SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
AMMONAPS 500 mg tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 500 mg nátriumfenylbutyrátu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Tablety sú sivobiele, oválne, s vyrazeným nápisom „UCY 500“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
AMMONAPS sa indikuje ako prídavná liečba pri chronickom manažmente porúch močovinového cyklu, vrátane deficitu karbamylfosfátsyntetázy, ornitíntranskarbamylázy alebo arginínosukcinátsyntetázy.
Indikuje sa u všetkých pacientov s prejavmi neonatálneho nástupu (úplné deficity enzýmov prejavujúce sa počas prvých 28 dní života). Indikuje sa aj u pacientov s neskorším nástupom ochorenia (čiastočné deficity enzýmov prejavujúce sa po prvom mesiaci života), ktorí majú v anamnéze hyperamonemickú encefalopatiu.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Na terapiu liekom AMMONAPS musí dohliadať lekár so skúsenosťami s liečbou porúch močovinového cyklu.
Podávanie tabliet AMMONAPS sa indikuje u dospelých a detí, ktoré dokážu prehltnúť tablety. AMMONAPS je tiež k dispozícii ako granuly pre dojčatá, deti, ktoré nevedia prehltnúť tablety a pre pacientov s dysfágiou.
Denná dávka má byť nastavená individuálne podľa toho, ako pacient toleruje proteín, a podľa denného príjmu bielkovín v strave potrebného pre rast a vývoj.
Obvyklá celková denná dávka nátriumfenylbutyrátu v klinickej praxi je:
• 450 - 600 mg/kg/deň u detí s hmotnosťou menšou ako 20 kg,
• 9,9 – 13,0 g/m2/deň u detí s hmotnosťou väčšou ako 20 kg, dospievajúcich a dospelých. Bezpečnosť a účinnosť dávok prevyšujúcich 20 g denne (40 tabliet) nebola stanovená.
Celková denná dávka sa musí rozdeliť na rovnomerné diely a podávať s každým jedlom (napr. trikrát denne).
AMMONOPS tablety sa zapíjajú veľkým množstvom vody.
Terapeutické sledovanie: Hladiny amónia, arginínu, esenciálnych aminokyselín v plazme (najmä aminokyselín s rozvetveným reťazcom), karnitínu a sérových bielkovín v sére sa musia udržať
v normálnych medziach. Glutamín v plazme sa musí udržiavať pod hodnotou 1 000 µmol/l.
Dietetická starostlivosť: AMMONAPS sa musí kombinovať s obmedzením príjmu bielkovín v potrave a v niektorých prípadoch aj s náhradou esenciálnych aminokyselín a karnitínu.
Suplementácia citrulínu alebo arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom karbamylfosfátsyntetázy alebo ornitíntranskarbamylázy vo forme ochorenia s formou neonatálneho nástupu, a to v dávke 0,17 g/kg/deň alebo 3,8 g/m2/deň.
Suplementácia arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom arginínosukcinátsyntetázy v dávke 0,4-0,7 g/kg/deň alebo 8,8 – 15,4 g/m2/deň.
Ak sa indikuje kalorická suplementácia, odporúča sa výrobok neobsahujúci proteíny.
4.3 Kontraindikácie
− Tehotenstvo
− Dojčenie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
AMMONAPS tablety sa nesmú používať u pacientov s dysfágiou vzhľadom na možné riziko vredov pažeráka, ak sa tablety nedostanú rýchlo do žalúdka.
Každá tableta AMMONAPS obsahuje 62 mg ( 2,7 mmol) sodíka, čo zodpovedá 2,5 g (108 mmol)
sodíka na 20 g nátriumfenylbutyrátu, čo je maximálna denná dávka. AMMONAPS sa má teda
podávať opatrne u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo ťažkou renálnou nedostatočnosťou a pri klinických ochoreniach, kde dochádza k zadržiavaniu sodíka s edémom.
Keďže metabolizmus a vylučovanie nátriumfenylbutyrátu prebieha v pečeni a obličkách, AMMONAPS sa má pri pečeňovej alebo obličkovej nedostatočnosti podávať opatrne.
Počas liečby sa majú monitorovať hladiny kália v sére, pretože vylučovanie fenylacetylglutamínu obličkami môže indukovať straty kália močom.
U mnoho pacientov sa môže objaviť akútna hyperamonemická encefalopatia, aj keď sú liečení. AMMONAPS sa neodporúča na liečbu akútnej hyperamonémie, ktorá predstavuje naliehavý
zdravotný stav.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežné podávanie probenicidu môže mať vplyv na obličkové vylúčenie produktu konjugácie nátriumfenylbutyrátu.
Boli publikované hlásenia hyperamonémie, ktorá bola vyvolaná haloperidolom a valproátom. Kortikosteroidy môžu spôsobovať rozklad telesného proteínu a tak zvyšovať hladiny amónia v plazme. Pri potrebe podávania týchto liečiv sa odporúča častejšie sledovanie hladín amónia v plazme.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita :
Bezpečnosť použitia tohto lieku v tehotenstve u ľudí nebola určená. Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, t.j. vplyv na vývoj embrya alebo plodu. Prenatálne vystavenie mláďat potkanov účinkom fenylacetátu (aktívny metabolit fenylbutyrátu)
vyvolalo lézie v kortikálnych pyramidálnych bunkách, dendritické spiny boli dlhšie a tenšie ako
normálne a ich počet bol menší. Význam týchto údajov pre tehotné ženy nie je známy, takže podávanie AMMONAPS je počas tehotenstva kontraindikované (pozri časť 4.3.).
Ženy vo fertilnom veku musia užívať účinné antikoncepčné prostriedky.
Laktácia:
Keď boli mláďatám potkanov podkožne podané vysoké dávky fenylacetátu (190 - 474 mg/kg), bola pozorovaná menšia proliferácia a zvýšená strata neurónov ako aj redukcia myelínu v CNS.
Dozrievanie cerebrálnych synáps bolo spomalené a počet funkčných nervových zakončení v mozgu
bol znížený, čo viedlo k narušeniu rastu mozgu. Nebolo určené, či sa fenylacetát vylučuje v ľudskom mlieku, takže podávanie AMMONAPS je počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3.).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách AMMONAPSu sa u 56 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok a 78 % z týchto nežiaducich účinkov sa považuje za nesúvisiace s AMMONAPSom. Nežiaduce reakcie sa týkali najmä reprodukčného a gastrointestinálneho systému .
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1000 až
<1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Znížená hladina draslíka, albumínu, celkových proteínov a fosfátov v krvi. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz, bilirubínu, kyseliny močovej, chloridov, fosfátov a sodíka v krvi.
Zvýšená hmotnosť.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté: Edém
Menej časté: Arytmia
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia, trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, trombocytóza
Menej časté: Aplastická anémia, ekchymóza
Poruchy nervového systému
Časté: Synkopa, bolesti hlavy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Bolesti brucha, dávenie, nevoľnosť, zápcha, dysgeúzia
Menej časté: Pankreatitída, peptický vred žalúdka, krvácanie z konečníka, gastritída
Poruchy obličiek a močových sústavy
Časté: Renálna tubulárna acidóza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Vyrážka, abnormálny zápach kože
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Metabolická acidóza, alkalóza, znížený apetít
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: Amenorea, nepravidelná menštruácia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: Depresia, podráždenosť
Bol popísaný prípad pravdepodobnej toxickej reakcie na prípravok AMMONAPS (450 mg/kg/deň) u 18ročnej pacientky, u ktorej sa vyvinula metabolická encefalopatia s laktátovou acidózou, ťažkou hypokalémiou, pancytopéniou, periférnou neuropatiou a pankreatitídou. Po znížení dávky sa pacientka uzdravila s výnimkou epizód recidivujúcej pankreatitídy, ktorá nakoniec urýchlila vysadenie liečby.
4.9 Predávkovanie
Objavil sa jeden prípad predávkovania u 5-mesačného dieťaťa s náhodným podaním 10 g
(1370 mg/kg) v jednorazovej dávke. U pacienta sa objavila hnačka, podráždenosť a metabolická acidóza s hypokalémiou. Pacient sa zotavil po 48 hodinách symptomatickej liečby.
Tieto symptómy zodpovedajú nahromadeniu fenylacetátu, čo viedlo k prejavom neurotoxicity limitovanej dávkou pri intravenóznom podaní v dávkach do 400 mg/kg/deň. Prejavmi neurotoxicity boli predovšetkým spavosť, únava a závraty. K menej častým prejavom patrili: zmätenosť, bolesti hlavy, dysgeúzia, hypakúzia, dezorientácia, poruchy pamäti a exacerbácia už existujúcej neuropatie. V prípade predávkovania prerušiť liečbu a zaviesť podporné opatrenia. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza môžu byť prospešné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: tráviaci trakt a produkty metabolizmu, ATC kód: A16A X03. Nátriumfenylbutyrát je proliečivo a rýchlo sa metabolizuje na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktívna zlúčenina, ktorá konjuguje s glutamínom formou acetylácie, čím vzniká fenylacetylglutamín, ktorý sa potom vylučuje obličkami. Z molárneho hľadiska je fenylacetylglutamín porovnateľný s ureou (každá z látok obsahuje 2 móly dusíka) a poskytuje teda alternatívny vehikul pre vylúčenie odpadového dusíka. Na základe štúdií vylučovania fenylacetylglutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu je možné odhadovať, že na každý gram podaného nátriumfenylbutyrátu sa vyprodukuje od 0,12 do 0,15 g fenylacetylglutamín dusíka.
V dôsledku toho nátriumfenylbutyrát znižuje zvýšené hladiny plazmového amónia a glutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu.
Je dôležité, aby sa diagnóza určila včas a aby sa okamžite začala liečba s cieľom zvýšiť šance na prežitie a klinický výsledok.
V minulosti boli poruchy močovinového cyklu s neonatálnym nástupom takmer univerzálne smrteľné do prvého roku života, a to aj vtedy, ak boli liečené peritoneálnou dialýzou a esenciálnymi aminokyselinami alebo ich analógmi bez obsahu dusíka. S hemodialýzou, použitím alternatívnych ciest vylúčenia odpadového dusíka (nátriumfenylbutyrát, benzoan sodný a fenylacetát sodný), obmedzením príjmu bielkovín v strave a v niektorých prípadoch aj so suplementáciou esenciálnych aminokyselín sa miera prežitia u novorodencov diagnostikovaných po pôrode (ale v prvom mesiaci života) zvýšila na takmer 80 %, keď sa najvyšší počet úmrtí vyskytol počas záchvatu akútnej hyperamonemickej encefalopatie. Pacienti s neonatálnym nástupom ochorenia mali vysokú incidenciu mentálnej retardácie.
U pacientok diagnostikovaných počas gravidity a liečených ešte pred vypuknutím záchvatu hyperamonemickej encefalopatie bolo prežitie 100 %, avšak aj u týchto pacientok sa u mnohých následne prejavili kognitívne poruchy alebo iné neurologické deficity.
U pacientov s neskorým nástupom deficiencie vrátane heterozygotných žien pre deficit ornitín transkarbamylázy, ktorí sa zotavili po hyperamonemickej encefalopatii a potom boli chronicky liečení reštrikciou proteínu v potrave a nátriumfenylbutyrátom, bola miera prežitia 98 %. Väčšina z týchto pacientov, ktorá bola testovaná, mala IQ v rozsahu od priemerného až po nízky priemer/hranicu
mentálnej retardácie. Ich kognitívna výkonnosť zostala behom liečby fenylbutyrátom relatívne nemenná.
Nie je pravdepodobné, že liečbou dôjde k zvráteniu už existujúcej neurologickej poruchy a u niektorých pacientov môže neurologické zhoršenie pokračovať.
Liečba AMMONAPSom môže byť potrebná po celý život, pokiaľ sa nezvolí možnosť ortotopickej transplantácie pečene.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Je známe, že fenylbutyrát sa oxiduje na fenylacetát, ktorý enzymaticky konjuguje s glutamínom, čím v pečeni a obličkách vzniká fenylacetylglutamín. Fenylacetát sa hydrolyzuje esterázami v pečeni
a krvi.
Koncentrácie fenylbutyrátu a jeho metabolitov v plazme a moči sa získali nalačno od zdravých dospelých, ktorí dostali jednu dávku 5 g nátriumfenylbutyrátu, a od pacientov s poruchami močovinového cyklu, s hemoglobínopatiami a cirhózou, ktorí perorálne dostali jednorazové
a opakované dávky až do 20 g/deň (nekontrolované štúdie). Dispozícia fenylbutyrátu a jeho metabolitov sa skúmala aj u pacientov s rakovinou po intravenóznej infúzii nátriumfenylbutyrátu (do
2 g/m²) fenylacetátu.
Absorpcia
Fenylbutyrát sa nalačno rýchlo absorbuje. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 g nátriumfenylbutyrátu, vo forme tabliet, sa 15 minút po podaní zistia merateľné hladiny fenylbutyrátu v plazme. Stredný čas
k maximálnej koncentrácii je 1,35 hodiny a stredná maximálna koncentrácia 218 µg/ml. Polčas
eliminácie bol odhadnutý na 0,8 hodiny. Účinok jedla na absorpciu nie je známy.
Distribúcia
Distribučný objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.
Metabolizmus
Po jednorazovej 5 g dávke nátriumfenylbutyrátu vo forme tablety sa 30, respektíve 60 minút po podaní zistia príslušné merateľné hladiny fenylacetátu a fenylacetylglutamínu. Stredný čas potrebný pre maximálnu koncentráciu je príslušne 3,74 a 3,43 hodiny a stredná maximálna koncentrácia je
príslušne 48,5 a 68,5 µg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý príslušne na 1,2 a 2,4 hodiny.
Štúdie s vysokými intravenóznymi dávkami fenylacetátu dokázali nelineárnu farmakokinetiku charakterizovanú saturovateľným metabolizmom na fenylacetylglutamín. Opakované dávkovanie fenylacetátu preukázalo dôkaz o indukcii klírens.
U väčšiny pacientov s poruchami cyklu močoviny alebo hemoglobinopatiami dostávajúcimi rôzne dávky fenylbutyrátu (300 - 650 mg/kg/deň až 20 g/deň) by sa po pôste počas noci nedali zistiť žiadne plazmatické hladiny fenylacetátu. U pacientov s poškodenou funkciou pečene premena fenylacetátu na fenylacetylglutamín môže byť relatívne pomalšia. U troch cirhotických pacientov (zo 6), ktorí opakovane perorálne prijímali nátriumfenylbutyrát (20 g/deň v troch dávkach), sa na tretí deň prejavili udržané hladiny fenylacetátu v plazme, ktoré boli päťkrát vyššie ako hladiny dosiahnuté po prvej
dávke.
U zdravých dobrovoľníkov boli zistené rozdiely vo farmakokinetických parametroch fenylbutyrátu
a fenylacetátu (AUC a Cmax vyššia cca o 30-50 % u žien), ale nie fenylacetylglutamínu. To môže byť
spôsobené lipofíliou nátriumfenylbutyrátu a následnými rozdielmi distribučného objemu.
Vylučovanie
Okolo 80-100 % lieku sa vylúči obličkami do 24 hodín ako konjugovaný produkt, fenylacetylglutamín.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nátriumfenylbutyrát bol negatívny v 2 skúškach mutagenity, napr. v Amesovom teste
a mikronukleovom teste. Výsledky ukazujú, že nátriumfenylbutyrát nevyvolal žiadne mutagénne účinky pri Amesovom teste s metabolickou aktiváciou alebo bez nej.
Výsledky mikronukleového testu ukazujú, že sa uvažovalo, že nátriumfenylbutyrát nevyvolá žiadny klastogénny účinok u potkanov liečených toxickými alebo netoxickými hladinami dávok (skúmané 24 a 48 hodín po perorálnom podaní jednorazovej dávky 878 až 2800 mg/kg). Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity a fertility s nátriumfenylbutyrátom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše obsahujúce 250 alebo 500 tabliet.
Fľaše sú vybavené ochrannými viečkami pred deťmi
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98
SE-111 60 Stockholm
Švédsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/120/001 (250 tabliet) – EU/1/99/120/002 (500 tabliet)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 08/12/1999
Dátum predĺženia registrácie: 08/12/2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
