Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé kapsuly cps dur (blis.Al/Al) 1x1 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 300 mg netupitantu a palonosetrónium-chlorid ekvivalentný 0,5 mg palonosetrónu.

Pomocné látky so známym účinkom
Každá tvrdá kapsula obsahuje 7 mg sorbitolu (E420) a 20 mg sacharózy.
Môže tiež obsahovať stopy lecitínu pochádzajúceho zo sóje.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Nepriehľadná želatínová kapsula veľkosti „0“ (dĺžka 21,7 mm) s bielym telom a viečkom karamelovej farby s „HE1“ vytlačeným na tele. Tvrdá kapsula je plnená troma tabletami a jednou mäkkou kapsulou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Akynzeo je indikovaný dospelým na:

• prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou na báze cisplatiny;
• prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Jedna kapsula 300 mg/0,5 mg sa má podať približne hodinu pred začiatkom každého cyklu chemoterapie.

Odporúčaná perorálna dávka dexametazónu má byť znížená približne o 50 % pri súbežnom podávaní s kapsulami netupitantu/palonosetrónu (pozri časť 4.5 a plán podávania v klinických štúdiách v časti 5.1).

Osobitné populácie

Starší pacienti

Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná. Pri používaní tohto lieku u pacientov starších ako 75 rokov je potrebná opatrnosť vzhľadom na dlhý polčas účinných látok a obmedzené skúsenosti v tejto populácii.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyhnutná. Vylučovanie netupitantu obličkami je zanedbateľné. Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek významne neovplyvňuje farmakokinetické parametre palonosetrónu. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek sa celková systémová expozícia intravenózneho palonosetrónu zvýšila približne o 28 % v porovnaní so zdravými jedincami. Farmakokinetika palonosetrónu alebo netupitantu nebola skúmaná u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom hemodialýzu a k dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti kapsúl netupitantu/palonosetrónu u týchto pacientov. Preto je u týchto pacientov vhodné vyhnúť sa použitiu lieku.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5-8) nevyhnutná. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre ≥ 9) existujú len obmedzené údaje. Keďže použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť spojené so zvýšenou expozíciou netupitantu, tento liek sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl Akynzea v pediatrickej populácii neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tvrdá kapsula sa má prehltnúť celá a nemá sa otvárať, pretože obsahuje 4 jednotlivé liekové zložky, ktoré sa majú podať naraz.

Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zápcha

Keďže palonosetrón môže predĺžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti so zápchou v anamnéze alebo prejavmi subakútnej črevnej obštrukcie, majú byť po jeho podaní sledovaní (pozri časť 4.8).

Sérotonínový syndróm

Boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu pri použití 5-HT₃ antagonistov buď samostatne alebo v kombinácii s inými sérotonínergickými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI)). U pacientov so symptómami podobnými sérotonínovému syndrómu sa odporúča primerané sledovanie (pozri časť 4.8).

Predĺženie QT intervalu

U dospelých mužských a ženských zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná EKG štúdia s perorálnym netupitantom v dávke 200 alebo 600 mg podávaným v kombinácii s perorálnym palonosetrónom v dávke 0,5 alebo 1,5 mg, v uvedenom poradí. Štúdia nepreukázala žiadne klinicky významné účinky na parametre EKG: najväčší bodový odhad korigovaného QT intervalu u placeba a východiskovej hodnoty bol 7,0 ms (horná hranica jednostranného 95% intervalu spoľahlivosti 8,8 ms), pozorovaný 16 hodín po podaní supraterapeutických dávok (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetrónu). Horná hranica 95% intervalu spoľahlivosti bodových odhadov korigovaného QT intervalu u placeba a východiskovej hodnoty bola neustále v rámci 10 ms vo všetkých časových bodoch počas 2 dní po podaní skúmanej látky.

Vzhľadom na to, že kapsuly netupitantu/palonosetrónu obsahujú antagonistu 5-HT₃ receptora, pri súbežnom užívaní s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo u pacientov, ktorí majú alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, je potrebná opatrnosť. Tieto podmienky zahŕňajú pacientov s predĺžením QT intervalu, elektrolytovými abnormalitami, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a poruchami prevodového systému srdca v osobnej alebo rodinnej anamnéze a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť upravené pred podaním.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť, keďže u týchto pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov súbežne užívajúcich perorálne podávané liečivá, ktoré sú metabolizované primárne prostredníctvom CYP3A4 a ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie (pozri časť 4.5).

Chemoterapeutiká, ktoré sú substrátmi CYP3A4

Netupitant je stredne silný inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť expozíciu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, napr. docetaxelu (pozri časť 4.5). Preto majú byť pacienti monitorovaní pre zvýšenú toxicitu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, vrátane irinotekanu. Okrem toho môže netupitant ovplyvniť aj účinnosť chemoterapeutík, ktoré potrebujú aktiváciu metabolizmom CYP3A4.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 7 mg sorbitolu (E420) v každej tvrdej kapsule.

Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (E420) (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (E420) (alebo fruktózy) v strave.

Obsah sorbitolu (E420) v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Tento liek obsahuje tiež 20 mg sacharózy v každej kapsule. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózogalaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tvrdej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Môže tiež obsahovať stopy lecitínu derivovaného zo sóje. Preto sa u pacientov so známou precitlivenosťou na arašidy alebo sóju majú dôkladne sledovať prejavy alergickej reakcie (pozri časť 4.8).

4.5. Liekové a iné interakcie

Pri súbežnom použití kapsúl netupitantu/palonosetrónu s iným inhibítorom CYP3A4 môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií netupitantu. Pri súbežnom použití tohto lieku s liekmi, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4, môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií netupitantu a to môže viesť k zníženej účinnosti. Tento liek môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4.

U ľudí je netupitant eliminovaný prevažne pečeňovým metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4 s okrajovým vylučovaním obličkami. V dávke 300 mg je netupitant u ľudí substrátom a stredne silným inhibítorom CYP3A4. Palonosetrón je eliminovaný z tela dvoma spôsobmi, prostredníctvom obličiek a metabolických dráh, pričom druhý uvedený spôsob je sprostredkovaný mnohopočetnýmy enzýmami CYP. Palonosetrón je metabolizovaný prevážne CYP2D6 s malým podielom izoenzýmov CYP3A4 a CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzým cytochrómu P450.

Interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym palonosetrónom:

Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym palonosetrónom neboli pozorované.

Interakcie so substrátmi CYP3A4:

Dexametazón

Súbežné podanie jednorazovej dávky 300 mg netupitantu s dexametazónovým režimom (20 mg 1. deň, následne 8 mg dvakrát denne 2. až 4. deň) významne zvýšilo expozíciu dexametazónu úmerne času a dávke. Pri súbežnom podaní 300 mg netupitantu sa AUC_0-24 (1. deň), AUC_24-36 (2. deň) a AUC_84-108 a AUC_84-∞ (4. deň) dexametazónu zvýšila 2,4-násobne. Farmakokinetický profil netupitantu ostal nezmenený pri podaní v kombinácii s dexametazónom.

Z tohto dôvodu sa dávka perorálneho dexametazónu má znížiť približne o 50 % pri súbežnom podaní s kapsulami netupitantu/palonosetrónu (pozri časť 4.2).

Chemoterapeutiká (docetaxel, etopozid, cyklofosfamid)

Expozícia docetaxelu a etopozidu sa pri súbežnom podaní s kapsulami netupitantu/palonosetrónu zvýšila o 37 % a 21 %, v uvedenom poradí. Po súbežnom podaní s netupitantom nebol u cyklofosfamidu pozorovaný zhodný účinok.

Perorálna antikoncepcia

Pri podaní s jednorazovou perorálnou dávkou 60 μg etinylestradiolu a 300 μg levonorgestrelu nemali kapsuly netupitantu/palonosetrónu žiadny významný vplyv na AUC etinylestradiolu a zvýšili AUC levonorgestrelu 1,4-násobne; klinické účinky na účinnosť hormonálnej antikoncepcie sú nepravdepodobné. Neboli pozorované žiadne významné zmeny farmakokinetiky netupitantu a palonosetrónu.

Erytromycín a midazolam

Pri súbežnom podaní s netupitantom sa expozícia erytromycínu aj midazolamu zvýšila približne 1,3 a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebol ovplyvnený pri súbežnom podaní midazolamu ani erytromycínu. Pri súbežnom podávaní s kapsulami netupitantu/palonosetrónu je potrebné vziať do úvahy možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu).

Sérotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)

Boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu pri súbežnom užívaní 5-HT₃ antagonistov a iných sérotonínergických liekov (vrátane SSRI, ako je fluoxetín, paroxetín, sertralín, fluvoxamín, citalopram alebo escitalopram, a SNRI, ako je venlafaxín alebo duloxetín) (pozri časť 4.4).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku Akynzea

Netupitant je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4, preto súbežné podanie s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú aktivitu CYP3A4, môže ovplyvniť plazmatické koncentrácie netupitantu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom). Okrem toho sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov súbežne užívajúcich perorálne podávané liečivá s úzkym terapeutickým rozmedzím, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín.

Účinok ketokonazolu a rifampicínu

Podanie ketokonazolu, inhibítora CYP3A4, s kapsulami netupitantu/palonosetrónu zvýšilo AUC netupitantu 1,8-násobne a C_max 1,3-násobne, v porovnaní so samostatným podaním kapsúl netupitantu/palonosetrónu. Súbežné podanie ketokonazolu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu.

Podanie rifampicínu, induktora CYP3A4, s Akynzeom samotným znížilo AUC netupitantu 5,2- násobne a C_max 2,6-násobne. Súbežné podanie rifampicínu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom).

Ďalšie interakcie

Interakcie medzi kapsulami netupitantu/palonosetrónu a liekmi, ktoré sú substrátom P-gp, sú nepravdepodobné. Netupitant nie je substrátom P-gp. Pri podaní netupitantu na 8. deň 12-dňového režimu digoxínu, neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetiky digoxínu.

Inhibícia efluxu pomocou BCRP a glukuronidačného izoenzýmu UGT2B7 netupitantom a jeho metabolitmi je nepravdepodobná a ak sa objaví, má vzácne klinický význam.

Údaje in vitro ukazujú, že netupitant inhibuje UGT2B7, dôležitosť tohto účinku v klinickej praxi nie je stanovená. Pri kombinácii netupitantu s perorálnymi substrátmi tohto enzýmu (napr. zidovudín, kyselina valproová, morfín) sa odporúča opatrnosť.

Údaje in vitro naznačujú, že netupitant inhibuje eflux pomocou BCRP. Klinický význam tohto účinku nie je stanovený.

Údaje in vitro ukazujú, že netupitant je inhibítorom P-gp. V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov nemal netupitant vplyv na expozíciu digoxínu, substrátu P-gp, pričom zvýšil svoju C_max 1,09-násobne [90%CI 0,9-1,31]. Nie je vylúčené, že tento vplyv môže byť zretelnejší a potom klinicky významný u pacientov s nádorovým ochorením, predovšetkým u tých s abnormálnou funkciou obličiek. Preto sa pri použití netupitatu v kombinácii s digoxínom alebo inými substrátmi P- gp, ako sú dabigatran alebo kolchicín, odporúča opatrnosť.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku nesmú byť tehotné alebo otehotnieť počas liečby kapsulami netupitantu/palonosetrónu. U všetkých žien pred menopauzou má byť pred liečbou vykonaný tehotenský test. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do jedného mesiaca po ukončení liečby týmto liekom.

Gravidita

Netupitant

Nie sú k dispozícii údaje o použití netupitantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogénnych účinkov u králikov bez bezpečnostného rozmedzia (pozri časť 5.3).

Palonosetrón

Nie sú k dispozícii údaje o použití palonosetrónu u gravidných žien. Údaje získané od zvierat nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky palonosetrónu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Kapsuly netupitantu/palonosetrónu sú kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa palonosetrón alebo netupitant vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Kapsuly netupitantu/palonosetrónu sa nemajú používať počas dojčenia. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby týmto liekom a po dobu jedného mesiaca po poslednej dávke.

Fertilita

Netupitant

V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu.

Palonosetrón

V štúdii na potkanoch bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapsuly netupitantu/palonosetrónu majú mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže môžu vyvolať závraty, somnolenciu alebo únavu, pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto symptómy objavia.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Časté nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s kapsulami netupitantu/palonosetrónu boli bolesť hlavy (3,6 %), zápcha (3,0 %) a únava (1,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa MedDRA tried orgánových systémov a frekvencie.

Pre klasifikáciu frekvencie bola použitá nasledujúca konvencia:

Veľmi časté (≥ 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10),
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000),
Veľmi zriedkavé (<1/10 000),
Neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému v klinických skúšaniach.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Netupitant:
Žiadne časté nežiaduce reakcie nemožno pripísať netupitantu, novej zložke fixnej kombinácie.

Palonosetrón:
V súvislosti s použitím 0,75 mg palonosetrónu boli hlásené prípady zápchy s nahromadením stolice vyžadujúce hospitalizáciu.

Okrem toho boli ako nežiaduce reakcie s perorálnym palonosetrónom hlásené opuch očí, dyspnoe a myalgia, ktoré však neboli pozorované počas vývoja tohto lieku. Všetky tieto reakcie boli menej časté.

Veľmi zriedkavé prípady anafylaxie, anafylaktických/anafylaktoidných reakcií a šoku boli hlásené pri použití intravenózneho palonosetrónu po uvedení lieku na trh. Tieto prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, svrbenie, angioedém, nízky krvný tlak, stiahnutie hrdla, tlak na hrudi, dyspnoe, stratu vedomia.

Boli tiež hlásené prípady sérotonínového syndrómu. Tieto prejavy môžu zahŕňať tras, nepokoj, potenie, myoklonické pohyby, hypertóniu a horúčku.

Kapsula s kombináciou netupitantu a palonosetrónium-chloridu:
Tento liek môže tiež obsahovať stopy lecitínu derivovaného zo sóje. Preto sa u pacientov so známou precitlivenosťou na arašidy alebo sóju majú dôkladne sledovať prejavy alergickej reakcie. Tieto prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, kožnú vyrážku, svrbenie, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, opuch úst, tváre, pier, jazyka alebo hrdla a niekedy pokles krvného tlaku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Na základe skúseností so zdravými jedincami, vystavenými perorálne podávanému netupitantu v dávke 600 mg v kombinácii s palonosetrónom v dávke 1,50 mg, sú potenciálne akútnymi príznakmi predávkovania bolesť hlavy, závraty, zápcha, úzkosť, palpitácie, euforická nálada a bolesť v nohách.

V prípade predávkovania sa má tento liek vysadiť a má sa poskytnúť všeobecná podporná liečba a monitorovanie. Vzhľadom na antiemetický účinok netupitantu a palonosetrónu, vracanie vyvolané liekom nemusí byť účinné. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili. Vzhľadom na veľký distribučný objem palonosetrónu a netupitantu je však nepravdepodobné, že dialýza bude účinnou liečbou predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty sérotonínu (5-HT₃);
ATC kód: A04AA55

Mechanizmus účinku

Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK₁).

Palonosetrón je antagonista 5-HT₃ receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania sérotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Sérotonín potom aktivuje 5-HT₃ receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania.

Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK₁) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P.

Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK₁ v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou.

Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)

V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii u 694 pacientov, boli účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávané s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m²). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón 0,5 mg.

Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke 2 nižšie.

Tabuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR) (definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza) po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy

^‡ Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou.
^† Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
^§ Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.

Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC)

V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii superiority boli účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávané s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu a cyklofosfamidu na liečbu solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu-cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu.

Tabuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia

Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky. Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo 1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo 907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do maximálne ôsmich liečebných cyklov.

Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí podávania chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie.

Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

* p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja.
^‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
^†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
^§Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime

Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov.

Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o 6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom (72,1%).

Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu chemoterapiu alebo stredne emetogénnu chemoterapiu

V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu), randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant a palonosetrón (n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akynzeom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou na báze cisplatiny a stredne emetogénnou chemoterapiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Netupitant

Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti netupitantu u ľudí nie sú k dispozícii; na základe údajov z dvoch štúdií s intravenóznym netupitantom sa biologická dostupnosť odhaduje na viac ako 60 %. V štúdiách jednorazovej perorálnej dávky bol netupitant merateľný v plazme od 15 minút do 3 hodín po podaní. Plazmatické koncentrácie nasledovali proces absorpcie prvého rádu a dosiahli C_max po približne 5 hodinách. Pri dávkach od 10 mg do 300 mg došlo k supra-porcionálnemu zvýšeniu parametrov C_max a AUC.

U 82 zdravých jedincov, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka netupitantu 300 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) 486 ± 268 ng/ml (priemer ± SD), medián času do maximálnej koncentrácie 5,25 hodín a AUC 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. V sumárnej analýze mali ženy vyššiu expozíciu netupitantu v porovnaní s mužmi, C_max bolo 1,31-násobne vyššie, AUC 1,02-násobne vyššie a polčas 1,36-násobne vyšší.

Po jedle s vysokým obsahom tuku sa AUC_0-∞ a C_max netupitantu zvýšili 1,1-násobne a 1,2-násobne, v uvedenom poradí.

Palonosetrón
Po perorálnom podaní sa palonosetrón dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetrónu (C_max) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.

U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka palonosetrónu 0,5 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetrónu (C_max) 0,81 ± 1,66 ng/ml (priemer ± SD) a čas do maximálnej koncentrácie (T_max) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC o 35 % vyššie a priemerné C_max o 26 % vyššie ako u mužov (n=18). U 12 pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetrónu 0,5 mg jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo C_max 0,93 ± 0,34 ng/ml a T_max 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s nádorovým ochorením ako u zdravých jedincov. Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo C_max a AUC perorálneho palonosetrónu.

Distribúcia

Netupitant
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg u pacientov s nádorovým ochorením bolo rozmiestnenie netupitantu charakterizované modelom dvoch kompartmentov s odhadovaným mediánom systémového klírensu 20,5 l/h a veľkým distribučným objemom v centrálnom kompartmente (486 l). Pri koncentráciách od 10 do 1500 ng/ml sa ˃ 99 % netupitantu a jeho dvoch hlavných metabolitov M1 a M3 viaže na plazmatické bielkoviny. Tretí hlavný metabolit M2 sa viaže na plazmatické bielkoviny > 97%.

Palonosetrón
Palonosetrón má distribučný objem približne 8,3 ± 2,5 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Netupitant
Pri perorálnych dávkach netupitantu 30 mg a vyšších boli v ľudskej plazme detekované tri metabolity (desmetyl derivát M1; derivát N-oxidu M2; derivát hydroxymetylu M3). In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme netupitantu sa podieľajú CYP3A4 a v menšej miere aj CYP2D6 a CYP2C9. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg netupitantu sa stredný pomer netupitantu v plazme/ plazmatickej rádioaktivity pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 0,49 počas 96 hodín po podaní dávky. Pomery boli časovo závislé s postupným znižovaním hodnôt počas 24 hodín po podaní dávky, čo naznačuje, že netupitant je rýchlo metabolizovaný. Priemerné hodnoty C_max boli približne 11 %, 47 % a 16 % z materskej látky pre M1, M2 a M3 v uvedenom poradí; M2 mala najnižšiu AUC vzhľadom k materskej látke (14 %), zatiaľ čo AUC pre M1 a M3 boli približne 29 % a 33 % z materskej látky, v uvedenom poradí. Preukázalo sa, že všetky metabolity M1, M2 a M3sú farmakologicky aktívne vo zvieracom farmakodynamickom modeli, v ktorom M3 bol najúčinnejší a M2 najmenej účinný.

Palonosetrón
Palonosetrón je eliminovaný viacerými spôsobmi s približne 50% metabolizovaním za vzniku 2 primárnych metabolitov: N-oxid-palonosetrón a 6-S•hydroxy-palonosetrón. Každý z týchto metabolitov má menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT₃. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Klinické farmakokinetické parametre však nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6.

Eliminácia

Netupitant
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky Akynzea sa netupitant vylučuje z tela multi-exponenciálnym spôsobom so zdanlivým stredným polčasom eliminácie 88 hodín u pacientov s nádorovým ochorením.

Renálny klírens nie je významným spôsobom eliminácie pre entity súvisiace s netupitantom. Priemerný podiel perorálnej dávky netupitantu vylúčený v nezmenenej forme močom je menší ako 1 %; celkovo 3,95 % a 70,7 % z rádioaktívne značenej dávky bolo zistených v moči a stolici, v uvedenom poradí. Približne polovica rádioaktívne značenej dávky, podanej perorálne ako [14C]•netupitant, bola zistená v moči a stolici počas 120 hodín po podaní dávky. Odhaduje sa, že eliminácia oboma spôsobmi je dokončená do 29.-30. dňa po podaní dávky.

Palonosetrón
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 0,75 mg [14C ]-palonosetrónu šiestim zdravým jedincom sa 85 % až 93 % celkovej rádioaktívne značenej dávky vylúčilo močom a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetrónu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky. U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetrónu 0,5 mg, bol terminálny polčas eliminácie (t½) palonosetrónu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD) a u pacientov s nádorovým ochorením bol t½ palonosetrónu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg intravenózneho palonosetrónu bol celkový telový klírens palonosetrónu u zdravých jedincov 160 ± 35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5 ± 18,2 ml/hod/kg.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Netupitant
Maximálne koncentrácie a celková expozícia netupitantu sa zvýšili u jedincov s miernou (n=8), stredne ťažkou (n=8) a ťažkou (n=2) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami, aj napriek výraznej individuálnej variabilite u jedincov s poruchou funkcie pečene aj u zdravých jedincov. Expozícia netupitantu (C_max, AUC_0-t a AUC_0-∞) bola v porovnaní so zdravými jedincami o 11 %, 28 % a 19 % vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, a o 70 %, 88 % a 143 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. Úprava dávkovania nie je nevyhnutná u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥9) sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Palonosetrón
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Hoci u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

Porucha funkcie obličiek

Netupitant

Na vyhodnotenie netupitantu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek vykonané žiadne špecifické štúdie. V skúšaní ADME sa menej ako 5 % celého materiálu súvisiaceho s netupitantom vylúčilo močom a menej ako 1 % dávky netupitantu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom, a preto by bola akákoľvek akumulácia netupitantu alebo metabolitov po jednorazovej dávke zanedbateľná. Okrem toho štúdia populačnej farmakokinetiky nepreukázala súvislosť medzi farmakokinetickými parametrami netupitantu a markermi renálnej dysfunkcie.

Palonosetrón
Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Ťažká porucha funkcie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.

Preto sa môže Akynzeo podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávkovania.

Ani netupitant ani palonosetrón neboli hodnotené u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Palonosetrón
Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.Predklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de-polarizácie a re-polarizácie a predĺžovať trvanie akčného potenciálu. Degenerácia semenotvorného epitelu bola spájaná s palonosetrónom v štúdii toxicity u potkanov po opakovanej perorálnej dávke počas jedného mesiaca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6). Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 15-násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a liek je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

Netupitant a kombinácia s palonosetrónom
Účinky v predklinických štúdiách založené na farmakologickej bezpečnosti a toxicite po jednorazovej a opakovanej dávke sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Fosfolipidóza (penové makrofágy) bola pozorovaná po opakovaných podaniach netupitantu u potkanov a psov. Účinky boli reverzibilné alebo parciálne reverzibilné po období rekonvalescencie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Predklinické štúdie ukazujú, že netupitant a jeho metabolity a kombinácia s palonosetrónom môžu iba pri veľmi vysokých koncentráciách blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej/komorovej de-polarizácie a re-polarizácie a predlžujú trvanie akčného potenciálu. Reprodukčné štúdie s netupitantom u zvierat nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility, pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Zvýšený výskyt polohových fetálnych abnormalít končatín a labiek, fúzia sternebra a agenéza prídavného pľúcneho laloka boli pozorované po každodennom podávaní netupitantu u králikov v dávke 10 mg/kg/deň alebo vyššej počas obdobia organogenézy.

V pilotnej štúdii u králikov zameranej na zistenie rozmedzia dávky boli u štyroch plodov z jedného vrhu pozorované rázštep podnebia, mikroftalmia a afakia v skupine s dávkou 30 mg/kg/deň. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. K dispozícii nie sú žiadne údaje zo štúdií na zvieratách s netupitantom v súvislosti s transplacentárnym prenosom a laktáciou. Netupitant nie je mutagénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Tvrdá kapsula obsahuje

Tablety netupitantu
mikrokryštalická celulóza (E460)
estery sacharózy kyseliny laurovej
povidón K-30
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný hydratovaný oxid kremičitý
nátrium-stearylfumarát
magnéziumstearát

Palonosetrón mäkké kapsuly

Mäkká kapsula obsahuje
glycerol monokaprylokaproát (typ I)
glycerol
polyglyceryl oleát
čistená voda
butylhydroxyanizol (E320)

Vonkajší obal mäkkej kapsuly
želatína
glycerol
sorbitol (E420)
1,4 sorbitan
oxid titaničitý (E171)

Vonkajší obal tvrdej kapsuly
Želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
Tlačiarenská farba
šelak glazúra (čiastočne esterifikovaná)
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

5 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu pretlačovacie balenie.

Balenie s jednou tvrdou kapsulou alebo 4 x 1 tvrdou kapsulou v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown Mulhuddart
Dublin 15
Írsko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1001/001
EU/1/15/1001/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. mája 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. januára 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 09/10/2024