Grafalon con inf 1x5 ml (liek.inj.)

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Názov lieku
ATG-Fresenius
(immunoglobulinum antithymocytarum cuniculum)

Lieková forma
Infúzny koncentrát

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Fresenius Biotech GmbH, Am Haag 6-7, 82166 Gräfelfing, Nemecko

Zloženie lieku
Liečivo:
20,00mg immunoglobulinum antithymocytarum cuniculum (králičí imunoglobulín proti ľudským T-lymfocytom) v 1 ml ATG-Fresenius.

Pomocné látky: natrii dihydrogenophosphas (dihydrogenfosforečnan sodný) , acidum phosphoricum (85%) (kyselina fosforečná, 85%) , aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
Selektívne imunosupresívum

Charakteristika
ATG-Fresenius je vysoko purifikovaný imunoglobulín so špecifickým účinkom na T-lymfocyty. Je izolovaný zo séra králikov imunizovaných ľudskými T-lymfoblastmi z ľudskej Jurkatovej bunkovej línie. ATG-Fresenius ako roztok polyklonálnych protilátok proti T-bunkám má priamy efekt na T bunky, ktorý vedie k ich deplécii. Hlavným mechanizmom deplécie T-buniek je opsonizácia a lýza aktiváciou komplementového systému. Publikované výsledky in vivo aj in vitro testov ukazujú, že účinok je popri ostatných účinkoch vyvolaný viazaním na receptory CD2+, CD3+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+ lymfocytov, s ktorými súvisia najmä T-lymfocyty. CD5 je tiež exprimovaný na povrch proliferujúcich B-lymfocytov. Spontánnej tvorbe roziet ľudských T-lymfocytov sa liekom ATG-Fresenius zabráni. Transplantačné prežitie alogenických kožných transplantátov pri opici druhu Rhezus sa predĺži následným použitím lieku.
Farmakokinetické vlastnosti:
ATG-Fresenius sa podáva intravenózne a tým má 100 % biodostupnosť. ATG-Fresenius je v organizme metabolizovaný rovnako ako iné telesné bielkoviny. Neboli zistené žiadne nefyziologické metabolity. Polčas ATG-Fresenius je asi 14 dní (pri dávkovaní 4 mg/kg telesnej hmotnosti viac ako 7 dní).

Indikácie
ATG-Fresenius sa zvyčajne používa v kombinácii s ostatnými imunosupresívami (metylprednisolon, prednison, azatioprin, cyklosporín A) na zníženie odpovede imunitného systému a tým na prevenciu rejekcie po transplantácii orgánu. Najčastejšie sa používa za nasledujúcich podmienok:

Profylaxia
V bezprostrednej pooperačnej fáze po transplantácii orgánu sa ATG-Fresenius používa v kombinácii s glukokortikosteroidmi, azatioprinom a/alebo cyklosporínom A na zvýšenie imunosupresívneho účinku.

Akútne rejekcie rezistentné na steroidy
Liečba akútnych rejekcií, ak sa terapeutický účinok v predchádzajúcej liečbe metylprednisolonom ukázal ako nedostatočný.

Kontraindikácie
ATG-Fresenius sa nesmie podávať:
• pri výskyte alergií na králičie proteíny,
• u pacientov so silnou trombocytopéniou, t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/µl (ATG-Fresenius môže znížiť množstvo trombocytov a tak zvýšiť nebezpečenstvo hemoragie),

• u pacientov s bakteriálnymi, vírusovými alebo mykotickými infekciami, ktoré nie sú liečené,
• pri podozrení na tehotenstvo alebo pri potvrdenom tehotenstve.

Nežiaduce účinky
Najbežnejší nežiaduci účinok po podaní lieku ATG-Fresenius je nauzea, horúčka a závrat. Horúčky 40°C alebo vyššie sú zriedkavé a zvyčajne vymiznú počas prvých dní liečby.
Tak ako pri ostatných heterológnych sérach, sa môže vyvinúť po 8 až 14 dňoch terapie sérová choroba, ktorá sa však nemusí prerušiť, ak symptómy ostávajú mierne a reverzibilné.
V niektorých prípadoch sa anafylaktické reakcie môžu vyskytnúť na začiatku, počas alebo bezprostredne po infúzii. Typické syndrómy sú zvýšená teplota, náhle vzniknuté vyrážky, edém, ťažkosť dýchania, stridor a hypotenzia. Riziko anafylaktického šoku je najväčšie počas prvých 3 dní liečby. Keď anafylaktický šok zostáva mierny, môže sa pokračovať v terapii, ak je nutné, treba podať podpornú liečbu (napr. antihistaminiká). Keď sú reakcie veľmi silné a vzniká pre pacienta riziko, terapia by má prerušiť a začať protišoková liečba. Významný pokles lymfocytov (osobitne T-lymfocytov) je špecifickou vlastnosťou lieku a vyplýva z imunosupresívneho účinku. Trombocytopénie a granulocytopénie, ktoré vyžadujú prerušenie liečby, sú zriedkavé.
Kvôli bezpečnosti, ktorú je potrebné dodržiavať pri používaní prenosných agensov pozri časť 4.4.

Interakcie
V kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi (kortikosteroidy, azatioprin, cyklosporín A) sa zvyšuje nebezpečenstvo infekcie, trombocytopénie a anémie. Pacienti, ktorí sú liečení touto liečbou, sa musia pozorne sledovať. Odporúča sa tiež úprava pri súbežnom podávaní imunosupresívnych liekov. U imunosuprimovaných pacientov je kontraindikovaná vakcinácia živými oslabenými vírusmi. Iné druhy vakcinácie môžu viesť k suboptimálnemu výsledku imunizácie.

Dávkovanie a spôsob podávania
Pokiaľ nie je predpísané inak, odporúča sa denná dávka ATG-Fresenius takto:

Profylaxia po orgánovej transplantácii:
0,1 ml až 0,25 ml (? 2 až 5 mg) ATG Fresenius/kg telesnej hmotnosti. Najbežnejšie denné dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.

Terapia akútnej rejekcie rezistentnej na steroidy
0,15 ml až 0,25 ml (= 3 až 5 mg) ATG Fresenius/kg telesnej hmotnosti. Najbežnejšie denné dávky sú v rozsahu 3 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Dĺžka liečby sa mení v závislosti od stavu transplantovaného orgánu a plánu liečby. Zvyčajná dĺžka je najmenej 5 až 14 dní od prvého dňa rejekčnej krízy.
Liek ATG-Fresenius je hypotonický koncentrát na infúziu s pH 3,7. Pred intravenóznym podaním sa musí zriediť s 250 ml až 500 ml fyziologického roztoku a až potom podávať intravenózne počas najmenej 4 hodín. Pacient sa musí komplexne sledovať počas prvých troch dní liečenia.
Na periférne podávanie lieku sa má vybrať väčšia žila. Bolo zistené, že systémová tolerancia lieku je lepšia, pokiaľ sa pred infúziou aplikujú hydrokortikosteroidy a/alebo antihistaminiká.
Sodná soľ heparínu sa nesmie pridať do infúzie ATG-Fresenius, alebo sa nesmie podávať tou istou žilnou cestou, pretože pH pod 5,2 môže spôsobiť zákal.

Upozornenie

Pred začiatkom podávania lieku ATG-Fresenius sa musí zistiť, či pacient nie je alergický na králičie proteíny (pozri “testovanie alergie”). Lekársky personál, vybavenie atď. sa musia pripraviť počas prvých dní liečby na to, aby v prípade potreby bola zaručená bezpečnosť liečby. ATG-Fresenius sa musí podávať v súlade s inštrukciami lekára pod lekárskym dohľadom. Osobitná pozornosť sa musí venovať pozorovaniu pacientov zameranému na akékoľvek symptómy anafylaktického šoku. Starostlivé pozorovanie pacienta musí pokračovať ešte 30 minút po skončení infúzie.
Musí byť k dispozícii vybavenie na akútnu liečbu v prípade anafylaktického šoku (pozri časť “Nevyhnutné opatrenia v prípade hypersenzitívnych reakcií ”).

Štandardné opatrenia na zabránenie infekciám, ktoré vyplývajú z používania liekov pripravovaných z ľudských komponentov zahŕňajú výber darcov, vyšetrenie jednotlivých odberov na špecifické príznaky infekcie a zahrnutie účinných krokov pri výrobe na inaktiváciu/odstránenie vírusov.
Napriek tomu, pri podávaní liekov pripravených z ľudských komponentov, sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenášania infekčných agensov. Týka sa to i neznámych alebo práve objavených vírusov a iných patogénov.
Opatrenia vykonané pre ATG-Fresenius sa považujú za účinné preobalené vírusy ako napr. HIV, HBV a HCV. Opatrenia môžu mať limitovanú hodnotu proti neobaleným vírusom ako napr. HAV a parvovírusu B19. Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy (fetálna infekcia) a pre jednotlivcov s poruchou imunitného systému alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytickou anémiou).
Dôrazne odporúčame, aby sa vždy pri podávaní ATG-Fresenius pacientovi zaznamenal názov a šarža výrobku, aby sa zachovala spojitosť medzi pacientom a šaržou lieku.

Bezpečnosť v prípade precitlivenosti
V dôsledku imunosupresie je zvýšené nebezpečenstvo bakteriálnej, vírusovej a mykotickej infekcie, ktoré by sa mali liečiť použitím vhodnej terapie (antibiotiká, antivírusové a antimykotické lieky alebo imunoglobulíny).
Prosím, pamätajte na to, že pred alebo počas imunosupresívnej liečby sa môže vyskytnúť negatívny alergický kožný test napriek precitlivenosti pacienta.

Alergologické testovanie
Možno použiť testovacie sérum, ktoré obsahuje králičí imunoglobulín s 10 mg imunoglobulínu/ml (môže sa poskytnúť na požiadanie), alebo sa môže použiť samotný liek ATG-Fresenius.

Návod na intradermálny kožný test
Ak nie je známa predispozícia na alergiu (pozri zdravotný záznam pacienta), treba aplikovať 0,1 ml neriedeného testovacieho séra intradermálne, prednostne na vnútornú stranu predlaktia. Ak sa predpokladá precitlivenosť na králičie proteíny, odporúča sa riediť testovacie sérum 1:100 s fyziologickým roztokom. Ak sa používa k testovaniu liek ATG-Fresenius namiesto testovacieho séra, odporúča sa dávka 0,05 ml namiesto 0,1 ml. Ak sa predpokladá precitlivenosť, má sa použiť zriedený fyziologickým roztokom v pomere 1:100.
Ako kontrola slúži intradermálna aplikácia fyziologického roztoku na rovnaké miesto druhého predlaktia.

Hodnotenie testu
Ak sa do 15 minút v mieste aplikácie séra objaví napr. zdurenie a opuch, zatiaľ čo miesto aplikácie fyziologického roztoku na druhom predlaktí je bez reakcie, je pacient precitlivený na králičie proteíny a teda aj na ATG-Fresenius. Reakcie na obidvoch predlaktiach znamenajú generalizovanú hypersenzitivitu.

Nevyhnutné opatrenia v prípade hypersenzitívnych reakcií
V prípade anafylaktických a anafylaktoidných reakcií použite prosím, informácie v tabuľke:



Stupeň a stav symptómov v prípade anafylaktických a anafylaktoidných reakcií
Fáza 0
Lokálne (na lokálnom mieste) I
Mierne generalizované reakcie II
Významne generalizované reakcie III
Ťažké
generalizované
reakcie IV
Vitálne zlyhanie orgánu
Symptómy
Lokálne ohraničené kožné reakcie Roztrúsená kožná reakcia (t. j. sčervenanie, generalizovaná žihľavka, svrbenie), dráždenie sliznice
(t.j. nos, spojovky), generalizované reakcie (t. j. nepokoj, bolesť hlavy) Kardiovaskulárne dysregulácie (zmena krvného tlaku a pulzu), skrátenie dychu (mierne namáhavé dýchanie, začínajúci sa bronchospazmus),
defekačný alebo urologický reflex
Šok (silná hypotenzia, bledosť), skrátenie dychu so silne namáhavým dychom, závrat a strata vedomia s defekáciou alebo bez nej Zastavenie dýchania, obehový kolaps


Dávkovanie terapie, príklad režimu terapie akútnych anafylaktoidných reakcií
Fáza I II III Profylaxia výskytu relapsu
Katecholamín:
• Adrenalín/ ß-Sympatometiká
Inhalácia


• Adrenalín

• Dopamín

• Noradrenalín
Kým sa objaví triaška alebo/a tachykardia (odporúča sa Adrenalin-Medihaler)
1mg/10ml
0,1mg/minb Kým sa objaví triaška alebo/ a tachykardia (odporúča sa Adrenalin-Medihaler)
1mg/10ml:
0,1mg/min
2,5–5 mg/70kg/min
keď je nutné, ? po 10 min.1mg/10ml:
0,05-1mg/mind
Kortikosteroidy
•parenterálne
(ekvivalenty prednisolonu) 50-125 mga 250-500 mg 1000 mg Každých 8 h do 24 h
80-100 mg per os alebo parenterálne
Teofylín 5 mg/kg t.hm.
ďalej: 10mg/kg/24h (Pozor na tachykardie)


Antagonisti histamínu:

• H1-Antagonisti




•H2-Antagonisti


Dimethindene
maleát 8 mg
Clemastine 4 mg


1.Cimetidín
400 mg

2. Ranitidín
100 mg


Dimethindene maleát 8 mgc
Clemastine 4 mg


1.Cimetidín
400 mgc
2. Ranitidín
100 mg


Dimethindene maleát
?8 mgd
Clemastine ? 4 mg


1. Cimetidín ? 400 mgd
2. Ranitidín ?100 mg

Každých 8 h do 24 h
Dávkovanie ako je predpísané pod II per os alebo parenterálne

Každých 8 h do 24 h
Dávkovanie ako je predpísané pod II per os alebo parenterálne
Objem:

• Kryštaloidy

• Koloidy
Ringer-laktát
500 ml
Je možné niekoľko litrov Ringer-laktátu,
napríklad HES: 1-2 litre.
? 2 l Ringer-laktátu
a so známou dispozíciou na alergiu (t. j. liečba hyposenzibilizácie, alergické testy)
b so zvyšujúcimi sa kardiovaskulárnymi symptómami napriek podanému objemu a podaniu H1 a H2 antagonistov
c so zvyšujúcimi sa kardiovaskulárnymi symptómami napriek podanému objemu
d s neadekvátnymi terapeutickými výsledkami po aplikácii infúzie a adrenalínu
Literatúra: Anaesthest 1994; (43:211-222)


V dôsledku imunosupresie je zvýšené nebezpečenstvo bakteriálnej, vírusovej a mykotickej infekcie, ktoré by sa mali liečiť použitím vhodnej terapie (antibiotiká, antivírusové a antimykotické lieky alebo imunoglobulíny).

Gravidita a laktácia:
ATG-Fresenius sa nesmie podávať počas gravidity, laktácie a ani pri podozrení na graviditu. Nie sú žiadne informácie o použití ATG-Fresenius u gravidných žien a počas laktácie. Výhody a riziká by sa mali opatrne zvážiť na základe stavu pacientky. Konečné rozhodnutie o podaní lieku ATG-Fresenius závisí od lekára, ktorý zváži prínos a riziko. Je potrebné si uvedomiť, že ľudský IgG môže prechádzať placentárnou bariérou.
Predávkovanie:
V prípade predávkovania sa odporúča okamžité podanie širokospektrálnych antibiotík, antimykotík
a antivírusových liekov. Terapia s ATG-Fresenius by sa mala prerušiť a ďalšia imunosupresívna liečba inými imunosupresívami sa má upraviť v súlade s hemogramom (predovšetkým podľa počtu leukocytov a lymfocytov).
Počet krvných doštičiek sa musí pozorne monitorovať a náhradná terapia sa má začať vtedy, keď sa to uzná za vhodné.

Inkompatibility
Liek ATG-Fresenius sa nesmie miešať s glukózou, krvou, krvnými derivátmi, roztokmi obsahujúcimi lipidy a heparín sodný.

Varovanie
Čas použiteľnosti ATG-Fresenius je 24 mesiacov. Nepoužívajte liek po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na vonkajšom obale. Po otvorení liekovky sa musí obsah ihneď použiť. Liek nepoužívajte, ak je roztok zakalený.

Balenie
1 liekovka s obsahom 5 ml roztoku
10 liekoviek s obsahom 5 ml roztoku

Uchovávanie
Liek uchovávajte na suchom a chladnom mieste pri teplote od + 2 °C do +8 °C. Chrániť pred svetlom.

Dátum poslednej revízie textu: september 2006