Zykadia 150 mg tvrdé kapsuly cps dur (blis.PVC/PCTFE/Al) ) 3x50 ks (150 ks)

SÚHRN  CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Zykadia 150 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg ceritinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kapsula s bielym nepriehľadným telom a modrým nepriehľadným viečkom, veľkosť 00 (približná dĺžka: 23,3 mm), s nápisom „LDK 150MG“ vyrazeným na viečku a „NVR“ na tele, obsahujúca biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zykadia v monoterapii je indikovaná ako liečba prvej voľby dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s pozitívnou anaplastickou lymfómovou kinázou (ALK).

Zykadia v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s pozitívnou anaplastickou lymfómovou kinázou (ALK), už liečených krizotinibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu ceritinibom má začať a kontrolovať lekár, ktorý má skúsenosti s protirakovinovými liekmi.

Vyšetrenie ALK

Na výber ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC je potrebné presné a validované vyšetrenie ALK (pozri časť 5.1).

Stav ALK-pozitívneho NSCLC sa má stanoviť pred začiatkom liečby ceritinibom. Vyšetrenie na ALK-pozitívny NSCLC sa má vykonávať v laboratóriách s preukázanými skúsenosťami s konkrétnou používanou technológiou.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka ceritinibu je 450 mg, užívaných perorálne jedenkrát denne s jedlom v rovnakom dennom čase.

Maximálna odporúčaná dávka užitá s jedlom je 450 mg perorálne jedenkrát denne. Liečba má pokračovať, kým sa pozoruje klinický prínos.

V prípade vynechania dávky ju má pacient dodatočne užiť iba, ak do ďalšej dávky ostáva viac, ako 12 hodín.

Ak dôjde počas liečby k zvracaniu, pacient nemá užiť dodatočnú dávku, ale má pokračovať s najbližšou plánovanou dávkou.

Liečba ceritinibom sa má ukončiť u pacientov, ktorí netolerujú dávku 150 mg denne užitú s jedlom.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné dočasné prerušenie dávkovania a/alebo zníženie dávky ceritinibu. Ak je zníženie dávky potrebné z dôvodu akéhokoľvek nežiaduceho účinku lieku (ADR), ktorý nie je uvedený v tabuľke č. 1, dávka sa má postupne znižovať po 150 mg denne. Je potrebné zvažovať včasné rozpoznanie a liečbu nežiaducich reakcií štandardnými opatreniami podpornej starostlivosti.

24,1 % pacientov liečených ceritinibom v dávke 450 mg užitej s jedlom malo nežiaduci účinok vyžadujúci najmenej jedno zníženie dávky a 55,6 % pacientov malo nežiaduci účinok vyžadujúci najmenej jedno vynechanie dávky. Medián trvania po prvé zníženie dávky z akéhokoľvek dôvodu bol 9,7 týždňov.

Tabuľka č. 1 zhŕňa odporúčania pre prerušenie dávkovania, zníženie dávok alebo ukončenie užívania ceritinibu pri liečbe vybraných nežiaducich reakcií.

Tabuľka č. 1 Úprava dávok ceritinibu a odporúčania na liečbu nežiaducich reakcií

Silné inhibítory CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A (pozri časť 4.5). Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnému používaniu silných inhibítorov CYP3A, dávka ceritinibu sa má znížiť o približne jednu tretinu (dávka klinicky neoverená) a zaokrúhliť na najbližší násobok dávky liekovej sily 150 mg. Pacientovu bezpečnosť treba starostlivo sledovať.

Ak je potrebná dlhodobá súbežná liečba silným inhibítorom CYP3A a pacient dobre znáša zníženú dávku, dávku možno opäť zvýšiť za starostlivého monitorovania bezpečnosti, aby nedošlo k možnému poddávkovaniu.

Po ukončení užívania silného inhibítora CYP3A pokračujte v dávke, ktorá sa podávala pred začiatkom užívania CYP3A inhibítora.

CYP3A substráty

Ak sa ceritinib podáva súbežne s inými liekmi, musí sa postupovať v súlade s odporúčaniami týkajúcimi sa súbežného podávania s inhibítormi enzýmu CYP3A4 uvedenými v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

Súbežnému podávaniu ceritinibu so substrátmi primárne metabolizovanými prostredníctvom CYP3A alebo CYP3A substrátmi, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index (napr. alfuzosín, amiodarón, cisaprid, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, kvetiapín, chinidín, lovastatín, simvastatín, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) je potrebné sa vyhnúť a ak je to možné, majú sa použiť alternatívne lieky, ktoré sú menej citlivé na inhibíciu CYP3A4. V opačnom prípade sa má zvážiť zníženie dávky pre súbežne podávané lieky, ktoré sú substrátmi CYP3A a majú úzky terapeutický index.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonala špeciálna farmakokinetická štúdia. Avšak na základe dostupných údajov je eliminácia ceritinibu obličkami zanedbateľná. Preto u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Opatrnosť je potrebná u pacientov so závažnou poruchou obličiek, pretože u tejto populácie nie sú s ceritinibom žiadne skúsenosti (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Na základe dostupných údajov sa ceritinib primárne eliminuje pečeňou. Osobitná opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a dávka má byť znížená približne o jednu tretinu, zaokrúhlená na najbližší násobok dávky liekovej sily 150 mg (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Starší pacienti (≥65 rokov)

Obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientov vo veku 65 rokov a starších nenaznačujú, že je u starších pacientov potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov starších ako 85 rokov nie sú dostupné žiadne údaje.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ceritinibu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ceritinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú podať jedenkrát denne s jedlom v rovnakom čase dňa. Je dôležité užívať ceritinib s jedlom, aby sa dosiahla potrebná expozícia. Jedlo môže byť v rozsahu ľahkého jedla až po sýte jedlo (pozri časť 5.2). Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou, nemajú sa hrýzť ani drviť.

U pacientov, ktorí nemôžu užívať ceritinib s jedlom kvôli vzniku iného súbežného ochorenia, prosím postupujte podľa pokynov v časti 4.5.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hepatotoxicita

Prípady hepatotoxicity sa objavili u 1,1% pacientov užívajúcich ceritinib v klinických skúšaniach. Zvýšenie ALT na stupeň 3 alebo 4 bolo pozorované u 25% pacientov. Väčšina prípadov sa dala zvládnuť prerušením dávkovania a/alebo znížením dávky. Niekoľko prípadov si vyžiadalo ukončenie liečby.

Pacienti majú byť monitorovaní laboratórnymi vyšetreniami funkcie pečene (vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu) pred začiatkom liečby, každé 2 týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom každý mesiac. U pacientov, u ktorých sa objavilo zvýšenie hodnôt transaminázy, sa má vykonávať častejší monitoring pečeňových transamináz a celkového bilirubínu podľa klinickej potreby (pozri časti 4.2 a 4.8). Osobitná opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a dávka musí byť upravená (pozri čast 4.2). Obmedzené skúsenosti u týchto pacientov preukázali zhoršenie základného ochorenia (hepatálna encefalopatia) u 2 z 10 pacientov vystavených jednorazovej dávke 750 mg ceritinibu na lačno (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Na pozorované prípady hepatálnej encefalopatie mohli mať okrem skúšanej liečby vplyv aj iné faktory, spojitosť so skúšanou liečbou však nemožno úplne vylúčiť. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri čast 4.2).

Intersticiálne ochorenie pľúc/pneumonitída

U pacientov liečených ceritinibom v klinických skúšaniach bolo pozorované závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné ILD/pneumotitída. Väčšina týchto závažných/život ohrozujúcich prípadov sa zlepšila alebo odznela po prerušení liečby.

Pacienti majú byť sledovaní na pľúcne príznaky svedčiace o ILD/pneumonitíde. U pacientov s diagnostikovanou ILD/pneumonitídou akéhokoľvek stupňa súvisiacou s liečbou sa majú vylúčiť ďalšie možné príčiny ILD/pneumonitídy a podávanie ceritinibu sa má natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Predĺženie QT intervalu

U pacientov liečených ceritinibom v klinických skúšaniach sa pozorovalo predĺženie QTc (pozri časti 4.8 a 5.2), ktoré môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachyarytmie (napr. torsade de pointes) alebo k náhlemu úmrtiu.

U pacientov s vrodeným syndrómom dlhého QT je potrebné vyhnúť sa podávaniu ceritinibu. Prínosy a možné riziká ceritinibu je pred začatím liečby potrebné zvážiť u pacientov, ktorí majú bradykardiu (srdcový tep menej ako 60 úderov za minútu [bpm]), u pacientov s anamnézou predispozície na predĺženie QTc, u pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká a iné lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a u pacientov s relevantným srdcovým ochorením a/alebo poruchou elektrolytov. U týchto pacientov sa odporúča pravidelné monitorovanie pomocou EKG a pravidelné monitorovane elektrolytov (napr. draslíka). V prípade vracania, hnačky, dehydratácie alebo poruchy funkcie obličiek upravte elektrolyty podľa klinickej potreby. Podávanie ceritinibu sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa objavil QTc >500 msek alebo zmena QTc oproti vstupným hodnotám >60 msek a torsade de pointes alebo polymorfná ventrikulárna tachykardia alebo prejavy/príznaky závažnej arytmie.

Ceritinib sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa objavil QTc >500 msek aspoň na dvoch samostatných EKG dovtedy, kým sa neobnovia vstupné hodnoty alebo kým hodnota QTc nebude ≤480 msek, potom liek začnite znovu podávať v dávke zníženej o 150 mg (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Bradykardia

Asymptomatické prípady bradykardie (srdcový tep menej ako 60 bpm) sa pozorovali u 21 pacientov z 925 (2,3%) liečených ceritinibom v klinických skúšaniach.

Ceritinib sa podľa možnosti nemá podávať v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu (napr. betablokátory, nondihydropyridínové blokátory kalciového kanála, klonidín a digoxín). Srdcovú frekvenciu a krvný tlak treba pravidelne sledovať. V prípade symptomatickej bradykardie, ktorá nie je život ohrozujúca, sa má ceritinib vysadiť dovtedy, kým sa neobnoví asymptomatická bradykardia alebo srdcová frekvencia s hodnotou 60 bpm alebo viac, majú sa vyhodnotiť súčasne podávané lieky a v prípade potreby upraviť dávkovanie ceritinibu. Ak nie je identifikovaný žiaden prispievajúci súčasne podávaný liek, v prípade život ohrozujúcej bradykardie sa má podávanie ceritinibu natrvalo ukončiť; ale ak bradykardia súvisí s užívaním súčasne podávaného lieku, o ktorom je známe, že spôsobuje bradykardiu alebo hypotenziu, ceritinib sa má vysadiť dovtedy, kým sa neobnoví asymptomatická bradykardia alebo srdcová frekvencia s hodnotou 60 bpm alebo viac. Ak sa podávanie súčasne užívaného lieku môže upraviť alebo ukončiť, ceritinib sa má začať opäť podávať v dávke zníženej o 150 mg po obnovení asymptomatickej bradykardie alebo srdcovej frekvencie s hodnotou 60 bpm alebo viac a pacienta je potrebné často monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

V štúdii na optimalizáciu dávky sa u 76,9 % zo 108 pacientov liečených ceritinibom odporúčanou dávkou 450 mg užívanou s jedlom vyskytli hnačka, nevoľnosť alebo vracanie, prevažne ako udalosti 1. stupňa (52,8 %) a 2. stupňa (22,2 %). Dvaja pacienti (1,9 %) mali každý jednu udalosť 3. stupňa (hnačku alebo vracanie). U deviatich pacientov (8,3 %) bolo pre hnačku, nevoľnosť alebo vracanie potrebné prerušenie skúšanej liečby. U jedného pacienta (0,9 %) bolo potrebné pre vracanie upraviť dávku. V tejto štúdii boli incidencia a závažnosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií na liek vyššie u pacientov liečených ceritinibom 750 mg nalačno (hnačka 80,0 %, nauzea 60,0 %, vracanie 65,5 %; 17,3 % udalostí hlásených ako 3. stupeň) ako pri 450 mg podávaných s jedlom (hnačka 59,3 %, nauzea 42,6 %, vracanie 38,0 %; 1,9 % udalostí hlásených ako 3. stupeň).

V tejto štúdii na optimalizáciu dávky nebolo potrebné u žiadneho pacienta v ramenách 450 mg podávaných s jedlom a 750 mg nalačno z dôvodu hnačky, nevoľnosti alebo vracania ukončiť liečbu ceritinibom (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť sledovaní a liečení štandardnou starostlivosťou, vrátane liekov proti hnačke a vracaniu alebo dopĺňaním tekutín, podľa klinickej potreby. V prípade potreby je potrebné prerušenie dávkovania a zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.8). Ak sa v priebehu liečby vyskytne vracanie, pacient nemá užiť dodatočnú dávku, ale má pokračovať s najbližšou plánovanou dávkou.

Hyperglykémia

U menej ako 10% pacientov liečených ceritinibom v klinických skúšaniach boli hlásené prípady hyperglykémie (všetkých stupňov); hyperglykémia 3.-4. stupňa bola hlásená u 5,4% pacientov. Riziko hyperglykémie bolo vyššie u pacientov s diabetes mellitus a/alebo súbežným užívaním steroidov.

Pacienti majú byť sledovaní na plazmovú glukózu nalačno pred začiatkom liečby ceritinibom a potom pravidelne podľa klinickej potreby. Podávanie antihyperglykemických liekov má začať alebo sa má optimalizovať podľa indikácie (pozri časti 4.2 a 4.8).

Zvýšenia lipázy a/alebo amylázy

Zvýšenia lipázy a/alebo amylázy sa vyskytli u pacientov liečených ceritinibom v klinických skúšaniach. Pacienti majú byť sledovaní na zvýšenie lipázy a amylázy pred začiatkom liečby ceritinibom a následne v pravidelných intervaloch podľa klinickej potreby (pozri časti 4.2 a 4.8). U pacientov liečených ceritinibom boli hlásené prípady pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmové koncentrácie ceritinibu

Silné inhibítory CYP3A

U zdravých subjektov malo súčasné podanie jednej 450 mg dávky ceritinibu nalačno s ketokonazolom (200 mg dvakrát denne po dobu 14 dní), silným inhibítorom CYP3A/P-gp, za následok 2,9-násobné zvýšenie AUC_inf cerinitibu a 1,2-násobné zvýšenie C_max cerinitibu, v porovnaní so samostatným podaním ceritinibu. Na základe simulácií sa predpokladá, že AUC ceritinibu v rovnovážnom stave pri znížených dávkach po spoločnom podávaní s ketokonazolom 200 mg dvakrát denne počas 14 dní bude podobné, ako AUC v rovnovážnom stave ceritinibu podávaného samostatne. Počas liečby ceritinibom je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A (vrátane ritonaviru, sachinaviru, telitromycínu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu a nefazodonu), dávka ceritinibu sa má znížiť o približne jednu tretinu a má sa zaokrúhliť na najbližší násobok dávky liekovej sily 150 mg. Po ukončení užívania silného inhibítora CYP3A sa má pokračovať v dávke ceritinibu, ktorá sa podávala pred začiatkom užívania silného CYP3A inhibítora.

P-gp inhibítory

Na základe údajov in vitro je ceritinib substrát efluxného transportéra P-glykoproteínu (P-gp). Ak sa ceritinib podáva s liekmi, ktoré inhibujú P-gp, pravdepodobne sa zvýši koncentrácia ceritinibu.

Opatrnosť je potrebná pri súčasnom užívaní inhibítorov P-gp a musia sa dôkladne sledovať nežiaduce reakcie.

Látky, ktoré môžu znižovať plazmové koncentrácie ceritinibu

Silné CYP3A a P-gp induktory

U zdravých subjektov malo súčasné podanie jednej 750 mg dávky ceritinibu nalačno s rifampicínom (600 mg denne po dobu 14 dní), silným induktorom CYP3A/P-gp, za následok 70% pokles AUC_inf ceritinibu a 44% pokles C_max ceritinibu, v porovnaní so samostatným podaním ceritinibu. Súčasné podávanie ceritinibu a silných induktorov CYP3A/P-gp znižuje plazmové koncentrácie ceritinibu. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A; platí to, ale nie výlučne, pre karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Opatrnosť je potrebná pri súčasnom užívaní induktorov P-gp.

Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka

Ceritinib vykazuje rozpustnosť závislú od hodnoty pH a pri zvýšení hodnoty pH in vitro sa stáva slabo rozpustný. Lieky na zníženie žalúdočnej kyseliny (napr. inhibítory protónovej pumpy, blokátory H2- receptorov, antacidá) môžu pozmeniť rozpustnosť ceritinibu a znížiť jeho biologickú dostupnosť.

Súbežné podávanie jednej dávky ceritinibu 750 mg nalačno s inhibítorom protónovej pumpy (ezomeprazolom) 40 mg denne u zdravých jedincov nalačno po dobu 6 dní znížilo AUC ceritinibu o 76% and C_max o 79%. Štúdia liekovej interakcie bola navrhnutá tak, aby bolo možné pozorovať najhorší možný prípad vplyvu inhibítora protónovej pumpy, v klinickej praxi sa však zdá byť vplyv inhibítora protónovej pumpy na expozíciu ceritinibu menej výrazný. Špecifická štúdia hodnotiaca účinok liekov znižujúcich žalúdočnú kyselinu na biologickú dostupnosť ceritinibu v rovnovážnom stave nebola vykonaná. Pri súbežnom užívaní s inhibítormi protónovej pumpy sa odporúča opatrnosť, pretože expozícia ceritinibu sa môže znížiť. Nie sú k dispozícii údaje o súbežnom užívaní s blokátormi H2-receptorov alebo s antacidami. Avšak riziko klinicky významného zníženia biologickej dostupnosti ceritinibu je možno nižšie pri súbežnom užívaní s blokátormi H2-receptorov, ak sa podávajú 10 hodín pred užitím dávky ceritinibu alebo 2 hodiny po ňom, a s antacidami, ak sa podávajú 2 hodiny pred užitím dávky ceritinibu alebo 2 hodiny po ňom.

Látky, ktorých plazmové koncentrácie môže ceritinib meniť

CYP3A a CYP2C9 substráty

Na základe údajov in vitro ceritinib kompetitívne inhibuje metabolizmus substrátu CYP3A, midazolamu a substrátu CYP2C9, diklofenaku. Bola tiež pozorovaná časovo závislá inhibícia CYP3A.

Ceritinib bol in vivo klasifikovaný ako silný inhibítor CYP3A4 a má potenciál interagovať s liekmi, ktoré sú metabolizované CYP3A, čo môže viesť k zvýšeniu ich sérových koncentrácií. Súbežné podanie jednorazovej dávky midazolamu (citlivý substrát CYP3A) po 3 týždňoch podávania ceritinibu u pacientov (750 mg denne nalačno) zvýšilo AUC_inf midazolamu (90% IS) o 5,4 násobok (4,6, 6,3) v porovnaní so samotným midazolamom. Je potrebné sa vyhnúť súčasnému podávaniu ceritinibu so substrátmi primárne metabolizovanými CYP3A alebo CYP3A substrátmi, ktoré sú známe tým, že majú úzke terapeutické indexy (napr. alfuzosín, amiodarón, cisaprid, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, kvetiapín, chinidín, lovastatín, simvastatín, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a ak je to možné, majú sa použiť alternatívne lieky, ktoré sú menej citlivé na inhibíciu CYP3A4. V opačnom prípade sa má zvážiť zníženie dávky pre súbežne podávané lieky, ktoré sú substrátmi CYP3A a majú úzky terapeutický index.

Ceritinib bol in vivo klasifikovaný ako slabý inhibítor CYP2C9. Súbežné podanie jednorazovej dávky warfarínu (substrát CYP2C9) po 3 týždňoch podávania ceritinibu u pacientov (750 mg denne nalačno) zvýšilo AUC_inf S-warfarínu (90% IS) o 54% (36%, 75%) v porovnaní so samotným warfarínom. Je potrebné sa vyhnúť súčasnému podávaniu ceritinibu so substrátmi primárne metabolizovanými CYP2C9 alebo so substrátmi CYP2C9, ktoré sú známe tým, že majú úzke terapeutické indexy (napr. fenytoín a warfarín). V opačnom prípade sa má zvážiť zníženie dávky pre súbežne podávané lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C9 a majú úzky terapeutický index. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s warfarínom, môže sa zvážiť zvýšenie frekvencie monitorovania medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR).

CYP2A6 a CYP2E1 substráty

Na základe údajov in vitro ceritinib tiež inhibuje CYP2A6 a CYP2E1 v klinicky relevantných koncentráciách. Preto môže mať ceritinib potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie súčasne užívaných liekov, ktoré sa metabolizujú hlavne pomocou týchto enzýmov. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom užívaní substrátov CYP2A6 a CYP2E1 a dôkladne treba sledovať nežiaduce reakcie.

Okrem CYP3A4 nemožno úplne vylúčiť ani riziko indukcie iných PXR regulovaných enzýmov. Účinnosť súbežne podávaných perorálnych kontraceptív môže byť znížená.

Látky, ktoré sú substrátmi transportérov

Na základe údajov in vitro ceritinib neinhibuje apikálny efluxný transportér MRP2, transportéry hepatálneho vychytávania OATP1B1 alebo OATP1B3, transportéry vychytávania renálnych organických aniónov OAT1 a OAT3, ani transportéry vychytávania organických katiónov OCT1 alebo OCT2 v klinicky relevantných koncentráciách. Preto je nepravdepodobný výskyt klinických liekových interakcií ako následok ceritinibom sprostredkovanej inhibície substrátov pre tieto transportéry. Na základe údajov in vitro sa pri klinicky relevantných koncentráciach ceritinibu predpokladá inhibícia intestinálneho P-gp a BCRP. Ceritinib tak potenciálne môže zvyšovať plazmatické koncentrácie súbežne užívaných liekov, ktoré sú prenášané týmito proteínmi. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom užívaní BCRP substrátov (napr. rosuvastatín, topotekan, sulfasalazín) a P-gp substrátov (digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín). Nežiaduce účinky majú byť náležite sledované.

Farmakodynamické interakcie

V klinických skúšaniach bolo pri ceritinibe pozorované predĺženie QT intervalu. Preto sa má ceritinib opatrne používať u pacientov, u ktorých sa vyskytuje alebo môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, vrátane tých pacientov, ktorí užívajú antiarytmické lieky I. triedy (napr. chinidín, prokainamid, disopyramid) alebo III. triedy (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) alebo iné lieky, ktoré môžu viesť k predĺženiu QT intervalu, ako domperidon, droperidol, chlorochín, halofantrín, klaritromycín, haloperidol, metadon, cisaprid a moxifloxacín. V prípade kombinácie s uvedenými liekmi je potrebné monitorovať QT interval (pozri časti 4.2 a 4.4).

Potravinové/nápojové interakcie

Ceritinib sa má užívať s jedlom. Biodostupnosť ceritinibu sa zvyšuje v prítomnosti potravín.

U pacientov, ktorí nemôžu užívať ceritinib s jedlom kvôli vzniku iného súbežného ochorenia, možno pokračovať náhradným liečebným režimom a podať ceritinib na prázdny žalúdok, pričom sa nesmie užiť žiadne jedlo najmenej dve hodiny pred a jednu hodinu po podaní dávky. Pacienti nemajú striedať dávkovanie nalačno a s jedlom. Dávka musí byť náležite upravená, t.j. u pacientov liečených s dávkami 450 mg alebo 300 mg podanými s jedlom sa má dávka zvýšiť na 750 mg alebo 450 mg podaných na prázdny žalúdok, v uvedenom poradí (pozri časť 5.2) a u pacientov liečených dávkou 150 mg s jedlom sa má liečba ukončiť. Pre ďalšie úpravy dávky a odporúčania na liečbu nežiaducich reakcií, prosím postupujte podľa tabuľky 1 (pozri časť 4.2). Maximálna povolená dávka nalačno je 750 mg (pozri časť 5.2).

Pacienti majú byť poučení, aby nejedli grepy a nepili grepový džús, pretože môže inhibovať CYP3A v črevnej stene a môže zvyšovať biodostupnosť ceritinibu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby ceritinibom používať účinnú antikoncepciu a až do 3 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití ceritinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ceritinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu ceritinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ceritinib/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre novorodenca /dojča nemožno vylúčiť.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu ceritinibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie je známe, či má ceritinib potenciál spôsobovať neplodnosť mužských a ženských pacientov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zykadia má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Opatrnosť je potrebná pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov počas liečby, pretože sa u pacientov môže vyskytnúť únava alebo poruchy videnia.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nižšie uvedené nežiaduce účinky lieku vychádzajú z expozície ceritinibu v dávke 750 mg raz denne podanej nalačno u 925 pacientov s pokročilým NSCLC s pozitívnou ALK zo súboru siedmich klinických skúšaniach vrátane dvoch randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 (klinické skúšania A2301 a A2303).

Stredná dĺžka expozície ceritinibu v dávke 750 mg podanej nalačno bola 44,9 týždňov (rozpätie: 0,1 až 200,1 týždňov).

Nežiaduce reakcie s výskytom ≥10% u pacientov liečených ceritinibom v dávke 750 mg podanej nalačno boli hnačka, nevoľnosť, vracanie, únava, odchýlky vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení funkcie pečene, bolesť brucha, znížená chuť do jedla, pokles telesnej hmotnosti, zápcha, zvýšený kreatinín v krvi, vyrážka, anémia a porucha funkcie pažeráka.

Nežiaduce reakcie 3.-4.stupňa s výskytom ≥5% u pacientov liečených ceritinibom v dávke 750 mg podanej nalačno boli odchýlky vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení funkcie pečene, únava, vracanie, hyperglykémia, nevoľnosť a hnačka.

V štúdii optimalizácie dávky A2112 (ASCEND-8) u predtým liečených aj neliečených pacientov s pokročilým NSCLC s pozitívnou ALK bol celkový bezpečnostný profil ceritinibu podávaného v odporúčanej dávke 450 mg spolu s jedlom (N=108) konzistentný so 750 mg dávkou ceritinibu podávaného nalačno (N=110), s výnimkou zníženia gastrointestinálnych nežiaducich reakcií s dosiahnutím porovnateľnej expozície v rovnovážnom stave (pozri časť 5.1 a pod-časť “Gastrointestinálne nežiaduce reakcie” nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka č. 2 uvádza kategóriu frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri ceritinibe u pacientov liečených dávkou 750 mg podanou nalačno (N=925) v siedmich klinických skúšaniach. Frekvencia vybraných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (hnačka, nevoľnosť a vracanie) je založená na pacientoch liečených raz denne dávkou 450 mg podanou s jedlom (N=108).

Nežiaduce reakcie sú uvádzané podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú na prvom mieste. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú ADR uvedená aj podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 2 Nežiaduce reakcie u pacientov liečených ceritinibom

Starší pacienti (≥65 rokov)

V siedmich klinických skúšaniach bolo 168 pacientov z 925 (18,2%) liečených ceritinibom vo veku 65 rokov alebo starších. Bezpečnostný profil u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bol podobný profilu u pacientov mladších ako 65 rokov (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti u pacientov starších ako 85 rokov.

Hepatotoxicita

V klinických skúšaniach s ceritinibom sa u menej ako 1% pacientov pozorovalo súbežné zvýšenie ALT alebo AST viac ako 3× ULN a celkového bilirubínu viac ako 2× ULN bez zvýšenia alkalín fosfatázy. Zvýšenie ALT na 3. alebo 4. stupeň sa pozorovalo u 25% pacientov užívajúcich ceritinib. Prípady hepatotoxicity sa kontrolovali prerušením dávkovania alebo znížením dávky u 40,6% pacientov. 1% pacientov v klinických skúšaniach s ceritinibom vyžadovalo úplné ukončenie liečby (pozri časti 4.2 a 4.4).

Laboratórne testy funkcie pečene vrátane ALT, AST a celkového bilirubínu sa majú vykonať pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom každý mesiac, so zvýšenou frekvenciou sledovania pri zvýšení 2., 3. a 4. stupňa. U pacientov je potrebné monitorovať odchýlky testov funkcie pečene a liečiť podľa odporúčaní v častiach 4.2 a 4.4.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Nauzea, hnačka a vracanie boli medzi najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi udalosťami. V štúdii optimalizácie dávky A2112 (ASCEND-8) u predtým liečených aj neliečených pacientov s pokročilým NSCLC s pozitívnou ALK (N=108) boli pri odporúčanej dávke ceritinibu 450 mg užívanej s jedlom nežiaduce udalosti hnačka, nevoľnosť alebo vracanie prevažne 1. stupňa (52,8 %) a 2. stupňa (22,2 %). Hnačka alebo vracanie 3. stupňa sa hlásili u dvoch rôznych pacientov (1,9 %). Gastrointestinálne udalosti sa kontrolovali súbežnou liečbou liekmi, vrátane antiemetík a antidiaroík. U deviatich pacientov (8,3 %) bolo pre hnačku, nevoľnosť alebo vracanie potrebné prerušenie skúšanej liečby. U jedného pacienta (0,9 %) bolo potrebné upraviť dávku. U žiadneho pacienta v ramenách 450 mg podávaných s jedlom a 750 mg nalačno sa nevyskytla hnačka, nevoľnosť alebo vracanie, ktoré by si vyžadovali ukončenie skúšanej liečby. V tej istej štúdii incidencia a závažnosť gastrointestinálnych nežiaducich liekových reakcií bola znížená u pacientov liečených ceritinibom v dávke 450 mg podanej s jedlom (hnačka 59,3 %, nevoľnosť 42,6 %, vracanie 38,0 %; 1,9 % hlásené ako udalosť 3. stupňa) v porovnaní s dávkou 750 mg podanou nalačno (hnačka 80,0 %, nevoľnosť 60,0 %, vracanie 65,5 %; 17,3 % hlásených ako udalosť 3. stupňa). Pacientov je potrebné liečiť podľa odporúčaní v častiach 4.2 a 4.4.

Predĺženie QT intervalu

U pacientov liečených ceritinibom sa pozorovalo predĺženie QTc. V siedmich klinických skúšaniach sa u 9,7% pacientov liečených ceritinibom vyskytol prípad predĺženia QT (akýkoľvek stupeň), vrátane príhod 3. alebo 4. stupňa u 2,1% pacientov. Tieto prípady vyžadovali u 2,1% pacientov zníženie alebo prerušenie dávkovania, u 0,2% pacientov viedli k ukončeniu liečby.

Liečba ceritinibom sa neodporúča u pacientov, ktorí majú kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT alebo ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitná pozornosť musí byť venovaná pri podávaní ceritinibu pacientom so zvýšeným rizikom torsade de pointes počas liečby s liekmi predlžujúcimi QTc.

Pacientov je potrebné sledovať na predĺženie QT a liečiť podľa odporúčaní v častiach 4.2 a 4.4.

Bradykardia

V siedmich klinických skúšaniach boli u 2,3% pacientov hlásené prípady bradykardie a/alebo sínusovej bradykardie (srdcový tep menej ako 60 bpm) (všetky 1.stupňa). Tieto udalosti vyžadovali zníženie či prerušenie dávkovania u 0,2% pacientov. Žiadna z týchto udalostí neviedla k ukončeniu liečby ceritinibom. Súbežné užívanie liekov spojených s bradykardiou treba starostlivo zhodnotiť.

Pacienti, u ktorých sa rozvinie symptomatická bradykardia, majú byť liečení podľa odporúčaní v častiach 4.2 a 4.4.

Intersticiálna pľúcna choroba/Pneumonitída

Závažná, život ohrozujúca alebo fatálna intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída sa pozorovala u pacientov liečených ceritinibom. V siedmich klinických skúšaniach sa u 2,1% pacientov liečených ceritinibom hlásila ILD/pneumonitída akéhokoľvek stupňa, stupeň 3 alebo 4 sa hlásil u 1,2% pacientov. Tieto prípady vyžadovali u 1,1% pacientov zníženie alebo prerušenie dávkovania, u 0,9% pacientov viedli k ukončeniu liečby. Pacienti s pulmonárnymi symptómami naznačujúcimi ILD/pneumonitídu je nutné monitorovať. Iné možné príčiny ILD/pneumonitídy je potrebné vylúčiť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hyperglykémia

Hyperglykémia (všetky stupne) bola hlásená u 9,4% pacientov liečených ceritinibom v siedmich klinických skúšaniach; príhody 3. alebo 4. stupňa sa hlásili u 5,4% pacientov. Tieto prípady vyžadovali u 1,4% pacientov zníženie alebo prerušenie dávkovania, u 0,1% pacientov viedli k ukončeniu liečby. Riziko hyperglykémie bolo vyššie u pacientov s diabetes mellitus a/alebo so súbežnou liečbou steroidmi. Pred začatím liečby ceritinibom a následne pravidelne podľa klinickej potreby je potrebné stanovenie glukózy nalačno. Podľa potreby je možné začať alebo upraviť podávanie antihyperglykemických liekov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí. Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory kinázy anaplastického lymfómu (ALK), ATC kód: L01ED02.

Mechanizmus účinku

Ceritinib je perorálny vysoko selektívny a silný inhibítor ALK. Ceritinib inhibuje autofosforyláciu ALK, ALK-sprostredkovanú fosforyláciu downstreamových signálnych proteínov a proliferáciu od ALK závislých rakovinových buniek in vitro aj in vivo.

Translokácia ALK určuje expresiu výsledného fúzneho proteínu a následnej aberačnej signalizácie ALK v NSCLC. Vo väčšine prípadov NSCLC je EML4 translokačným partnerom pre ALK; to vytvára EML4-ALK fúzny proteín, ktorý obsahuje doménu proteínkinázy ALK naviazanú na N-terminálnu časť EML4. Ukázalo sa, že ceritinib bol účinný proti aktivite EML4-ALK v bunkovej línii NSCLC (H2228), čo malo za následok inhibíciu bunkovej proliferácie in vitro a regresiu nádorov v H2228-derivovaných xenograftoch u myší a potkanov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V minulosti neliečení ALK-pozitívni pacienti s pokročilým NSCLC – randomizované klinické skúšanie fázy 3 A2301 (ASCEND-4)

Účinnosť a bezpečnosť ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu (vrátane inhibítora ALK) s výnimkou neo- adjuvantnej alebo adjuvantnej terapie, sa preukázala v globálnom, multicentrickom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy 3 A2301.

Celkovo 376 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 (stratifikovaný podľa WHO stavu výkonnosti, predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie a prítomnosti/absencie metastáz mozgu pri skríningu) buď na liečbu ceritinibom (750 mg denne, nalačno) alebo chemoterapiu (na základe výberu skúšajúceho lekára – pemetrexed [500 mg/m²] a cisplatina [75 mg/m²] alebo karboplatina [AUC 5-6], podávané každých 21 dní). Pacienti, ktorí ukončili 4 cykly chemoterapie (indukčnej) bez progresie ochorenia, dostávali následne ako udržiavaciu terapiu pemetrexed (500 mg/m²) v monoterapii každých 21 dní. Stoosemdesiatdeväť (189) pacientov bolo randomizovaných na ceritinib a stoosemdesiatsedem (187) bolo randomizovaných na chemoterapiu.

Medián veku bol 54 rokov (rozpätie: 22 až 81 rokov); 78,5% pacientov bolo mladších ako 65 rokov. Celkovo 57,4% pacientov boli ženy. 53,7% populácie v klinickom skúšaní boli belosi, 42,0% aziati, 1,6% černosi a 2,6% inej rasy. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (96,5%) a buď nikdy nefajčili, alebo boli bývalí fajčiari (92,0%). Výkonnostný stav podľa kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bol 0/1/2 u 37,0%/56,4%/6,4% pacientov a 32,2% malo pri vstupnom vyšetrení metastázy v mozgu. 59,5% pacientov s metastázami v mozgu pri vstupnom vyšetrení nedostávalo predtým žiadnu rádioterapiu mozgu. Pacienti so symptomatickými metastázami centrálneho nervového systému (CNS), ktorí boli neurologicky nestabilní alebo u nich bolo potrebné zvýšiť dávku steroidov v období 2 týždňov pred skríningom, na zvládnutie CNS príznakov, boli zo skúšania vyradení.

Pacienti mohli pokračovať v pridelenej liečbe klinického skúšania po úvodnej progresii v prípade trvajúceho klinického prínosu podľa stanoviska skúšajúceho lekára. Pacienti randomizovaní do ramena s chemoterapiou mohli prejsť na liečbu ceritinibom po progresii ochorenia definovanej podľa kritérií RECIST potvrdenej výborom pre zaslepené nezávislé hodnotenie (BIRC). Stopäť (105) pacientov zo 145 pacientov (72,4%), ktorí ukončili liečbu v ramene s chemoterapiou, dostávalo následne inhibítor ALK ako prvú antineoplastickú terapiu. Z týchto pacientov 81 dostávalo ceritinib.

Medián trvania sledovania bol 19,7 mesiacov (od randomizácie do dátumu ukončenia).

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ preukazujúci štatisticky významné zlepšenie v prežívaní bez progresie (PFS) podľa BIRC (pozri tabuľku č. 3 a obrázok č. 1). Prínos ceritinibu v PFS bol podľa posúdenia skúšajúceho lekára konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, rasy, kategórie fajčenia, výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG a záťaže ochorením.

Údaje o celkovom prežívaní (OS) neboli konečné pri 107 úmrtiach, čo zodpovedá približne 42,3% požadovaných udalostí pre záverečnú analýzu OS.

Údaje o účinnosti z klinického skúšania A2301 sú zhrnuté v tabuľke č. 3 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na obrázku č. 1 a obrázku č. 2, v uvedenom poradí.

Tabuľka č. 3 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) – výsledky účinnosti u ALK pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení

HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; BIRC=výbor pre zaslepené nezávislé hodnotenie; NE=neodhadnuteľné
^a Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika.
^b Na základe stratifikovaného log-rank testu.
^c Analýza OS nebola upravená s ohľadom na skrížené účinky.
^d Odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy

Obrázky (1,2) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 17.

Obrázok č. 1 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) - Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie, ktoré bolo hodnotené BIRC

Obrázok č. 2 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) - Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebného ramena

Dotazníky pacientmi hlásených výsledkov (škála symptómov pri karcinóme pľúc [LCSS], EORTC- QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] a EQ-5D-5L) boli vyplnené 80% alebo viac percentami pacientov v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou pre všetky dotazníky vo väčšine časových bodov v priebehu klinického skúšania.

Ceritinib významne predĺžil čas do zhoršenia vopred špecifikovaných dôležitých symptómov karcinómu pľúc, ako kašeľ, bolesť a dyspnoe (kompozitný koncový ukazovateľ LCSS: HR=0,61; 95% IS: 0,41; 0,90), medián času do konečného zhoršenia [TTD] NE [95% IS: 20,9; NE] v ramene s ceritinibom oproti 18,4 mesiacom [13,9; NE] v ramene s chemoterapiou; LC13: HR=0,48; 95% IS: 0,34; 0,69, medián TTD 23,6 mesiacov [95% IS: 20,7; NE] v ramene s ceritinibom oproti 12,6 mesiacom [95% IS: 8,9; 14,9] v ramene s chemoterapiou).

U pacientov dostávajúcich ceritinib sa preukázalo počas chemoterapie významné zlepšenie v hodnoteniach celkovej kvality života a stavu celkového zdravia (LCSS, [p<0,001], QLQ-C30, [p<0,001] a v indexe EQ-5D-5L [p<0,001]).

V klinickom skúšaní A2301 bola intrakraniálna odpoveď hodnotená podľa modifikovaných kritérií RECIST 1.1 (t.j. do 5 lézií v mozgu) výborom neurorádiologov BIRC u 44 pacientov s merateľnými metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení a najmenej jednou rádiologicky hodnotenou metastázou mozgu po začatí (22 pacientov v ramene s ceritinibom a 22 pacientov v ramene s chemoterapiou).

Miera celkovej intrakraniálnej odpovede (OIRR) bola vyššia pri ceritinibe (72,7%, 95% IS: 49,8; 89,3) v porovnaní s ramenom s chemoterapiou (27,3%, 95% IS: 10,7; 50,2).

Medián PFS hodnotený BIRC podľa kritérií RECIST 1.1 bol dlhší v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou v oboch podskupinách pacientov s metastázami mozgu a bez nich.

Medián PFS u pacientov s metastázami mozgu bol 10,7 mesiacov (95% IS: 8,1; 16,4) oproti 6,7 mesiacom (95% IS: 4,1; 10,6) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR=0,70 (95% IS: 0,44; 1,12). Medián PFS u pacientov bez metastáz mozgu bol 26,3 mesiacov (95% IS: 15,4; 27,7) oproti 8,3 mesiacom (95% IS: 6,0; 13,7) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR=0,48 (95% IS: 0,33; 0,69).

V minulosti liečení ALK-pozitívni pacienti s pokročilým NSCLC – randomizované klinické skúšanie fázy 3 A2303 (ASCEND-5)

Účinnosť a bezpečnosť ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí dostali predchádzajúcu liečbu krizotinibom, sa preukázala v globálnom, multicentrickom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy 3 A2303.

Do analýzy bolo zaradených celkovo 231 ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí dostávali v minulosti liečbu krizotinibom a chemoterapiu (jeden alebo dva režimy vrátane dubletu na báze platiny). Stopätnásť (115) pacientov bolo randomizovaných na ceritinib a stošestnásť (116) bolo randomizovaných na chemoterapiu (buď pemetrexed alebo docetaxel). Sedemdesiattri (73) pacientov dostávalo docetaxel a 40 dostávalo pemetrexed. V ramene s ceritinibom bolo liečených 115 pacientov dávkou 750 mg podanou raz denne nalačno. Medián veku bol 54,0 rokov (rozpätie: 28 až 84 rokov); 77,1% pacientov bolo mladších ako 65 rokov. Celkovo 55,8% pacientov boli ženy. 64,5% populácie v klinickom skúšaní boli belosi, 29,4% aziati, 0,4% černosi a 2,6% inej rasy. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (97,0%) a buď nikdy nefajčili, alebo boli bývalí fajčiari (96,1%). Výkonnostný stav podľa kritérií ECOG bol 0/1/2 u 46,3%/47,6%/6,1% pacientov v uvedenom poradí a 58,0% malo pri vstupnom vyšetrení metastázy v mozgu. Všetci pacienti boli v minulosti liečení krizotinibom. Všetci pacienti okrem jedného dostávali v minulosti pri pokročilom ochorení chemoterapiu (vrátane platinového dubletu); 11,3% pacientov v ramene s ceritinibom a 12,1% pacientov v ramene s chemoterapiou bolo liečených v minulosti pri pokročilom ochorení dvoma režimami chemoterapie.

Pacienti mohli pokračovať v pridelenej liečbe klinického skúšania okrem úvodnej progresie v prípade trvajúceho klinického prínosu podľa stanoviska skúšajúceho lekára. Pacienti randomizovaní do ramena s chemoterapiou mohli prejsť na liečbu ceritinibom po progresii ochorenia definovanej podľa kritérií RECIST potvrdenej BIRC.

Medián trvania sledovania bol 16,5 mesiacov (od randomizácie do dátumu ukončenia) pri primárnej analýze.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ preukazujúci štatisticky významné zlepšenie v PFS podľa BIRC s odhadovaným 51% znížením rizika v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou (pozri tabuľku č. 4 a obrázok č. 3). Prínos ceritinibu v PFS bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, rasy, kategórie fajčenia, výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG a prítomnosti metastáz mozgu alebo odpovede na krizotinib v minulosti. Prínos PFS bol ďalej podporený hodnotením miestneho skúšajúceho lekára a analýzami miery celkovej odpovede (ORR) a mierou kontroly ochorenia (DCR).

Pri primárnej analýze neboli údaje o OS konečné pri 48 (41,7%) udalostiach v ramene s ceritinibom a 50 (43,1%) udalostiach v ramene s chemoterapiou, čo zodpovedá približne 50% požadovaných udalostí pre záverečnú analýzu OS. Okrem toho 81 pacientov (69,8%) v ramene s chemoterapiou dostalo následne ceritinib ako prvú antineoplastickú terapiu po ukončení liečby v klinickom skúšaní.

Údaje o účinnosti z klinického skúšania A2303 sú zhrnuté v tabuľke č. 4 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na obrázku č. 3 a 4, v uvedenom poradí.

Tabuľka č. 4 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - výsledky účinnosti u ALK-pozitívnych pacientov s metastatickým/pokročilým NSCLC, ktorí boli v minulosti liečení (primárna analýza)

HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; BIRC= výbor pre zaslepené nezávislé hodnotenie; NE=neodhadnuteľné
^a Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika.
^b Na základe stratifikovaného log-rank testu.
^c Analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skrížené účinky.
^d Odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.

Obrázky (3,4) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente ma strane 20 a 21.

Obrázok č. 3 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie, ktoré bolo hodnotené BIRC

Obrázok č. 4 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebného ramena

V klinickom skúšaní A2303 bola intrakraniálna odpoveď hodnotená výborom neurorádiologov BIRC podľa modifikovaných kritérií RECIST 1.1 (t.j. do 5 lézií v mozgu) u 133 pacientov s metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení (66 pacientov v ramene s ceritinibom a 67 pacientov v ramene s chemoterapiou). OIRR u pacientov s merateľným ochorením mozgu pri vstupnom vyšetrení a najmenej jednou metastázou mozgu po začatí bola vyššia v ramene s ceritinibom (35,3%, 95% IS: 14,2; 61,7) v porovnaní s chemoterapiou (5,0%, 95% IS: 0,1; 24,9). Medián PFS hodnotený BIRC podľa kritérií RECIST 1.1 bol dlhší v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou v oboch podskupinách pacientov s metastázami mozgu a bez nich. Medián PFS u pacientov s metastázami mozgu bol 4,4 mesiace (95% IS: 3,4; 6,2) oproti 1,5 mesiacu (95% IS: 1,3; 1,8) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,54 (95% IS: 0,36; 0,80). Medián PFS u pacientov bez metastáz mozgu bol 8,3 mesiacov (95% IS: 4,1; 14,0) oproti 2,8 mesiacom (95% IS: 1,4; 4,1) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,41 (95% IS: 0,24; 0,69).

Štúdia optimalizácie dávky A2112 (ASCEND-8)

Účinnosť ceritinibu v dávke 450 mg podávanej s jedlom bola hodnotená v multicentrickom otvorenom klinickom skúšaní A2112 (ASCEND-8). Celkovo 147 predtým neliečených pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK bolo randomizovaných na užívanie ceritinibu 450 mg raz denne s jedlom (N=73) alebo ceritinibu 750 mg raz denne nalačno (N=74). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (ORR) podľa kritérií RECIST 1.1 a hodnotenia BIRC.

Charakteristiky populácie predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK v dvoch ramenách, 450 mg s jedlom (N=73) a 750 mg nalačno (N=74), boli nasledovné: priemerný vek 54,3 a 51,3 rokov, vek nižší ako 65 (78,1 % a 83,8 %), ženy (56,2 % a 47,3 %), belosi (49,3 % a 54,1 %), aziati (39,7 % a 35,1 %), nefajčiar alebo bývalý fajčiar (90,4 % a 95,9 %), WHO PS 0 alebo 1 (91,7 % a 91,9 %), histologický nález adenokarcinómu (98,6 % a 93,2 %), a metastáz v mozgu (32,9 % a 28,4 %), v uvedenom poradí. Výsledky účinnosti z ASCEND-8 sú zhrnuté nižšie v tabuľke 5.

Tabuľka č. 5 ASCEND-8 (klinické skúšanie A2112) – výsledky účinnosti u pacientov s predtým neliečeným pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK podľa BIRC

Klinické skúšania s jedným ramenom liečby X2101 a A2201

Užívanie ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC v minulosti liečených ALK inhibítorom sa skúmalo v dvoch globálnych, multicentrických, otvorených klinických skúšaniach fázy 1/2 s jedným ramenom liečby (Štúdia X2101 a Štúdia A2201).

V štúdii X2101 bolo celkovo 246 ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC, ktorí boli liečení 750 mg dávkou ceritinibu podanou raz denne nalačno: 163 pacientov, ktorým bola podávaná predchádzajúca liečba inhibítorom ALK a 83 pacientov, ktorí ešte neboli liečení inhibítorom ALK. U 163 ALK pozitívnych pacientov s NSCLC, ktorí predtým užívali liečbu ALK inhibítorom bol medián veku 52 rokov (rozpätie: 24-80 rokov); 86,5% bolo mladších ako 65 rokov a 54% boli ženy. Väčšina pacientov boli belosi (66,3%) alebo aziati (28,8%). 93,3% pacientov malo adenokarcinóm a 96,9% buď nikdy nefajčilo, alebo boli bývalí fajčiari. Všetci pacienti boli liečení aspoň jedným liečebným režimom pred zaradením do štúdie a 84,0% s dvomi alebo viacerými liečebnými režimami.

Štúdia A2201 zahŕňala 140 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení 1-3 líniami cytotoxickej chemoterapie a potom liečbou krizotinibom a ktorí potom progredovali na krizotinibe. Medián veku bol 51 rokov (rozpätie: 29-80 rokov); 87,1% pacientov bolo mladších ako 65 rokov a 50,0% pacientov boli ženy. Väčšina pacientov boli belosi (60,0%) alebo aziati (37,9%). 92,1% pacientov malo adenokarcinóm.

Hlavné údaje o účinnosti pre obe štúdie sú zhrnuté v tabuľke č. 6. Finálne údaje o celkovom prežívaní (OS) sú uvedené pre štúdiu A2201. Pre štúdiu X2101 neboli ešte údaje o OS v čase analýzy konečné.

Tabuľka č. 6 Prehľad účinnosti pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC zo štúdii X2101 a A2201

V štúdiách X2101 a A2201 boli metastázy mozgu pozorované u 60,1% a 71,4% pacientov, v uvedenom poradí. Hodnotenia ORR, DOR a PFS (podľa BIRC) pre pacientov s metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení boli v súlade s tými, ktoré boli hlásené pre celkovú populáciu v týchto štúdiách.

Histológia nonadenokarcinómu

K dispozícii sú len limitované informácie od ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC s histológiou nonadenokarcinómu.

Starší pacienti

U starších pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje o účinnosti. U pacientov starších ako 85 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ceritinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom pľúc (malobunkovým a nemalobunkovým karcinómom) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) ceritinibu sa dosahujú približne 4 až 6 hodín po jednorazovom perorálnom podaní lieku pacientom. Perorálna absorpcia bola odhadovaná na ≥25%, na základe percenta metabolitu v stolici. Absolútna biodostupnosť ceritinibu ešte nebola stanovená.

Systémová expozícia ceritinibu sa zvýšila pri podávaní spolu s jedlom. Hodnoty AUC_inf ceritinibu boli po podaní jednorazovej 500 mg dávky zdravým jedincom približne o 58% vyššie (C_max bolo približne o 43% vyššie) pri podávaní s jedlom s nízkym obsahom tuku (s obsahom približne 330 kilokalórií a 9 gramov tuku) a približne o 73% vyššie (C_max bolo približne o 41% vyššie) pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tuku (s obsahom približne 1000 kilokalórií a 58 gramov tuku) ako pri podaní nalačno.

V štúdii optimalizácie dávky A2112 (ASCEND-8) porovnávajúcej pacientov užívajúcich denne 450 mg alebo 600 mg ceritinibu s jedlom (približne 100 až 500 kilokalórií a 1,5 až 15 gramov tuku) a 750 mg denne nalačno (pôvodne registrovaná dávka a spôsob podávania), sa nezaznamenal klinicky významný rozdiel v systémovej expozícii ceritinibu pri rovnovážnom stave medzi ramenom so 450 mg podanými s jedlom (N=36) a ramenom so 750 mg podanými nalačno (N=31), pozorovali sa iba malé rozdiely v AUC v rovnovážnom stave (90% IS) o 4 % (-13 %, 24 %) a C_max (90% IS) o 3 % (-14 %, 22 %). Na rozdiel od toho sa AUC v rovnovážnom stave (90% IS) a C_max (90% IS) v ramene so 600 mg podanými s jedlom (N=30) v porovnaní s ramenom so 750 mg podanými nalačno zvýšili o 24 % (3 %, 49 %) a 25 % (4 %, 49 %) v uvedenom poradí. Maximálna odporúčaná dávka ceritinibu je 450 mg podaná perorálne raz denne s jedlom (pozri časť 4.2).

Po jednom perorálnom podaní ceritinibu pacientovi sa plazmatická expozícia ceritinibu, vyjadrená ako C_max a AUC_last, zvýšila úmerne dávke v rozpätí dávky 50 až 750 mg podanej nalačno. Na rozdiel od údajov z jednej dávky sa zdalo, že koncentrácia pred podaním dávky (C_min) sa po opakovanom každodennom podávaní zvýšila viac ako priamo úmerne dávke.

Distribúcia

Väzba ceritinibu na proteíny ľudskej plazmy in vitro je približne 97% nezávisle od koncentrácie, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Ceritinib má tiež miernu preferenčnú distribúciu do červených krviniek, v porovnaní s plazmou, s priemerným pomerom krvi a plazmy in vitro v hodnote 1,35. Štúdie in vitro ukazujú, že ceritinib je substrát P-glykoproteínu (P-gp), ale nie proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) ani multirezistentného proteínu 2 (MRP2). Bolo stanovené, že zjavná pasívna permeabilita ceritinibu in vitro je nízka.

U potkanov ceritinib prechádza cez intaktnú hematoencefalickú bariéru s pomerom expozície mozgu a krvi (AUC_inf) v hodnote asi 15%. Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa pomeru expozície mozgu a krvi u ľudí.

Biotransformácia

Štúdie in vitro ukázali, že CYP3A bol hlavný enzým zapojený do metabolického klírensu ceritinibu.

Po jednom perorálnom podaní dávky rádioaktívneho ceritinibu 750 mg podaného nalačno, bol ceritinib hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej plazme. Celkovo sa v plazme zistila nízka hladina 11 cirkulujúcich metabolitov s priemerným prínosom k rádioaktivite AUC v hodnote ≤2,3% pre každý metabolit. Hlavné biotransformačné dráhy identifikované u zdravých subjektov zahŕňali monooxygenáciu, O-dealkyláciu a N-formyláciu. Sekundárne biotransformačné dráhy zahŕňajúce primárne biotransformačné produkty obsahovali glukuronidáciu a dehydrogenáciu. Pozorovalo sa tiež pridanie tiolovej skupiny k O-dealkylovanému ceritinibu.

Eliminácia

Po jednej perorálnej dávke ceritinibu podanej nalačno sa geometrický priemer zdanlivého plazmatického terminálneho polčasu (T_½) ceritinibu pohyboval medzi 31 a 41 hodinami u pacientov s dávkou v rozpätí 400 až 750 mg. Každodenné perorálne podávanie ceritinibu má za následok dosiahnutie rovnovážneho stavu približne do 15 dní a rovnovážny stav sa udrží aj potom, s geometrickým priemerom akumulačného pomeru 6,2 po 3 týždňoch každodenného podávania.

Geometrický priemer zdanlivého klírensu (CL/F) ceritinibu bol nižší v rovnovážnom stave (33,2 litrov/hod.) po každodennom perorálnom podávaní 750 mg než po jednej 750 mg perorálnej dávke (88,5 litrov/hod.), čo naznačuje, že ceritinib vykazuje nelineárnu farmakokinetiku v čase.

Primárna cesta exkrécie ceritinibu a jeho metabolitov je stolicou. Množstvo nezmeneného ceritinibu v stolici tvorí priemerných 68% perorálne podanej dávky. Iba 1,3% perorálne podanej dávky sa objavuje v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku ceritinibu po jednorazovom podaní (750 mg podaných na lačno) sa hodnotil u subjektov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha; N = 8), stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha; N = 7), alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha; N = 7) poruchou funkcie pečene a u 8 zdravých subjektov s normálnou funkciou pečene. Geometrický priemer AUC_inf (AUC_inf do nekonečna) ceritinibu sa u subjektov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými subjektmi s normálnou funkciou pečene zvýšil o 18 % (35 %) a 2 % (22 %) v uvedenom poradí.

Geometrický priemer AUC_inf (AUC_inf do nekonečna) ceritinibu sa u subjektov so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými subjektmi s normálnou funkciou pečene zvýšil o 66 % (108 %) (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonala špeciálna farmakokinetická štúdia v rovnovážnom stave.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonala špeciálna farmakokinetická štúdia. Na základe dostupných údajov je eliminácia ceritinibu obličkami zanedbateľná (1,3% jednej perorálne podanej dávky).

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 345 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr 60 až <90 ml/min), 82 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 až <60 ml/min) a 546 pacientov s normálnou funkciou obličiek (≥90 ml/min), expozícia ceritinibu bola podobná u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a normálnou funkciou obličiek, čo naznačuje, že u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou obličiek nie je úprava dávky potrebná. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min) neboli zaradení do klinických skúšaní s ceritinibom (pozri časť 4.2).

Vplyv veku, pohlavia a rasy

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že vek, pohlavie ani rasa nemali žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu ceritinibu.

Elektrofyziológia srdca

Potenciál na predĺženie QT intervalu ceritinibu sa hodnotil v siedmich klinických skúšaniach s ceritinibom. Po podaní jednej dávky a v rovnovážnom stave boli zaznamenané série EKG na vyhodnotenie účinku ceritinibu na QT interval u 925 pacientov liečených ceritinibom v dávke 750 mg podanej raz denne nalačno. Kategorická analýza odchýliek údajov z EKG preukázala nové QTc >500 msek u 12 pacientov (1,3%). Zvýšené QTc od vstupného vyšetrenia >60 msek sa objavilo u 58 pacientov (6,3%). Analýza centrálnej tendencie údajov QTc pri priemerných koncentráciách v rovnovážnom stave zo štúdie A2301 ukázala, že horná hranica 2-stranného 90% IS pre zvýšenie QTc pri dávke ceritinibu 750 mg podanej nalačno bola zvýšená oproti vstupnej hodnote o 15,3 msek. Farmakokinetická analýza naznačila, že ceritinib spôsobuje zvýšenie QTc závislé od koncentrácie (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologické štúdie zamerané na zistenie bezpečnosti ukazujú, že je nepravdepodobné, že by bol ceritinib v rozpore so životnými funkciami dýchacej a centrálnej nervovej sústavy. Údaje in vitro ukazujú, že IC50 inhibičného vplyvu ceritinibu na draslíkový kanál hERG bolo 0,4 mikromolar.

Telemetrická štúdia in vivo u opíc ukázala mierne predĺženie QT u 1 zo 4 zvierat po podaní najvyššej dávky ceritinibu. Štúdie EKG u opíc neodhalili po 4- ani 13-týždňovom podávaní ceritinibu žiadne predĺženie QT ani odchýlku v EKG.

Mikronukleový test v bunkách TK6 bol pozitívny. V iných štúdiách na zistenie genotoxicity in vitro a in vivo s ceritinibom neboli pozorované žiadne známky mutagenity ani klastogenity. Preto sa u ľudí neočakáva žiadne genotoxické riziko.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zistenie karcinogenity s ceritinibom.

Štúdie zisťujúce reprodukčnú toxikológiu (t.j. štúdie zamerané na embryofetálny vývoj) u gravidných potkanov a králikov neodhalili žiadnu fetotoxicitu ani teratogenitu po podávaní ceritinibu počas organogenézy; ale expozícia maternálnej plazmy bola menšia ako tá, ktorá bola pozorovaná pri odporúčanej dávke u ľudí. Formálne neklinické skúšania zisťujúce možný vplyv ceritinibu na fertilitu sa ešte neuskutočnili.

Hlavnou toxicitou týkajúcou sa podávania ceritinibu potkanom a opiciam bol zápal extrahepatálnych žlčovodov sprevádzaný zvýšenými hodnotami neutrofilov v periférnej krvi.

Zmiešanobunkový/neutrofilný zápal extrahepatálnych žlčovodov sa pri vyšších dávkach rozšíril na pankreas a/alebo dvanástnik. Gastrointestinálna toxicita bola pozorovaná u oboch druhov a bola charakterizovaná poklesom telesnej hmotnosti, zníženým príjmom potravy, vracaním (u opíc), hnačkou a pri vysokých dávkach histopatologickými léziami vrátane erózie, zápalu slizníc a penových makrofágov v dutinách dvanástnika a v podslizničnom väzive. U oboch druhov bola tiež zasiahnutá pečeň, pri expozícii približne zodpovedajúcej v klinickom skúšaní pri odporúčanej dávke u ľudí a u niekoľkých zvierat to zahŕňalo aj minimálne zvýšenie pečeňových transamináz a vakuoláciu intrahepatálneho žlčovodového epitelu. Alveolárne penové makrofágy boli pozorované (potvrdená fosfolipidóza) v pľúcach u potkanov, ale nie u opíc a v lymfatických uzlinách potkanov a opíc sa vyskytovali agregáty makrofágov. Účinky na cieľové orgány ukázali čiastočné až úplné vyzdravenie.

Účinok na štítnu žľazu sa pozoroval u potkanov (mierne zvýšenie koncentrácií hormónu stimulujúceho štítnu žľazu a trijódtyronínu/tyroxínu T3/T4 bez korelácie s mikroskopickým nálezom) a aj u opíc (spotrebovanie koloidu u samcov v 4-týždňovom skúšaní a pri jednej opici sa zaznamenala v 13- týždňovom skúšaní pri vysokej dávke difúzna folikulárna bunková hyperplázia a zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu). Keďže tieto predklinické nálezy sú mierne, premenlivé a neúplné, vzťah medzi ceritinibom a zmenami štítnej žľazy u zvierat je nejasný.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
stearát horečnatý
koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly

želatína
indigotín (E132)
oxid titaničitý (E171)

Tlačiarenská farba

šelaková glazúra (bielená, odparafínovaná) 45%
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
hydroxid amónny 28%

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlórtrifluóretylén) – hliníkové blistre obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.

Balenia obsahujúce 40, 90 alebo 150 (3 balenia po 50) tvrdých kapsúl.

PVC/PE/PVDC (polyvinylchlorid/polyetylén/polyvinylidénchlorid) - hliníkové blistre obsahujúce 10 tvrdých kapsúl.

Balenia obsahujúce 90 alebo 150 (3 balenia po 50) tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/999/001-003
EU/1/15/999/005-006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. mája 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. február 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 31/01/2025