SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Každá kapsula obsahuje 150 μg indakaterolu (ako acetát) a 80 μg mometazónfuroátu.
Každá podaná dávka (dávka, ktorá opustí náustok inhalátora) obsahuje 125 μg indakaterolu (ako acetát) a 62,5 μg mometazónfuroátu.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Každá kapsula obsahuje 150 μg indakaterolu (ako acetát) a 160 μg mometazónfuroátu.
Každá podaná dávka (dávka, ktorá opustí náustok inhalátora) obsahuje 125 μg indakaterolu (ako acetát) a 127,5 μg mometazónfuroátu.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Každá kapsula obsahuje 150 μg indakaterolu (ako acetát) a 320 μg mometazónfuroátu.
Každá podaná dávka (dávka, ktorá opustí náustok inhalátora) obsahuje 125 μg indakaterolu (ako acetát) a 260 μg mometazónfuroátu.
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje približne 24 mg laktózy (ako monohydrátu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Inhalačný prášok v tvrdej kapsule (inhalačný prášok)
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Priehľadná kapsula obsahujúca biely prášok, s kódom prípravku „IM150-80“ vytlačeným modrou farbou nad jedným modrým prúžkom na tele kapsuly a s logom prípravku vytlačeným modrou farbou medzi dvoma modrými prúžkami na viečku kapsuly.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Priehľadná kapsula obsahujúca biely prášok, s kódom prípravku „IM150-160“ vytlačeným šedou farbou na tele kapsuly a s logom prípravku vytlačeným šedou farbou na viečku kapsuly.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Priehľadná kapsula obsahujúca biely prášok, s kódom prípravku „IM150-320“ vytlačeným čiernou farbou nad dvomi čiernymi prúžkami na tele kapsuly a s logom prípravku vytlačeným čiernou farbou medzi dvomi čiernymi prúžkami na viečku kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Atectura Breezhaler je indikovaný ako udržiavacia liečba astmy dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším s ochorením nedostatočne kontrolovaným inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačnými krátkodobo pôsobiacimi beta2-agonistami.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Odporúčaná dávka je inhalácia jednej kapsuly raz denne.
Pacientom sa má podávať sila, ktorá obsahuje vhodnú dávku mometazónfuroátu vzhľadom na závažnosť ich ochorenia a ich stav má zdravotnícky pracovník pravidelne prehodnocovať.
Maximálna odporúčaná dávka je 125 μg/260 μg raz denne.
Liečba sa má podávať každý deň v rovnakom dennom čase. Môže sa podávať kedykoľvek počas dňa. Ak sa dávka vynechá, má sa použiť čo najskôr. Pacientov je potrebné poučiť, aby si nepodali viac ako jednu dávku za deň.
Osobitné populácie
Starší ľudia
Nevyžaduje sa úprava dávky u starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nevyžaduje sa úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa úprava dávky u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú dostupné údaje o použití lieku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, preto sa má používať u týchto pacientov iba ak očakávaný prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Dávkovanie u pacientov vo veku 12 rokov a starších je rovnaké ako dávkovanie u dospelých. Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov vo veku menej ako 12 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Len na inhalačné použitie. Kapsuly sa nesmú prehĺtať.
Kapsuly sa musia podávať iba pomocou inhalátora dodaného (pozri časť 6.6) pri každom novom predpísaní lieku.
Pacientov je potrebné poučiť, ako si majú liek správne podávať. U pacientov, ktorých dýchanie sa nezlepšilo, je potrebné overiť, či liek namiesto inhalovania neprehĺtajú.
Kapsuly sa musia vybrať z blistra až bezprostredne pred použitím.
Po inhalácii si pacienti majú vypláchnuť ústa vodou bez prehĺtania (pozri časti 4.4 a 6.6). Pokyny na použitie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Informácia pre pacientov, ktorí používajú senzor pre liek Atectura Breezhaler
Balenie môže obsahovať elektronický senzor, ktorý sa má pripevniť na spodnú časť inhalátora. Senzor pre liek Atectura Breezhaler je určený na použitie len pre dospelých.
Senzor pre liek Atectura Breezhaler sa nemá používať pre dospievajúcich pacientov, pretože aplikácia nemá funkciu overenia súhlasu pacienta ani funkciu účtu opatrovateľa.
Senzor a aplikácia sa nevyžadujú na podanie lieku pacientovi. Senzor a aplikácia neovládajú a nezasahujú do podania lieku pomocou inhalátora.
Lekár predpisujúci liek môže s pacientom prediskutovať, či je vhodné použitie senzora a aplikácie.
Pre podrobné informácie o používaní senzora a aplikácie si pozrite Pokyny na použitie, ktoré sú v balení senzora a v aplikácii.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zhoršenie ochorenia
Tento liek sa nemá používať na liečbu symptómov akútnej astmy, vrátane akútnych epizód bronchospazmu, ktoré si vyžadujú krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Častejšie používanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie symptómov svedčí o zhoršení kontroly ochorenia a pacienti majú byť vyšetrení lekárom.
Pacienti nesmú ukončiť liečbu bez dohľadu lekára, keďže symptómy sa po vysadení môžu vrátiť.
Liečbu týmto liekom sa neodporúča náhle prerušiť. Ak sa pacienti nazdávajú, že liečba je neúčinná, majú pokračovať v liečbe, ale musia vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie uvoľňovacích bronchodilatancií naznačuje zhoršenie základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle a postupujúce zhoršovanie symptómov astmy je potenciálne ohrozujúce život a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu.
Precitlivenosť
Okamžité reakcie z precitlivenosti sa pozorovali po podaní tohto lieku. Ak sa vyskytnú prejavy poukazujúce na alergické reakcie, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, edému jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožný exantém, liečba sa má ihneď prerušiť a má sa začať alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Tak ako aj iné druhy inhalačnej liečby, podanie tohto lieku môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. V prípade jeho výskytu sa má podávanie okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.
Kardiovaskulárne účinky beta-agonistov
Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, tento liek môže u niektorých pacientov vyvolať klinicky významný kardiovaskulárny účinok, vyhodnotený na základe zvýšenej srdcovej frekvencie, zvýšeného krvného tlaku a/alebo symptómov. Ak sa vyskytnú takéto účinky, môže byť potrebné liečbu ukončiť.
Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s kardiovaskulárnymi poruchami (ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia), epilepsiou alebo tyreotoxikózou, a u pacientov s neobvyklou odpoveďou na beta2-adrenergné agonisty.
Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, infarktom myokardu v anamnéze za posledných 12 mesiacov, zlyhávaním ľavej komory triedy III/IV podľa New York Heart Association (NYHA), arytmiou, nekontrolovanou hypertenziou, cerebrovaskulárnym ochorením alebo syndrómom dlhého QT v anamnéze, ako aj pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc, boli vylúčení zo štúdií v programe klinického vývoja indakaterolu/mometazónfuroátu. Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u týchto populácií sa preto považujú za neznáme.
Zatiaľ čo pri beta2-adrenergných agonistoch bol hlásený výskyt elektrokardiografických (EKG) zmien, napr. sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QT a depresia segmentu ST, klinická významnosť týchto pozorovaní nie je známa.
Dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty (LABA) alebo lieky obsahujúce kombináciu s LABA ako je Atectura Breezhaler sa preto majú používať opatrne u pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QT, alebo ktorí sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi interval QT.
Hypokaliémia pri beta-agonistoch
U niektorých pacientov môžu beta2-adrenergné agonisty spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pokles draslíka v sére je obyčajne prechodný a nevyžaduje suplementáciu. U pacientov s ťažkou astmou môže hypoxia a súbežná liečba potenciovať hypokaliémiu, čo môže zvýšiť náchylnosť na srdcové arytmie (pozri časť 4.5).
Klinicky významná hypokaliémia sa nepozorovala v klinických štúdiách indakaterolu/mometazónfuroátu pri odporúčanej terapeutickej dávke.
Hyperglykémia
Inhalácia vysokých dávok beta2-adrenergných agonistov a kortikosteroidov môže viesť k zvýšeniam glukózy v plazme. Na začiatku liečby sa má u pacientov s diabetom dôslednejšie sledovať glukóza v plazme.
Tento liek sa neskúmal u pacientov s diabetom mellitus typu I alebo s nekontrolovaným diabetom mellitus typu II.
Prevencia orofaryngálnych infekcií
Na zníženie rizika orofaryngálnej kandidovej infekcie je potrebné pacientov poučiť, aby si po inhalácii predpísanej dávky vypláchli ústa alebo vykloktali vodou bez prehĺtania alebo vyčistili zuby.
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobo predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch a môže sa líšiť u individuálnych pacientov a pri rôznych kortikosteroidových liekoch.
Možné systémové účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, katarakty, glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí). Je preto dôležité, aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu titrovala na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržiava účinná kontrola astmy.
Pri systémovom a lokálnom (vrátane intranazálneho, inhalačného a intraokulárneho) používaní kortikosteroidu môže byť nahlásená porucha zraku. U pacientov s príznakmi ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy zraku sa má zvážiť doporučenie k očnému lekárovi za účelom vyhodnotiť možné príčiny porúch zraku, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé choroby, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Tento liek sa má podávať opatrne pacientom s tuberkulózou pľúc alebo pacientom s chronickými alebo neliečenými infekciami.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
4.5. Liekové a iné interakcie
Osobitné interakčné štúdie s indakaterolom/mometazónfuroátom sa nevykonali. Údaje o potenciále pre interakcie sa zakladajú na potenciále oboch liečiv v monoterapii.
Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc
Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, tento liek sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí sa liečia inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami alebo liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, keďže akýkoľvek ich účinok na interval QT sa môže potenciovať. Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, môžu zvyšovať riziko komorovej arytmie (pozri časti 4.4 a 5.1).
Hypokaliemizujúca liečba
Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok beta2-adrenergných agonistov (pozri časť 4.4).
Beta-adrenergné blokátory
Beta-adrenergné blokátory môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok beta2-adrenergných agonistov. Preto sa tento liek nemá podávať súbežne s beta-adrenergnými blokátormi, pokiaľ na ich používanie nie sú závažné dôvody. Ak je to potrebné, majú sa uprednostniť kardioselektívne beta-adrenergné blokátory, avšak musia sa podávať s opatrnosťou.
Interakcia s inhibítormi CYP3A4 a glykoproteínu P
Inhibícia CYP3A4 a glykoproteínu P (P-gp) nemá vplyv na bezpečnosť terapeutických dávok lieku Atectura Breezhaler.
Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu (CYP3A4 a P-gp) alebo klírense mometazónfuroátu (CYP3A4) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu alebo mometazónfuroátu až na dvojnásobok.
Vzhľadom na veľmi nízku koncentráciu v plazme, ktorá sa dosiahne po inhalačnom podaní, klinicky významné interakcie s mometazónfuroátom sú nepravdepodobné. Je však možnosť zvýšenej systémovej expozície mometazónfuroátu pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, nelfinavirom, ritonavirom, kobicistatom).
Iné dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty
Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, keďže môže potenciovať nežiaduce reakcie (pozri časti 4.8 a 4.9).
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Atectura Breezhaler alebo jeho jednotlivých zložiek (indakaterolu a mometazónfuroátu) u gravidných žien, aby sa stanovilo, či pri nich existuje riziko.
Indakaterol nebol teratogénny u potkanov a králikov po subkutánnom podaní (pozri časť 5.3).V štúdiách reprodukcie na zvieratách s gravidnými myšami, potkanmi a králikmi spôsobil mometazónfuroát zvýšenie malformácií u plodov a znížené prežívanie a rast plodov.
Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice.
Tento liek sa má používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku prevýši potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie sú k dispozícii informácie o prítomnosti indakaterolu alebo mometazónfuroátu v ľudskom mlieku, o účinkoch na dojčené dieťa alebo o účinkoch na tvorbu mlieka. Iné inhalačné kortikosteroidy podobné mometazónfuroátu prestupujú do ľudského mlieka. Indakaterol (vrátane jeho metabolitov) a mometazónfuroát sa zistili v mlieku dojčiacich potkanov.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačili problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie nežiaduce reakcie počas 52 týždňov boli astma (exacerbácia) (26,9 %), nazofaryngitída (12,9 %), infekcia horných dýchacích ciest (5,9 %) a bolesť hlavy (5,8 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (tabuľka 1). Frekvencia nežiaducich reakcií sa zakladá na štúdii PALLADIUM. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Kategória frekvencie |
| Infekcie a nákazy | Nazofaryngitída | Veľmi časté |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Časté | |
| Kandidóza*1 | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť*2 | Časté |
| Angioedém*3 | Menej časté | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperglykémia*4 | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy*5 | Časté |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie | Menej časté |
| Katarakta*6 | Menej časté | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Tachykardia*7 | Menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Astma (exacerbácia) | Veľmi časté |
| Orofaryngálna bolesť*8 | Časté | |
| Dysfónia | Časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Exantém*9 | Menej časté |
| Pruritus*10 | Menej časté | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť svalov a kostí*11 | Časté |
| Svalové kŕče | Menej časté | |
* Označuje zoskupenie preferovaných termínov (PT):
|
||
Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil lieku sa hodnotil v štúdii fázy III u dospievajúcich (12 rokov a starších) a dospelých. Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich sú podobné ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Pri podozrení na predávkovanie sa majú začať celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Predávkovanie pravdepodobne vyvolá prejavy, príznaky alebo nežiaduce účinky spojené s farmakologickým pôsobením jednotlivých zložiek (napr. tachykardiu, tremor, palpitácie, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, ospalosť, komorové arytmie, metabolickú acidózu, hypokaliémiu, hyperglykémiu, útlm funkcie hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi).
Je možné zvážiť podanie kardioselektívnych beta-blokátorov na liečbu beta2-adrenergných účinkov, avšak iba pod dohľadom lekára a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta2-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus. V závažných prípadoch majú byť pacienti hospitalizovaní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi okrem anticholinergík, ATC kód: R03AK14
Mechanizmus účinku
Tento liek je kombináciou indakaterolu, dlhodobo pôsobiaceho beta2-adrenergného agonistu (LABA), a mometazónfuroátu, inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS).
Indakaterol
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať zvýšeným koncentráciám cyklického 3’, 5’-adenozínmonofosfátu (cyklického AMP), ktoré vyvolávajú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek.
Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudského beta2-adrenergného receptoru účinkujúci v nanomolárnom množstve. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhodobý účinok.
Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov.
Mometazónfuroát
Mometazónfuroát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a s lokálnymi protizápalovými vlastnosťami. Mometazónfuroát in vitro inhibuje uvoľňovanie leukotriénov z leukocytov alergických pacientov. V bunkovej kultúre mometazónfuroát preukázal vysokú účinnosť pri inhibícii syntézy a uvoľňovania IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je tiež účinným inhibítorom tvorby leukotriénov a tvorby Th2 cytokínov IL-4 a IL-5 z ľudských CD4+ T-buniek.
Farmakodynamické účinky
Pre profil farmakodynamickej odpovede na tento liek je charakteristický rýchly nástup účinku do 5 minút po podaní a pretrvávanie účinku počas 24-hodinového intervalu medzi podaniami, ako sa preukázalo zlepšením najnižšieho úsilného výdychového objemu v prvej sekunde (FEV1) oproti komparátorom 24 hodín po podaní.
Nepozorovala sa tachyfylaxia prínosu tohto lieku pre pľúcne funkcie v priebehu času.
Interval QTc
Účinok tohto lieku na interval QTc sa nevyhodnotil v detailnej štúdii QT (TQT). Nie je známe, že by mometazónfuroát predlžoval QTc.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy III (PALLADIUM a QUARTZ) s rôznym trvaním sa vyhodnotila bezpečnosť a účinnosť lieku Atectura Breezhaler u dospelých a dospievajúcich pacientov s pretrvávajúcou astmou.
Štúdia PALLADIUM bola 52 týždňov trvajúca pivotná štúdia, v ktorej sa vyhodnotilo podávanie lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne (N=439) a 125 μg/260 μg raz denne (N=445) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz denne (N=444) a 800 μg denne (podávané ako 400 μg dvakrát denne) (N=442). V tretej skupine aktívnej kontroly boli účastníci liečení salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne (N=446). Všetci účastnící museli mať symptómy astmy (skóre ACQ-7 ≥1,5) a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu inhalačný syntetický kortikosteroid (ICS) s LABA alebo bez neho počas najmenej 3 mesiacov pred zaradením do štúdie. Pri skríningu malo 31 % pacientov v anamnéze exacerbáciu počas predchádzajúceho roka. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi na astmu stredné dávky ICS (20 %), vysoké dávky ICS (7 %) alebo nízke dávky ICS v kombinácii s LABA (69 %).
Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu buď lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 400 μg raz denne, alebo Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 400 μg dvakrát denne na základe najnižšej hodnoty FEV1 po 26. týždni.
Po 26. týždni sa pri oboch liekoch Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg a 125 μg/260 μg raz denne preukázalo štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 a skóre Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz alebo dvakrát denne (pozri tabuľku 2). Nálezy po 52. týždni a 26. týždni sa zhodovali.
Pri liekoch Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg aj 125 μg/260 μg raz denne sa preukázalo klinicky významné zníženie ročného výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií (sekundárny koncový ukazovateľ) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz a dvakrát denne (pozri tabuľku 2).
Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2.
Pľúcne funkcie, symptómy a exacerbácie
Tabuľka 2 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii PALLADIUM v 26. a 52. týždni
| Koncový ukazovateľ | Čas/ Trvanie | Atectura Breezhaler1 oproti MF2 | Atectura Breezhaler1 oproti SAL/FP3 | |
| Stredná dávka oproti strednej dávke |
Vysoká dávka oproti vysokej dávke | Vysoká dávka oproti vysokej dávke | ||
| Pľúcne funkcie | ||||
| Najnižší FEV 41 | ||||
| Rozdiel medzi liečbami p-hodnota (95% IS) |
26. týždeň (primárny koncový ukazovateľ) |
211 ml <0,001 (167, 255) |
132 ml <0,001 (88, 176) |
36 ml 0,101 (-7, 80) |
| 52. týždeň | 209 ml <0,001 (163, 255) |
136 ml <0,001 (90, 183) |
48 ml 0,040 (2, 94) |
|
| Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF)* | ||||
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) | 52. týždeň | 30,2 l/min (24,2; 36,3) |
28,7 l/min (22,7; 34,8) |
13,8 l/min (7,7; 19,8) |
| Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF)* | ||||
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) | 52. týždeň | 29,1 l/min (23,3; 34,8) |
23,7 l/min (18,0; 29,5) |
9,1 l/min (3,3; 14,9) |
| Symptómy | ||||
| ACQ-7 | ||||
| Rozdiel medzi liečbami p-hodnota (95% IS) |
26. týždeň (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) |
-0,248 | -0,171 | -0,054 |
| <0,001 (-0,334; -0,162) |
<0,001 (-0,257; -0,086) |
0,214 (-0,140; 0,031) |
||
| 52. týždeň | -0,266 | -0,141 | 0,010 | |
| (-0,354; -0,177) | (-0,229; -0,053) | (-0,078; 0,098) | ||
| Pacienti s odpoveďou pri ACQ (percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol oproti východiskovej hodnote minimálny klinicky významný rozdiel (MCID) ACQ ≥0,5) | ||||
| Percentuálny podiel | 26. týždeň | 76 % oproti 67 % |
76 % oproti 72 % |
76 % oproti 76 % |
| Pomer pravdepodobností (95% IS) |
26. týždeň | 1,73 (1,26; 2,37) |
1,31 (0,95; 1,81) |
1,06 (0,76; 1,46) |
| Percentuálny podiel | 52. týždeň | 82 % oproti 69 % |
78 % oproti 74 % |
78 % oproti 77 % |
| Pomer pravdepodobností (95% IS) |
52. týždeň | 2,24 (1,58; 3,17) |
1,34 (0,96; 1,87) |
1,05 (0,75; 1,49) |
| Percentuálny podiel dní bez záchranného lieku* | ||||
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
52. týždeň | 8,6 (4,7; 12,6) |
9,6 (5,7; 13,6) |
4,3 (0,3; 8,3) |
| Percentuálny podiel dní bez symptómov* | ||||
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
52. týždeň | 9,1 (4,6; 13,6) |
5,8 (1,3; 10,2) |
3,4 (-1,1; 7,9) |
| Ročný výskyt exacerbácií astmy** | ||||
| Stredne ťažké alebo ťažké exacerbácie | ||||
| AR | 52. týždeň | 0,27 oproti 0,56 | 0,25 oproti 0,39 | 0,25 oproti 0,27 |
| RR | 52. týždeň | 0,47 | 0,65 | 0,93 |
| (95% IS) | (0,35; 0,64) | (0,48; 0,89) | (0,67; 1,29) | |
| Ťažké exacerbácie | ||||
| AR | 52. týždeň | 0,13 oproti 0,29 | 0,13 oproti 0,18 | 0,13 oproti 0,14 |
| RR | 52. týždeň | 0,46 | 0,71 | 0,89 |
| (95% IS) | (0,31; 0,67) | (0,47; 1,08) | (0,58; 1,37) | |
| * Priemerná hodnota pre trvanie liečby ** RR <1,00 zvýhodňuje indakaterol/mometazónfuroát 1 Stredná dávka lieku Atectura Breezhaler: 125 μg/127,5 μg raz denne; vysoká dávka: 125 μg/260 μg raz denne. 2 MF: stredná dávka mometazónfuroátu: 400 μg raz denne; vysoká dávka: 400 μg dvakrát denne (jednotkové dávky). Mometazónfuroát 127,5 μg raz denne a 260 μg raz denne v lieku Atectura Breezhaler je porovnateľný s mometazónfuroátom 400 μg raz denne a 800 μg denne (podávané ako 400 μg dvakrát denne). 3 SAL/FP: salmeterol/flutikazónpropionát vysoká dávka: 50 μg/500 μg dvakrát denne (jednotková dávka). 4 Najnižší FEV1: priemer dvoch hodnôt FEV1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke. Primárny koncový ukazovateľ (najnižší FEV1 po 26. týždni) a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ (skóre ACQ-7 po 26. týždni) boli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku, a preto boli kontrolované na multiplicitu. Všetky ďalšie koncové ukazovatele neboli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku. RR = pomer výskytu, AR = ročný výskyt |
||||
Vopred špecifikovaná združená analýza
Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne sa skúmal aj ako aktívny komparátor v ďalšej štúdii fázy III (IRIDIUM), v ktorej všetci účastníci mali v anamnéze počas predchádzajúceho roka exacerbáciu astmy, ktorá si vyžiadala systémové kortikosteroidy. Vopred špecifikovaná združená analýza štúdií IRIDIUM a PALLADIUM sa vykonala na porovnanie lieku Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne so salmeterolom/flutikazónom 50 μg/500 μg dvakrát denne pre koncové ukazovatele najnižší FEV1 a ACQ-7 po 26. týždni a ročný výskyt exacerbácií. Združená analýza ukázala, že Atectura Breezhaler zlepšil najnižší FEV1 o 43 ml (95% IS: 17, 69) a skóre ACQ-7 o -0,091 (95% IS: -0,153, -0,030) po 26. týždni a znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií astmy o 22 % (RR: 0,78; 95% IS: 0,66, 0,93) a ťažkých exacerbácií o 26 % (RR: 0,74; 95% IS: 0,61, 0,91) oproti salmeterolu/flutikazónu.
Štúdia QUARTZ bola 12 týždňov trvajúca štúdia, v ktorej sa hodnotil Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne (N=398) v porovnaní s mometazónfuroátom 200 μg raz denne (N=404). U všetkých účastníkov sa vyžadovalo, aby mali symptómy a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu nízke dávky ICS (s LABA alebo bez neho) počas najmenej 1 mesiaca pred zaradením do štúdie. Pri vstupe do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi proti astme nízke dávky ICS (43 %) a LABA/nízke dávky ICS (56 %). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo preukázanie superiority lieku Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 200 μg raz denne vzhľadom na najnižšiu hodnotu FEV1 po 12. týždni.
Pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne sa po 12. týždni preukázalo štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 oproti východiskovému stavu a skóre Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnaní s mometazónfuroátom 200 μg raz denne.
Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii QUARTZ po 12. týždni
| Koncové ukazovatele | Atectura Breezhaler nízka dávka* oproti MF nízka dávka** |
| Pľúcne funkcie | |
| Najnižší FEV1 (primárny ukazovateľ)*** | |
| Rozdiel medzi liečbami p-hodnota (95% IS) |
182 ml <0,001 (148, 217) |
| Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF) | |
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
27,2 l/min (22,1; 324) |
| Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF) | |
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
26,1 l/min (21,0; 31,2) |
| Symptómy | |
| ACQ-7 (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) | |
| Rozdiel medzi liečbami p-hodnota (95% IS) |
-0,218 <0,001 (-0,293; -0,143) |
| Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli oproti východiskovej hodnote MCID ACQ ≥0,5 | |
| Percentuálny podiel Pomer pravdepodobností (95% IS) |
75 % oproti 65 % 1,69 (1,23; 2,33) |
| Percentuálny podiel dní bez záchranného lieku | |
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
8,1 (4,3; 11,8) |
| Percentuálny podiel dní bez symptómov | |
| Rozdiel medzi liečbami (95% IS) |
2,7 (-1,0; 6,4) |
| * Atectura Breezhaler nízka dávka: 125/62,5 μg raz denne. ** MF: mometazónfuroát nízka dávka: 200 μg raz denne (jednotková dávka). Mometazónfuroát 62,5 μg v lieku Atectura Breezhaler raz denne je porovnateľný s mometazónfuroátom 200 μg raz denne (jednotková dávka). *** Najnižší FEV1: priemer dvoch hodnôt FEV1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke. |
|
Pediatrická populácia
V štúdii PALLADIUM, do ktorej bolo zaradených 106 dospievajúcich účastníkov (vo veku 12-17 rokov), bolo zlepšenie najnižšieho FEV1 po 26. týždni 0,173 litrov (95% IS: -0,021; 0,368) pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne v porovnaní s mometazónfuroátom 800 μg (t.j. vysokými dávkami) a 0,397 litrov (95% IS: 0,195; 0,599) pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz denne (t.j. strednými dávkami).
V štúdii QUARTZ, do ktorej bolo zaradených 63 dospievajúcich účastníkov (vo veku 12-17 rokov), rozdiel medzi liečbami stanovený metódou najmenších štvorcov pre najnižší FEV1 na 85. deň (12. týždeň) bol 0,251 litrov (95% IS: 0,130; 0,371).
V podskupinách dospievajúcich účastníkov sa zlepšenie pľúcnych funkcií, symptómov a zníženie exacerbácií zhodovalo s celkovou populáciou.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s indakaterolom/mometazónfuroátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre astmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po inhalácii lieku Atectura Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií indakaterolu približne 15 minút a mometazónfuroátu 1 hodina.
Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka každej zložky v monoterapii, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri kombinácii indakaterol/mometazónfuroát a pri liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu. Expozícia indakaterolu a mometazónfuroátu v plazme v rovnovážnom stave po inhalácii kombinácie bola podobná systémovej expozícii po inhalácii indakaterolmaleátu alebo mometazónfuroátu v liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu.
Po inhalácii kombinácie bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu asi 45 % a mometazónfuroátu menej ako 10 %.
Indakaterol
Koncentrácie indakaterolu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne. Rovnovážny stav sa dosiahol za 12 až 14 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 μg a 480 μg inhalovaných raz denne (podaná dávka). Systémová expozícia je daná súčtom pľúcnej a gastrointestinálnej absorpcie; asi 75 % systémovej expozície pochádza z pľúcnej absorpcie a asi 24 % z gastrointestinálnej absorpcie.
Mometazónfuroát
Koncentrácie mometazónfuroátu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne pomocou inhalátora Breezhaler. Rovnovážny stav sa dosiahol po 12 dňoch. Priemerný pomer akumulácie mometazónfuroátu, t.j. AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 1,61 do 1,71 pri dávkach medzi 62,5 μg a 260 μg inhalovaných raz denne ako súčasť kombinácie indakaterol/mometazónfuroát.
Po perorálnom podaní mometazónfuroátu sa odhadlo, že absolútna perorálna systémová biologická dostupnosť mometazónfuroátu je veľmi nízka (<2 %).
Distribúcia
Indakaterol
Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem (Vz) indakaterolu 2 361 až 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na bielkoviny ľudského séra bola 94,1 až 95,3 % a na bielkoviny plazmy 95,1 až 96,2 %.
Mometazónfuroát
Po intravenóznom podaní ako bolus je Vd 332 litrov. Väzba mometazónfuroátu na bielkoviny in vitro je vysoká, 98 % až 99 % v rozmedzí koncentrácií 5 až 500 ng/ml.
Biotransformácia
Indakaterol
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín.
Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolové O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.
Sledovania in vitro ukázali, že UGT1A1 bola jediná izoforma UGT, ktorá metabolizovala indakaterol na fenolový O-glukuronid. Oxidačné metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmania in vitro ďalej naznačili, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.
Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickej štúdii u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.
Mometazónfuroát
Časť dávky inhalovaného mometazónfuroátu, ktorá sa prehltne a absorbuje v gastrointestinálnom trakte, podlieha rozsiahlemu metabolizmu na početné metabolity. V plazme nie sú detekovateľné prevažujúce metabolity. V mikrozómoch ľudskej pečene sa mometazónfuroát metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.
Eliminácia
Indakaterol
V klinických štúdiách, ktorých súčasťou bol zber moču, bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného močom spravidla nižšie ako 2 % dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 litrov/hodinu. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 18,8 až 23,3 litrov/hodinu je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 až 6 % systémového klírensu).
V štúdii ADME u ľudí, v ktorej sa indakaterol podával perorálne, vylučovanie stolicou prevládalo na vylučovaním močom. Indakaterol sa vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým ako nezmenená pôvodná látka (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Hmotnostná rovnováha bola úplná pri ≥90 % dávky nájdených vo výlučkoch.
Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12 až 14 dní.
Mometazónfuroát
Po intravenóznom podaní ako bolus má mometazónfuroát terminálny eliminačný polčas T½ približne 4,5 hodiny. Rádioaktívne značená perorálne inhalovaná dávka sa vylučuje hlavne stolicou (74 %) a v menšej miere močom (8 %).
Interakcie
Súbežné podávanie perorálne inhalovaného indakaterolu a mometazónfuroátu pri rovnovážnom stave neovplyvnilo farmakokinetiku ani jedného liečiva.
Linearita/nelinearita
Systémová expozícia mometazónfuroátu sa zvyšovala úmerne dávke po jednorazovom a opakovanom podávaní lieku Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg a 125 μg/260 μg zdravým osobám. Nižšie ako dávke úmerné zvýšenie systémovej expozície v rovnovážnom stave sa zaznamenalo u pacientov s astmou v rozmedzí dávok od 125 μg/62,5 μg do 125 μg/260 μg. Stanovenie úmernosti dávke sa nevykonalo pri indakaterole, keďže vo všetkých liekových silách sa použila len jedna dávka.
Pediatrická populácia
Atectura Breezhaler sa môže používať u dospievajúcich pacientov (vo veku 12 rokov a starších) s rovnakým dávkovaním ako u dospelých.
Osobitné populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky u pacientov s astmou po inhalácii indakaterolu/mometazónfuroátu neukázala významný vplyv veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, fajčenia, odhadovanej východiskovej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a východiskového FEV1 na systémovú expozíciu indakaterolu a mometazónfuroátu.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela pri indakaterole a mometazónfuroáte sa účinky poruchy funkcie obličiek na ich systémovú expozíciu neskúmali (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Účinok indakaterolu/mometazónfuroátu sa nehodnotil u osôb s poruchou funkcie pečene. Štúdie sa však vykonali so zložkami v monoterapii (pozri časť 4.2).
Indakaterol
Pacienti s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nevykazovali významné zmeny Cmax alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Nie sú dostupné údaje u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Mometazónfuroát
V štúdii hodnotiacej podanie jednorazovej inhalovanej dávky 400 μg mometazónfuroátu pomocou inhalátora suchého prášku osobám s ľahkou (n=4), stredne ťažkou (n=4) a ťažkou (n=4) poruchou funkcie pečene sa v každej skupine našli len 1 alebo 2 osoby, ktoré mali v plazme detekovateľné maximálne koncentrácie mometazónfuroátu (v rozmedzí od 50 do 105 pcg/ml). Pozorované maximálne koncentrácie v plazme sa zjavne zvyšujú so závažnosťou poruchy funkcie pečene; avšak počet detekovateľných koncentrácií (dolná hranica stanovenia bola 50 pcg/ml) bol malý.
Iné osobitné populácie
Významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) obom látkam neboli medzi Japoncami a belochmi. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické hodnotenia každej z monoterapií a kombinovaného lieku sú uvedené nižšie.
Kombinácia indakaterolu a mometazónfuroátu
Výsledky zo štúdií inhalačnej toxicity trvajúcich 13 týždňov boli prevažne priraditeľné zložke mometazónfuroát a boli to typické farmakologické účinky glukokortikoidov. Zvýšené srdcové frekvencie spájané s indakaterolom sa zaznamenali u psov po podaní indakaterolu/mometazónfuroátu alebo samotného indakaterolu.
Indakaterol
Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta2-agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne podráždenie nosovej dutiny a hrtanu.
V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál.
Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgénnych myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými pri iných beta2- adrenergných agonistoch. U myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.
Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri expozíciách dostatočne vyšších, ako sú expozície predpokladané u ľudí.
Po subkutánnom podaní v štúdii na králikoch sa nežiaduce účinky indakaterolu na graviditu a embryonálny/fetálny vývin dali preukázať len pri viac ako 500-násobných dávkach oproti tým, ktoré sa dosiahli po každodennej inhalácii 150 μg u ľudí (na základe AUC0-24 h).
Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F1 sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývinu u potkanov pri 14-násobne vyššej expozícii ako u ľudí, ktorým sa podával indakaterol. Indakaterol nebol embryotoxický ani teratogénny u potkanov alebo králikov.
Mometazónfuroát
Všetky pozorované účinky sú typické pre triedu glukokortikoidových zlúčenín a súvisia s vystupňovanými farmakologickými účinkami glukokortikoidov.
Mometazónfuroát nevykazoval genotoxickú aktivitu v štandardnom súbore testov in vitro a in vivo.
V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pri inhalovanom mometazónfuroáte nepreukázalo významné zvýšenie incidencie nádorov.
Tak ako iné glukokortikoidy, aj mometazónfuroát je teratogénny u hlodavcov a králikov. Zaznamenali sa umbilikálna hernia u potkanov, rázštep podnebia u myší a agenéza žlčníka, umbilikálna hernia a ohnuté predné labky u králikov. Vyskytli sa tiež znížené prírastky telesnej hmotnosti u matiek, účinky na rast fétov (nižšia telesná hmotnosť a/alebo spomalenie osifikácie u fétov) u potkanov, králikov a myší a znížené prežívanie potomstva u myší. V štúdiách reprodukčnej funkcie subkutánne podávaný mometazónfuroát v dávke 15 μg/kg predlžoval gestáciu a vyskytli sa sťažené pôrody so zníženým prežívaním a telesnou hmotnosťou potomstva.
Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)
Štúdie hodnotiace environmentálne riziko ukázali, že mometazón môže predstavovať riziko pre povrchové vody (pozri časť 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Laktóza, monohydrát
Telo kapsuly
Želatína
Atrament na potlač
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Šelak
Brilantná modrá FCF (E133)
Propylénglykol (E1520)
Oxid titaničitý (E171)
Čierny oxid železitý (E172)
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Šelak Oxid titaničitý (E171)
Čierny oxid železitý (E172)
Propylénglykol (E1520)
Žltý oxid železitý (E172)
Hydroxid amónny (E527)
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Šelak
Čierny oxid železitý (E172)
Propylénglykol (E1520)
Hydroxid amónny (E527)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Spodná časť a viečko inhalátora sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené z metylmetakrylát-akrylonitryl-butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.
Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje 10 tvrdých kapsúl.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Jednotlivé balenie obsahujúce 10 x 1 alebo 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom.
Balenie obsahujúce 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom a 1 senzorom.
Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30 x 1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory.
Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Jednotlivé balenie obsahujúce 10 x 1 alebo 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom.
Balenie obsahujúce 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom a 1 senzorom.
Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30 x 1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory.
Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov.
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Jednotlivé balenie obsahujúce 10 x 1 alebo 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom.
Balenie obsahujúce 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom a 1 senzorom.
Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30 x 1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory.
Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.
Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Pokyny na zaobchádzanie a použitie
Pred použitím lieku Atectura Breezhaler si prečítajte celé Pokyny na použitie.
Znenie návodu na použitie aj s obrázkami nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19-22.
Pre podrobné informácie o používaní senzora a aplikácie si pozrite Pokyny na použitie, ktoré sú v balení senzora a v aplikácii.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/62,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
EU/1/20/1439/001-004
EU/1/20/1439/013
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
EU/1/20/1439/005-008
EU/1/20/1439/014
Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/260 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
EU/1/20/1439/009-012
EU/1/20/1439/015
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 30. máj 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 06/03/2025
