dávky, zvýši sa pre 2. cyklus na plnú dávku; ak bola prvá dávka znížená o 50 %, zvýši sa pre 2. cyklus na 75 % plnej dávky. V nasledujúcich cykloch sa môže dávka zvýšiť na plnú, ak ju pacient toleroval. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa môže podávať pacientom s metastázami do pečene so súčasným zvýšením bilirubínu a pečeňových enzýmov až do 4-násobku hornej hranice ich normálneho rozmedzia. Pred podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu zhodnoťte funkciu pečene pomocou bežných laboratórnych testov, ako sú ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubín.

Porucha funkcie obličiek

Nakoľko sa doxorubicín metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, úprava dávky by nemala byť potrebná. Údaje populačnej farmakokinetiky (v rozmedzí klírensu kreatinínu 30 – 156 ml/min) ukazujú, že klírens doxorubicínu nie je ovplyvnený funkciou obličiek. Od pacientov s klírensom kreatinínu menším ako 30 ml/min nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s KS súvisiacim s AIDS po splenektómii

Nakoľko nie sú skúsenosti s použitím lieku ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientov po splenektómii, liečba liekom ZOLSKETIL pegylated liposomal sa u nich neodporúča.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa neodporúča u detí mladších ako 18 rokov.

Starší pacienti

Populačná analýza ukázala, že v testovanom rozmedzí (21 – 75 rokov) vek signifikantne nemení farmakokinetiku doxorubicínu.

Spôsob podávania

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa podáva ako intravenózna infúzia. Ďalšie informácie o príprave a špeciálnych opatreniach pri zaobchádzaní s liekom nájdete v časti 6.6.

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podávať ako bolusová injekcia ani ako nezriedená disperzia. Odporúča sa, aby bola infúzia pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu napojená bočným vstupom na intravenózny 5 % (50 mg/ml) infúzny roztok glukózy, aby sa dosiahlo jej ďalšie zriedenie a minimalizovalo sa tak riziko vzniku trombózy a extravazácie.

Infúzia sa môže podať periférnou žilou. Nepoužívajte s prietokovými filtrami. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri časť 6.6).

Pre dávky < 90 mg: zrieďte pegylovaný lipozomálny doxorubicín v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy.

Pre dávky ≥ 90 mg: zrieďte pegylovaný lipozomálny doxorubicín v 500 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy.

Karcinóm prsníka / Karcinóm ovária / Mnohopočetný myelóm

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa podáva rýchlosťou nie väčšou ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia spojená s infúziou, nasledujúce infúzie pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa môžu podať počas 60 minút.

U tých pacientov, u ktorých vznikne reakcia spojená s infúziou, sa spôsob infúzie má upraviť nasledovne: 5 % celkovej dávky sa má pomaly podať počas prvých 15 minút. Ak sa to toleruje bez reakcie, rýchlosť podávania sa môže počas nasledujúcich 15 minút zdvojnásobiť. Ak sa to toleruje, infúzia sa môže dokončiť počas nasledujúcej hodiny, takže celkový čas podávania infúzie je 90 minút.

KS súvisiaci s AIDS

Dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa zriedi v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy a podáva sa ako intravenózna infúzia počas 30 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie použiť na liečbu AIDS-KS pacientov, ktorí môžu byť účinne liečení lokálnou liečbou alebo systémovou liečbou alfa-interferónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na rozdiely vo farmakokinetických profiloch a v režimoch dávkovania sa pegylovaný lipozomálny doxorubicín nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicínium-chloridu.

Kardiálna toxicita

Odporúča sa, aby všetci pacienti, ktorí pravidelne dostávajú pegylovaný lipozomálny doxorubicín, absolvovali často EKG vyšetrenie. Prechodné zmeny EKG, ako sú sploštenie T- vlny, depresia S-T segmentu a benígna arytmia, sa nepovažujú za indikáciu na prerušenie liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Zníženie QRS komplexu sa však považuje za významnejší indikátor kardiálnej toxicity. Ak k takejto zmene EKG dôjde, musí sa zvážiť uskutočnenie najvýpovednejšieho testu na poškodenie myokardu antracyklínom, t. j. endomyokardiálnej biopsie.

Špecifickejšími metódami na vyhodnotenie a monitorovanie kardiálnych funkcií ako EKG je meranie ejekčnej frakcie ľavej komory echokardiografickým vyšetrením alebo, radšej, angiograficky (Multigated Angiography – MUGA). Tieto vyšetrenia sa musia urobiť rutinne pred začatím liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a periodicky opakovať počas nej. Vyhodnotenie funkcie ľavej komory sa považuje za povinné pred podaním každej ďalšej dávky pegylovaného lipozomálnyeho doxorubicínu, ktorá presiahne celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínov 450 mg/m².

Horeuvedené testy a metódy na vyhodnocovanie srdcového výkonu počas antracyklínovej liečby sa majú použiť v nasledovnom poradí: monitorovanie EKG, meranie ejekčnej frakcie ľavej komory, endomyokardiálna biopsia. Ak výsledok niektorého testu naznačuje možné poškodenie srdca v súvislosti s liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, musí sa pozorne zvážiť prínos pokračovania liečby oproti riziku srdcového poškodenia.

Pacientom, ktorí majú kardiálne ochorenie vyžadujúce liečbu, podávajte pegylovaný lipozomálny doxorubicín len vtedy, ak jeho prínos preváži riziko pre pacienta.

Postupujte opatrne u pacientov so zhoršenou funkciou srdca, ktorí dostávajú pegylovaný lipozomálny doxorubicín.

Vždy, keď je podozrenie na kardiomyopatiu, t. j. keď ejekčná frakcia ľavej komory podstatne klesla oproti hodnote pred liečbou a/alebo ak má ejekčná frakcia ľavej komory hodnotu nižšiu, ako je hodnota prognosticky významná (napr. < 45 %), má sa zvážiť vykonanie endomyokardiálnej biopsie a musí sa pozorne vyhodnotiť prínos pokračovania liečby oproti riziku vzniku ireverzibilného poškodenia srdca.

Kongestívne zlyhanie srdca spôsobené kardiomyopatiou sa môže objaviť nečakane, bez toho, aby mu predchádzali zmeny na EKG, a možno sa s ním stretnúť aj niekoľko týždňov po ukončení liečby.

Opatrne sa musí postupovať u pacientov, ktorí už dostali iné antracyklíny. Celková dávka doxorubicínium-chloridu musí zohľadňovať aj akúkoľvek predchádzajúcu (alebo sprievodnú) liečbu kardiotoxickými látkami, ako sú iné antracyklíny/antrachinóny alebo napr. 5- fluóruracil. Kardiálna toxicita sa môže vyskytnúť aj pri kumulatívnych dávkach antracyklínov nižších ako 450 mg/m² u pacientov s predchádzajúcim ožiarením mediastína alebo u pacientov, ktorí súbežne dostávajú cyklofosfamidovú terapiu.

Kardiálny bezpečnostný profil na rozvrhnutie dávkovania, odporúčaný pre karcinóm prsníka aj ovária (50 mg/m²), je podobný tomuto profilu pri dávke 20 mg/m² u AIDS-KS pacientov (pozri časť 4.8).

Myelosupresia

Mnohí pacienti liečení pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom majú už pred liečbou myelosupresiu, spôsobenú takými faktormi, ako je ich už existujúce HIV ochorenie alebo početné súbežne alebo predtým podávané lieky alebo nádory postihujúce kostnú dreň. V pivotnej štúdii bola myelosupresia u pacientov s ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m² všeobecne mierneho až stredne ťažkého stupňa, bola reverzibilná a nebola spojená s epizódami neutropenických infekcií alebo so sepsou. Navyše v kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej sa porovnával pegylovaný lipozomálny doxorubicín s topotekanom, bola incidencia sepsy súvisiacej s liečbou podstatne nižšia u pacientov s karcinómom ovária liečených pegylovaným lipozomalnym doxorubicínom ako v skupine liečenej topotekanom. Podobne nízka incidencia myelosupresie sa pozorovala aj v klinickej štúdii u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí dostávali pegylovaný lipozomálny doxorubicín v prvej línii. V protiklade so skúsenosťou u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária, u AIDS-KS pacientov sa zdá byť myelosupresia nežiaducou reakcioiu, ktorá limituje dávku (pozri časť 4.8). Z dôvodu možnej supresie kostnej drene sa počas liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom musia pravidelne vykonávať časté vyšetrenia počtu krviniek, prinajmenšom vždy pred podaním každej dávky pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu.

Pretrvávajúca závažná myelosupresia môže viesť k superinfekcii alebo hemorágii.

V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s AIDS-KS, v ktorých sa porovnával doxorubicín oproti liečbe bleomycínom/vinkristínom, boli oportúnne infekcie zjavne častejšie pri liečbe pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Pacienti a lekári si musia uvedomovať túto vyššiu incidenciu a musia urobiť potrebné opatrenia.

Sekundárne hematologické malignity

Podobne ako pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických látkach boli u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie a myelodysplázie. Preto má byť každý pacient liečený pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom pod hematologickým dohľadom.

Sekundárne nádory ústnej dutiny

Veľmi zriedkavé prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s dlhodobou (viac ako jeden rok) expozíciou pegylovanému lipozomálnemu doxorubicínu alebo u tých, ktorí dostávali kumulatívne dávky pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu vyššie ako 720 mg/m². Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli diagnostikované počas liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom ako aj do 6 rokov od poslednej dávky. U pacientov sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať prítomnosť orálnych ulcerácií alebo akéhokoľvek orálneho diskomfortu, ktorý môže indikovať sekundárny nádor ústnej dutiny.

Reakcie súvisiace s infúziou

V priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa môžu vyskytnúť závažné a niekedy život ohrozujúce reakcie spojené s infúziou, ktoré sú charakterizované reakciami podobnými alergickým alebo anafylaktoidným, so symptómami zahŕňajúcimi astmu, sčervenanie, urtikariálnu kožnú vyrážku, bolesť na hrudníku, horúčku, hypertenziu, tachykardiu, svrbenie, potenie, dýchavicu, opuch tváre, zimnicu s triaškou, bolesť chrbta, zvieranie na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziu. Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali aj kŕče (pozri časť 4.8). Dočasné zastavenie infúzie zvyčajne vedie k vymiznutiu týchto príznakov bez ďalšej liečby. Napriek tomu musia byť dostupné na bezodkladné použitie lieky (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy, adrenalín a antikonvulzíva) a zariadenia na liečbu týchto symptómov. U väčšiny pacientov možno po vymiznutí všetkých príznakov pokračovať v liečbe bez toho, aby sa stav vrátil. Reakcie spojené s infúziou sa zriedkavo znovu objavujú po prvom liečebnom cykle. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa nemá podávať rýchlejšie ako 1 ml/min (pozri časť 4.2).

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE)

PPE je charakterizovaná bolestivými sčervenanými škvrnami na koži. U pacientov, u ktorých sa vyskytuje, je možné ju vo všeobecnosti pozorovať po dvoch alebo troch cykloch liečby. Zlepšenie sa zvyčajne dostaví za 1 – 2 týždne a v niektorých prípadoch dôjde k úplnému ústupu až o 4 týždne alebo neskôr. Na profylaxiu a liečbu PPE boli použité kortikosteroidy a pyridoxín v dávke 50 – 150 mg na deň, avšak tieto terapie neboli vyhodnotené v klinických štúdiách III. fázy. Iné stratégie na prevenciu a liečbu PPE zahŕňajú udržiavanie rúk a nôh v chlade tým, že sa vystavia studenej vode (namáčanie, kúpele alebo plávanie), vyhýbanie sa prílišnému teplu (horúcej vode), ako aj udržiavanie rúk a nôh nezakrytými (žiadne ponožky, rukavice alebo tesné topánky). PPE sa javí byť primárne závislá od rozvrhu dávkovania a možno ju znížiť predĺžením intervalu podávania o 1 až 2 týždne (pozri časť 4.2). U niektorých pacientov však môže byť táto reakcia závažná a oslabujúca a môže si vynútiť ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Intersticiálne pľúcne ochorenie (ILD)

U pacientov dostávajúcich pegylovaný lipozomálny doxorubicín bolo pozorované intersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré môže mať akútny nástup, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov prejaví zhoršenie respiračných príznakov, ako je dyspnoe, suchý kašeľ a horúčka, podávanie ZOLSKETIL pegylated liposomal sa má prerušiť a pacient sa má okamžite vyšetriť. V prípade potvrdenia ILD sa má podávanie ZOLSKETIL pegylated liposomal ukončiť a má sa začať príslušná liečba pacienta.

Extravazácia

Aj keď lokálna nekróza v dôsledku extravazácie bola hlásená veľmi zriedkavo, pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa považuje za iritujúcu látku. Štúdie na zvieratách ukazujú, že podávanie doxorubicínium-chloridu v lipozomálnej formulácii znižuje možnosť extravazálneho poškodenia. Ak sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky extravazácie (napr. pichanie, erytém), infúziu ihneď ukončite a v podávaní pokračujte do inej žily. Priloženie ľadu nad miesto extravazácie na asi 30 minút môže pomôcť zmierniť lokálnu reakciu. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa nesmie podávať intramuskulárne alebo subkutánne.

Diabetickí pacienti

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín obsahuje sacharózu a dávka sa podáva v 5 % (50 mg/ml) infúznom roztoku glukózy.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

O častých nežiaducich reakciach, ktoré si vyžadujú úpravu alebo prerušenie dávkovania pozri časť 4.8.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, hoci boli vykonané kombinované štúdie II. fázy s konvenčnými chemoterapeutikami u pacientov s gynekologickými malignitami. Postupujte opatrne pri súbežnom používaní liekov, o ktorých je známe, že interagujú so štandardným doxorubicínium-chloridom. Pegylovaný lipozomálny doxorubicín, tak ako iné lieky s doxorubicínium- chloridom, môže potencovať toxicitu iných protirakovinových terapií. Počas klinických štúdií u pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi aj karcinóm prsníka a ovária), ktorí súbežne dostávali cyklofosfamid alebo taxány, neboli zaznamenané žiadne ďalšie toxicity navyše. U pacientov s AIDS bola pri štandardnom doxorubicíniumchloride hlásená exacerbácia cyklofosfamidom vyvolanej hemoragickej cystitídy a zosilnenie hepatotoxicity 6-merkaptopurínu. Opatrne sa musí postupovať pri súbežnom podávaní každého iného cytotoxického liečiva, obzvlášť myelotoxických liečiv.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na genotoxický potenciál doxorubicínium-chloridu (pozri časť 5.3) by ženy vo fertilnom veku mali počas liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a počas 8 mesiacov po ukončení liečby dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia. Mužom sa odporúča, aby počas liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a počas 6 mesiacov po ukončení liečby dodržiavali účinné antikoncepčné opatrenia a nesplodili dieťa.

Gravidita

Doxorubicínium-chlorid spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Preto pegylovaný lipozomálny doxorubicín má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa pegylovaný lipozomálny doxorubicín vylučuje do materského mlieka. Pretože množstvo liekov, vrátane antracyklínu, sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat, musia matky pred začatím liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom dojčenie prerušiť. Aby sa predišlo prenosu HIV, zdravotnícki odborníci neodporúčajú matkám infikovaným HIV dojčiť svoje deti za žiadnych okolností.

Fertilita

Účinok doxorubicínium-chloridu na fertilitu u ľudí sa nevyhodnocoval (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V doterajších klinických štúdiách však boli zriedkavo (< 5 %) s podávaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu spojené závraty a ospalosť. Pacienti, ktorí trpia týmito účinkami, sa musia vyhýbať vedeniu vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli neutropénia, nauzea, leukopénia, anémia a únava.

Závažné nežiaduce reakcie (nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa vyskytujúce sa u ≥ 2 % pacientov) boli neutropénia, PPE, leukopénia, lymfopénia, anémia, trombocytopénia, stomatitída, únava, hnačka, vracanie, nauzea, pyrexia, dyspnoe a pneumónia. Menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, bolesť brucha, cytomegalovírusovú infekciu vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy, asténiu, zastavenie srdca, srdcové zlyhanie, kongestívne zlyhanie srdca, pľúcnu embóliu, tromboflebitídu, venóznu trombózu, anafylaktickú reakciu, anafylaktoidnú reakciu, toxickú epidermálnu nekrolýzu a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich pegylovaný lipozomálny doxorubicín u 4 231 pacientov na liečbu karcinómu prsníka, karcinómu vaječníkov, mnohopočetného myelómu a KS súvisiaceho s AIDS. Zahrnuté sú aj postmarketingové nežiaduce reakcie, ktoré sú označené „b“. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5:  Nežiaduce reakcie u pacientov liečených pegylovaným lipozomalnym doxorubicínom

^a  Pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií
^b  Postmarketingová nežiaduca reakcia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Palmárno-plantárna erytrodyzestézia

Najčastejším nežiaducim účinkom hláseným v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov/vaječníkov bola palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE). Celková incidencia hlásených prípadov PPE bola 41,3 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu vaječníkov a 51,1 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov. Tieto účinky boli väčšinou mierne, pričom závažné prípady (3. stupňa) boli hlásené u 16,3 % resp. 19,6 % pacientov.

Hlásená incidencia život ohrozujúcich prípadov (4. stupňa) bola < 1 %. PPE zriedkavo viedla k trvalému ukončeniu liečby (1,9 % resp. 10,8 %). PPE bola hlásená u 16 % pacientov s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom plus bortezomib. PPE 3. stupňa bola hlásená u 5 % pacientov. Nebol hlásený žiadny prípad PPE 4. stupňa. Miera PPE bola podstatne nižšia v populácii s AIDS-KS (1,3 % PPE všetkých stupňov, 0,4 % PPE 3. stupňa, žiadne prípady PPE 4. stupňa). Pozri časť 4.4.

Oportúnne infekcie

V klinických štúdiách s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom sa často vyskytovali respiračné nežiaduce účinky a môžu súvisieť s oportúnnymi infekciami (OI) v populácii s AIDS. Oportúnne infekcie sa pozorujú u pacientov s KS po podaní pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu a často sa pozorujú u pacientov s imunodeficienciou navodenou infekciou HIV. Najčastejšími OI, ktoré sa pozorovali počas klinických štúdií, boli kandidóza, cytomegalovírusová infekcia, herpes simplex, pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii a infekcia komplexom mycobacterium avium.

Kardiotoxicita

S terapiou doxorubicínom je spojený zvýšený výskyt kongestívneho zlyhania srdca pri kumulatívnych celoživotných dávkach > 450 mg/m² alebo pri nižších dávkach u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi. Endomyokardiálne biopsie deviatich z desiatich AIDS-KS pacientov, ktorí dostali kumulatívnu dávku pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu väčšiu ako 460 mg/m², neukazujú žiadny dôkaz antracyklínmi indukovanej kardiomyopatie.

Odporúčaná dávka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu pre AIDS-KS pacientov je 20 mg/m² každé dva až tri týždne. Kumulatívna dávka, pri ktorej by u týchto pacientov s AIDS-KS vznikla obava z kardiotoxicity (> 400 mg/m²), by si mohla vyžadovať viac ako 20 cyklov liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom počas 40 až 60 týždňov.

Okrem toho sa u 8 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí dostali kumulatívne dávky antracyklínov 509 mg/m² - 1 680 mg/m², vykonali endomyokardiálne biopsie. Rozsah Billinghamovho skóre kardiotoxicity bol v stupňoch 0 - 1,5, čo zodpovedá žiadnej alebo miernej kardiálnej toxicite.

V pivotnej štúdii III. fázy oproti doxorubicínu spĺňalo protokolom definované kritériá kardiotoxicity, počas liečby a/alebo pri následnom sledovaní, 58 z 509 (11,4 %) randomizovaných pacientov (10 bolo liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m² každé 4 týždne oproti 48 liečeným doxorubicínom v dávke 60 mg/m² každé 3 týždne). Kardiálna toxicita bola definovaná ako zníženie LVEF o 20 bodov alebo viac oproti východiskovej hodnote, ak kľudová LVEF zostala v normálnom rozmedzí, alebo zníženie o 10 bodov alebo viac, ak sa hodnota LVEF stala abnormálnou (menej ako dolný limit normy). U žiadneho z 10 pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa neprejavili znaky a symptómy CHF. Oproti tomu u 10 zo 48 jedincov liečených doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa prejavili aj znaky a symptómy CHF.

U pacientov so solídnymi tumormi, vrátane podskupiny pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária, liečených dávkou 50 mg/m²/cyklus s celoživotnými kumulatívnymi dávkami antracyklínov až do 1 532 mg/m², bola incidencia klinicky významnej kardiálnej dysfunkcie nízka. Zo 418 pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m²/cyklus, ktorí majú meranie LVEF pred začiatkom liečby a najmenej jedno vyšetrenie počas sledovania vyhodnotené MUGA skenerom, dostalo 88 pacientov kumulatívnu dávku antracyklínov > 400 mg/m², čo je expozičná hladina spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej toxicity konvenčného doxorubicínu. Len 13 z týchto 88 pacientov (15 %) malo aspoň jednu klinicky významnú zmenu LVEF, definovanú ako hodnota LVEF menej ako 45 % alebo pokles najmenej o 20 bodov oproti východiskovej hodnote. Okrem toho len 1 pacient (ktorý dostal kumulatívnu dávku 944 mg/m²) prerušil liečbu v rámci štúdie z dôvodu klinických príznakov kongestívneho srdcového zlyhania.

Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania

Pri podaní pegylovaného lipozomálneh doxorubicínu sa menej často vyskytli kožné reakcie vyvolané predchádzajúcou rádioterapiou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicínium-chloridom zhoršuje toxické účinky - mukozitídu, leukopéniu a trombocytopéniu. Liečba akútneho predávkovania u pacientov so závažnou myelosupresiou pozostáva z hospitalizácie, podania antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a v symptomatickej liečbe mukozitídy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká (antracyklíny a podobné liečivá), ATC kód: L01DB01.

Mechanizmus účinku

Aktívnou zložkou je doxorubicínium-chlorid, cytotoxické antracyklínové antibiotikum, získané zo Streptomyces peucetius, var. caesius. Presný mechanizmus protinádorového účinku doxorubicínu nie je známy. Všeobecne sa verí, že za väčšinu jeho cytotoxických účinkov je zodpovedná inhibícia syntézy DNA, RNA a proteínov. Je to pravdepodobne výsledkom vsunutia sa antracyklínu medzi susediace páry báz dvojitej DNA špirály, čím sa zabraňuje jej rozvíjaniu a schopnosti replikácie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vykonala sa randomizovaná štúdia III. fázy porovnávajúca pegylovaný lipozomálny doxorubicín s doxorubicínom u 509 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka. Dosiahol sa protokolom špecifikovaný cieľ - demonštrovať, že ani pegylovaný lipozomálny doxorubicín ani doxorubicín nie je menej účinný ako ten druhý. Pomer rizík (hazard ratio – HR) prežívania bez progresie ochorenia (progression free survival - PFS) bol u týchto liekov 1,00 (95 % interval spoľahlivosti [confidence interval - CI] pre HR = 0,82 - 1,22). Ak sa pomer rizík PFS v liečenej populácii upravil na prognostické premenné, tak bol v súlade s PFS pre ITT (intent to treat) populáciu.

Primárna analýza kardiálnej toxicity ukázala, že riziko vzniku srdcovej príhody ako funkcie kumulatívnej dávky antracyklínov bolo pri pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne signifikantne nižšie ako pri použití doxorubicínu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulatívnej dávke vyššej ako 450 mg/m² sa nevyskytli pri použití pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu srdcové príhody.

Bola vykonaná komparatívna štúdia III. fázy porovnávajúca pegylovaný lipozomálny doxorubicín s topotekanom u 474 pacientov s epiteliálnym karcinómom ovária po predchádzajúcom zlyhaní chemoterapie prvej línie na báze platiny. Ako ukazuje pomer rizík (hazard ratio – HR) s hodnotou 1,216  (95  % CI: 1,000;  1,478), p =  0,050; zaznamenal sa  prínos  v celkovom prežívaní  (overall survival - OS) u pacientov liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom oproti pacientom liečeným topotecanom. Miera prežívania v 1. roku bola 56,3 %, v 2. roku 34,7 % a v 3. roku 20,2 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pre topotecan.

V podskupine pacientov s ochorením odpovedajúcim na platinu bol rozdiel väčší: HR 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Miera prežívania v 1. roku bola 74,1 %, v 2. roku 51,2 % a v 3. roku 28,4 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pre topotecan.

Liečby boli podobné v podskupine pacientov s ochorením refraktérnym na platinu: HR 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Miera prežívania v 1. roku bola 41,5 %, v 2. roku 21,1 % a v 3. roku 13,8 % pre pegylovaný lipozomálny doxorubicín, oproti 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pre topotecan.

So 646 pacientmi sa vykonala randomizovaná, paralelná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli predtým liečení aspoň jedným liečebným postupom a ktorí nevykazovali zlepšenie počas liečby na báze antracyklínov. U pacientov liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom sa oproti pacientom liečeným monoterapiou bortezomibom pozorovalo významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa času do progresie (time to progression, TTP), ako ukazuje pokles rizika (RR) o 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, na základe 407 TTP udalostí.

Medián TTP bol 6,9 mesiaca pri monoterapii bortezomibom v porovnaní s 8,9 mesiacmi pri kombinovanej liečbe pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom + bortezomibom.

Protokolom zadefinovaná predbežná analýza (na základe 249 TTP udalostí) bola základom skorého ukončenia štúdie účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov s monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov s kombinovanou liečbou doxorubicínom + bortezomibom. Tieto výsledky, hoci nie sú ešte definitívne, tvoria základ pre protokolom definovanú konečnú analýzu. Záverečná analýza celkového prežívania (OS) vykonaná po mediáne follow-up 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI: 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % CI: 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom plus bortezomibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín je dlho cirkulujúca pegylovaná lipozomálna formulácia doxorubicínium-chloridu. Pegylované lipozómy obsahujú povrchovo naštiepené segmenty hydrofilného polyméru metoxypolyetylénglykolu (MPEG). Tieto lineárne skupiny MPEG sa vystierajú z lipozómového povrchu a vytvárajú tak ochranný povlak, ktorý redukuje interakcie medzi lipidovou dvojvrstvou membrány a zložkami plazmy. Toto umožňuje lipozómom pegylovanému lipozomálnemu doxorubicínu cirkulovať dlhšiu dobu v krvnom obehu.

Pegylované lipozómy sú dostatočne malé (stredný priemer je približne 100 nm) na to, aby neporušené prešli (extravazáciou) cez poškodené krvné cievy, ktoré zásobujú nádory. Dôkazy penetrácie pegylovaných lipozómov z krvných ciev a ich vstupu a akumulácie v nádoroch sa našli u myší s karcinómom hrubého čreva C-26 a u transgénnych myší s léziami podobnými KS. Pegylované lipozómy majú tiež lipidovú matricu s nízkou permeabilitou a vnútorný vodný pufrovací systém, ktoré sa kombinujú tak, aby udržali doxorubicínium-chlorid enkapsulovaný počas času prítomnosti lipozómu v obehu.

Plazmatická farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu sa u ľudí významne líši od farmakokinetiky uvádzanej v literatúre o prípravkoch so štandardným doxorubicínium-chloridom. Pri nižších dávkach (10 mg/m² - 20 mg/m²) pegylovaný lipozomálny doxorubicín vykázal lineárnu farmakokinetiku. V rozmedzí dávok 10 mg/m2 - 60 mg/m² pegylovaný lipozomálny doxorubicín vykázal nelineárnu farmakokinetiku. Štandardný doxorubicínium-chlorid vykazuje rozsiahlu tkanivovú distribúciu (distribučný objem 700 až 1 100 l/m²) a rýchly eliminačný klírens (24 až 73 l/h/m²). Naproti tomu farmakokinetický profil doxorubicínu pegylovaného lipozomálneho ukazuje, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny a že klírens doxorubicínu z krvi je závislý na lipozómovom nosiči. Doxorubicín sa stane dostupný po tom, ako sa lipozómy dostanú mimo ciev a vstúpia do tkanivového kompartmentu.

Pri ekvivalentných dávkach plazmatická koncentrácia a hodnoty AUC pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, ktoré predstavujú zväčša pegylovaný lipozomálny doxorubicínium-chlorid (obsahujúci 90 % až 95 % meraného doxorubicínu), sú významne vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli so štandardnými prípravkami doxorubicínium-chloridu.

Pegylovaný lipozomáln doxorubicín sa nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicínium-chloridu.

Populačná farmakokinetika

Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bola vyhodnotená u 120 pacientov z 10 rôznych klinických štúdií s použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu v rozmedzí dávok 10 mg/m² až 60 mg/m² bola najlepšie popísaná pomocou dvoj- kompartmentového nelineárneho modelu so vstupom nultého rádu a Michaelis-Mentenovej eliminácie. Priemerný vnútorný klírens pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bol 0,030 l/h/m² (rozpätie 0,008 až 0,152 l/h/m²) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,93 l/m² (rozpätie 0,96 - 3,85 l/m²) blížiaci sa objemu plazmy. Zjavný polčas sa pohyboval v rozmedzí 24 – 231 hodín s priemerom 73,9 hodín.

Pacienti s karcinómom prsníka

Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu stanovená u 18 pacientov s karcinómom prsníka bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,016 l/h/m²  (rozpätie 0,008 - 0,027 l/h/m²) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,46 l/m² (rozpätie 1,10 - 1,64 l/m²). Priemerný zjavný polčas bol 71,5 hodín (rozpätie 45,2 – 98,5 hodín).

Pacienti s ovariálnym karcinómom

Farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu stanovená u 11 pacientov s ovariálnym karcinómom bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,021 l/h/m² (rozpätie 0,009 - 0,041 l/h/m²) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,95 l/m² (rozpätie 1,67 - 2,40 l/m²).Priemerný zjavný polčas bol 75,0 hodín (rozpätie 36,1 – 125 hodín).

Pacienti s KS súvisiacim s AIDS

Plazmatická farmakokinetika pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu bola vyhodnotená u 23 pacientov s KS, ktorí dostali jednu dávku 20 mg/m² podanú v 30 minútovej infúzii. V tabuľke 6 sú uvedené farmakokinetické parametre pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu (predovšetkým predstavujúce pegylovaný lipozomálny doxorubicínium-chlorid a nízke hladiny neuzavretého doxorubicínium-chloridu), ktoré sa pozorovali po dávkach 20 mg/m².

Tabuľka 10. Farmakokinetické parametre u pacientov s AIDS-KS liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom

* Merané na konci 30 minútovej infúzie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, ktoré sa vykonali na zvieratách, sa ukázal byť jeho profil toxicity veľmi podobný tomu, aký bol hlásený u ľudí, ktorí dlhodobo dostávali infúzie štandardného doxorubicínium-chloridu. Pri pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne vedie uzatvorenie doxorubicínium-chloridu do pegylovaných lipozómov k nasledovným účinkom, ktoré majú inú silu.

Kardiotoxicita

Štúdie na králikoch ukázali, že kardiotoxicita pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu je oproti prípravkom s konvenčným doxorubicínium- chloridom znížená.

Kožná toxicita

V štúdiách, vykonaných na psoch a potkanoch s opakovaným podaním pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, sa pozorovali pri klinicky relevantnom dávkovaní závažné kožné zápaly a tvorba vredov. V štúdii na psoch sa znížil výskyt a závažnosť týchto porúch, ak sa znížili dávky alebo ak sa predĺžil interval medzi nimi. Podobné kožné lézie, opísané ako palmárno-plantárna erytrodyzestézia, sa pozorovali aj u pacientov po dlhodobej intravenóznej infúzii (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidná reakcia

Počas toxikologických štúdií s opakovanou dávkou u psov sa po podaní pegylovaných lipozómov (placebo) pozorovala akútna odpoveď charakterizovaná hypotenziou, bledými sliznicami, slinením, vracaním a periódami hyperaktivity nasledovanými hypoaktivitou a letargiou. Podobná, avšak miernejšia, reakcia sa zaznamenala aj u psov, liečených pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom a štandardným doxorubicínom.

Hypotenzná reakcia sa zmenšila, ak sa predtým podali antihistaminiká. Reakcia však nebola život ohrozujúca a stav psov sa po prerušení liečby rýchlo upravil.

Lokálna toxicita

Štúdie podkožnej znášanlivosti ukazujú, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín, na rozdiel od štandardného doxorubicínium-chloridu, spôsobuje ľahšie miestne podráždenie alebo poškodenie tkaniva po jeho prípadnom podaní mimo cievu.

Mutagenita a karcinogenita

Aj keď sa nevykonali žiadne štúdie s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, doxorubicínium-chlorid, farmakologicky aktívna zložka pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, je mutagénny a karcinogénny. Pegylované placebové lipozómy nie sú ani mutagénne, ani genotoxické.

Reprodukčná toxicita

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín podaný v jednej dávke 36 mg/kg viedol u myší k miernej až stredne ťažkej atrofii ovárií a testes. U potkanov sa po opakovanom podávaní ≥ 0.25 mg/kg/deň pozorovala znížená váha testes a hypospermia. U psov sa po opakovanom podávaní 1 mg/kg/deň pozorovali difúzne degenerácie semenovodov a výrazné zníženie spermatogenézy (pozri časť 4.6).

Nefrotoxicita

Štúdia ukázala, že pegylovaný lipozomálny doxorubicín po podaní jednej intravenóznej dávky, vyššej ako dvojnásobná klinická dávka, spôsobuje renálnu toxicitu u opíc. Renálna toxicita bola pozorovaná pri ešte nižších jednorazových dávkach doxorubicínium-chloridu u potkanov a králikov. Keďže zhodnotenie databázy bezpečnosti pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu u pacientov po jeho uvedení na trh nenaznačuje významnú nefrotoxickú záťaž pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu, tieto zistenia u opíc nie sú významné pri hodnotení rizika u pacienta.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

N-(karbonyl-methoxypolyethylen glykol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoethanolamin, sodná soľ (MPEG-DSPE)
hydrogenovaný sójový fosfofatidylcholín (HSPC)
cholesterol
síran amónny (E 517)
sacharóza (E 473 )
histidín
koncentrovaná kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH)
hydroxid sodný (E 524) (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka 18 mesiacov

Po zriedení:

• chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín, ak sa liek uchováva pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
• Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania a za podmienky tohto uchovávania pred použitím lieku zodpovedá používateľ. Táto doba nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
• Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I so šedou silikónovanou bromobutylovou zátkou a hliníkovým tesnením, obsahujúca aplikovateľný objem 10 ml (20 mg) alebo 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal sa dodáva ako balenie s jednou alebo s desiatimi injekčnými liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužívajte materiál, ktorý vykazuje známky vyzrážania alebo akékoľvek iné tuhé častice.

Pri manipulácii s disperziou lieku ZOLSKETIL sa musí postupovať obozretne. Vyžaduje sa použitie rukavíc. Ak príde ZOLSKETIL pegylated liposomal do styku s kožou alebo sliznicou, ihneď dôkladne umyte zasiahnuté miesto mydlom a vodou. S liekom ZOLSKETIL sa má manipulovať a likvidovať ho spôsobom, aký sa vyžaduje aj pre iné protirakovinové lieky v zhode s miestnymi požiadavkami.

Určite dávku lieku ZOLSKETIL, ktorá sa má podať (na základe odporúčanej dávky a povrchu tela pacienta). Naberte príslušné množstvo lieku ZOLSKETIL do sterilnej injekčnej striekačky. Musí byť prísne dodržaný aseptický postup, nakoľko ZOLSKETIL neobsahuje žiadnu konzervačnú alebo bakteriostatickú látku. Príslušná dávka lieku ZOLSKETIL sa musí pred podaním zriediť 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy. Dávky lieku ZOLSKETIL < 90 mg zrieďte v 250 ml a dávky ≥ 90 mg zrieďte v 500 ml. Takto pripravený roztok sa môže podať počas 60 alebo 90 minút tak, ako je to podrobne uvedené v časti 4.2.

Riedenie akýmkoľvek iným roztokom ako 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy alebo prítomnosť akéhokoľvek bakteriostatického činidla, ako napr. benzylalkoholu, môže spôsobiť vyzrážanie lieku ZOLSKETIL.

Odporúča sa, aby bol prívod infúzie s liekom ZOLSKETIL napojený na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy cez bočný port infúznej súpravy. Infúzia sa môže podať do periférnej žily. Nepoužívajte s prietokovými filtrami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelona,
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1629/001
EU/1/22/1629/002
EU/1/22/1629/003
EU/1/22/1629/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. mája 2022.

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 13/03/2025