Apexelsin 5 mg/ml prášok na infúznu disperziu plv sif 100 mg (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Apexelsin 5 mg/ml prášok na infúznu disperziu.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Po rekonštitúcii obsahuje každý ml disperzie 5 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúznu disperziu.
Rekonštituovaná disperzia má pH 6,0 - 7,5 a osmolalitu 300 - 360 mOsm/kg.
Liek je biely až žltý lyofilizovaný koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Monoterapia Apexelsinom je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu prsníka u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala iniciálna liečba metastatického ochorenia, a u ktorých nie je štandardná terapia s obsahom antracyklínu indikovaná (pozri časť 4.4).

Apexelsin v kombinácii s gemcitabínom je indikovaný v prvej línii liečby metastatického adenokarcinómu pankreasu u dospelých pacientov.

Apexelsin v kombinácii s karboplatinou je indikovaný v prvej línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na potenciálne kuratívnu operáciu a/alebo radiačnú liečbu.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Apexelsin sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa na oddeleniach špecializovaných na podávanie cytotoxických látok. Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.

Dávkovanie

Karcinóm prsníka

Odporúčaná dávka Apexelsinu je 260 mg/m² podávaná intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne.

Úpravy dávky počas liečby karcinómu prsníka

Pacientom, u ktorých sa vyskytne závažná neutropénia (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³ po dobu jedného týždňa alebo dlhšie) alebo závažná senzorická neuropatia počas liečby Apexelsinom, sa má dávka pre nasledujúce cykly znížiť na 220 mg/m². Po opätovnom výskyte závažnej neutropénie alebo závažnej senzorickej neuropatie sa má ďalšia dávka znížiť na 180 mg/m². Apexelsin sa nemá podávať, kým sa počet neutrofilov nevráti na > 1 500 buniek/mm³. Pri senzorickej neuropatii 3. stupňa sa liečba pozastaví dovtedy, kým sa neupraví na 1. alebo 2. stupeň, a pre všetky následné cykly sa pokračuje v podávaní zníženej dávky.

Adenokarcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka Apexelsinu v kombinácii s gemcitabínom je 125 mg/m² podávaná intravenózne po dobu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. Odporúčaná dávka súbežne podávaného gemcitabínu je 1 000 mg/m² podávaná intravenózne po dobu 30 minút ihneď po ukončení podania Apexelsinu v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.

Úpravy dávky počas liečby adenokarcinómu pankreasu

Tabuľka 1: Úrovne znižovania dávky u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

Tabuľka 2: Úpravy dávkovania pri neutropénii a/alebo trombocytopénii na začiatku cyklu alebo počas cyklu u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count)

Tabuľka 3: Úpravy dávkovania z dôvodu iných nežiaducich účinkov u pacientov s adenokarcinómom pankreasu

^aPozri tabuľku 1 pre úrovne znižovania dávky

Nemalobunkový karcinóm pľúc:

Odporúčaná dávka Apexelsinu je 100 mg/m² podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v deň 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka karboplatiny je AUC = 6 mg•min/ml iba v deň 1 každého 21-dňového cyklu, podaná ihneď po ukončení podávania Apexelsinu.

Úprava dávky počas liečby nemalobunkového karcinómu pľúc:

Apexelsin sa nemá podávať v 1. deň cyklu pokiaľ nie je absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1 500 buniek/mm³ a počet trombocytov ≥ 100 000 buniek/mm³. Pre každú nasledujúcu týždennú dávku Apexelsinu musia mať pacienti ANC ≥ 500 buniek/mm³ a trombocyty > 50 000 buniek/mm³ alebo sa má odložiť podávanie dávky do obnovenia počtu buniek. Keď sa počty buniek obnovia, znovu začnite dávkovanie v nasledujúci týždeň podľa kritérií uvedených v tabuľke 4. Znížte nasledujúcu dávku iba vtedy, ak sú splnené kritériá v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Zníženie dávky z dôvodu hematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

¹1. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku Apexelsinu a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21-dňového cyklu znížte dávku Apexelsinu; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.
²Maximálne 7 dní po určenom dátume 1 dávky ďalšieho cyklu.

Pre 2. alebo 3. stupeň kožnej toxicity, hnačky 3. stupňa, alebo slizničného zápalu 3. stupňa prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤ 1. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre periférnu neuropatiu ≥ 3. stupňa, prerušte liečbu kým sa stav nezlepší na ≤ 1. stupeň. Liečba môže byť znovu obnovená na najbližšiu nižšiu úroveň dávky v nasledujúcich cykloch podľa pokynov uvedených v tabuľke 5. Pre akúkoľvek ďalšiu nehematologickú toxicitu 3. alebo 4. stupňa, prerušte liečbu kým sa toxicita neupraví na ≤ 2. stupeň, potom znovu obnovte liečbu podľa pokynov uvedených v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Zníženie dávky z dôvodu nehematologických toxicít u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc

¹1. deň 21-dňového cyklu znížte súčasne dávku Apexelsinu a karboplatiny. 8. alebo 15. deň 21-dňového cyklu znížte dávku Apexelsinu; v nasledujúcom cykle znížte dávku karboplatiny.

Osobitné populácie

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 10 x ULN) nie je potrebná úprava dávky, bez ohľadu na indikáciu. Lieči sa rovnakými dávkami ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.

U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka a u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc so stredne závažným až závažným poškodením pečene (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) je odporúčané zníženie dávky o 20 %. Znížená dávka môže byť zvýšená až na dávku rovnakú ako pre pacientov s normálnou funkciou pečene, ak pacient toleruje liečbu po dobu aspoň dvoch cyklov (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažné až závažné poškodenie pečene, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo AST > 10 x ULN, nie sú dostupné dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporúčanie na dávkovanie, bez ohľadu na indikáciu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie obličiek

Úprava začiatočnej dávky Apexelsinu nie je potrebná u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min). U pacientov so závažným poškodením obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nie sú dostupné dostatočné údaje o odporúčaniach na zmeny dávkovania Apexelsinu (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

Starší ľudia

Pre pacientov vo veku 65 rokov a viac sa neodporúča žiadne ďalšie znižovanie dávkovania, okrem zmien odporúčaných pre všetkých pacientov.

Z 229 pacientov v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii pri liečbe karcinómu prsníka, malo 13 % minimálne 65 rokov a < 2 % pacientov malo 75 rokov a viac. Neobjavili sa žiadne toxicity, ktoré by sa vyskytovali oveľa častejšie u pacientov vo veku minimálne 65 rokov, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. Avšak následná analýza 981 pacientov, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka, z ktorých 15 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 2 % boli vo veku ≥ 75 rokov, ukázala vyšší výskyt epistaxy, hnačky, dehydratácie, únavy a periférneho edému u pacientov vo veku ≥ 65 rokov. 

V randomizovanej štúdii bolo zo 421 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom, 41 % bolo vo veku 65 rokov a viac a 10 % bolo vo veku 75 rokov a viac. U pacientov vo veku 75 rokov a viac, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby (pozri časť 4.4). Pacienti s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a viac sa majú starostlivo vyšetriť predtým, ako sa zvažuje ich liečba (pozri časť 4.4).

Z 514 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v randomizovanej štúdii, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s karboplatinou, malo 31 % 65 rokov alebo viac a 3,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Prípady útlmu kostnej drene, periférnej neuropatie a bolesti kĺbov boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s použitím paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatiny u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.

Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín u detí a dospievajúcich vo veku od 0 do menej ako 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Použitie paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu metastatického karcinómu prsníka, adenokarcinómu pankreasu alebo nemalobunkového karcinómu pľúc.

Spôsob podávania

Apexelsin je určený na intravenózne použitie. Rekonštituovaná disperzia sa má podať intravenózne pomocou infúznej súpravy obsahujúcej 15 µm filter. Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Laktácia (pozri časť 4.6).

Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1 500 buniek/mm³.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Apexelsin obsahuje paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na albumín, ktorý môže mať podstatne odlišné farmakologické vlastnosti v porovnaní s inými formami paklitaxelu (pozri časti 5.1 a 5.2).

Liek nemá byť náhradou iných liekov obsahujúcich paklitaxel, ani sa nemá nimi nahrádzať.

Precitlivenosť

Hlásený bol zriedkavý výskyt závažných reakcií precitlivenosti, vrátane veľmi zriedkavých prípadov anafylaktických reakcií so smrteľným koncom. Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, liek sa má okamžite vysadiť, má sa začať symptomatická liečba a pacientovi sa nemá znovu podať paklitaxel.

Hematológia

Pri liečbe paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín často dochádza k potlačeniu krvotvorby v kostnej dreni (najmä k neutropénii). Neutropénia je toxicita závislá od dávky a obmedzujúca dávku. Počas liečby Apexelsinom sa má vykonávať časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti nemajú pokračovať v liečbe následnými cyklami Apexelsinu, kým sa hladina neutrofilov nevráti na > 1 500 buniek/mm³ a kým sa krvné doštičky nevrátia na > 100 000 buniek/mm³ (pozri časť 4.2).

Neuropatia

Pri liečbe paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa často vyskytuje senzorická neuropatia, hoci vývoj závažných príznakov je menej častý. Výskyt senzorickej neuropatie 1. a 2. stupňa si zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky. Ak sa pri podávaní Apexelsinu v monoterapii vyvinie senzorická neuropatia 3. stupňa, liečba sa má pozastaviť dovtedy, kým sa nezlepší na 1. alebo 2. stupeň a pre všetky následné liečby sa odporúča zníženie dávky Apexelsinu (pozri časť 4.2). Ak sa vyvinie periférna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa pri podávaní Apexelsinu v kombinácii s gemcitabínom, pozastavte podávanie Apexelsinu a pokračujte v liečbe gemcitabínom v rovnakej dávke. Keď sa periférna neuropatia zlepší na stupeň 0 alebo 1, pokračujte v podávaní Apexelsinu v zníženej dávke (pozri časť 4.2). V prípade kombinovaného použitia Apexelsinu s karboplatinou, keď sa vyvinie periférna neuropatia 3. stupňa alebo vyššia, sa má liečba prerušiť kým sa neuropatia zlepší na 0. alebo 1. stupeň, a má nasledovať zníženie dávky pre všetky nasledujúce cykly Apexelsinu a karboplatiny (pozri časť 4.2).

Sepsa

Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým bol podávaný Apexelsin v kombinácii s gemcitabínom. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie Apexelsinu a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1 500 buniek/mm³, potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).

Pneumonitída

Pneumonitída sa objavila u 1 % pacientov, keď sa paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín podával v monoterapii a u 4 % pacientov, keď sa Apexelsin podával v kombinácii s gemcitabínom. Všetci pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba Apexelsinom a gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).

Poškodenie pečene

Keďže toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená pri poškodení pečene, má sa Apexelsin pacientom s poškodením pečene podávať s opatrnosťou. Pacienti s poškodením pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, najmä kvôli myelosupresii a títo pacienti sa majú pozorne monitorovať, či sa u nich nevyvíja ťažká myelosupresia.

Apexelsin nie je odporúčaný u pacientov, ktorí majú celkový bilirubín > 5 x ULN alebo AST > 10 x ULN. Okrem toho, Apexelsin nie je odporúčaný u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, ktorí majú stredne závažné až závažné poškodenie pečene (celkový bilirubín > 1,5 x ULN a AST ≤ 10 x ULN) (pozri časť 5.2).

Kardiotoxicita

U jedincov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa pozorovali zriedkavé prípady kongestívneho srdcového zlyhania a dysfunkcie ľavej komory. Väčšina jedincov bola predtým vystavená kardiotoxickým liekom, ako sú antracyklíny alebo mali srdcové ochorenia v anamnéze. Preto majú lekári u pacientov dostávajúcich Apexelsin dôsledne monitorovať výskyt srdcových príhod.

Metastázy v centrálnom nervovom systéme

Účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín u pacientov s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS) nebola stanovená. Metastázy v CNS zvyčajne nie sú dobre kontrolované systémovou chemoterapiou.

Gastrointestinálne symptómy

Ak pacienti po podaní Apexelsinu cítia nevoľnosť, vracajú alebo majú hnačku, možno ich liečiť bežne používanými antiemetikami a konstipačnými látkami.

Poruchy oka

U pacientov liečených Apexelsinom bol hlásený cystoidný makulárny edém (CMO, cystoid macular oedema). Pacienti s poruchou zraku sa musia podrobiť bezodkladnému a kompletnému oftalmologickému vyšetreniu. V prípade, že je diagnostikovaný CMO, liečba Apexelsinom sa má ukončiť a má sa začať príslušná liečba (pozri časť 4.8).

Pacienti vo veku 75 rokov a starší

Nepreukázal sa prínos liečby Apexelsinom v kombinácii s gemcitabínom v porovnaní s monoterapiou gemcitabínom pre pacientov vo veku 75 rokov a starších. U pacientov vo vyššom veku (≥ 75 rokov), ktorí dostávali Apexelsin a gemcitabín, bol vyšší výskyt závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k ukončeniu liečby, vrátane hematologických toxicít, periférnej neuropatie, zníženej chuti do jedla a dehydratácie. U pacientov s adenokarcinómom pankreasu vo veku 75 rokov a starších sa má starostlivo zhodnotiť ich schopnosť tolerovať Apexelsin v kombinácii s gemcitabínom, so zameraním pozornosti na stav výkonnosti, komorbidity a zvýšené riziko infekcií (pozri časti 4.2 a 4.8).

Iné

Hoci sú k dispozícii len obmedzené údaje, nepreukázal sa žiadny jasný prospech s ohľadom na predĺženie celkového prežívania u pacientov s adenokarcinómom pankreasu s normálnymi hodnotami CA 19-9 pred začiatkom liečby Apexelsinom a gemcitabínom (pozri časť 5.1).

Erlotinib sa nemá podávať súbežne s Apexelsinom a gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómu P450 CYP2C8 a CYP3A4 (pozri časť 5.2). Preto, pri chýbaní PK štúdie liekových interakcií, je pri podávaní paklitaxelu súbežne s liekmi, ktoré sú známe ako inhibítory, buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. ketokonazol a iné imidazolové antimykotiká, erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidín, ritonavir, saquinavir, indinavir a nelfinavir), pretože toxicita paklitaxelu môže byť zvýšená kvôli vyššej expozícii paklitaxelu. Podávanie paklitaxelu súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že indukujú buď CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) sa neodporúča, pretože účinnosť by mohla byť znížená kvôli nižšej expozícii paklitaxelu.

Paklitaxel a gemcitabín nezdieľajú rovnakú metabolickú cestu. Klírens paklitaxelu primárne určuje metabolizmus sprostredkovaný CYP2C8 a CYP3A4, potom nasleduje exkrécia žlčou, zatiaľ čo gemcitabín je deaktivovaný cytidín-deaminázou a potom nasleduje exkrécia močom.

Farmakokinetické interakcie medzi Apexelsinom a gemcitabínom neboli u ľudí hodnotené.

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná s paklitaxelomom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a karboplatinou u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc. Neboli zistené žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a karboplatinou.

Apexelsin je indikovaný v monoterapii na liečbu karcinómu prsníka, v kombinácii s gemcitabínom na liečbu adenokarcinómu pankreasu alebo v kombinácii s karboplatinou na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (pozri časť 4.1). Apexelsin sa nemá používať v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby až do 1 mesiaca po ukončení liečby Apexelsinom. Mužským pacientom liečeným Apexelsinom sa odporúča používať účinnú antikoncepciu a zabrániť splodeniu dieťaťa počas liečby a do šiestich mesiacov po liečbe.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití paklitaxelu počas gravidity u ľudí. Predpokladá sa, že paklitaxel spôsobuje závažné vrodené defekty, keď sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ženy vo fertilnom veku si majú pred liečbou Apexelsinom urobiť tehotenský test. Apexelsin sa nemá používať počas gravidity a ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu paklitaxelom.

Dojčenie

Paklitaxel a/alebo jeho metabolity sa vylúčili do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich účinkov u dojčených detí, je Apexelsin počas dojčenia kontraindikovaný. Dojčenie musí byť počas liečby ukončené.

Fertilita

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín spôsobil neplodnosť u samcov potkanov (pozri časť 5.3). Na základe zistení u zvierat sa môže znížiť plodnosť mužov a žien. Mužskí pacienti sa majú pred liečbou poradiť o konzervácii spermií, pretože existuje možnosť trvalej neplodnosti spôsobenej liečbou Apexelsinom.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Apexelsin má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Apexelsin môže spôsobovať nežiaduce reakcie, ako napríklad únavu (veľmi často) a závrat (často), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, keď pociťujú únavu alebo závrat.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie klinicky signifikantné nežiaduce účinky spojené s podávaním paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín boli neutropénia, periférna neuropatia, artralgia/myalgia a gastrointestinálne poruchy.

Zoznam nežiaducich účinkov uvedených v tabuľke

V tabuľke 6 sú uvedené nežiaduce účinky spojené s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii v akejkoľvek dávke pre akúkoľvek indikáciu počas klinických skúšaní (N = 789), s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom na adenokarcinóm pankreasu z klinického skúšania fázy III (N = 421), s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s karboplatinou na nemalobunkový karcinómom pľúc z klinického skúšania fázy III (N = 514) a z používania po registrácii lieku.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6: Nežiaduce účinky hlásené pri podávaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín

¹ Ako sa zaznamenalo podľa hlásení vychádzajúcich zo sledovaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín po uvedení lieku na trh.
² Frekvencia výskytu pneumonitídy sa vypočítala na základe združených údajov od 1 310 pacientov z klinických štúdií, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii na liečbu rakoviny prsníka a v ďalších indikáciách
³ Na základe laboratórnych hodnotení: maximálny stupeň útlmu kostnej drene (liečenej populácie).
⁴ U niektorých pacientov s predchádzajúcou expozíciou kapecitabínu.

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Táto časť obsahuje najčastejšie a klinicky relevantné nežiaduce reakcie súvisiace s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín.

Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 229 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí boli liečení paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v dávke 260 mg/m² jedenkrát za tri týždne v pivotnej klinickej štúdii fázy III (paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii).

Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 421 pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu, ktorí sa liečili paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom (paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v dávke 125 mg/m² v kombinácii s gemcitabínom v dávke 1 000 mg/m² podávaný v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu) a u 402 pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii ako systémová liečba metastatického adenokarcinómu pankreasu v prvej línii (paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabín).

Nežiaduce reakcie sa hodnotili u 514 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, ktorí sa liečili paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s karboplatinou (100 mg/m² paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa podával v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu v kombinácii s karboplatinou podávanou v 1. deň každého cyklu) v randomizovanom, kontrolovanom, klinickom skúšaní fázy III (paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina). Pacientom hlásená toxicita taxánu bola hodnotená pomocou 4 podstupníc funkčného posudku liečby rakoviny (FACT) taxánového dotazníku. Použitie opakovanej analýzy mier, 3 zo 4 podstupníc (periférna neuropatia, bolesti rúk/nôh a sluch), zvýhodňovalo paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín s karboplatinou (p ≤ 0,002). Pre inú podstupnicu (edém) nebol žiadny rozdiel v liečebných ramenách.

Infekcie a nákazy

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabín

Sepsa bola hlásená u 5 % pacientov s neutropéniou alebo bez neutropénie, ktorým bol v priebehu hodnotenia adenokarcinómu pankreasu podávaný paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom. Z 22 prípadov sepsy hlásenej u pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom malo 5 smrteľné následky. Ako významne prispievajúce faktory sa identifikovali komplikácie súvisiace so základným ochorením rakoviny pankreasu, najmä obštrukcia žlčových ciest alebo prítomnosť biliárneho stentu. Ak sa u pacienta vyvinie febrilita (bez ohľadu na počet neutrofilov), má sa začať liečba so širokospektrálnymi antibiotikami. Pri febrilnej neutropénii sa má pozastaviť podávanie paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a gemcitabínu do času, kým sa horúčka nevylieči a absolútny počet neutrofilov dosiahne ≥ 1 500 buniek/mm³, potom sa má pokračovať v liečbe so zníženými dávkami (pozri časť 4.2).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

V prípade metastatického karcinómu prsníka bola najvýznamnejšia pozorovateľná hematologická toxicita neutropénia (hlásená u 79 % pacientov), bola rýchlo reverzibilná a závisela od dávky; leukopénia bola hlásená u 71 % pacientov. Neutropénia 4. stupňa (< 500 buniek/mm³) sa vyskytla u 9 % pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. Febrilná neutropénia sa vyskytla u štyroch pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. Anémia (Hb < 10 g/dl) sa pozorovala u 46 % pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a bola závažná (Hb < 8 g/dl) v troch prípadoch. Lymfopénia sa pozorovala u 45 % pacientov.

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabín

Tabuľka 7 uvádza frekvencie výskytu a závažnosť laboratórne detegovaných hematologických abnormalít u pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom alebo monoterapie gemcitabínom.

Tabuľka 7: Laboratórne detegované hematologické abnormality v štúdii s adenokarcinómom pankreasu

^a V skupine liečenej paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom sa hodnotilo 405 pacientov
^b V skupine liečenej gemcitabínom sa hodnotilo 388 pacientov
^c V skupine liečenej paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom sa hodnotilo 404 pacientov

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina

Anémia a trombocytopénia boli častejšie hlásené v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín ako v ramene s Taxolom a karboplatinou (54 % v porovnaní s 28 % a 45 % v porovnaní s 27 %, v uvedenom poradí).

Poruchy nervového systému

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

Frekvencia a závažnosť neurotoxicity u pacientov dostávajúcich paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín bola vo všeobecnosti závislá od dávky. Periférna neuropatia (najmä senzorická neuropatia 1. alebo 2. stupňa) sa pozorovala u 68 % pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín, pričom 10 % malo 3. stupeň a 4. stupeň nemal žiadny pacient.

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabín

U pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa periférnej neuropatie 140 dní. Medián času do zlepšenia najmenej o 1 stupeň bol 21 dní a medián času do zlepšenia z periférnej neuropatie 3. stupňa na stupeň 0 alebo 1 bol 29 dní. Z pacientov, u ktorých bola liečba prerušená z dôvodu periférnej neuropatie, bolo 44 % (31 zo 70 pacientov) schopných pokračovať v liečbe paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v zníženej dávke.

U žiadneho pacienta liečeného paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom sa nevyskytla periférna neuropatia 4. stupňa.

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina

U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a karboplatinou bol medián času do prvého výskytu 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie 121 dní a medián času do zlepšenia z 3. stupňa s liečbou súvisiacej periférnej neuropatie na 1. stupeň bol 38 dní. U žiadneho z pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a karboplatinou sa neprejavila periférna neuropatia 4. stupňa.

Poruchy oka

Počas liečby paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín boli počas sledovania po registrácii lieku zriedkavo hlásené prípady zníženej zrakovej ostrosti zapríčinenej cystoidným edémom makuly (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabín

Pneumonitída bola hlásená u 4 % pacientov pri použití paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom. Zo 17 prípadov pneumonitídy hlásenej u pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom, boli 2 fatálne. Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli príznakom a symptómom pneumonitídy. Po vylúčení infekčnej etiológie a po určení diagnózy pneumonitídy sa má liečba paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a gemcitabínom trvalo vysadiť a okamžite začať s primeranou liečbou a podpornými opatreniami (pozri časť 4.2).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

U 29 % pacientov sa vyskytla nauzea a u 25 % pacientov hnačka.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

Alopécia sa pozorovala u > 80 % pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. Väčšina prípadov alopécie sa vyskytla v období kratšom ako jeden mesiac od začiatku podávania paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytla alopécia, sa očakáva výrazný úbytok vlasov ≥ 50 %.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

Artralgia sa vyskytla u 32 % pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a v 6 % prípadov bola závažná. Myalgia sa vyskytla u 24 % pacientov na paklitaxele vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a v 7 % prípadov bola závažná. Príznaky boli zvyčajne prechodné, obvykle sa vyskytli tri dni po podaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a vymizli do jedného týždňa.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v monoterapii metastatického karcinómu prsníka

Asténia/únava sa hlásili u 40 % pacientov.

Pediatrická populácia

Štúdia pozostávala zo 106 pacientov, z ktorých 104 bolo pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov (pozri časť 5.1). U každého pacienta sa vyskytla najmenej 1 nežiaduca reakcia. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli neutropénia, anémia, leukopénia a pyrexia. Závažnými nežiaducimi reakciami hlásenými u viac ako 2 pacientov boli pyrexia, bolesť chrbta, periférny edém a vracanie. U tohto obmedzeného počtu pediatrických pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín neboli zistené žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti a profil bezpečnosti bol podobný ako v dospelej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Na predávkovanie paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má pacient pozorne monitorovať. Liečba sa má zamerať na hlavné očakávané toxicity, čo je potlačenie krvotvorby v kostnej dreni, mukozitída a periférna neuropatia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá, taxány, ATC kód: L01CD01

Mechanizmus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových dimérov a mikrotubuly stabilizuje tým, že bráni ich depolymerizácii. Dôsledkom tejto stabilizácie je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je nevyhnutná pre vitálne interfázové a mitotické bunkové funkcie. Okrem toho paklitaxel indukuje abnormálne usporiadanie alebo „zväzky“ mikrotubulov v celom bunkovom cykle a viacpočetné mikrotubulárne astery počas mitózy.

Apexelsin obsahuje nanočastice o veľkosti približne 130 nm zložené z ľudského sérového albumínu a paklitaxelu, v ktorých sa paklitaxel nachádza v nekryštalickom, amorfnom stave. Po intravenóznom podaní sa nanočastice rýchlo disociujú na rozpustné komplexy paklitaxelu viazané na albumín o veľkosti približne 10 nm. Albumín je známy ako sprostredkovateľ endotelovej dutinovej transcytózy zložiek plazmy a štúdie in vitro preukázali, že prítomnosť albumínu v Apexelsine zlepšuje transport paklitaxelu cez endotelové bunky. Existuje hypotéza, že tento zlepšený transendoteliálny dutinový transport je sprostredkovaný albumínovým receptorom gp-60, a že v oblasti tumoru dochádza k zvýšenému nahromadeniu paklitaxelu následkom proteínu viazaného na albumín, tzv. vylučovaný kyslý proteín bohatý na cysteín (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm prsníka

Na podporu používania paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín pri metastatickom karcinóme prsníka sú k dispozícii údaje od 106 pacientov zhromaždené v dvoch otvorených jednoramenných štúdiách a od 454 pacientov liečených v randomizovanej komparatívnej štúdii fázy III. Tieto informácie sú uvedené nižšie.

Otvorené jednoramenné štúdie

V jednej štúdii sa paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín podával ako 30-minútová infúzia v dávke 175 mg/m² 43 pacientom s metastatickým karcinómom prsníka. V druhom klinickom skúšaní sa používala dávka 300 mg/m² ako 30 minútová infúzia u 63 pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Pacienti sa liečili bez premedikácie steroidmi alebo plánovanej podpory G-CSF. Cykly sa podávali v 3-týždňových intervaloch. Miera odpovede u všetkých pacientov bola 39,5 % v jednej štúdii (95 % IS 24,9 % - 54,2 %) a 47,6 % v druhej štúdii (95 % IS: 35,3 % - 60,0 %). Medián času do progresie ochorenia bol 5,3 mesiaca (175 mg/m²; 95 % IS: 4,6 - 6,2 mesiaca) a 6,1 mesiaca (300 mg/m²; 95 % IS: 4,2 - 9,8 mesiaca).

Randomizovaná komparatívna štúdia

Toto multicentrické klinické skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, ktorí sa liečili každé 3 týždne paklitaxelom ako jedinou látkou, buď ako paklitaxel na báze rozpúšťadla 175 mg/m², podávaný ako 3-hodinová infúzia s premedikáciou na zabránenie vzniku precitlivenosti (n = 225), alebo ako paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín 260 mg/m², podávaný ako 30 minútová infúzia bez premedikácie (n = 229).

Šesťdesiatštyri percent pacientov malo oslabený stav výkonnosti (ECOG 1 alebo 2) pri nástupe do štúdie, 79 % malo viscerálne metastázy a 76 % malo > 3 miesta metastáz. Štrnásť percent pacientov nedostávalo predtým chemoterapiu; 27 % dostávalo len podpornú chemoterapiu, 40 % len na liečbu metastáz a 19 % aj na liečbu metastáz a aj ako podpornú liečbu. Päťdesiatdeväť percent dostávalo skúšaný liek ako druhú alebo vyššiu ako druhú líniu liečby. Sedemdesiatsedem percent pacientov už bolo skôr vystavených účinku antracyklínov.

Výsledky celkovej miery odpovede a čas do progresie ochorenia, čas prežívania bez progresie ochorenia a čas prežívania u pacientov, ktorí dostávali > ako liečbu 1. línie, sú uvedené nižšie.

Tabuľka 8: Výsledky celkovej miery odpovede, medián času do progresie ochorenia a čas prežívania bez progresie ochorenia, podľa vyhodnotenia skúšajúceho

^*Tieto údaje sa zakladajú na správe z klinickej štúdie: CA012-0 dodatok datovaný ako finálny (23. marca 2005)
^a Chi-kvadrát test
^b Log-rank test

U dvestodvadsaťdeväť pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v randomizovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotila bezpečnosť.

Neurotoxicita paklitaxelu sa vyhodnotila prostredníctvom zlepšenia o jeden stupeň u pacientov, ktorí mali periférnu neuropatiu 3. stupňa, kedykoľvek v priebehu liečby. Prirodzený priebeh periférnej neuropatie v rozlíšení základnej línie vzhľadom na kumulatívnu toxicitu paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín po > 6 cykloch liečby sa nehodnotil a ostáva neznámy.

Adenokarcinóm pankreasu

Vykonala sa multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, otvorená klinická štúdia u 861 pacientov, ktorá porovnávala liečbu paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín a gemcitabínom voči monoterapii gemcitabínom ako liečba prvej línie u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu. Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa podával pacientom (n = 431) ako intravenózna infúzia po dobu 30 – 40 minút v dávke 125 mg/m², po ktorej nasledovala intravenózna infúzia gemcitabínu po dobu 30 – 40 minút v dávke 1 000 mg/m², obe podávané v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu. V porovnávacom ramene sa podával pacientom (n = 430) gemcitabín v monoterapii v súlade s odporúčanými dávkami a režimom. Liečba sa podávala do času progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. Zo 431 pacientov s adenokarcinómom pankreasu, ktorí boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s gemcitabínom, bola väčšina (93 %) bielej rasy, 4 % boli čiernej rasy a 2 % boli Aziati. 16 % malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 100; 42 % malo KPS 90; 35 % malo KPS 80; 7 % malo KPS 70; a < 1 % pacientov malo KPS pod 70. Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, periférnou arteriálnou chorobou a/alebo ochorením spojivového tkaniva a/alebo intersticiálnym ochorením pľúc v anamnéze boli vylúčení zo štúdie.

Medián trvania liečby pacientov v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom bol 3,9 mesiaca a v ramene s gemcitabínom to bolo 2,8 mesiaca. 32 % pacientov v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom podstúpilo 6 alebo viac mesiacov liečby v porovnaní s 15 % pacientov v ramene s gemcitabínom. Pre liečenú populáciu bol medián relatívnej intenzity dávky pre gemcitabín 75 % v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom a 85 % v ramene s gemcitabínom. Medián relatívnej intenzity dávky paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín bol 81 %. Vyšší medián kumulatívnej dávky gemcitabínu bol podaný v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom (11 400 mg/m²) v porovnaní s ramenom s gemcitabínom (9 000 mg/m²).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera celkového prežívania (CP; overall survival, OS). Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo prežitie bez progresie (PBP; progression-free survival, PFS) a celková miera odpovede (CMO; overall response rate, ORR), obidva sekundárne cieľové ukazovatele boli hodnotené nezávislým, centrálnym, zaslepeným rádiológickým vyšetrením s použitím kritérií RECIST (verzia 1.0).

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti z randomizovanej štúdie u pacientov s adenokarcinómom pankreasu („intent-to-treat“ populácia - so zámerom liečiť)

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval), HRA+G/G = pomer rizika paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín+gemcitabín/gemcitabín, pA+G/pG = pomer miery odpovedí paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín+gemcitabín/gemcitabín
^a stratifikovaný Coxov model proporčného rizika
^b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podľa geografických regiónov (Severná Amerika verzus ostatné), KPS (70 až 80 verzus 90 až 100) a prítomnosťou metastáz v pečeni (áno verzus nie).

Zaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní u pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, so zvýšením mediánu celkového prežitia o 1,8 mesiaca, 28 % celkového zníženia rizika úmrtia, 59 % miery zlepšenia v 1-ročnom prežívaní a 125 % miery zlepšenia v 2-ročnom prežívaní.

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Účinky liečby na celkové prežívanie uprednostňujú rameno s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínu spomedzi väčšiny preddefinovaných podskupín (vrátane pohlavia, KPS, geografického regiónu, primárneho miesta rakoviny pankreasu, rozsahu nádoru v čase diagnózy (stage), prítomnosti metastáz v pečeni, prítomnosti peritoneálnej karcinomatózy, uskutočnenia Whipplerovej operácie, prítomnosti biliárneho stentu na začiatku liečby, prítomnosti metastáz v pľúcach a počtu miest metastáz). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom a v ramene s gemcitabínom bol pomer rizika prežívania 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). U pacientov s normálnymi hodnotami CA 19-9 na začiatku liečby bol pomer rizika prežívania 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661).

K štatisticky významnému zlepšeniu v prežívaní bez progresie ochorenia došlo u pacientov liečených paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/gemcitabínom v porovnaní s gemcitabínom samotným, a to zvýšením v mediáne prežívania bez progresie o 1,8 mesiaca.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Multicentrická, randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola vykonaná u 1 052 chemoterapiou neliečených pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb/IV. Štúdia porovnávala paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v kombinácii s karboplatinou voči paklitaxelu na báze rozpúšťadla v kombinácii s karboplatinou v prvej línii liečby u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Viac ako 99 % pacientov malo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status výkonu 0 alebo 1. Pacienti s už existujúcou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo s vážnym zdravotným rizikovým faktorom ktoréhokoľvek z hlavných orgánových systémov, boli vylúčení. Paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín sa podával pacientom (N = 521) ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút v dávke 100 mg/m² v dňoch 1, 8 a 15 každého 21-dňového cyklu bez akejkoľvek steroidovej premedikácie a bez profylaxie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov. Karboplatina sa podávala intravenózne len v deň 1 každého 21-dňového cyklu v dávke AUC = 6 mg•min/ml podávaná ihneď po skončení podávania paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín. Paklitaxel na báze rozpúšťadla sa podával pacientom (N = 531) v dávke 200 mg/m² formou intravenóznej infúzie po dobu 3 hodín so štandardnou premedikáciou, po ktorej ihneď nasledovala karboplatina intravenóznym podávaním v dávke AUC = 6 mg•min/ml. Každý liek sa podával v 1. deň každého 21-dňového cyklu. V oboch liečebných ramenách štúdie sa podával až do progresie alebo rozvoja neprijateľnej toxicity. Pacienti dostávali medián 6 cyklov liečby v oboch ramenách štúdie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera reakcie definovaná ako percento pacientov, ktorí dosiahli cieľom potvrdzujúcu úplnú odpoveď alebo čiastočnú odpoveď na základe nezávislého, centrálneho, zaslepeného rádiologického prieskumu použitím RECIST (verzia 1.0).

Pacienti v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina mali významne vyššiu mieru odpovede v porovnaní s pacientmi v kontrolnom ramene: 33 % v porovnaní s 25 %, p = 0,005 (tabuľka 10). V celkovej miere odpovede existuje významný rozdiel v ramene s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina v porovnaní s kontrolným ramenom u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc skvamózneho histologického typu (N = 450, 41 % vs. 24 %, p ˂ 0,001), avšak tento rozdiel sa nepreniesol do rozdielu v PFS alebo OS. Nebol žiadny rozdiel v ORR v rámci liečebných ramien u pacientov s neskvamóznou histológiou (N = 602, 26 % vs 25 %, p = 0,808).

Tabuľka 10: Celková miera odpovede v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia).

CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina voči paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina oproti paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina.
^a P-hodnota je založená na chi-square teste.

Nezaznamenalo sa štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní bez progresie (podľa zaslepeného hodnotenia rádiológov) ani v celkovom prežívaní medzi oboma liečebnými ramenami. Non-inferiority analýza bola vykonaná pre PFS a OS, s vopred špecifikovaným non-inferiority okrajom vo výške 15 %. Kritérium non-inferiority spĺňalo obe PFS aj OS s hornou hranicou intervalu spoľahlivosti 95 % pre súvisiace pomery rizík ktoré boli menšie ako 1,176 (tabuľka 11).

Tabuľka 11: Non-inferiority analýzy na prežívanie bez progresie a celkové prežívanie v randomizovanej štúdii nemalobunkového karcinómu pľúc („intent-to-treat“ populácia).

CI = interval spoľahlivosti; HRA/T = pomer rizika paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina oproti paklitaxelu na báze rozpúšťadla/karboplatina; pA/pT = pomer miery odpovede paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín/karboplatina oproti paklitaxel na báze rozpúšťadla/karboplatina.
^a Na EMA metodické úvahy pre PFS koncový bod, chýbajúce pozorovania alebo začatie následnej novej terapie neboli použité pre cenzúru.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť v pediatrickej populácii neboli doteraz stanovené (pozri časť 4.2).

Štúdia ABI-007-PST-001, multicentrická, nezaslepená, dávku zisťujúca štúdia fázy 1/2, zameraná na zhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a predbežnej účinnosti paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín, podávaného raz za týždeň pediatrickým pacientom s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi, zahŕňala spolu 106 pacientov vo veku od ≥ 6 mesiacov do ≤ 24 rokov.

Do časti fázy 1 tejto štúdie bolo zaradených spolu 64 pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov a bola stanovená maximálna tolerovaná dávka (MTD) 240 mg/m² podávaná intravenóznou infúziou v priebehu 30 minút v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu.

Do časti fázy 2 bolo podľa Simonovho dvojstupňového dizajnu minimax zaradených spolu 42 pacientov vo veku od 6 mesiacov do 24 rokov s recidivujúcim alebo refraktérnym Ewingovým sarkómom, neuroblastómom alebo rabdomyosarkómom s cieľom vyhodnotiť protinádorovú aktivitu podľa celkovej miery odpovede (CMO). Z týchto 42 pacientov bol 1 pacient vo veku < 2 roky, 27 pacientov bolo vo veku od ≥ 2 do < 12 rokov, 12 pacientov bolo vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov a 2 dospelí pacienti boli vo veku od ≥ 18 do 24 rokov.

Priemerne pacienti užívali 2 cykly liečby s MTD. Spomedzi 41 pacientov spĺňajúcich podmienky pre hodnotenie účinnosti pri 1. štádiu 1 pacient v skupine s rabdomyosarkómom (N = 14) mal potvrdenú čiastočnú odpoveď, čo viedlo k CMO 7,1 % (95 % IS: 0,2; 33,9). Nebola pozorovaná žiadna potvrdená úplná odpoveď ani čiastočná odpoveď v skupine s Ewingovým sarkómom (N = 13) ani v skupine s neuroblastómom (N = 14). Žiadn a skupina v rámci štúdie nepokračovala v 2. štádiu, pretože nebola splnená požiadavka definovaná protokolom ≥ 2 pacienti s potvrdenou odpoveďou.

Výsledný medián celkového prežitia vrátane 1-ročného obdobia ďalšieho sledovania bol 32,1 týždňov (95 % CI: 21,4; 72,9), 32,0 týždňov (95 % CI: 12, nestanovené) a 19,6 týždňov (95 % CI: 4, 25,7) v skupine s Ewingovým sarkómom, v skupine s neuroblastómom a v skupine s rabdomyosarkómom v príslušnom poradí.

Celkový profil bezpečnosti paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín u pediatrických pacientov bol v súlade so známym profilom bezpečnosti paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín u dospelých (pozri časť 4.8). Na základe týchto výsledkov sa dospelo k záveru, že paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín ako monoterapia neprejavuje významnú klinickú aktivitu ani prínos pre prežitie, čo si vyžaduje ďalší vývoj v pediatrickej populácii.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

V klinických štúdiách sa zistila farmakokinetika celkového podaného paklitaxelu po 30 a 180 minútových infúziách paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín pri hladinách dávok 80 až 375 mg/m². Expozícia paklitaxelu (AUC) sa zvyšovala lineárne od 2 653 do 16 736 ng.hod/ml po podaní dávok od 80 do 300 mg/m².

V štúdii s pacientmi s pokročilými solídnymi tumormi sa farmakokinetické parametre paklitaxelu po intravenóznom podaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v dávke 260 mg/m² počas 30 minút porovnávali s dávkami 175 mg/m² infúzie paklitaxelu na báze rozpúšťadla podávaného v priebehu 3 hodín. Na základe nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy vyplýva, že plazmatický klírens paklitaxelu s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín bol väčší (43 %) ako po infúzii paklitaxelu na báze rozpúšťadla a aj jeho distribučný objem bol vyšší (53 %). V terminálnom polčase neboli žiadne rozdiely.

V štúdii s opakovaným podávaním uskutočnenej na 12 pacientoch, ktorí dostávali paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín intravenózne v dávke 260 mg/m², bola intraindividuálna variabilita AUC 19 % (rozsah = 3,21 % - 37,70 %). Pri viacnásobných liečebných cykloch sa nepozoroval žiadny dôkaz kumulácie paklitaxelu.

Distribúcia

Po podaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín pacientom so solídnymi tumormi je paklitaxel rovnomerne distribuovaný do krvných buniek a plazmy a je vo vysokej miere viazaný na plazmatické proteíny (94 %).

Množstvo proteínu, na ktorý sa viaže paklitaxel po podaní paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín bolo vyhodnotené ultrafiltráciou v rámci porovnávacej štúdie pacienta.

Frakcia voľného paklitaxelu bola významne vyššia u paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín (6,2 %) ako u paklitaxelu na báze rozpúšťadla (2,3 %). To malo za následok významne vyššiu expozíciu neviazaného paklitaxelu u paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v porovnaní s paklitaxelom na báze rozpúšťadla, hoci celková expozícia bola porovnateľná. Je to pravdepodobne z dôvodu nezachytenia paklitaxelu v micelách Cremophor EL, ako je to v prípade paklitaxelu na báze rozpúšťadla.

Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie väzbovosti na ľudské proteíny v sére (použitím paklitaxelu v koncentráciách v rozmedzí od 0,1 do 50 µg/ml) naznačujú, že prítomnosť cimetidínu, ranitidínu, dexametazónu ani difenhydramínu neovplyvnila väzbu paklitaxelu na proteíny.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je celkový distribučný objem približne 1 741 l; veľký distribučný objem naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu a/alebo väzbu paklitaxelu v tkanivách.

Biotransformácia a eliminácia

Z publikácií v literatúre vyplýva, že in vitro štúdie s mikrozómami z ľudskej pečene a rezmi tkaniva ukazujú, že paklitaxel sa metabolizuje primárne na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva menšie metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Vznik týchto hydroxylovaných metabolitov je katalyzovaný prostredníctvom CYP2C8 v prípade 6α-hydroxypaklitaxelu, CYP3A4 v prípade 3’-p-hydroxypaklitaxelu, a oboma typmi izoenzýmov CYP2C8 aj CYP3A4 v prípade 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxelu.

U pacientov s metastatickým karcinómom prsníka bola po 30 minútovej infúzii paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín v dávke 260 mg/m² priemerná hodnota kumulovaného vylučovania nezmeneného liečiva 4 % z celkovej podanej dávky, menej ako 1 % bolo vylúčené močom vo forme metabolitov 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, čo indikuje rozsiahly klírens mimo obličiek. Paklitaxel sa primárne eliminuje metabolizáciou v pečeni a vylučovaním žlčou.

V rozmedzí klinických dávok 80 až 300 mg/m² sa priemerný plazmatický klírens paklitaxelu pohybuje v rozmedzí od 13 – 30 l/h/m² a priemerný terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 13 do 27 hodín.

Poškodenie pečene

Vplyv poškodenia pečene na populačnú farmakokinetiku paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín bol skúmaný u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi. Táto analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 130), a už existujúcim miernym (n = 8), stredne závažným (n = 7) alebo závažným (n = 5) poškodením pečene (podľa kritérií Organ Dysfunction Working Group NCI). Výsledky ukazujú, že mierne poškodenie pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN) nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientov so stredne závažným (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 x ULN) alebo závažným (celkový bilirubín > 3 až ≤ 5 x ULN) poškodením pečene dochádza k poklesu maximálnej miery eliminácie paklitaxelu o 22 % až 26 % a k zvýšeniu priemernej AUC paklitaxelu približne o 20 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Poškodenie pečene nemá žiadny vplyv na priemernú Cmax paklitaxelu. Okrem toho je eliminácia paklitaxelu nepriamo úmerná množstvu celkového bilirubínu a priamo úmerná množstvu sérového albumínu.

Farmakokinetický/farmakodynamický model naznačuje, že neexistuje žiadna korelácia medzi funkciou pečene (stanovenou počiatočnou hladinou albumínu alebo hladinou celkového bilirubínu) a neutropéniou po úprave expozície paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín.

Farmakokinetické údaje nie sú k dispozícii pre pacientov s celkovým bilirubínom > 5 x ULN alebo pre pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu (pozri časť 4.2).

Poškodenie obličiek

Farmakokinetická populačná analýza zahŕňala pacientov s normálnou funkciou obličiek (n = 65) a s už existujúcim miernym (n = 61), stredne závažným (n = 23) alebo závažným (n = 1) poškodením obličiek (podľa kritérií FDA 2010 – draft FDA guidance criteria 2010). Mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 90 ml/min) nemá žiadny klinicky významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu paklitaxelu (AUC a Cmax).

Farmakokinetické údaje sú nedostatočné pre pacientov so závažným poškodením obličiek a nie sú k dispozícii pre pacientov v terminálnom štúdiu ochorenia obličiek.

Starší pacienti

Farmakokinetická populačná analýza paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín zahŕňala pacientov vo vekovom rozmedzí 24 až 85 rokov a ukazuje, že vek nemá významný vplyv na maximálnu mieru eliminácie a systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu.

Farmakokinetický/farmakodynamický model využívajúci údaje od 125 pacientov s pokročilými solídnymi tumormi naznačuje, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov môžu byť náchylnejší k rozvoju neutropénie počas prvého liečebného cyklu, hoci expozícia paklitaxelu v plazme nie je ovplyvnená vekom.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika paklitaxelu po 30-minútovom intravenóznom podávaní dávok 120 až 270 mg/m² sa zisťovala u 64 pacientov (2 až ≤ 18 rokov) v 1. fáze v štúdii fázy 1/2 v prípade recidivujúcich alebo refraktérnych pediatrických solídnych tumorov. Po zvýšení dávky zo 120 na 270 mg/m² stredná hodnota AUC(0-inf) a Cmax paklitaxelu boli v rozsahu od 8 867 do 14 361 ng*hod./ml a v rozsahu od 3 488 do 8 078 ng/ml v príslušnom poradí.

Maximálne hodnoty expozície lieku normalizovanej pri dávke boli porovnateľné v celom skúmanom rozsahu dávok, ale hodnoty celkovej expozície lieku normalizovanej pri dávke boli porovnateľné iba v rozmedzí od 120 do 240 mg/m², pričom nižšia hodnota AUC∞ normalizovaná pri dávke bola pri hladine 270 mg/m². Pri MTD 240 mg/m² bol priemerný klírens 19,1 l/h a priemerný terminálny polčas bol 13,5 hodiny.

U detí a dospievajúcich pacientov sa expozícia paklitaxelu zvýšila pri vyšších dávkach a týždenné expozície lieku boli vyššie ako u dospelých pacientov.

Ostatné vnútorné faktory

Farmakokinetické populačné analýzy paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín naznačujú, že pohlavie, rasa (ázijská vs. biela) a typ solídnych nádorov nemajú klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu (AUC a Cmax) paklitaxelu. Pacienti s hmotnosťou 50 kg mali AUC paklitaxelu približne o 25 % nižší ako tí, ktorí vážili 75 kg. Klinický význam týchto zistení je neistý.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal. Na základe publikácií v literatúre je však paklitaxel potenciálne karcinogénnou a genotoxickou látkou pri klinických dávkach na základe jeho farmakodynamického mechanizmu účinku. Ukázalo sa, že paklitaxel je klastogenický in vitro (chromozómové aberácie v ľudských lymfocytoch) a in vivo (mikronukleárny test u myší). Ukázalo sa, že paklitaxel je genotoxický in vivo (mikronukleárny test u myší), no nevyvolával mutagenitu v Amesovom teste ani na ováriách čínskeho škrečka/hypoxantín-guanín fosforibozyltransferáza (CHO/HGPRT).

Paklitaxel pri nižších dávkach ako je terapeutická dávka pre ľudí sa spájal s nízkou plodnosťou pri podávaní samcom a samiciam potkanov pred párením a počas párenia a fetálnou toxicitou u potkanov. Štúdie na zvieratách s paklitaxelom vo forme nanočastíc viazaných na ľudský sérový albumín preukázali ireverzibilné toxické účinky na mužské reprodukčné orgány v dávkach zodpovedajúcich klinickému podaniu.

Paklitaxel a/alebo jeho metabolity sa vylúčili do mlieka dojčiacich potkanov. Po intravenóznom podaní rádioaktívne označeného paklitaxelu potkanom v 9. až 10. deň po pôrode boli koncentrácie rádioaktivity v mlieku vyššie ako v plazme a klesali paralelne s koncentráciami v plazme.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

roztok ľudského albumínu (obsahujúci kaprylát sodný a N-acetyl-L-tryptofán)

6.2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

3 roky

Stabilita rekonštituovanej disperzie v injekčnej liekovke

Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná počas 24 hodín pri 2 °C – 8 °C v pôvodnom obale a chránená pred svetlom.

Stabilita rekonštituovanej disperzie v infúznom vaku

Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná počas 24hodín pri 2 °C – 8 °C, po ktorých nasledovali 4 hodiny pri 25 °C, chránená pred svetlom.

Napriek tomu, z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda rekonštitúcie a naplnenia infúznych vakov nevylučuje riziká mikrobiálnej kontaminácie, by sa mal prípravok použiť okamžite po rekonštitúcii a naplnení infúznych vakov.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Celkový kombinovaný čas uchovávania rekonštituovaného lieku v injekčnej liekovke a infúznom vaku uchovávaného v chladničke a chráneného pred svetlom, je 24 hodín. Potom sa môže liek uchovávať v infúznom vaku po dobu 4 hodín pri teplote nižšej ako 25 °C.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené injekčné liekovky

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Zmrazenie ani chladenie nemajú na stabilitu tohto lieku nežiaduce účinky. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaná disperzia

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

50 ml injekčná liekovka (sklo typu 1) s 20 mm zátkou (brómbutylová guma) a 20 mm viečkom (hliník) s odklápacím tesnením obsahujúca 100 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Veľkosť balenia je jedna injekčná liekovka.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní

Paklitaxel je cytotoxický liek proti rakovine, a tak ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách je pri manipulácii s Apexelsinom potrebné postupovať opatrne. Odporúča sa použitie rukavíc, ochranných okuliarov a ochranného oblečenia. Ak sa disperzia dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, okamžite ich dôkladne opláchnite vodou. Apexelsin majú pripravovať a podávať len pracovníci primerane vyškolení na manipuláciu s cytotoxickými látkami. Tehotné pracovníčky nemajú manipulovať s Apexelsinom.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča starostlivo sledovať miesto infúzie z dôvodu možnej infiltrácie počas podávania lieku. Obmedzenie infúzie Apexelsinu podľa odporúčania na 30 minút znižuje pravdepodobnosť reakcií súvisiacich s infúziou.

Príprava a podávanie lieku

Apexelsin sa dodáva ako sterilný lyofilizovaný prášok na rekonštitúciu pred použitím. Po rekonštitúcii každý mililiter disperzie obsahuje 5 mg paklitaxelu vo forme nanočastíc viazaných na albumín.

Pomocou sterilnej striekačky pomaly vstrekujte 20 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na infúzny roztok do injekčnej liekovky s Apexelsinom minimálne počas 1 minúty.

Roztok sa má nasmerovať na vnútornú stenu injekčnej liekovky. Roztok sa nemá vstrekovať priamo do prášku, pretože to spôsobí spenenie.

Po ukončení dolievania nechajte injekčnú liekovku stáť minimálne 5 minút, aby sa tuhé častice riadne navlhčili. Potom je potrebné injekčnú liekovku jemne a pomaly miešať a/alebo preklápať najmenej 2 minúty, kým sa prášok úplne neresuspenduje. Musíte sa vyhnúť vytvoreniu peny. Ak dôjde k vytvoreniu peny alebo zhlukov, nechajte roztok stáť najmenej 15 minút, kým pena neopadne.

Rekonštituovaná disperzia má byť mliečna a homogénna bez viditeľných zrazenín. Môže dôjsť k drobnému usadeniu rekonštituovanej disperzie. Ak sú viditeľné zrazeniny alebo usadeniny, injekčnú liekovku treba znova jemne preklopiť, aby sa pred použitím zabezpečila úplná resuspenzia.

Skontrolujte, či disperzia v injekčnej liekovke neobsahuje častice. Ak spozorujete častice, rekonštituovanú disperziu nepodávajte.

Je potrebné vypočítať presný objem celkovej dávky na 5 mg/ml disperzie, potrebný pre pacienta a vstreknúť príslušné množstvo rekonštituovaného Apexelsinu do prázdneho, sterilného intravenózneho vaku z PVC alebo iného materiálu.

Používanie zdravotníckych pomôcok obsahujúcich silikónový olej ako lubrikant (t.j. striekačky a infúzne vaky) na rekonštitúciu alebo podávanie Apexelsinu môže mať za následok tvorbu bielkovinových vláken. Podávajte Apexelsin s použitím infúznej súpravy obsahujúcej 15 µm filter, aby ste sa vyhli podaniu týchto vláken. Použitie 15 µm filtra odstraňuje vlákna a nemení fyzikálne a chemické vlastnosti rekonštituovaného lieku.

Používanie filtrov s veľkosťou pórov menšou ako 15 µm môže mať za následok upchatie filtra.

Na prípravu ani na podávanie infúzií Apexelsinu nie je nutné použitie špecializovaných nádob alebo podávacích súprav s roztokmi bez obsahu di(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP).

Po podaní infúzie sa odporúča prepláchnuť intravenóznu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) aby sa zabezpečilo podanie úplnej dávky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

WhiteOak Pharmaceutical B.V.
Teleportboulevard 130,
Amsterdam, 1043 EJ,
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/24/1835/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. júl 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 28/08/2024