Grafalon con inf 1x5 ml (liek.inj.)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ATG-Fresenius


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo:
Immunoglobulinum antithymocytarum cuniculum 20 mg v 1 ml ATG-Fresenius

Pomocné látky: pozri odstavec 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

ATG-Fresenius sa zvyčajne používa v kombinácii s ostatnými imunosupresívami (metylprednisolon, prednison, azatioprin, cyklosporín A) na zníženie odpovede imunitného systému a tým na prevenciu rejekcie po transplantácii orgánu. Najčastejšie sa používa za nasledujúcich podmienok:

Profylaxia
V bezprostrednej pooperačnej fáze po transplantácii orgánu sa ATG-Fresenius používa v kombinácii
s glukokortikosteroidmi, azatioprinom a/alebo cyklosporínom A na zvýšenie imunosupresívneho účinku.

Akútne rejekcie rezistentné na steroidy
Liečba akútnych rejekcií, ak sa terapeutický účinok v predchádzajúcej liečbe metylprednisolonom ukázal ako nedostatočný.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Pokiaľ nie je predpísané inak, odporúča sa denná dávka ATG-Fresenius takto:

Profylaxia po orgánovej transplantácii:
0,1 ml až 0,25 ml (? 2 až 5 mg) ATG Fresenius/kg telesnej hmotnosti. Najbežnejšie denné dávky sú
v rozsahu 3 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.

Terapia akútnej rejekcie rezistentnej na steroidy
0,15 ml až 0,25 ml (= 3 až 5 mg) ATG Fresenius/kg telesnej hmotnosti. Najbežnejšie denné dávky sú
v rozsahu 3 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Dĺžka liečby sa mení v závislosti od stavu transplantovaného orgánu a plánu liečby. Zvyčajná dĺžka je najmenej 5 až 14 dní od prvého dňa rejekčnej krízy.
Liek ATG-Fresenius je hypotonický koncentrát na infúziu s pH 3,7. Pred intravenóznym podaním sa musí zriediť s 250 ml až 500 ml fyziologického roztoku a až potom podávať intravenózne počas najmenej 4 hodín. Pacient sa musí komplexne sledovať počas prvých troch dní liečenia.
Na periférne podávanie lieku by sa mala vybrať väčšia žila. Bolo zistené, že systémová tolerancia lieku je lepšia, pokiaľ sa pred infúziou aplikujú hydrokortikosteroidy a/alebo antihistaminiká.
Sodná soľ heparínu sa nesmie pridať do infúzie ATG-Fresenius, alebo sa nesmie podávať tou istou žilnou cestou, pretože pH pod 5,2 môže spôsobiť zákal.

4.3. Kontraindikácie

ATG-Fresenius sa nesmie podávať:

• pri výskyte alergií na králičie proteíny,
• u pacientov so silnou trombocytopéniou, t. j. menej ako 50 000 krvných doštičiek/µl (ATG-Fresenius môže znížiť množstvo trombocytov a tak zvýšiť nebezpečenstvo hemoragie),
• u pacientov s bakteriálnymi, vírusovými alebo mykotickými infekciami, ktoré nie sú liečené,
• pri podozrení na tehotenstvo alebo pri potvrdenom tehotenstve.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri použití

Pred začiatkom podávania lieku ATG-Fresenius sa musí zistiť, či pacient nie je alergický na králičie proteíny (pozri “testovanie alergie”). Lekársky personál, vybavenie atď. sa musia pripraviť počas prvých dní liečby na to, aby v prípade potreby bola zaručená bezpečnosť liečby.
ATG-Fresenius sa musí podávať v súlade s inštrukciami lekára pod lekárskym dohľadom. Osobitná pozornosť sa musí venovať pozorovaniu pacientov, ktorá je zameraná na akékoľvek symptómy anafylaktického šoku. Starostlivé pozorovanie pacienta musí pokračovať ešte 30 minút po skončení infúzie.
Musí byť k dispozícii vybavenie na akútnu liečbu v prípade anafylaktického šoku (pozri časť “Nevyhnutné opatrenia v prípade hypersenzitívnych reakcií ”).
Štandardné opatrenia na zabránenie infekciám, ktoré vyplývajú z používania liekov pripravovaných z ľudských komponentov zahŕňajú výber darcov, vyšetrenie jednotlivých odberov na špecifické príznaky infekcie a zahrnutie účinných krokov pri výrobe na inaktiváciu/odstránenie vírusov.
Napriek tomu, pri podávaní liekov pripravených z ľudských komponentov, sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenášania infekčných agensov. Týka sa to i neznámych alebo práve objavených vírusov a iných patogénov.
Opatrenia vykonané pre ATG-Fresenius sa považujú za účinné pre obalené vírusy ako napr. HIV, HBV a HCV. Opatrenia môžu mať limitovanú hodnotu proti neobaleným vírusom ako napr. HAV a parvovírusu B19. Infekcia parvovírusom B19 môže byť závažná pre tehotné ženy (fetálna infekcia) a pre jednotlivcov s poruchou imunitného systému alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytickou anémiou).
Dôrazne sa odporúča, aby sa vždy pri podávaní ATG-Fresenius pacientovi, zaznamenal názov a šarža výrobku, aby sa zachovala spojitosť medzi pacientom a šaržou lieku.

Bezpečnosť v prípade precitlivenosti
V dôsledku imunosupresie je zvýšené nebezpečenstvo bakteriálnej, vírusovej a mykotickej infekcie, ktoré sa má liečiť použitím vhodnej terapie (antibiotiká, antivírusové a antimykotické lieky alebo imunoglobulíny).
Prosím, pamätajte na to, že pred alebo počas imunosupresívnej liečby sa môže vyskytnúť negatívny alergický kožný test napriek precitlivenosti pacienta.

Alergologické testovanie
Možno použiť testovacie sérum, ktoré obsahuje králičí imunoglobulín s 10 mg imunoglobulínu/ml (môže sa poskytnúť na požiadanie), alebo sa môže použiť samotný liek ATG-Fresenius.

Návod na intradermálny kožný test
Ak nie je známa predispozícia na alergiu (pozri zdravotný záznam pacienta), treba aplikovať 0,1 ml neriedeného testovacieho séra intradermálne, prednostne na vnútornú stranu predlaktia. Ak sa predpokladá precitlivenosť na králičie proteíny, odporúča sa riediť testovacie sérum 1:100 s fyziologickým roztokom. Ak sa používa k testovaniu liek ATG-Fresenius namiesto testovacieho séra, odporúča sa dávka 0,05 ml namiesto 0,1 ml. Ak sa predpokladá precitlivenosť, má sa použiť zriedený fyziologickým roztokom v pomere 1:100.
Ako kontrola slúži intradermálna aplikácia fyziologického roztoku na rovnaké miesto druhého predlaktia.

Hodnotenie testu
Ak sa do 15 minút v mieste aplikácie séra objaví napr. zdurenie a opuch, zatiaľ čo miesto aplikácie fyziologického roztoku na druhom predlaktí je bez reakcie, pacient je precitlivený na králičie proteíny a teda aj na ATG-Fresenius. Reakcie na obidvoch predlaktiach znamenajú generalizovanú hypersenzitivitu.

Nevyhnutné opatrenia v prípade hypersenzitívnych reakcií
V prípade anafylaktických a anafylaktoidných reakcií použite prosím, informácie v tabuľke:

Literatúra: Anaesthest 1994; (43:211-222)

4.5. Liekové a iné interakcie

V kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi (kortikosteroidy, azatioprin, cyklosporín A) sa zvyšuje nebezpečenstvo infekcie, trombocytopénie a anémie. Pacienti, ktorí sú liečení touto liečbou, sa musia pozorne sledovať. Odporúča sa tiež úprava pri súbežnom podávaní imunosupresívnych liekov. U imunosuprimovaných pacientov je kontraindikovaná vakcinácia živými oslabenými vírusmi. Iné druhy vakcinácie môžu viesť k suboptimálnemu výsledku imunizácie.

4.6. Gravidita a laktácia

ATG-Fresenius sa nesmie podávať počas gravidity, laktácie a ani pri podozrení na graviditu. Nie sú žiadne informácie o použití ATG-Fresenius u gravidných žien a počas laktácie. Výhody a riziká by sa mali opatrne zvážiť na základe stavu pacientky. Konečné rozhodnutie o podaní lieku ATG-Fresenius závisí od lekára, ktorý zváži prínos a riziko. Je potrebné si uvedomiť, že ľudský IgG môže prechádzať placentárnou bariérou.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je relevantné.

4.8. Nežiaduce účinky

Najbežnejší nežiaduci účinok po podaní lieku ATG-Fresenius je nauzea, horúčka a závrat. Horúčky 40°C alebo vyššie sú zriedkavé a zvyčajne vymiznú počas prvých dní liečby.
Tak ako pri ostatných heterológnych sérach môže sa vyvinúť po 8 až 14 dňoch terapie sérová choroba, ktorá sa však nemusí prerušiť, ak symptómy ostávajú mierne a reverzibilné.
V niektorých prípadoch sa anafylaktické reakcie môžu vyskytnúť na začiatku, počas alebo bezprostredne po infúzii. Typické syndrómy sú zvýšená teplota, náhle vzniknuté vyrážky, edém, ťažkosť dýchania, stridor a hypotenzia. Riziko anafylaktického šoku je najväčšie počas prvých 3 dní liečby. Keď anafylaktický šok zostáva mierny, môže sa pokračovať v terapii, ak je nutné, treba podať podpornú liečbu (napr. antihistaminiká). Keď sú reakcie veľmi silné a vzniká pre pacienta riziko, terapia by sa mala prerušiť a začať protišoková liečba. Významný pokles lymfocytov (osobitne T-lymfocytov) je špecifickou vlastnosťou lieku a vyplýva z imunosupresívneho účinku. Trombocytopénie a granulocytopénie, ktoré vyžadujú prerušenie liečby, sú zriedkavé.
Kvôli bezpečnosti, ktorú je potrebné dodržiavať pri používaní prenosných agensov pozri časť 4.4.

4.9. Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča okamžité podanie širokospektrálnych antibiotík, antimykotík a antivírusových liekov. Terapia s ATG-Fresenius by sa mala prerušiť a ďalšia imunosupresívna liečba inými imunosupresívami by sa mala upraviť v súlade s hemogramom (predovšetkým podľa počtu leukocytov a lymfocytov).
Počet krvných doštičiek sa musí pozorne monitorovať a náhradná terapia sa má začať vtedy, keď sa to uzná za vhodné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunopreparát, selektívne imunosupresívum.

ATC kód: L04 AA04

ATG-Fresenius je izolovaný zo séra králikov imunizovaných ľudskými T-lymfoblastmi z ľudskej Jurkatovej bunkovej línie.
ATG-Fresenius ako roztok polyklonálnych protilátok proti T-bunkám má priamy efekt na T-bunky, ktorý vedie k ich deplécii.
Hlavným mechanizmom deplécie T-buniek je opsonizácia a lýza aktiváciou komplementového systému.
Publikované výsledky in vivo aj in vitro testov ukazujú, že účinok je popri ostatných účinkoch vyvolaný viazaním na receptory CD2+, CD3+, CD4+/CD28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ a ICAM-1+ lymfocyty, s ktorými súvisia najmä T-lymfocyty. CD5 je tiež exprimovaný na povrch proliferujúcich B-lymfocytov. Spontánnej tvorbe roziet ľudských T-lymfocytov sa liekom ATG-Fresenius zabráni. Transplantačné prežitie alogenických kožných transplantátov u opici druhu Rhezus sa predĺži následným použitím lieku.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

ATG-Fresenius sa podáva intravenózne a tým má 100 % biodostupnosť.
ATG-Fresenius je v organizme metabolizovaný rovnako ako iné telesné bielkoviny. Žiadne nefyziologické metabolity neboli zistené.
Polčas ATG-Fresenius je asi 14 dní (pri dávkovaní 4 mg/kg telesnej hmotnosti viac ako 7 dní).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Testy na akútnu toxicitu sa uskutočnili na králikoch a na opiciach druhu Rhesus.
Ani pri vnútrožilovom podávaní 900 mg/kg telesnej hmotnosti neboli preukázané patologické zmeny klinického stavu na králikoch alebo vo výsledku hematologického testu.
Pri dávkovaní 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa pri opiciach druhu Rhesus pozorovalo len prvé 3 dni ľahké obmedzenie motoriky, zmena v neutrofilných granulocytoch v hemograme a časovo obmedzené zníženie retikulocytov a trombocytov.
Subakútna (chronická) toxicita sa uskutočnila na opici Rhesus. Intravenózna aplikácia 300 a 500 mg/kg telesnej hmotnosti/deň viedla na 7. deň (300 mg) a na 5. deň (500 mg) k uhynutiu experimentálnych zvierat. Toxické symptómy indikovali anafylaktický šok s kolapsom obehového systému ako príčinu uhynutia experimentálnych zvierat.
V porovnaní s kontrolnou skupinou bol zistený znížený počet lymfocytov vo všetkých dávkových skupinách. Histologické nálezy a ostatné hematologické nálezy boli v normálnom rozsahu. Aktivácia lymfatických orgánov sa nemohla určiť pri žiadnych experimentálnych zvieratách.
Vplyv na CNS použitím lieku ATG-Fresenius možno vylúčiť podľa výsledkov testov uskutočnených na mačke pri vedomí. Pokusy neukázali žiadne nežiaduce kardiovaskulárne účinky.
Ďalej, liek ATG-Fresenius nemá žiadny mutagénny účinok na základe výsledkov vykonaných v troch rozličných in vitro testoch, s metabolickou aktiváciou aj bez nej.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Natrii dihydrogenophosphas, acidum phosphoricum (85%), aqua ad iniectabilia.

6.2. Inkompatibility

Liek ATG-Fresenius sa nesmie miešať s glukózou, krvou, krvnými derivátmi, roztokmi obsahujúcimi lipidy a heparín sodný.

6.3. Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti ATG-Fresenius je 24 mesiacov. Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti. Po otvorení liekovky sa musí obsah hneď použiť.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
ATG-Fresenius sa uchováva na suchom a chladnom mieste pri teplote od + 2 °C do +8 °C, chránený pred svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Bezfarebné sklenené liekovky uzavreté gumovým zátkou a hliníkovým uzáverom v papierovej skladačke, písomná informácia pre používateľa.
Veľkosť balenia: 1 liekovka s obsahom 5 ml roztoku
10 liekoviek s obsahom 5 ml roztoku

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Pretože ATG-Fresenius neobsahuje konzervačné látky, musia sa otvorené liekovky hneď spotrebovať.
ATG-Fresenius sa má použiť len vtedy, keď je roztok bezfarebný a uzáver je neporušený. Nepoužívajte liek, ak je obsah zakalený. Liek by sa mal zriediť len fyziologickým roztokom.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII:

Fresenius Biotech GmbH, Am Haag 6-7, 82166 Gräfelfing, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0229/01-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE

15. 7. 2001


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2006