Bicalutamid - Teva 150 mg tbl flm 1x90 ks

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2018/06702-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Bicalutamid‑Teva 150 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 99,75 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele bikonvexné filmom obalené tablety s označením „BCL“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bikalutamid Teva 150 mg ako monoterapia je indikovaný buď samostatne alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Bikalutamid Teva 150 mg je rovnako indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým, nemetastázujúcim karcinómom prostaty, kde sa nepovažuje chirurgická kastrácia alebo iný lekársky zákrok za vhodný alebo prijateľný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži vrátane starších mužov: Dávkovanie je jedna 150 mg tableta užívaná perorálne jedenkrát denne.

Bikalutamid-Teva 150 mg sa má užívať nepretržite najmenej 2 roky alebo do progresie ochorenia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene môže dôjsť k zvýšenej kumulácii (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bikalutamid je kontraindikovaný na použitie u detí (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Bikalutamid-Teva 150 mg je kontraindikovaný u žien a u detí (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s Bicalutamidom-Teva 150 mg je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Úvodná liečba musí byť pod prísnym dohľadom špecialistu .

Bikalutamid sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni. Údaje svedčia o tom, že jeho vylučovanie môže byť pomalšie u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene, a to môže viesť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu. Z tohto dôvodu sa má Bicalutamid-Teva 150 mg používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Je potrebné zvážiť pravidelné kontroly funkcie pečene kvôli možným zmenám hodnôt pečeňových testov. Väčšina zmien sa očakáva, že nastane v prvých 6 mesiacoch liečby bikalutamidom.

Závažné hepatálne zmeny a hepatálne zlyhanie sa v súvislosti s Bicalutamidom-Teva 150 mg pozorovali zriedkavo, boli hlásené aj fatálne následky (pozri časť 4.8). Ak sú tieto zmeny závažné, liečba Bicalutamidom-Teva 150 mg sa musí prerušiť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšením PSA, treba vziať do úvahy ukončenie liečby Bicalutamidom-Teva 150 mg.

Ukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP3A4), preto pri súbežnom podávaní s liečivami metabolizovanými prevažne enzýmom CYP3A4 je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.3 a 4.5).

V zriedkavých prípadoch boli hlásene fotosenzitívne reakcie u pacientov užívajúcich Bicalutamid-Teva 150 mg. Pacientov je treba poučiť, aby sa vyhli priamemu až nadmernému vystaveniu slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu v priebehu liečby Bicalutamidom-Teva 150 mg a zvážili použitie ochranných opaľovacích prostriedkov. V prípadoch, kedy je fotosenzitívna reakcia trvalejšieho charakteru a/alebo je závažná sa má začať s vhodnou symptomatickou liečbou.

Androgénna deprivácia môže vyvolať predĺženie intervalu QT.

Pred začatím liečby bikalutamidom u pacientov s anamnézou alebo rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a u pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5) by mal lekár zvážiť pomer prínosu a rizika vrátane potenciálu Torsade de pointes.

Antiandrogénová terapia môže spôsobiť morfologické zmeny spermií. Hoci vplyv bikalutamidu na morfológiu spermií nebol vyhodnotený a neboli hlásené žiadne takéto zmeny u pacientov, ktorí dostávali bikalutamid, pacienti a / alebo ich partneri by mali používať adekvátnu antikoncepciu počas a po 130 dňoch po liečbe bikalutamidom.

Potenciácia kumarínových antikoagulačných účinkov bola hlásená u pacientov, ktorí sa súbežne liečili bikalutamidom, čo môže viesť k zvýšeniu protrombínového času (PT) a medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Niektoré prípady boli spojené s rizikom krvácania. Je potrebná starostlivá kontrola PT / INR a má sa zvážiť úprava dávkovania antikoagulancií (pozri časti 4.5 a 4.8).

Pomocné látky

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na tabletu, to znamená v podstate "bez sodíka".

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že R‑bikalutamid je inhibítorom CYP 3A4 v menšej miere inhibuje aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Aj keď sa v klinických štúdiách, ktoré používali antipyrín ako marker aktivity cytochómu P450 (CYP), nepreukázal dôkaz o možných liekových interakciách s bikalutamidom, po súbežnom podávaní bikalutamidu počas 28 dní bola priemerná expozícia (AUC) midazolamom zvýšená až o 80 %. Pri liekoch s úzkym terapeutickým indexom by takéto zvýšenie mohlo byť závažné. Preto je súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť 4.3) a je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami ako sú cyklosporín a blokátory kalciových kanálov. Môže byť potrebné zníženie dávkovania týchto liečiv, hlavne ak sa prejavuje zosilnený alebo nežiaduci účinok lieku. Pri cyklosporíne sa po začatí alebo prerušení liečby bikalutamidom odporúča starostlivé sledovanie plazmatických koncentrácií a klinického stavu pacienta.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Bicalutamidu-Teva 150 mg v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liečiva, napr. cimetidín a ketokonazol. Teoreticky to môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, čo môže viesť k zvýšenému výskytu vedľajších účinkov.

Štúdie in vitro preukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z väzobných miest na proteíny. Počas súbežného podávania s bikalutamidom boli hlásené zvýšené účinky warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií. Preto sa odporúča, ak je Bicalutamid-Teva 150 mg podávaný pacientom, ktorí súbežne dostávajú kumarínové antikoagulanciá, starostlivo sledovať PT / INR a zvážiť dávkovanie antikoagulancií (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vzhľadom k tomu, že liečba metódou androgénnej deprivácie môže predlžovať interval QT, súbežné používanie bikalutamidu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo s liekmi schopnými vyvolať torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiarytmiká, metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď. by mali byť starostlivo vyhodnotené (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám.

Dojčenie

Bikalutamid je kontraindikovaný v priebehu dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovalo reverzibilné poškodenie mužskej fertility (pozri časť 5.3). Obdobie subfertility alebo neplodnosti by sa malo predpokladať u človeka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že bikalutamid ovplyvňuje schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je treba poznamenať, že príležitostne sa môže vyskytnúť somnolencia. Opatrnosť je potrebná u všetkých postihnutých pacientov.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

^a Hepatálne zmeny sú v zriedkavých prípadoch závažného charakteru a často išlo o prechodné zmeny, ktoré odzneli alebo sa zlepšili s pokračujúcou liečbou alebo po prerušení liečby.

^b U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytovala gynekomastia a/alebo bolesť prsníka.

V štúdiách sa tieto symptómy považovali za závažné u 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.

^c Vzhľadom na konvencie kódovania v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prostaty (Early Prostate Cancer, EPC), bola nežiaduca udalosť „suchá koža“ kodovaná na základe COSTART terminológie ako „vyrážka“. Preto nie je možné stanoviť frekvenciu osobitne priradenú k tejto nežiaducej udalosti pre dávku 150 mg bikalutamidu, aj keď rovnaká frekvencia bola predpokladaná pre dávku 50 mg.

^d Uvedené ako nežiaduca reakcia na liek po posúdení údajov získaných po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená na základe výskytu zlyhania pečene ako nežiaducej udalosti hlásenej u pacientov liečených bikalutamidom v otvorenej fáze štúdií EPC so 150 mg dávkou.

^e Uvedené ako nežiaduca reakcia lieku po posúdení údajov získaných po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená na základe výskytu interstinálnej pneumónie ako nežiaducej udalosti hlásenej v období náhodne pridelenej liečby v štúdiách EPC so 150 mg dávkou.

Zvýšenie PT / INR: Údaje o kumarínových antikoagulanciách interagujúcich s bikalutamidom boli hlásené v postmarketingovom sledovaní (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú skúsenosti s predávkovaním. Neexistuje žiadne špecifické antidotum: liečba má byť symptomatická.

Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a do moča neprechádza v nezmenenej forme.

Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anti‑androgény, ATC kód: L02BB03

Mechanizmus účinku:

Bikalutamid je nesteroidný anti‑androgén, ktorý nevykazuje žiadnu ďalšiu endokrinnú aktivitu. Viaže sa na androgénne receptory divokého typu alebo na normálne (nemutované) receptory bez aktivácie génovej expresie, čím inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia nádoru prostaty. U časti pacientov sa prerušenie liečby bikalutamidom klinicky môže prejaviť,,syndrómom z vysadenia antiandrogénu”.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bicalutamid‑Teva 150 mg bol študovaný v liečbe pacientov s lokalizovaným (T1‑T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3‑T4, akékoľvek N, M0; T1‑T2, N+, M0) nemetastatickým karcinómom prostaty pomocou kombinovanej analýzy výsledkov troch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií zahŕňajúcich 8 113 pacientov, ktorým sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým ožarovanie externým zväzkom). Pri mediáne sledovania 9,7 roka sa u 36,6 % a u 38,17 % zo všetkých pacientov užívajúcich bikalutamid, respektívne užívajúcich placebo, prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo vo väčšine skupín pacientov, avšak najvýraznejšie bolo u pacientov s najväčším rizikom progresie. Z tohto dôvodu sa lekári môžu rozhodnúť, že optimálna stratégia liečby pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, hlavne pri adjuvantnej liečbe nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, môže spočívať v odložení hormonálnej liečby až do vzniku príznakov progresie.

Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v celkovom prežívaní pri mediáne sledovania 9,7 roka a mortalita bola 31,4 % (HR = 1,01; 95 % CI 0,94 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné v exploračných analýzach podskupín.

Údaje o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní v priebehu času na základe Kaplanových-Meierových odhadov u pacientov s lokálne pokročilým ochorením sú zhrnuté v nasledovných tabuľkách:

Tabuľka 2 Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia v priebehu času podľa liečebných podskupín

Tabuľka 3 Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebných podskupín

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v prežívaní bez príznakov progresie ochorenia. U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich bikalutamid ako prídavnú liečbu po rádioterapii (HR = 0,98; 95 % CI 0,80 až 1,20) alebo radikálnej prostatektómii (HR = 1,03; 95 % CI 0,85 až1,25) nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní. U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorí boli pod prísnym dohľadom lekára, bola tendencia k nižšej miere prežívania v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR = 1,15; 95 % CI 1,00 až 1,32). Vzhľadom na uvedené sa u pacientov s lokalizovaným ochorením profil prínosu a rizika liečby bikalutamidom nepovažuje za priaznivý.

V samostatnom programe, bola demonštrovaná účinnosť bikalutamidu 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty bez metastáz, kde bola indikovaná okamžitá kastrácia, v kombinovanej analýze 2 štúdií so 480 doteraz neliečenými pacientmi s karcinómom prostaty bez metastáz (M0). Pri 56 % úmrtnosti a pri mediáne sledovania 6,3 roka nebol významný rozdiel v prežívaní medzi pacientmi liečenými bikalutamidom a pacientmi, ktorí podstúpili kastráciu (HR = 1,05 (CI 0,81 až 1,36)), zo štatistického hľadiska však nie je možné dospieť k záveru o rovnocennosti týchto dvoch liečebných stratégií.

V kombinovanej analýze 2 štúdií s 805 predtým neliečenými pacientmi s metastatickým ochorením (M1) pri 43 % úmrtnosti, bikalutamid 150 mg sa preukázal menej účinný ako kastrácia z hľadiska času prežívania (HR = 1,30 [CI 1,04 až 1,65]), s číselným rozdielom v predpokladanom čase do smrti bol 42 dní (6 týždňov) počas mediánu prežívania 2 roky.

Bikalutamid je racemát, ktorého antiandrogénny účinok, sa vyskytuje takmer výlučne vo forme (R)-enantioméru.

Pediatrická populácie

U pediatrických pacientov neboli vykonané žiadne štúdie (pozri časti 4.3 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Neexistuje žiadny dôkaz o klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

Distribúcia

Bikalutamid sa silno viaže na proteíny (racemát 96 %, (R)-enantiomér > 99,6 %) a je výrazne metabolizovaný (oxidáciou a glukuronidáciou); jeho metabolity sa vylučujú obličkami a žlčou v približne rovnakom podiele.

Biotransformácia

(S)-enantiomér sa v porovnaní s (R)-enantiomérom rýchlo vylučuje, (R)-enantiomér má plazmatický polčas eliminácie približne 1 týždeň.

Pri dennom podávaní 150 mg bikalutamidu dochádza približne k 10-násobnej akumulácii (R)-enantioméru v plazme v dôsledku jeho dlhého polčasu.

Počas denného podávania 150 mg bikalutamidu sa pozorujú rovnovážne plazmatické koncentrácie

(R)-enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. V rovnovážnom stave tvorí (R)-enantiomér, ako hlavná účinná zložka, 99 % z celkového množstva enantiomérov v cirkulácii.

Eliminácia

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia R-bikalutamidu v semene mužov užívajúcich 150 mg bikalutamidu 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu, ktoré sa potenciálne môže dostať do organizmu partnerky pri pohlavnom styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 mikrogramu/kg. Toto množstvo je nižšie ako je množstvo potrebné na vyvolanie zmien u mláďat laboratórnych zvierat.

Osobitné skupiny popoulácie

Farmakokinetika (R)-enantioméru nie je ovplyvňovaná vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Bolo preukázane, že u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je (R)-enantiomér eliminovaný z plazmy pomalšie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid je silný androgén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou u zvierat. Toto pôsobenie sa dáva do súvislosti so zmenami cieľových orgánov, vrátane vyvolania nádorov (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň) u zvierat. Enzýmová indukcia sa u človeka nepozorovala. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov a predpokladá sa, že sa jedná o skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 4 mesiace po ukočení podávania v 6-mesačnej štúdii s potkanmi (pri dávkach približne 0,6 -násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke 150 mg). Po 24 týždňoch od dokončenia dávkovania v 12-mesačnej štúdii na potkanoch (pri dávkach približne 0,9-násobku ľudských koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) sa nepozorovalo žiadne zotavenie. Po 12 mesiacoch opakovaného dávkovania u psov (pri dávkach približne 3-násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) bol výskyt testikulárnej atrofie rovnaký u dávkovaných a kontrolných psov po 6 mesiacoch zotavenia. V štúdii plodnosti (pri dávkach približne 0,6-násobku ľudských terapeutických koncentrácií pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) samcov potkanov došlo k zvýšeniu času na úspešné párenie ihneď po 11 týždňoch podávania; po 7 týždňoch mimo dávky sa pozorovalo zvrátenie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátrium laurylsulfát

Monohydrát laktózy

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal:

Hypromelóza

Polydextróza

Oxid titaničitý

Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVdC/Al blister, papierová škatuľa.

20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.,

Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0483/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.december 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11.jún 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2019