CellCept 250 mg kapsuly cps dur (blis.PVC/Alu) 1x100 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CellCept 250 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly (kapsuly)

Oválne, modro-hnedé, s čiernym nápisom „CellCept 250“ na viečku kapsuly a „Roche“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CellCept je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u dospelých a pediatrických (vo veku od 1 do 18 rokov) pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Dospelí

Transplantácia obličiek

Liečba sa má začať podávať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g podávaný dvakrát denne (2 g denná dávka).

Transplantácia srdca

Liečba sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g podávaných dvakrát denne (3 g denná dávka).

Transplantácia pečene

Liečba intravenóznym mofetil-mykofenolátom sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie mofetil-mykofenolátu sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaných dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia (od 1 do 18 rokov)

Informácie o pediatrickom dávkovaní v tejto časti platia pre všetky perorálne liekové formy, ktoré sú dostupné pre lieky s obsahom mofetil-mykofenolátu. Rôzne perorálne liekové formy sa nemajú navzájom nahrádzať bez klinického dohľadu.

Odporúčaná začiatočná dávka mofetil-mykofenolátu pre pediatrických pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene je 600 mg/m² (plochy povrchu tela (body surface area, BSA)) podávaných perorálne dvakrát denne (začiatočná celková denná dávka nemá prekročiť 2 g alebo 10 ml perorálnej suspenzie).

Dávka a lieková forma majú byť individuálne zvolené na základe klinického vyšetrenia. Ak je odporúčaná začiatočná dávka dobre znášaná, ale nedosiahne sa pri nej klinicky adekvátna imunosupresia pediatrických pacientov po transplantácii srdca a pečene, môže byť zvýšená na 900 mg/m² BSA dvakrát denne (maximálna celková denná dávka je 3 g alebo 15 ml perorálnej suspenzie). Odporúčaná udržiavacia dávka pre pediatrických pacientov po transplantácii obličiek zostáva na 600 mg/m² dvakrát denne (maximálna celková denná dávka je 2 g alebo 10 ml perorálnej suspenzie).

Mofetil-mykofenolát vo forme prášku na perorálnu suspenziu sa má používať u pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť kapsuly a tablety a/alebo ktorých BSA je menšia ako 1,25 m² z dôvodu zvýšeného rizika dusenia sa. Pacientom s BSA od 1,25 do 1,5 m² sa môžu predpísať kapsuly mofetil-mykofenolátu v dávke 750 mg dvakrát denne (1,5 g denná dávka). Pacientom s BSA väčším ako 1,5 m² môžu byť kapsuly alebo tablety mofetil-mykofenolátu predpisované v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže sa v porovnaní s dospelými pacientmi v tejto vekovej skupine vyskytujú niektoré nežiaduce reakcie častejšie (pozri časť 4.8), môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Osobitné populácie

Starší

Odporúčané dávkovanie 1 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov

Dospelí

MPA (kyselina mykofenolová) je aktívnym metabolitom mofetil-mykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Nie je dôvod na úpravu dávkovania po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov po rejekcii pečeňového štepu.

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetil-mykofenolátu u potkanov a zajacov sa kapsuly nesmú otvárať alebo drviť, aby sa tým zabránilo vdýchnutiu alebo priamemu kontaktu prášku obsiahnutého v kapsulách s kožou alebo sliznicami. V prípade takého kontaktu postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou; ak sa liek dostane do očí, je potrebné si ich vypláchnuť pod tečúcou vodou.

4.3 Kontraindikácie

• CellCept sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mofetil-mykofenolát, na kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na tento liek (pozri časť 4.8).
• Tento liek nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).
• Liečba sa nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).
• Tento liek sa nesmie používať v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).
• Tento liek sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept existuje zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku.

Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečným lúčom a UV žiareniu a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane mofetil-mykofenolátu majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. Reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (nefropatia súvisiaca s BK vírusom, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Kyselina mykofenolová má cytostatický účinok na B- a T-lymfocyty, preto môže dôjsť k zhoršeniu závažnosti ochorenia COVID-19 a má sa zvážiť vhodný klinický postup.

U pacientov, ktorí užívali mofetil-mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetil-mykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali mofetil-mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mofetil-mykofenolátu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca.

Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení mofetil-mykofenolátom musia byť sledovaní z hľadiska možného vzniku neutropénie, ktorá môže mať súvislosť so samotnou liečbou, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 10³/µl), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu mofetil-mykofenolátom.

U pacientov, ktorí boli liečení mofetil-mykofenolátom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetil-mykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania mofetil-mykofenolátu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v liečbe mofetil-mykofenolátom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom s transplantátom.

Pacienti užívajúci mofetil-mykofenolát majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie mofetil-mykofenolátom môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia chrípky je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre chrípkovú vakcináciu.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie mofetil-mykofenolátu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany gastrointestinálneho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má tento liek opatrne podávať pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

Mykofenolát je inhibítorom IMPDH (inozín monofosfát dehydrogenázy). Z tohto dôvodu sa nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl-transferázy (HGPRT) ako napríklad s Lesch-Nyhanovým a Kelley-Seegmillerovým syndrómom.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. Cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. Takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť k zmenám v expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. Cholestyramín, antibiotiká) sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny mykofenolátu a jeho účinnosť (pozri tiež časť 4.5).

Mofetil-mykofenolát sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola preskúmaná.

Pomer riziko/prínos mofetil-mykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri taktiež časť 4.5).

Monitoring terapeutického účinku

Pri zmene liečby (napr. z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie, liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Veľmi obmedzené informácie z obdobia po uvedení lieku na trh poukazujú na to, že u pacientov mladších ako 6 rokov sa v porovnaní so staršími pacientmi častejšie vyskytujú nasledujúce nežiaduce udalosti:

• lymfómy a iné nádorové ochorenia, najmä posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha u pacientov po transplantácii srdca.
• poruchy krvi a lymfatického systému vrátane anémie a neutropénie u pacientov po transplantácii srdca. Toto sa týka detí mladších ako 6 rokov v porovnaní so staršími pacientmi a v porovnaní s pediatrickými pacientmi po transplantácii pečene/obličiek.
  U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia, môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu mofetil-mykofenolátom.
• poruchy gastrointestinálneho traktu vrátane hnačky a vracania.
  Tento liek sa má opatrne podávať pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

Populácia starších pacientov

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii mofetil-mykofenolátu počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 % až 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 % až 27 %). Tento liek je preto kontraindikovaný v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby mofetil-mykofenolátom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, vyšetrenie tehotenstva). Lekári sa majú uistiť, že ženy užívajúce mofetil-mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Vzhľadom na robustné klinické údaje preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií, keď sa mofetil-mykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby mofetil-mykofenolátom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby pacientom mužského pohlavia.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mofetil-mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mofetil-mykofenolátom darovať spermie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir

Pri podávaní mofetil-mykofenolátu s aciklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje u mofetil-mykofenolátu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacikloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní mofetil-mykofenolátu a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI vrátane lanzoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transplantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených mofetil-mykofenolátom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol mofetil-mykofenolát podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania mofetil-mykofenolátu s PPI.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká)

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť mofetil-mykofenolátu.

Cholestyramín

U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Cyklosporín A

Mofetil-mykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po transplantácii obličiek liečených mofetil-mykofenolátom a CsA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mofetil-mykofenolátu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce β-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórchinolóny a penicilín) môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mofetil-mykofenolátu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa mofetil-mykofenolát podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke mofetil-mykofenolátu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu (napríklad isavukonazol, telmisartan)

Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri podávaní týchto liekov súbežne s mofetil-mykofenolátom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol

Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozorovalo zvýšenie expozície (AUC_0-∞) MPA o 35 %.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mofetil-mykofenolátu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity izoformy 1A9 uridíndifosfát glukuronyltransferázy (UGT1A9). Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mofetil-mykofenolátom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug- drug interactions).

Ganciklovir

Z výsledkov štúdie založenej na jednodávkovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mofetil-mykofenolátu a intravenózne podávaného ganciklovíru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liekov (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky mofetil-mykofenolátu nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva súčasne mofetil-mykofenolát a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie mofetil-mykofenolátu neovplyvnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku perorálnych kontraceptív v klinicky významnej miere (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie mofetil-mykofenolátu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC_{0-12 h}) z 18 % na 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky mofetil-mykofenolátu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamér

Pozorovalo sa zníženie C_max MPA o 30 % a AUC_0-12 h o 25 %, bez klinických následkov (t. j. rejekcie štepu), keď sa mofetil-mykofenolát súbežne podával so sevelamérom. Avšak odporúča sa podávať mofetil-mykofenolát aspoň hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelaméru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o mofetil-mykofenoláte s viazačmi fosfátov.

Takrolimus

U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala mofetil-mykofenolátom a takrolimusom, AUC a C_max MPA, aktívneho metabolitu mofetil-mykofenolátu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Avšak došlo k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mofetil-mykofenolátuu (1,5 g BID) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním mofetil-mykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie

Spoločné podanie probenecidu a mofetil-mykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mofetil-mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súbežne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita

Mofetil-mykofenolát je kontraindikovaný v priebehu gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve (pozri časť 4.3).

Pacientky v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučené o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať 2 nezávislé testy v priebehu 8 - 10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a následný test o 8 - 10 dní neskôr.Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity

• Výskyt spontánnych potratov bol hlásený u 45 - 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetil-mykofenolátu, v porovnaní s 12 - 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetil-mykofenolát.
• Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii u 23 - 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetil-mykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetil- mykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie vrátane viacpočetných malformácií u detí tehotných pacientok, ktoré užívali mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie:

• Abnormalita ucha (napr. abnormálne formované alebo nevyvinuté vnútorné ucho), artrézia vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);
• Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť) a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);
• Malformácie oka (napr. kolobóm);
• Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;
• Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);
• Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);
• Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;
• Abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:

• Mikroftalmia;
• Vrodená cysta plexus chorioideus;
• Agenéza septum pellucidum;
• Agenéza čuchového nervu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Obmedzené údaje preukázali, že kyselina mykofenolová sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov kyseliny mykofenolovej na dojčené deti je tento liek kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Muži

Dostupné obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo potratu po expozícii otca mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických účinkov na spermiové bunky.

Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní po ukončení liečby mofetil-mykofenolátom. Pacienti v reprodukčnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Fertilita

Mofetil-mykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3- až 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mofetil-mykofenolát má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Tento liek môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie, ktoré súviseli s podávaním mofetil-mykofenolátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka (až do 52,6 %), leukopénia (až do 45,8 %), bakteriálne infekcie (až do 39,9 %) a vracanie (až do 39,1 %). Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je CellCept indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých nežiaducich reakcií, frekvencia je prezentovaná osobitne pre pacientov po transplantácii obličky, pacientov po transplantácii pečene a pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v štúdiách skúmajúcich liečbu mofetil-mykofenolátom u dospelých a dospievajúcich alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej mofetil-mykofenolát sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie

Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich mofetil-mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane mofetil-mykofenolátu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetil-mykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich mofetil-mykofenolát (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene, z ktorých niektoré boli fatálne.

U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú mofetil-mykofenolát.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetil-mykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním, ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané u pacientov s hnačkou súvisiacou s mofetil-mykofenolátom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov (pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období

U pacientok vystavených pôsobeniu mofetil-mykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mykofenolátu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému

U pacientov liečených mofetil-mykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia a bolesť šije a chrbta.

Akútny zápalový syndróm spojený s inhibítormi de novo syntézy purínov bol popísaný zo skúseností po uvedení lieku na trh ako paradoxná prozápalová reakcia súvisiaca s mofetil-mykofenolátom a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horúčkou, artralgiou, artritídou, bolesťou svalov a zvýšenými zápalovými markermi. Prípady z literatúry preukázali rýchle zlepšenie po vysadení lieku.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Typ a frekvencia nežiaducich reakcií boli hodnotené v dlhodobom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 33 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek, vo veku od 3 rokov do 18 rokov, ktorým bol mofetil-mykofenolát podávaný perorálne v dávke 23 mg/kg dvakrát denne. Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto 33 detí a dospievajúcich podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých príjemcov aloštepov solídnych orgánov.

Podobné zistenia sa pozorovali v ďalšom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 100 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek, vo veku od 1 do 18 rokov. Typ a frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov, ktorým bol mofetil-mykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m² až 1 g/m² dvakrát denne, boli porovnateľné s typom a frekvenciou nežiaducich reakcií pozorovaných u dospelých pacientov, ktorým bol podávaný 1 g mofetil-mykofenolátu dvakrát denne. Súhrn častejšie sa vyskytujúcich nežiaducich reakcií je uvedený nižšie v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Súhrn nežiaducich reakcií pozorovaných častejšie v skúšaniach skúmajúcich mofetil-mykofenolát u 100 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (dávkovanie založené na veku/ploche povrchu tela [600 mg/m² až 1 g/m² dvakrát denne])

Na základe obmedzených údajov týkajúcich sa podskupiny pacientov (t. j. 33 zo 100 pacientov) bol vyšší výskyt závažnej hnačky (častá, 9,1 %) a mukokutánna kandidóza (veľmi častá, 21,2 %) u detí mladších ako 6 rokov v porovnaní s kohortou starších pediatrických pacientov, v ktorej neboli hlásené žiadne prípady závažnej hnačky (0,0 %) a mukokutánna kandidoza bola častá (7,5 %).

Posúdenie dostupných údajov z medicínskej literatúry týkajúcich sa pacientov po transplantácii pečene a srdca ukazuje, že typ a frekvencia hlásených nežiaducich reakcií sa zhoduje s typom a frekvenciou nežiaducich reakcíí pozorovaných u pediatrických a dospelých pacientov po transplantácii obličiek.

Veľmi obmedzené údaje z obdobia po uvedení lieku na trh poukazujú na to, že u pacientov mladších ako 6 rokov sa v porovnaní so staršími pacientmi častejšie vyskytujú nasledujúce nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4):

• lymfómy a iné nádorové ochorenia, najmä posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha u pacientov po transplantácii srdca.
• poruchy krvi a lymfatického systému vrátane anémie a neutropénie u pacientov po transplantácii srdca mladších ako 6 rokov v porovnaní so staršími pacientmi a v porovnaní s pediatrickými pacientmi po transplantácii pečene/obličiek.
• poruchy gastrointestinálneho traktu vrátane hnačky a vracania.

Pacienti po transplantácii obličiek, ktorí sú mladší ako 2 roky, môžu mať vyššie riziko vzniku infekcií a respiračných udalostí v porovnaní so staršími pacientmi. Tieto údaje sa však majú interpretovať obozretne z dôvodu veľmi obmedzeného počtu hlásení z obdobia po uvedení lieku na trh, ktoré sa týkali tých istých pacientov trpiacich viacerými infekciami.

V prípade nežiaducich účinkov môže byť z klinického hľadiska potrebné dočasné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Starší

U starších pacientov (≥ 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mofetil-mykofenolát v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetil-mykofenolátom sa získali z klinických štúdií a počas postmarketingových skúseností. V prevažnej väčšine týchto prípadov buď neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti, alebo nežiaduce udalosti zodpovedali známemu bezpečnostnému profilu lieku a boli úspešne zvládnuté. V rámci postmarketingových skúseností však boli pozorované jednotlivé závažné nežiaduce udalosti vrátane smrteľného prípadu.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetil-mykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie mofetil-mykofenolátu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmus účinku

Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom IMPDH, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T- a B-lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunkové typy.

Navyše k jeho inhibícii IMPDH a výslednému nedostatku lymfocytov, MPA ovplyvňuje aj kontrolné uzly („checkpointy“) bunkového cyklu, ktoré sú zodpovedné za metabolické programovanie lymfocytov. Preukázalo sa, za použitia ľudských CD4+ T-lymfocytov, že MPA spôsobuje posun transkripčných aktivít v lymfocytoch v smere od proliferatívneho stavu ku katabolickým procesom významným pre metabolizmus a prežívanie, čo vedie k anergickému stavu T-lymfocytov, v dôsledku ktorého tieto bunky nie sú schopné reagovať na svoj špecifický antigén.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa mofetil-mykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mofetil-mykofenolátu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetil-mykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetil-mykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (AUC MPA) mofetil-mykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mofetil-mykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty AUC MPA približne o 30 % nižšie a C_max približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálnej recirkulácie. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky mofetil-mykofenolátu (hnačka, leukopénia).

Eliminácia

Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetil-mykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 µg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva (pozri časť 4.9).

Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

Enterohepatálna recirkulácia interferuje s presným stanovením parametrov eliminácie MPA, je možné uviesť iba zdanlivé hodnoty. U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s autoimunitným ochorením sa v uvedenom poradí pozorovali približné hodnoty klírensu 10,6 l/h a 8,27 l/h a hodnota polčasu 17 h. U pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu, boli priemerné hodnoty klírensu vyššie (rozmedzie 11,9 - 34,9 l/h) a priemerné hodnoty polčasu kratšie (5 - 11 h), s malým rozdielom medzi pacientmi po transplantácii obličiek, pečene alebo srdca. U jednotlivých pacientov sa tieto parametre eliminácie líšia v závislosti od typu súbežnej liečby inými imunosupresívami, času po transplantácii, plazmatickej koncentrácie albumínu a funkcie obličiek. Tieto faktory vysvetľujú, prečo je pozorovaná znížená expozícia mykofenolátu, keď je mofetil-mykofenolát súbežne podávaný s cyklosporínom (pozri časť 4.5), a prečo má plazmatická koncentrácia tendenciu v priebehu času narastať v porovnaní s hodnotami pozorovanými bezprostredne po transplantácii.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m²) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetil-mykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu

U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC_0-12 h MPA porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC_0-12 h MPAG bola 2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky mofetil-mykofenolátu nie je nutná. 

Porucha funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo iba minimálne ovplyvnenie glukuronizačných procesov MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia pečene na tieto procesy pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia

U 33 pediatrických príjemcov obličkového aloštepu bolo zistené, že dávka, pri ktorej sa predpokladá dosiahnutie hodnoty AUC0-12h MPA najbližšej k cieľovej expozícii 27,2 h mg/l, bola 600 mg/m² a že dávky vypočítané na základe odhadovanej BSA znížili interindividuálnu variabilitu (variačný koeficient (coefficient of variation, CV)) asi o 10 %. Preto sa dávkovanie založené na BSA uprednostňuje pred dávkovaním založeným na telesnej hmotnosti.

Farmakokinetické parametre boli hodnotené až u 55 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (vo veku od 1 do 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetil-mykofenolát v dávke 600 mg/m² až 1 g/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty AUC MPA podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali mofetil-mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období, ako je uvedené nižšie v tabuľke 3. Hodnoty AUC MPA v rôznych pediatrických vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Pokiaľ ide o pediatrických pacientov po transplantácii pečene, otvorená štúdia bezpečnosti, znášanlivosti a farmakokinetiky perorálne podávaného mofetil-mykofenolátu zahŕňala 7 hodnotiteľných pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu cyklosporínom a kortikosteroidmi. Stanovila sa dávka, pri ktorej sa predpokladá dosiahnutie expozície 58 h mg/l v stabilnom posttransplantačnom období. Priemerná hodnota AUC_0-12 (± štandardná odchýlka (standard deviation, SD)) (upravená vzhľadom na dávku 600 mg/m²) bola 47,0 ± 21,8 h mg/l, upravená hodnota C_max bola 14,5 ± 4,21 mg/l, pričom medián času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie bol 0,75 h. Na dosiahnutie cieľovej hodnoty AUC_0-12 58 h mg/l v neskorom posttransplantačnom období by preto v tejto skúmanej populácii bola potrebná dávka v rozmedzí 740 - 806 mg/m² dvakrát denne.

Porovnanie hodnôt AUC MPA normalizovaných vzhľadom na dávku (do 600 mg/m²) u 12 pediatrických pacientov (mladších ako 6 rokov) po transplantácii obličiek po 9 mesiacoch od transplantácie s príslušnými hodnotami u 7 pediatrických pacientov po transplantácii pečene [medián veku 17 mesiacov (rozmedzie: 10 - 60 mesiacov v čase zaradenia do štúdie)] po 6 mesiacoch a neskoršej dobe od transplantácie odhalilo, že pri rovnakej dávke boli hodnoty AUC v priemere o 23 % nižšie u pediatrických pacientov po transplantácii pečene v porovnaní s pediatrickými pacientmi po transplantácii obličiek. To sa zhoduje s potrebou vyššieho dávkovania u dospelých pacientov po transplantácii pečene v porovnaní s dospelými pacientmi po transplantácii obličiek, aby sa dosiahla rovnaká expozícia.

U dospelých pacientov po transplantácii, ktorým bola podávaná rovnaká dávka mofetil-mykofenolátu, sa zistila podobná expozícia MPA u pacientov po transplantácii obličiek a pacientov po transplantácii srdca. V súlade so stanovenou podobnosťou expozície MPA medzi pediatrickými pacientmi po transplantácii obličiek a dospelými pacientmi po transplantácii obličiek pri podávaní ich príslušných schválených dávok existujúce údaje umožňujú konštatovať, že expozícia MPA pri podávaní odporúčaných dávok bude podobná u pediatrických pacientov po transplantácii srdca a dospelých pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 3 Priemerné vypočítané hodnoty FK parametrov MPA podľa veku a času po transplantácii (pacienti po transplantácii obličiek)

AUC_0-12h = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 h do času 12 h; IS = interval spoľahlivosti; C_max = maximálna koncentrácia; MPA = kyselina mykofenolová; SD = štandardná odchýlka (standard deviation); n = počet pacientov; r = rok.

^A V pediatrických vekových skupinách sú C_max a AUC_0-12h upravené vzhľadom na dávku 600 mg/m² (95 % intervaly spoľahlivosti (IS) iba pre AUC_0-12h na 7. deň); v skupine dospelých je AUC_0-12h upravená vzhľadom na dávku 1 g.
^B p-hodnota predstavuje kombinované p-hodnoty pre tri hlavné pediatrické vekové skupiny a je uvedená, iba ak je významná (p < 0,05).
^C Skupina < 2-ročných je podskupina skupiny < 6-ročných: neboli vykonané žiadne štatistické porovnania.
^D n = 20.
^E Údaje pre jedného pacienta neboli dostupné z dôvodu chyby pri odbere vzorky.
^F n = 16.

Starší

Farmakokinetika mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov (≥ 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva

Štúdia súčasného podávania mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv mofetil-mykofenolátu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Súbežné podávanie mofetil-mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív v klinicky významnej miere (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetil-mykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2- až 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3- až 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo C_max) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetil-mykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t. j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetil-mykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetil-mykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Štúdie zamerané na hodnotenie environmentálneho rizika ukázali, že liečivo MPA môže predstavovať riziko pre podzemnú vodu prostredníctvom brehovej infiltrácie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

CellCept kapsuly
predželatínovaný kukuričný škrob
sodná soľ kroskarmelózy
povidón (K-90)
stearát horečnatý

Obal kapsuly
želatína
indigokarmín (E132)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný
šelak.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové pretlačovacie pásy z PVC/hliníkovej fólie.

CellCept 250 mg kapsuly: 
1 balenie obsahuje 100 kapsúl (v blistrovom balení po 10 kapsúl)
1 balenie obsahuje 300 kapsúl (v blistrovom balení po 10 kapsúl)
multibalenie obsahuje 300 (3 balenia po 100) kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/005/001 CellCept  (100 kapsúl)
EU/1/96/005/003 CellCept  (300 kapsúl)
EU/1/96/005/007 CellCept  (multibalenie 300 (3x100) kapsúl)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. marca 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/02/2025