CRESEMBA 200 mg plc ifc (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CRESEMBA 200 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg isavukonazolu (ako 372,6 mg isavukonazónium-sulfátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok Biely až žltý prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

CRESEMBA je indikovaná pacientom vo veku od 1 roka a starším na liečbu

• invazívnej aspergilózy
• mukormykózy u pacientov, pre ktorých amfotericín B nie je vhodný (pozri časti 4.4 a 5.1).

Majú sa zohľadniť oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antimykotík.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Včasná cielená liečba (preemptívna alebo diagnostikou-riadená liečba) sa môže zaviesť počas overovania ochorenia na základe špecifických diagnostických testov. Akonáhle však budú výsledky testov k dispozícii, má byť antimykotická liečba podľa nich upravená.

Podrobné informácie o odporúčanom dávkovaní sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie

Maximálna jednotlivá úvodná nasycovacia dávka alebo denná udržiavacia dávka, ktorá sa má podať akémukoľvek pediatrickému pacientovi, je 200 mg isavukonazolu.

Trvanie liečby sa má stanoviť na základe klinickej odpovede (pozri časť 5.1).

Pri dlhodobej liečbe dlhšej ako 6 mesiacov sa má dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 5.1 a 5.3).

Prechod na perorálny isavukonazol

CRESEMBA je dostupná ako tvrdé kapsuly obsahujúce 100 mg a 40 mg isavukonazolu. Vzhľadom na vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (98 %, pozri časť 5.2) je prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním vhodný, keď to je klinicky indikované. Pre detailné odporúčania dávkovania si pozrite časť 4.2 súhrnu charakteristických vlastností lieku CRESEMBA 40 mg a 100 mg tvrdé kapsuly.

Starší
V prípade starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky; avšak klinické skúsenosti u starších pacientov sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania dávkovania pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje.

Porucha funkcie pečene
U dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A a B) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Isavukonazol sa neskúmal u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania dávkovania pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu u pediatrických pacientov vo veku menej ako1 rok neboli stanovené.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

CRESEMBA sa musí rekonštituovať a potom ďalej riediť na koncentráciu zodpovedajúcu rozmedziu 0,4 až 0,8 mg/ml isavukonazolu a následne podať intravenóznou infúziou trvajúcou minimálne

1 hodinu, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou. Je potrebné vyhnúť sa vyšším koncentráciám, keďže môžu spôsobiť lokálne podráždenie v mieste podávania infúzie. Infúzia sa musí podať pomocou infúznej súpravy s integrovaným filtrom s mikroporéznou membránou vyrobenou z polyétersulfónu (PES) s veľkosťou pórov 0,2 μm až 1,2 μm. CRESEMBA sa musí podávať len ako intravenózna infúzia.

Podrobné pokyny na rekonštitúciu a riedenie CRESEMBY pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s ketokonazolom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín (pozri časť 4.5).

Pacienti s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
Precitlivenosť na isavukonazol môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú: anafylaktickú reakciu, hypotenziu, zlyhanie dýchania, dyspnoe, liekovú erupciu, pruritus a vyrážku (pozri časť 4.8). V prípade anafylaktickej reakcie sa má užívanie isavukonazolu okamžite ukončiť a má sa začať príslušná liečba.

Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové antimykotiká sa má postupovať opatrne.

Reakcie súvisiace s infúziou
Počas intravenózneho podávania isavukonazolu boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou vrátane hypotenzie, dyspnoe, závratu, parestézie, nauzey a bolesti hlavy (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú tieto reakcie, infúzia sa má zastaviť.

Závažné kožné nežiaduce reakcie
Počas liečby azolovými antimykotikami boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie, napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyskytne závažná kožná nežiaduca reakcia, liečba CRESEMBOU sa má prerušiť.

Kardiovaskulárne reakcie
Skrátenie intervalu QT

Isavukonazol je kontraindikovaný u pacientov s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.3).

V štúdii intervalu QT u zdravých pacientov isavukonazol skrátil interval QTc spôsobom, ktorý závisel od koncentrácie. V prípade režimu dávkovania 200 mg bol rozdiel vypočítaný ako priemer najmenších štvorcov (PNŠ) v porovnaní s placebom 13,1 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 17,1, 9,1 ms].

Zvýšenie dávky na 600 mg viedlo k rozdielu PNŠ v porovnaní s placebom 24,6 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 28,7, 20,4 ms].

Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých sa vie, že znižujú interval QT, ako je rufinamid, je potrebné postupovať opatrne.

Zvýšené hladiny pečeňových transamináz alebo hepatitída
V klinických štúdiách boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Zvýšenia hladín pečeňových transamináz si zriedkavo vyžadovali prerušenie liečby isavukonazolom.

Na základe klinickej indikácie sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov. Pri antimykotikách azolového typu, vrátane isavukonazolu, bola hlásená hepatitída.

Závažná porucha funkcie pečene
Isavukonazol sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. U týchto pacientov sa má pozorne monitorovať potenciálna toxicita lieku (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Súbežné podávanie s inými liekmi
Inhibítory CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4/5 možno očakávať menej výrazný účinok. Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.5).

Induktory CYP3A4/5
Súbežné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Súbežnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5 sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom (pozri časť 4.5).

Substráty CYP3A4/5 vrátane imunosupresív
Isavukonazol možno považovať za stredne silný inhibítor CYP3A4/5 a systémová expozícia liekov metabolizovaných enzýmom CYP3A4 sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súbežne s isavukonazolom. Súbežné používanie isavukonazolu so substrátmi CYP3A4, ako sú imunosupresíva takrolimus, sirolimus alebo cyklosporín, môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto liekom. Pri súbežnom podávaní môže byť potrebné vhodné terapeutické monitorovanie lieku a úprava dávky (pozri časť 4.5).

Substráty CYP2B6
Isavukonazol je induktor CYP2B6. Pri súbežnom podávaní s isavukonazolom sa môže znížiť systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP2B6. V prípade súbežného podávania substrátov CYP2B6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je cyklofosfamid, s isavukonazolom sa preto odporúča opatrnosť. Používanie substrátu CYP2B6 efavirenzu s isavukonazolom je kontraindikované, lebo efavirenz je stredne silný induktor CYP3A4/5 (pozri časť 4.3).

Substráty P-gp
Isavukonazol môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi P-gp. Úprava dávky liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, kolchicín a dabigatran-etexilát, môže byť potrebná, keď sa podávajú súbežne s isavukonazolom (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinických údajov

Klinické údaje o liečbe mukormykózy isavukonazolom sú obmedzené na údaje z jednej prospektívnej nekontrolovanej klinickej štúdie u 37 dospelých pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu alebo preto, lebo iné antimykotiká (prevažne amfotericín B) neboli vhodné.

V prípade jednotlivých druhov radu Mucorales sú údaje o klinickej účinnosti veľmi obmedzené často na jedného alebo dvoch pacientov (pozri časť 5.1). Údaje o citlivosti boli dostupné len pre malú podskupinu prípadov. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu in vitro sa medzi rodmi/druhmi radu Mucorales veľmi líšia a vo všeobecnosti sú vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus. Treba poznamenať, že v prípade mukormykózy sa neuskutočnila štúdia na stanovenie dávky a pacientom sa podávala rovnaká dávka isavukonazolu ako na liečbu invazívnej aspergilózy.

4.5. Liekové a iné interakcie

Potenciál liekov ovplyvniť farmakokinetiku isavukonazolu

Isavukonazol je substrát CYP3A4 a CYP3A5 (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú induktormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.

Lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4/5

Súbežné podávanie isavukonazolu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikované, pretože tento liek môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časti 4.3 a 4.5).

V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a sachinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).

V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4/5

Súbežné podávanie isavukonazolu so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, pretože tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť súbežnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).

Potenciál isavukonazolu ovplyvniť expozície iných liekov

Lieky metabolizované enzýmom CYP3A4/5

Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6

Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Súbežné podávanie isavukonazolu môže spôsobiť zníženie koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.

Lieky transportované P-gp v čreve

Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Súbežné podávanie s isavukonazolom môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.

Lieky transportované proteínom BCRP

Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP v plazme. Pri súbežnom podávaní isavukonazolu so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.

Lieky vylučované obličkami prostredníctvom transportných proteínov

Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)

Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.

Tabuľka interakcií

V tabuľke 2 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a súbežne podávanými liekmi (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie uvedené v tabuľke 2 sa vykonali u dospelých s odporúčanou dávkou isavukonazolu.

Tabuľka 2: Interakcie

NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gp – P-glykoproteín.
^a) % zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny
^b) Indinavir sa skúmal len po jednorazovej dávke 400 mg isavukonazolu.
AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau = plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli u dospelých zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha (2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby isavukonazolom, boli u dospelých stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 3 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas liečby invazívnych plesňových infekcií isavukonazolom u dospelých, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie

^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.
*NR identifikovaná po uvedení lieku na trh.
# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Delírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.

Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu a zvýšených hladín transamináz.

Laboratórne účinky

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali isavukonazol. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz > 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom.

Pediatrická populácia

Klinická bezpečnosť isavukonazolu sa hodnotila u 77 pediatrických pacientov, ktorí dostali najmenej jednu intravenóznu alebo perorálnu dávku isavukonazolu. To zahŕňalo 46 pediatrických pacientov, ktorí dostali isavukonazol vo forme jednorazovej dávky a ktorí dostali ako profylaxiu aj iné antimykotiká a 31 pacientov s podozrením na invazívnu aspergilózu alebo mukormykózu alebo s potvrdenou invazívnou aspergilózou alebo mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu až do 181 dní. Celkovo bol bezpečnostný profil isavukonazolu v pediatrickej populácii podobný bezpečnostnému profilu u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Príznaky

Príznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach isavukonazolu (zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali: bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu a artralgiu.

Postup pri predávkovaní

Isavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu. V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC05.

Mechanizmus účinku

Isavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní isavukonazónium sulfátu (pozri časť 5.2).

Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.

Mikrobiológia

V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) (AUC/MIC).

Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).

Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu Aspergillus.

Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,

A. niger a A. terreus (pozri ďalej).

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.

Tabuľka 4: Hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba invazívnej aspergilózy

Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu na liečbu dospelých pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami.

V populácii s liečebným zámerom (ITT; intent-to-treat) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo vorikonazol. Isavukonazol sa podával intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba jedenkrát denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.

Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT; end-of-treatment) v populácii myITT (pacienti s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich vorikonazol. Celková odpoveď v tejto populácii bola n = 43 (35 %) pre isavukonazol a n = 42 (38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0% (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).

Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).

Liečba mukormykózy

V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 dospelých pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi 9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Pediatrická populácia

Klinická bezpečnosť isavukonazolu sa hodnotila u 77 pediatrických pacientov, ktorí dostali najmenej jednu intravenóznu alebo perorálnu dávku isavukonazolu, vrátane 31 pediatrických pacientov, ktorí dostali isavukonazol v klinickej štúdii na liečbu invazívnej aspergilózy alebo mukormykózy.

Isavukonazol bol bezpečný a dobre tolerovaný na liečbu invazívnej aspergilózy a mukormykózy počas zamýšľaného trvania liečby.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazónium-sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium-sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.

Absorpcia

Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým dospelým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednorazovom a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní CRESEMBY u zdravých dospelých

Ako je uvedené v tabuľke 6 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom podaní jednorazovej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.

Tabuľka 6: Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer) u dospelých

Účinok jedla na absorpciu

Perorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %.

CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Isavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.

Biotransformácia

Štúdie in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.

Po jednorazových dávkach [kyano-¹⁴ C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-¹⁴ C] isavukonazónium- sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium-sulfátu zdravým pacientom sa priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.

Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.

Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.

Linearita/nelinearita

Štúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je úmerná dávke až do 600 mg denne.

Farmakokinetika v osobitných populáciách

Pediatrickí pacienti

Pediatrické dávkovacie režimy sa potvrdili použitím populačného farmakokinetického (popPK) modelu vyvinutého použitím údajov z troch klinických štúdií (N = 97); tieto zahŕňali dve klinické štúdie (N = 73), ktoré sa uskutočnili u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov, z ktorých 31 dostávalo isavukonazol na liečbu invazívnej aspergilózy alebo mukormykózy.

Predpokladané expozície isavukonazolu pre pediatrických pacientov v ustálenom stave na základe rôznych vekových skupín, telesnej hmotnosti, cesty podania a dávky, sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Hodnoty AUC (h•mg/l) pre isavukonazol v ustálenom stave podľa vekovej skupiny, hmotnosti, cesty podania a dávky

Predpokladané expozície pre pediatrických pacientov bez ohľadu na cestu podania a vekovú skupinu boli porovnateľné s expozíciami v ustálenom stave (AUCss) z klinickej štúdie uskutočnenej u dospelých pacientov s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus a inými vláknitými hubami (priemerné AUCss = 101,2 h•mg/l so štandardnou odchýlkou (SD) = 55,9, pozri tabuľku 7).

Predpokladané expozície v pediatrickom dávkovacom režime boli nižšie ako expozície u dospelých, ktorí dostávali viaceré denné supraterapeutické dávky 600 mg isavukonazolu (tabuľka 5) a u ktorých bol vyšší výskyt nežiaducich udalostí (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie obličiek

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u dospelých pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali isavukonazol v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m². U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).

U pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej dávky 100 mg isavukonazolu 32 dospelým pacientom s miernou (Child-Pugh trieda A) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (Child-Pugh trieda B) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Child-Pugh klasifikácie) sa systémová expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine Child-Pugh trieda A a o 84 % v skupine Child-Pugh trieda B v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine Child-Pugh trieda A a o 30 % nižšie v skupine Child-Pugh trieda B. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.

U dospelých pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Isavukonazol sa neskúmal u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a králikov sa pri systémovej expozícii nižšej ako terapeutická úroveň isavukonazol spájal so zvýšením výskytu kostrových anomálií u potomstva (rudimentárnych nadpočetných rebier), ktoré súviselo s dávkou. U potkanov sa pozorovalo aj zvýšenie výskytu spojenia jarmového oblúka u potomstva súvisiace s dávkou (pozri časť 4.6).

V prípade podávania isavukonazónium-sulfátu potkanom v dávke 90 mg/kg/deň (približne 1,0-násobok systémovej expozície pri klinickej udržiavacej dávke pre človeka 200 mg isavukonazolu) počas gravidity až do obdobia odstavenia sa preukázala zvýšená perinatálna mortalita mláďat.

Expozícia účinnej látke isavukonazolu in utero nemala žiadny vplyv na fertilitu alebo normálny vývin prežívajúcich mláďat.

Intravenózne podanie isavukonazónium-sulfátu označeného uhlíkom ¹⁴C laktujúcim potkanom viedlo k zisteniu rádioaktívne označenej látky v mlieku.

Isavukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov ani samíc potkana liečených perorálnymi dávkami do 90 mg/kg/deň (približne 1,0-násobok systémovej expozície pri klinickej udržiavacej dávke pre človeka 200 mg isavukonazolu).

Isavukonazol nemá žiadny zistiteľný mutagénny ani genotoxický potenciál. Isavukonazol bol negatívny v skúške bakteriálnej reverznej mutácie, slabo klastogénny pri cytotoxických koncentráciách v skúške chromozómovej aberácie L5178Y tk+/- lymfómových buniek myší a nevykazoval žiadny biologicky relevantný ani štatisticky významný nárast frekvencie mikrojadier v mikronukleovom teste in vivo u potkanov.

Isavukonazol vykazoval karcinogénny potenciál v 2-ročných štúdiách karcinogenity na hlodavcoch. Nádory pečene a štítnej žľazy pravdepodobne spôsobuje mechanizmus špecifický pre hlodavce, ktorý nie je relevantný pre ľudí. U samcov potkanov boli pozorované kožné fibrómy a fibrosarkómy.

Mechanizmus spôsobujúci tento účinok nie je známy. U samíc potkanov boli pozorované endometriálne adenómy a karcinómy maternice, ktoré pravdepodobne spôsobuje hormonálna porucha. Pre tieto účinky neexistuje žiadny bezpečnostný rozsah. Nie je možné vylúčiť relevantnosť kožných nádorov a nádorov maternice pre ľudí.

Isavukonazol inhiboval draslíkový kanál hERG a vápnikový kanál typu L s hodnotami IC 50 5,82 µM a 6,57 µM v uvedenom poradí (34-násobok a 38-násobok v uvedenom poradí hodnoty Cmax pre liečivo neviazané na proteíny u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka [MRHD]).

Toxikologické štúdie in vivo s opakovanou dávkou trvajúce 39 týždňov u opíc nepreukázali predĺženie intervalu QTcF pri dávkach do 40 mg/kg/deň (približne 1,0-násobok systémovej expozície pri klinickej udržiavacej dávke pre človeka 200 mg isavukonazolu).

Štúdie na mladých zvieratách

Keď sa isavukonazónium-sulfát podával mladým potkanom, demonštroval podobný toxikologický profil ako profil pozorovaný u dospelých zvierat. U mladých potkanov sa v pečeni a štítnej žľaze pozorovala toxicita súvisiaca s liečbou, ktorá je považovaná za špecifickú pre hlodavce. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky relevantné. Na základe úrovne, pri ktorej sa nepozoroval žiadny nežiaduci účinok u mladých potkanov, boli bezpečnostné rozsahy pre isavukonazónium-sulfát približne 0,2- násobkom až 0,5-násobkom systémovej expozície pri klinickej udržiavacej dávke pre pediatrických pacientov, podobne ako sa pozorovalo u dospelých potkanov.

Posúdenie environmentálneho rizika (ERA)

Posúdenie environmentálneho rizika ukázalo, že isavukonazol môže predstavovať riziko pre vodné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

manitol (E421)

kyselina sírová (na úpravu pH)

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania po rekonštitúcii a riedení sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo počas 6 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, doby uchovávania počas používania a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa, pričom táto doba by za normálnych okolností nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie neuskutočnili v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Jedna 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I s gumenou zátkou a hliníkovým viečkom s plastovým uzáverom.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Jedna injekčná liekovka s práškom na koncentrát na infúzny roztok sa má rekonštituovať pridaním 5 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky. Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 40 mg isavukonazolu na ml. Injekčná liekovka sa má pretrepať, aby sa prášok úplne rozpustil.

Rekonštituovaný roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je zafarbený. Rekonštituovaný koncentrát má byť číry a bez viditeľných častíc. Pred podaním sa musí ďalej riediť.

Riedenie

Dospelí a pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou od 37 kg:

Po rekonštitúcii sa má celý obsah rekonštituovaného koncentrátu odobrať z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vrecka obsahujúceho 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo roztoku dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Infúzny roztok obsahuje približne 0,8 mg isavukonazolu na ml.

Pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 37 kg:

Výsledná koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozsahu 0,4 až 0,8 mg isavukonazolu na ml. Je potrebné vyhnúť sa vyšším koncentráciám, pretože môžu spôsobovať lokálne podráždenie v mieste podania infúzie.

Na dosiahnutie výslednej koncentrácie sa má z injekčnej liekovky odobrať príslušný objem rekonštituovaného koncentrátu podľa odporúčaní pre pediatrické dávkovanie (pozri časť 4.2) a pridať do infúzneho vaku obsahujúceho príslušné množstvo riedidla.

Vhodný objem infúzneho vaku sa vypočíta nasledovne:

[Potrebná dávka (mg)/finálna koncentrácia (mg × ml^-1)] – objem koncentrátu (ml)

Koncentrát sa môže nariediť buď s 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného na injekciu, alebo s 50 mg/ml (5 %) roztoku dextrózy.

Podávanie

Po ďalšom riedení rekonštituovaného koncentrátu môže zriedený roztok obsahovať jemné biele až priehľadné častice isavukonazolu, ktoré sa neusadzujú (ale odstránia sa filtráciou s integrovaným filtrom). Zriedený roztok sa má jemne premiešať alebo vrecko sa má prevaľkať, aby sa minimalizovala tvorba častíc. Je potrebné vyhnúť sa zbytočným otrasom alebo nadmernému pretrepávaniu roztoku. Infúzny roztok sa musí podávať pomocou infúznej súpravy s integrovaným filtrom (veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm) vyrobeným z polyétersulfónu (PES). Môžu sa použiť infúzne pumpy a musia sa umiestniť pred infúznu súpravu. Bez ohľadu na veľkosť nádoby použitej na infúzny roztok sa má podať celý objem nádoby, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Isavukonazol sa nesmie infúzne podávať pomocou rovnakej hadičky ani kanyly súčasne s inými intravenóznymi liekmi.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.

Ak je to možné, intravenózne podávanie isavukonazolu sa má dokončiť do 6 hodín od rekonštitúcie a riedenia pri izbovej teplote. Ak to nie je možné, infúzny roztok sa má ihneď po riedení uložiť do chladničky a infúzia sa má dokončiť do 24 hodín. Ďalšie informácie o podmienkach na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku sú uvedené v časti 6.3.

Existujúca intravenózna hadička sa má prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo roztokom dextrózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).

Tento liek je určený len na jedno použitie. Čiastočne použité injekčné liekovky zlikvidujte.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1036/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. októbra 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. augusta 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 01/10/2024