SPC Darunavir Viatris 800 mg (Mylan)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety
Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg darunaviru.

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 800 mg darunaviru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela oválna obojstranne vypuklá filmom obalená tableta s rozmermi približne 19,2 mm x 9,6 mm, s označením „M“ na jednej strane a „DV4“ na druhej strane.

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety Filmom obalená tableta.

Biela až sivobiela oválna obojstranne vypuklá filmom obalená tableta s rozmermi približne 21,2 mm x 10,6 mm, s označením „M“ na jednej strane a „DV8“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Darunavir podávaný súbežne s nízkou dávkou ritonaviru je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu pacientov s infekciou vyvolanou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1).

Darunavir podávaný súbežne s kobicistátom je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovirálnymi liekmi na liečbu infekcie vyvolanej vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) u dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) (pozri časť 4.2).

Darunavir Viatris 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zabezpečenie vhodného režimu dávkovania pri liečbe infekcie HIV-1 u dospelých a pediatrických pacientov od 3 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí:

neboli predtým liečení antiretrovírusovou liečbou (ART) (pozri časť 4.2).
boli predtým liečení ART bez mutácií spojených s rezistenciou voči darunaviru (DRV-RAM, z angl. darunavir-resistance associated mutations) a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l. Pri rozhodovaní o začiatku liečby liekom darunavir u pacientov, ktorí už boli predtým liečení ART, by malo vyšetrenie genotypu usmerniť použitie darunaviru (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu môže začať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Po začatí liečby darunavirom treba pacientov poučiť, aby nemenili dávku, liekovú formu ani neprerušovali liečbu bez toho, aby sa poradili so svojím lekárom.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Darunavir môže mať preto rôzne kontraindikácie a odporúčania pre súbežne podávané lieky v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

Dávkovanie

Darunavir sa musí vždy podávať perorálne v kombinácii s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru, ktorý zlepšuje jeho farmakokinetiku, a s inými antiretrovírusovými liekmi. Z toho dôvodu je pred začatím kombinovanej liečby darunavirom a ritonavirom potrebné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu alebo ritonaviru, podľa toho, čo je náležité. Kobicistát nie je indikovaný na užívanie dvakrát denne ani na použitie v pediatrickej populácii vo veku menej ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg.

Dospelí pacienti predtým neliečení ART

Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne užívaných súbežne so 150 mg kobicistátu jedenkrát denne alebo so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom. Darunavir Viatris 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne.

Dospelí pacienti predtým liečení ART

Odporúčané sú nasledujúce režimy dávkovania:

U pacientov liečených ART bez mutácií spojených s rezistenciou voči darunaviru (DRV- RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.1) sa môže použiť dávkovanie 800 mg jedenkrát denne súbežne so 150 mg kobicistátu jedenkrát denne alebo so 100 mg ritovariru jedenkrát denne a s jedlom. Darunavir 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne.
V prípade ostatných pacientov liečených ART alebo v prípade, že nie je k dispozícii test genotypu HIV-1, je odporúčané dávkovanie darunaviru 600 mg dvakrát denne súbežne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne a s jedlom. Pozri Súhrn charakteristických vlastností Darunaviru Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg alebo 600 mg tablety.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Pediatrickí pacienti (vo veku 3 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) predtým neliečení ART

Odporúčaný režim dávkovania je 800 mg jedenkrát denne súbežne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom alebo 800 mg jedenkrát denne so 150 mg kobicistátu jedenkrát denne a s jedlom (u dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov alebo starších). Darunavir Viatris 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne. U detí mladších ako 12 rokov nebola stanovená dávka kobicistátu, ktorá má byť užitá s darunavirom.

Pediatrickí pacienti predtým liečení ART (vo veku 3 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg)

U detí mladších ako 12 rokov nebola stanovená dávka kobicistátu, ktorá má byť užitá s darunavirom.

Odporúčané sú nasledujúce režimy dávkovania:

U pacientov predtým liečených ART bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.1) sa môže použiť dávkovací režim 800 mg jedenkrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne a s jedlom alebo 800 mg jedenkrát denne so 150 mg kobicistátu jedenkrát denne a s jedlom (u dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov alebo starších). Darunavir 400 mg a 800 mg tablety sa môžu použiť na zostavenie režimu dávkovania 800 mg jedenkrát denne. Dávka kobicistátu, ktorá sa má použiť s Darunavirom u detí mladších ako 12 rokov, nebola stanovená.
V prípade ostatných pacientov liečených ART alebo v prípade, že nie je k dispozícii test genotypu HIV-1, je odporúčaný režim dávkovania opísaný v Súhrne charakteristických vlastností darunaviru 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg tablety.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Odporúčanie pri vynechaní dávky

V prípade, že pacient zabudne užiť jedenkrát denne dávku darunaviru a/alebo kobicistátu alebo ritonaviru do 12 hodín od doby, kedy liek zvyčajne užíva, treba ho poučiť, že má užiť predpísanú dávku darunaviru a kobicistátu alebo ritonaviru s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej doby použitia uplynie viac ako 12 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.

Toto usmernenie vyplynulo z polčasu darunaviru v prítomnosti kobicistátu alebo ritonaviru a odporúčaného dávkovacieho intervalu približne 24 hodín.

Ak pacient vracia do 4 hodín po užití lieku, ďalšia dávka Darunaviru Viatris s kobicistátom alebo ritonavirom sa má užiť čo najskôr s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku Darunavir Viatris s kobicistátom alebo ritonavirom až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Informácie o tejto populácii sú obmedzené, a preto sa má darunavir používať v tejto vekovej skupine so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Darunavir sa metabolizuje v pečeňovom systéme. U pacientov s miernou (Childova-Pughova Trieda A) alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova Trieda B) poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má darunavir podávať so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje. Ťažká porucha funkcie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa darunavir nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova Trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania darunaviru/ritonaviru (pozri časti 4.4 a 5.2). Kobicistát sa neskúmal u pacientov na dialýze, a preto nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie ohľadom užívania darunaviru/kobicistátu u týchto pacientov.

Kobicistát inhibuje tubulárnu sekréciu kreatinínu a môže spôsobiť mierne zvýšenie sérového kreatinínu a mierny pokles klírensu kreatinínu. Použitie klírensu kreatinínu za účelom odhadu kapacity renálneho vylučovania môže byť preto zavádzajúce. Z toho dôvodu sa kobicistát na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru nemá podávať pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak si niektorá súbežne užívaná látka vyžaduje úpravu dávkovania v závislosti od klírensu kreatinínu: napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir disoproxil (vo forme fumarátu, fosfátu alebo sukcinátu) alebo adefovir dipovoxil.

Informácie o kobicistáte si prečítajte v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Pediatrická populácia

Darunavir sa nemá používať u detí

mladších ako 3 roky z dôvodu bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.3) alebo
s telesnou hmotnosťou menej ako 15 kg, pretože dávka pre túto populáciu nebola stanovená na dostatočnom počte pacientov (pozri časť 5.1).

Darnavir užívaný s kobicistátom sa nemá používať u detí vo veku 3 až 11 rokov s telesnou hmotnosťou < 40 kg, pretože dávka kobicistátu, ktorá sa má použiť u týchto detí, nebola stanovená (pozri časti 4.4 a 5.3).

Darunavir Viatris 400 a 800 mg tablety nie sú vhodné pre túto populáciu pacientov. K dispozícií sú ostatné formy, pozrite Súhrn charakteristických vlastností Darunaviru Viatris75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg tablety.

Gravidita a obdobie po pôrode

Počas gravidity a po pôrode nie je potrebná úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Darunavir/ritonavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.2).

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2). Z toho dôvodu sa liečba Darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby Darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.4 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť Darunavir/ritonavir.

Spôsob podávania

Pacientov treba poučiť, aby užívali Darunavir Viatriss kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru do 30 minút po jedle. Druh jedla neovplyvňuje expozíciu darunaviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s ťažkou (Childova-Pughova Trieda C) poruchou funkcie pečene.

Pri súčasnej liečbe niektorým z nasledujúcich liekov sa očakáva pokles plazmatických koncentrácií darunaviru, ritonaviru a kobicistátu a potenciálna strata terapeutického účinku (pozri časti 4.4 a 4.5).

Relevantné pre darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom:

Liek s kombináciou lopinavir/ritonavir (pozri časť 4.5).
Silné induktory CYP3A, rifampicín a rastlinné preparáty obsahujúce výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Očakáva sa, že súčasné podávanie zníži plazmatické koncentrácie darunaviru, ritonaviru a kobicistátu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku a možnému rozvoju rezistencie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Relevantné pre darunavir posilnený kobicistátom, nie prípady, kedy je posilnený ritonavirom:

Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A ako darunavir posilnený ritonavirom. Súčasné užívanie so silnými induktormi CYP3A je kontraindikované, pretože tieto môžu znížiť expozíciu kobicistátu a darunaviru a spôsobiť stratu terapeutického účinku. Silné induktory CYP3A zahŕňajú napr. karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (pozri časti 4.4 a 4.5).

Darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom inhibuje elimináciu liečiv, ktorých metabolizmus (klírens) je vysoko závislý na CYP3A, čo vedie k zvýšenej expozícii súbežne užívanému lieku. Z toho dôvodu je súčasná liečba takými liekmi, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené s vážnymi a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami, kontraindikovaná (relevantné pre darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom). Medzi tieto liečivá patria napr.:

alfuzosín
amiodarón, bepridil, dronedarón, ivabradín, chinidín, ranolazín
astemizol, terfenadín
kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.5)
námeľové alkaloidy (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)
elbasvir/grazoprevir
cisaprid
dapoxetín
domperidón
naloxegol
lurazidón, pimozid, kvetiapín, sertindol (pozri časť 4.5)
triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)
sildenafil - keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil
simvastatín, lovastatín a lomitapid (pozri časť 4.5)
tikagrelor (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

Darunavir 400 mg alebo 800 mg sa musí vždy podávať perorálne s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky a v kombinácii s inými antiretrovirotikami (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby darunavirom si preto pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu alebo ritonaviru.

Zvyšovanie dávkovania ritonaviru oproti odporúčaniam v časti 4.2 významnejšie neovplyvňuje koncentrácie darunaviru. Neodporúča sa meniť dávku kobicistátu alebo ritonaviru.

Darunavir sa viaže prevažne na a₁-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto lieky, ktoré sa vysoko viažu na a₁-kyslý glykoproteín, môžu znemožniť túto väzbu (pozri časť 4.5).

Pacienti liečení ART – dávkovanie jedenkrát denne

Darunavir užívaný v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne u pacientov liečených ART sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami spojenými s rezistenciou voči darunaviru (DRV-RAM) alebo s hladinou HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom buniek CD4+ < 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.2). V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s optimalizovaným základným režimom (OBR, optimised background regimen) ako ≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Darunavir sa neodporúča používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky alebo s telesnou hmotnosťou menej ako 15 kg (pozri časti 4.2 a 5.3).

Gravidita

Darunavir/ritonavir sa má užívať počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko. Opatrnosť je potrebná u gravidných žien súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu ďalej znižovať expozíciu darunaviru (pozri časti 4.5 a 5.2).

Ukázalo sa, že liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg jedenkrát denne počas druhého a tretieho trimestra, vedie k nízkej expozícii darunaviru, so znížením hladín C_min okolo 90 % (pozri časť 5.2).

Hladiny kobicistátu klesnú a nemusí poskytnúť dostatočné posilnenie. Značné zníženie expozície darunaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu HIV infekcie z matky na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba Darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby Darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší ľudia

Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní darunaviru u pacientov starších ako 65 rokov, pri podávaní darunaviru starším pacientom je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo (<0,1%) bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) a Stevensov-Johnsonov syndróm a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba darunaviru sa má okamžite prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí boli liečení darunavirom/ritonavirom spolu s raltegravirom v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru (pozri časť 4.8).

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Darunavir sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita

Počas užívania darunaviru bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N=3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovirálnou terapiou s darunavirom/ritonavirom. Pacienti s preexistujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, majú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby darunavirom užívaným v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť sledovaní aj počas liečby. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby darunavirom užívaným v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália) u pacientov užívajúcich darunavir užívaný v kombinácii s kobicistátom alebo nízkou dávkou ritonaviru, treba okamžite zvážiť zastavenie alebo prerušenie liečby.

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnými poruchami pečene sa účinnosť a bezpečnosť darunaviru nestanovovala, preto je darunavir u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaný. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa darunavir musí používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania darunaviru/ritonaviru. Darunavir aj ritonavir sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že by sa dali z cirkulácie významnejšie odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy. Preto sa u týchto pacientov nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania (pozri časti 4.2 a 5.2). Kobicistát sa neskúmal u pacientov na dialýze, a preto nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie ohľadom užívania darunaviru/kobicistátu u týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Treba to vziať do úvahy, ak sa darunavir s kobicistátom podáva pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa na úpravu dávok súbežne užívaných liekov (pozri časť 4.2 a SPC kobicistátu).

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje postačujúce na určenie, či súčasné užívanie tenofovir disoproxilu a kobicistátu súvisí s vyšším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré obsahujú tenofovir disoproxil bez kobicistátu.

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou A a B liečených PI sa opísali prípady väčšieho krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Bola naznačená kauzálna súvislosť, hoci mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú presvedčivé dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Osteonekróza

Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho BMI), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART, combination antiretroviral therapy). Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické infekcie alebo na reziduálne oportúnne infekcie, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom resp. so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová retinitída, generalizované alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy autoimunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Liekové interakcie

Niektoré štúdie interakcií sa uskutočnili s darunavirom v nižších dávkach ako sú odporúčané. Účinky na súbežne podávané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť potrebné klinické sledovanie bezpečnosti. Pre úplnú informáciu o liekových interakciách pozri časť 4.5.

Liek na zlepšenie farmakokinetiky a súbežne užívané lieky

Darunavir má rôzne interakčné profily v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom:

Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A: súčasné užívanie darunaviru/kobicistátu a silných induktorov CYP3A je preto kontraindikované (pozri časť 4.3) a súčasné užívanie so slabými a stredne silnými induktormi CYP3A sa neodporúča (pozri časť 4.5). Súčasné užívanie darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistátu s lopinavirom/ritonavirom, rifampicínom a rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný, Hypericum perforatum, je kontraindikované (pozri časť 4.5).
Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát nemá žiadny indukujúci vplyv na enzýmy alebo transportné proteíny (pozri časť 4.5). Pri zmene lieku zlepšujúceho farmakokinetiku z ritonaviru na kobicistát sa počas prvých dvoch týždňov liečby darunavirom/kobicistátom vyžaduje opatrnosť, obzvlášť ak boli počas užívania ritonaviru za účelom zlepšenia farmakokinetiky titrované alebo upravené dávky akýchkoľvek súbežne podávaných liekov. V týchto prípadoch môže byť potrebné zníženie dávky súbežne podávaného lieku.

Efavirenz v kombinácii s posilneným darunavirom jedenkrát denne môže viesť k zníženiu C_min darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s darunavirom, treba použiť dávkovací režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne. Pozri Súhrn charakteristických vlastností Darunaviru Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg tablety (pozri časť 4.5).

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (P-gp; pozri časti 4.3 a 4.5).

Darunavir Viatris obsahuje sodík

Darunavir Viatris 400 mg a 800 mg filmom obalené tablety obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčný profil darunaviru sa môže líšiť v závislosti od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Odporúčania dané pre súčasné užívanie darunaviru a iných liekov sa môžu preto líšiť v závislosti od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časti 4.3 a 4.4). Vyžaduje sa tiež opatrnosť na začiatku liečby, ak došlo ku zmene lieku na zlepšenie farmakokinetiky z ritonaviru na kobicistát (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (ritonavir ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a ritonaviru, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín a následne darunaviru a vedie k strate terapeutického účinku a možnému rozvoju rezistencie (pozri časti 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, ktoré sú kontraindikované, zahŕňajú napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný a lopinavir.

Súčasné užívanie darunaviru a ritonaviru s inými liekmi, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a ritonaviru a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a ritonaviru. Súčasné užívanie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa neodporúča a vyžaduje opatrnosť. Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií (napr. indinavir, azolové antimykotiká ako klotrimazol).

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru (kobicistát ako liek na zlepšenie farmakokinetiky)

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A, a preto môže súčasné užívanie s induktormi CYP3A viesť k subterapeutickým plazmatickým expozíciám darunaviru. Darunavir posilnený kobicistátom je citlivejší na indukciu CYP3A ako darunavir posilnený ritonavirom: súčasné užívanie darunaviru/kobicistátu s liekmi, ktoré sú silnými induktormi CYP3A (napr. ľubovník bodkovaný, rifampicín, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súčasné užívanie darunaviru/kobicistátu so slabými až stredne silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, etravirín, nevirapín, flutikazón a bosentan) sa neodporúča (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Na súčasné užívanie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vzťahujú rovnaké odporúčania, nezávisle od toho, či je darunavir posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (pozri časť vyššie).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným ritonavirom

Darunavir a ritonavir sú inhibítormi CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Súčasné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi metabolizovanými najmä CYP3A a/alebo CYP2D6 alebo transportovanými P-gp môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície týmto liekom, čo by mohlo zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a viesť k nežiaducim účinkom.

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých metabolizmus výrazne závisí od CYP3A, a ktorých zvýšená systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie darunaviru/ritonaviru s liekmi, ktorých aktívne metabolity sú vytvorené prostredníctvom CYP3A, môže vyústiť do znížených plazmatických koncentrácií týchto aktívnych metabolitov, čo môže potenciálne viesť k strate ich terapeutického efektu (pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Celkové zvýšenie farmakokinetického účinku ritonavirom viedlo približne k 14-násobnému zvýšeniu systémovej expozície darunaviru, po jednorazovej 600 mg perorálnej dávke darunaviru v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne. Z toho dôvodu sa darunavir môže používať len v kombinácii s liekom, ktorý zlepšuje farmakokinetiku darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2).

Klinická štúdia s viacerými liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 dokázala nárast aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibíciu aktivity CYP2D6 v prítomnosti darunaviru/ritonaviru, čo sa môže pripisovať prítomnosti nízkej dávky ritonaviru. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov, ktoré sa predovšetkým metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (napríklad flekainid, propafenón, metoprolol), môže vyústiť do zvýšených plazmatických koncentrácií týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru s liekmi predovšetkým metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9 (napríklad warfarín) a CYP2C19 (napríklad metadon), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Napriek tomu, že sa účinok na CYP2C8 sledoval iba in vitro, súčasné podávanie darunaviru a ritonaviru a liekov predovšetkým metabolizovaných prostredníctvom CYP2C8 (napríklad paklitaxel, rosiglitazón, repaglinid), môže vyústiť do zníženia systémových expozícií týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.

Ritonavir inhibuje trasportérov P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 a súčasné užívanie so substrátmi týchto transportérov môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto zlúčenín (napr. dabigatran etexilát, digoxín, statíny a bosentan; pozri nižšie uvedenú tabuľku interakcií).

Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom posilneným kobicistátom

Odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom s ohľadom na substráty CYP3A4, CYP2D6, P-glykoproteín, OATP1B1 a OATP1B3 sú podobné ako odporúčania pre darunavir posilnený kobicistátom (pozri kontraindikácie a odporúčania uvedené v časti vyššie). Kobicistát 150 mg podávaný s 800 mg darunaviru jedenkrát denne zlepšuje farmakokinetické parametre darunaviru porovnateľným spôsobom ako ritonavir (pozri časť 5.2).

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Tabuľka interakcií

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Niekoľko interakčných štúdií (v tabuľke nižšie sú označené ^#) sa uskutočnilo s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s inými režimami dávkovania (pozri časť 4.2 Dávkovanie). Účinky na súbežne užívané lieky môžu byť preto podhodnotené a môže byť indikované klinické sledovanie bezpečnosti.

Interakčný profil darunaviru závisí od toho, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát. Darunavir môže mať preto rôzne odporúčania pre súbežne podávané lieky v závislosti od toho, či je zlúčenina posilnená ritonavirom alebo kobicistátom. Interakčné štúdie uvedené v tabuľke sa neuskutočnili s darunavirom posilneným kobicistátom. Odporúčania sú rovnaké, ak sa neuvádza inak. Ďalšie informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Interakcie medzi darunavirom/ritonavirom a antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľkách nižšie. Smer šípky pri každom farmakokinetickom parametri je založený na 90 % intervale spoľahlivosti stredného geometrického pomeru v rámci 80-125 % rozpätia (↔), pod ním (↓) alebo nad ním (↑) (neurčené ako „ND“ (z angl. not determinated)).

V nižšie uvedenej tabuľke sa uvádza konkrétny liek na zlepšenie farmakokinetiky, keď sa odporúčania líšia. V prípade, že sú odporúčania rovnaké pre darunavir súbežne užívaný s nízkou dávkou ritonaviru alebo s kobicistátom, používa sa označenie „posilnený darunavir“.

Nižšie uvedený zoznam príkladov liekových interakcií nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva s darunavirom, vyhľadať informácie o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskotočniť s ohľadom na súbežné podávanie.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania pri súčasnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
*Inhibítory prenosu reťazcov integrázou*
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C_24h ↓ 38 % dolutegravir C_max ↓ 11 % darunavir ↔* * Použitím porovnania údajov zo skríženej štúdie s historickými údajmi o farmakokinetike	Posilnený darunavir a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie darunaviru v plazme.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky významný. Posilnený darunavir a raltegravir sa môže užívať bez úpravy dávky.
*Nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI, nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors)*
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↓ 9 % didanozín C_min ND didanozín C_max ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Posilnený darunavir a didanozín sa môže užívať bez úpravy dávok. Didanozín sa má podávať nalačno, preto ho treba užiť 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po užití posilneného darunaviru s jedlom.
Tenofovir disoproxil 245 mg jedenkrát denne^‡	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir C_min ↑ 37 % tenofovir C_max ↑ 24 % ^#darunavir AUC ↑ 21 % ^#darunavir C_min ↑ 24 % ^#darunavir C_max ↑ 16 % (↑ tenofoviru v dôsledku efektu na MDR-1 transport v renálnych tubuloch)	Pri súčasnom podávaní posilneného darunavir v kombinácii s tenofovir disoproxilom môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky. Darunavir súbežne užívaný s kobicistátom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky tenofovir disoproxilu, pozri časť 4.4.
Emtricitabín/tenofovir alafenamid	Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑	Odporúčaná dávka emtricitabínu/tenofovir alafenamidu je 200/10 mg jedenkrát denne, keď sa užíva s posilneným darunavirom.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Neskúmalo sa. Vzhľadom na rôzne cesty eliminácie ostatných NRTI zidovudín, emtricitabín, stavudín, lamivudín, ktoré sa vylučujú prevažne renálnou cestou a abakavir, ktorý nie je metabolizovaný prostredníctvom CYP450, sa pri ich kombinácii s posilneným darunavirom nepredpokladajú žiadne liekové interakcie.	Posilnený darunavir sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky. Darunavir súbežne užívaný s kobicistátom znižuje klírens kreatinínu. Ak sa klírens kreatinínu používa na úpravu dávky emtricitabínu alebo lamivudínu, pozri časť 4.4.
*Nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI, non-nucleo(s/t)ide reverse transcriptase* *inhibitors)*
Efavirenz 600 mg jedenkrát denne	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz C_min ↑ 17 % efavirenz C_max ↑ 15 % ^#darunavir AUC ↓ 13 % ^#darunavir C_min ↓ 31 % ^#darunavir C_max ↓ 15 % (↑ efavirenzu v dôsledku inhibície CYP3A) (↓ darunaviru v dôsledku indukcie CYP3A)	Pri súčasnom podávaní darunaviru a nízkej dávky ritonaviru v kombinácii s efavirenzom môže byť indikované klinické sledovanie toxicity centrálneho nervového systému spojené so zvýšenou expozíciou voči efavirenzu. Efavirenz v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne môže viesť k zníženiu C_min darunaviru pod optimálnu hodnotu. Ak sa efavirenz plánuje použiť v kombinácii s darunavirom/ritonavirom, treba použiť režim dávkovania darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). Súčasné úžívanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Etravirín 100 mg dvakrát denne	etravirín AUC ↓ 37 % etravirín C_min ↓ 49 % etravirín C_max ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s etravirínom 200 mg dvakrát denne sa môže užívať bez úpravy dávky. Súčasné úžívanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Nevirapín 200 mg dvakrát denne	nevirapín AUC ↑ 27 % nevirapín C_min ↑ 47 % nevirapín C_max ↑ 18 % ^#darunavir: koncentrácie sa zhodovali s údajmi z minulosti. (↑ nevirapínu v dôsledku inhibície CYP3A)	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s nevirapínom sa môže užívať bez úpravy dávky. Súčasné úžívanie s darunavirom užívaným súbežne s kobicistátom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Rilpivirín 150 mg jedenkrát denne	rilpivirín AUC ↑ 130 % rilpivirín C_min ↑ 178 % rilpivirín C_max ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 11 % darunavir C_max ↔	Posilnený darunavir a rilpivirínsa môže užívať bez úpravy dávky.
*HIV Proteázové inhibítory (PI) - bez doplnkového súčasného podávania nízkej dávky ritonaviru*^†
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↔ atazanavir C_min ↑ 52 % atazanavir C_max ↓ 11 % ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔ Atazanavir: porovnanie atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jedenkrát denne vs. Atazanavir 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. Darunavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom 300 mg jedenkrát denne.	Darunavir súbežne podávaný s nízkou dávkou ritonaviru a s atazanavirom sa môže užívať bez úpravy dávky. Darunavir užívaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súčasného užívania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Indinavir 800 mg dvakrát denne	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir C_min ↑ 125 % indinavir C_max ↔ ^#darunavir AUC ↑ 24 % ^#darunavir C_min ↑ 44 % ^#darunavir C_max ↑ 11 % Indinavir: porovnanie indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denne vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dvakrát denne. Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii s indinavirom 800 mg dvakrát denne.	Pri intolerancii súčasného podávania darunaviru užívaného s nízkou dávkou ritonaviru s indinavirom môže byť indikované zníženie dávkovania indinaviru z 800 mg dvakrát denne na 600 mg dvakrát denne. Darunavir užívaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súčasného užívania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Sakvinavir 1 000 mg dvakrát denne	^#darunavir AUC ↓ 26 % ^#darunavir C_min ↓ 42 % ^#darunavir C_max ↓ 17 % ^#sakvinavir AUC ↓ 6 % ^#sakvinavir C_min ↓ 18 % ^#sakvinavir C_max ↓ 6 % Sakvinavir: porovnanie sakvinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denne vs. sakvinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg dvakrát denne Darunavir: porovnanie darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg v kombinácii so sakvinavirom 1 000 mg dvakrát denne.	Neodporúča sa kombinovať darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru so sakvinavirom. Darunavir užívaný súbežne s kobicistátom sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou, ktorá si vyžaduje zlepšenie farmakokinetiky pomocou súčasného užívania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
HIV Proteázové inhibítory (PI) - podávané s nízkou dávkou ritonaviru^†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir C_min ↑ 23 % lopinavir C_max ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 % ^‡ darunavir C_min ↓ 51 % ^‡ darunavir C_max ↓ 21 % ^‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir C_min ↑ 13 % lopinavir C_max ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir C_min ↓ 55 % darunavir C_max ↓ 21 % ‡ na základe neštandardizovaných veľkostí dávky	Vzhľadom na pokles AUC darunaviru o 40 %, kombinácie vhodných dávok neboli stanovené. Preto je súčasné podávanie posilneného darunaviru a lieku s kombináciou lopinavir/ritonavir kontraindikované (pozri časť 4.3).
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↑ 305 % maravirok C_min ND maravirok C_max ↑ 129 % koncentrácie darunaviru, ritonaviru sa zhodovali s údajmi z minulosti	Keď sa maravirok podáva s posilneným darunavirom, jeho dávka má byť 150 mg dvakrát denne.
ANTAGONISTA α1-ADRENERGICKÝCH RECEPTOROV
Alfuzosín	Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že danuravir zvýši plazmatické koncentrácie alfuzosínu. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie danuraviru s nízkou dávkou ritonaviru a alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANESTETIKÁ
Alfentanil	Neskúmalo sa. Metabolizmus alfentanilu je sprostredkovaný CYP3A a v podstate môže byť inhibovaný posilneným darunavirom.	Súčasné užívanie s posilneným darunavirom môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.
LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ
Disopyramid Flekainid Lidokaín (podávaný systémovo) Mexiletín Propafenón Amiodarón Bepridil Dronedarón Ivabradín Chinidín Ranolazín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík. (inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	Pri súčasnom užívaní týchto antiarytmík a posilneného darunaviru sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutických koncentrácií, ak je dostupné. Súčasné podávanie posilneného darunaviru a amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, ivabradínu, chinidínu alebo ranolazínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Digoxín 0,4 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 61 % digoxín C_min ND digoxín C_max ↑ 29 % (↑ digoxínu v dôsledku možnej inhibície P- gp)	Vzhľadom na to, že digoxín má úzky terapeutický index, v prípade, že pacienti liečení posilneným darunavirom užívajú digoxín, odporúča sa na začiatok predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↑ 57 % klaritromycín C_min ↑ 174 % klaritromycín C_max ↑ 26 % ^#darunavir AUC ↓ 13 % ^#darunavir C_min ↑ 1 % ^#darunavir C_max ↓ 17 % Pri podávaní s darunavirom/ritonavirom neboli zistiteľné koncentrácie metabolitu 14-OH-klaritromycínu. (↑ klaritromycínu v dôsledku inhibície CYP3A a možnej inhibície P-gp)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s posilneným darunavirom. Odporúčanú dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností klaritromycínu.
ANTIKOAGULANT/INHÍBITOR AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Apixaban Rivaroxaban	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie posilneného darunaviru a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulantu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Užívanie posilneného darunaviru a priameho perorálneho antikoagulantu (PPA), ktorý je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4 a transportovaný P-gp, sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku krvácania.
Dabigatran etexilát Edoxaban	dabigatran etexilát (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg jednorazová dávka: dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran C_max ↑ 64 % darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne: dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran C_max ↑ 22 % darunavir/kobicistát 800/150 mg jednorazová dávka: dabigatran AUC ↑ 164 % dabigatran C_max ↑ 164 % darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne: dabigatran AUC ↑ 88 % dabigatran C_max ↑ 99 %	Darunavir/ritonavir: Má sa zvážiť klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky PPA, keď sa PPA transportovaný P-gp, ale nie metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, vrátane dabigatranu etexilátu a edoxabanu, podáva súbežne s darunavirom/rtv. Darunavir/kobicistát: Klinické monitorovanie a zníženie dávky sa vyžaduje, keď sa PPA transportovaný P-gp, ale nie metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, vrátane dabigatranu etexilátu a edoxabanu, podáva súbežne s darunavirom/kobi.
Tikagrelor	Na základe teoretických predpokladov sa očakáva, že súbežné podávanie posilneného darunaviru a tikagreloru môže zvýšiť koncentrácie tikagreloru (inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu).	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a tikagreloru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Klopidogrel	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že súbežné podávanie klopidogrelu s posilneným darunavirom znižuje plazmatické koncentrácie aktívnych metabolitov klopidogrelu, čo môže viesť k zníženiu antitrombotickej aktivity klopidogrelu.	Súbežné podávanie klopidogrelu s posilneným darunavirom sa neodporúča.
		Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča.
Warfarín	Neskúmalo sa. Pri súčasnom podávaní warfarínu a posilneného darunaviru môže dôjsť k ovplyvneniu koncentrácií warfarínu.	Pri súčasnom podávaní warfarínu s posilneným darunavirom sa odporúča monitorovať INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital Fenytoín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že fenobarbital a fenytoín znižujú plazmatické koncentrácie darunaviru a lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia enzýmov CYP450)	Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa nesmie používať v kombinácii s týmito liečivami. Užívanie týchto liekov s darunavirom/kobicistátom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Karbamazepín 200 mg dvakrát denne	karbamazepín AUC ↑ 45 % karbamazepín C_min ↑ 54 % karbamazepín C_max ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 15 % darunavir C_max ↔	Neodporúča sa žiadna úprava dávky darunaviru/ritonaviru. V prípade potreby kombinovať darunavir/ritonavir a karbamazepín sa majú pacienti sledovať z dôvodu možných nežiaducich udalostí spojených s karbamazepínom. Je potrebné sledovať koncentrácie karbamazepínu a titrovať jeho dávku až do dosiahnutia primeranej odpovede. Na základe zistení môže byť potrebné znížiť dávku karbamazepínu o 25 % až 50 %, ak sa podáva s darunavirom/ritonavirom. Užívanie karbamazepínu s darunavirom súbežne užívaným s kobicistátom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Klonazepam	Neskúmalo sa. Súbežné podávanie posilneného darunaviru a klonazepamu môže zvýšiť koncentrácie klonazepamu. (inhibícia CYP3A)	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru s klonazepamom sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIDEPRESÍVA
Paroxetín 20 mg jedenkrát denne	paroxetín AUC ↓ 39 % paroxetín C_min ↓ 37 % paroxetín C_max ↓ 36 % ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔	Ak sa antidepresíva užívajú súbežne s posilneným darunaviru, odporúčaný prístup je titrácia dávky antidepresíva na základe klinického posúdenia odpovede na antidepresívum. Navyše u pacientov na ustálenej dávke týchto antidepresív, ktorí začínajú liečbu posilneným darunavirom, sa má sledovať odpoveď na antidepresívum.
Sertralín 50 mg jedenkrát denne	sertralín AUC ↓ 49 % sertralín C_min ↓ 49 % sertralín C_max ↓ 44 % ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↓ 6 % ^#darunavir C_max ↔ Na rozdiel od týchto údajov s darunaviru/ritonavirom, darunavir/kobicistát môže zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto antidepresív (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A).
Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón	Súčasné užívanie posilneného darunaviru a týchto antidepresív môže zvýšiť koncentrácie antidepresíva. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Keď sa tieto antidepresíva užívajú s posilneným darunavirom, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva.
ANTIDIABETIKÁ
Metformín	Neskúmalo sa. Na základe teoretických úvah sa očakáva, že darunavir užívaný s kobicistátom zvýši plazmatické koncentrácie metformínu. (inhibícia MATE1)	Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta a úprava dávky metformínu u pacientov užívajúcich darunavir spolu s kobicistátom. (netýka sa darunaviru užívaného spolu s ritonavirom)
ANTIEMETIKÁ
Domperidón	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie domperidónu a posilneného darunaviru je kontraindikované.
ANTIMYKOTIKÁ
Vorikonazol	Neskúmalo sa. Ritonavir môže znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu. (indukcia enzýmov CYP450) Koncentrácia vorikonazolu sa môže zvýšiť alebo znížiť, keď sa užíva súbežne s darunavirom užívaným spolu s kobicistátom. (inhibícia enzýmov CYP450)	Vorikonazol sa nesmie používať spolu s posilneným darunavirom, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol	Neskúmalo sa. Posilnený darunavir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie antimykotika a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol alebo flukonazol môže zvýšiť koncentrácie darunaviru. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutné súbežné podávanie, denná dávka itrakonazolu nemá presiahnuť 200 mg.
Klotrimazol	Neskúmalo sa. Súbežné systémové použitie klotrimazolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo klotrimazolu. darunavir AUC_24h ↑ 33 % (na základe farmakokinetického modelu populácie)
ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie kolchicínu a posilneného darunaviru môže zvýšiť expozíciu kolchicínu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-gp)	Ak je potrebná liečba posilneným darunavirom, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je kolchicín s posilneným darunavirom kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).
ANTIMALARIKÁ
Artemeter/ lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodine	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter C_min ↔ artemeter C_max ↓ 18 % dihydroartemisinín AUC ↓ 18 % dihydroartemisinín C_min ↔ dihydroartemisinín C_max ↓ 18 % lumefantrín AUC ↑ 175 % lumefantrín C_min ↑ 126 % lumefantrín C_max ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 13 % darunavir C_max ↔	Kombinácia posilneného darunaviru a artemeteru/lumefantrínu sa môže podávať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.
ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín Rifapentín	Neskúmalo sa. Rifapentín a rifampicín sú silnými induktormi CYP3A a bolo dokázané, že spôsobujú signifikantné zníženie koncentrácií iných proteázových inhibítorov, čo môže vyústiť do zlyhania antivirologickej odpovede a rozvinutia rezistencie (indukcia enzýmu CYP450). Pri pokusoch prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky iných proteázových inhibítorov s nízkou dávkou ritonaviru, sa s rifampicínom zistila vysoká frekvencia pečeňových reakcií.	Kombinácia rifapentínu a posilneného darunaviru sa neodporúča. Súčasné podávanie rifampicínu a posilneného darunaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň	rifabutin AUC^ ↑ 55 % rifabutin C_min^ ↑ ND rifabutin C_max^ ↔ darunavir AUC ↑ 53 % darunavir C_min ↑ 68 % darunavir C_max ↑ 39 % súčet účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) Štúdia interakcií preukázala porovnateľnú dennú systémovú expozíciu rifabutinu v liečbe samotným rifabutinom 300 mg jedenkrát denne a v liečbe rifabutinom 150 mg jedenkrát každý druhý deň spolu s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) s približne 10-násobným zvýšením dennej expozície aktívnemu metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. Okrem toho, AUC súčtu účinných zložiek rifabutinu (materský liek + 25-O-desacetyl metabolit) sa zvýšila 1,6-násobne, pričom C_max zostala porovnateľná. Údaje o porovnaní s referenčnou dávkou 150 mg jedenkrát denne nie sú k dispozícii. (Rifabutin je induktorom a substrátom enzýmov CYP3A.) Keď sa darunavir užívaný spolu s 100 mg ritonaviru podával spolu s rifabutinom (150 mg jedenkrát každý druhý deň) pozorovalo sa zvýšenie systémovej expozície darunaviru.	U pacientov užívajúcich kombináciu s darunavirom súbežne s ritonavirom je nevyhnutná redukcia zvyčajnej dávky rifabutinu 300 mg/deň o 75 % (t.j. rifabutin 150 mg jedenkrát každý druhý deň) a zvýšené sledovanie nežiaducich udalostí súvisiacich s rifabutinom. V prípade ohrozenia bezpečnosti sa má zvážiť ďalšie predĺženie dávkovacieho intervalu rifabutinu a/alebo sledovanie hladiny rifabutinu. Treba brať do úvahy oficiálnu smernicu pre liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Na základe bezpečnostného profilu darunaviru/ritonaviru, toto zvýšenie expozície darunaviru v prítomnosti rifabutinu nevyžaduje úpravu dávky darunaviru/ritonaviru. Na základe farmakokinetického modelu možno dávku zredukovať o 75 % aj u pacientov, ktorí dostávajú inú dávku rifabutinu ako 300 mg/deň. Súčasné užívanie darunaviru užívaného s kobicistátom a rifabutínu sa neodporúča.
ANTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom užívaní týchto liekov a posilneného darunaviru môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo vedie k možnosti nárastu nežiaducich udalostí zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi. Pri súčasnom užívaní posilneného darunaviru a jedného z antineoplastík je potrebná opatrnosť.
Everolimus Irinotekan		Súčasné užívanie everolimu alebo irinotekanu a posilneného darunaviru sa neodporúča.
ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ
Kvetiapín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A)	Súčasné podávanie posilneného darunaviru a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom. Zvýšené koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
Perfenazín Risperidón Tioridazín	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto antipsychotík. (inhibícia CYP3A, CYP2D6 a/alebo P-gp)	Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, keď sa podávajú súbežne s posilneným darunavirom.
Lurazidón Pimozid Sertindol		Súčasné podávanie posilneného darunaviru a lurazidónu, pimozidu alebo sertindolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
β-BLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol	Neskúmalo sa. Očakáva sa, že posilnený darunavir zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov. (inhibícia CYP2D6)	Pri súčasnom užívaní posilneného darunaviru s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.
BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA
Amlodipín Diltiazem Felodipín Nikardipín Nifedipín Verapamil	Neskúmalo sa. Môže sa očakávať, že posilnený darunavir bude zvyšovať plazmatické koncentrácie blokátorov kalciového kanála. (inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	Ak sa tieto lieky podávajú súbežne s posilneným darunavirom, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich udalostí.
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy metabolizované hlavne CYP3A (vrátane betametazónu, budesonidu, flutikazónu, mometazónu, prednizónu, triamcinolónu)	Flutikazón v klinickej štúdii, pri ktorej sa zdravým jedincom počas 7 dní podávali kapsuly ritonaviru 100 mg dvakrát denne spolu s 50 µg flutikazónpropionátu intranazálne (štyrikrát denne), sa významne zvýšili sérové hladiny flutikazónpropionátu, zatiaľ čo prirodzená hladina kortizolu klesla približne o 86 % (pri 90 % intervale spoľahlivosti 82 % - 89 %). Vyššie účinky možno očakávať, keď sa flutikazón inhaluje. Systémové účinky kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir a súbežne inhalovali alebo intranazálne užili flutikazón. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru nie sú dosiaľ známe. Ďalšie kortikosteroidy: interakcia sa neskúmala. Plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne sdanuravirom s nízkou dávkou ritonaviru, čo vedie k zníženým koncentráciám kortizolu v sére.	Súbežné použitie danutraviru s nízkou dávkou ritonaviru a kortikosteroidov (všetky cesty podania), ktoré sú metabolizované CYP3A môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie. Súbežné použitie s kortikosteroidmi metabolizovanými CYP3A sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pacientovi nepreváži riziko, pričom v tomto prípade majú byť pacienti sledovaní s ohľadom na systémové kortikosteroidné účinky. Najmä pri dlhodobom používaní sa majú zvážiť alternatívne kortikosteroidy, ktoré sú menej závislé na metabolizme CYP3A, napr. beklometazón.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmalo sa. Dexametazón môže znížiť plazmatickú koncentráciu darunaviru. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou, ak sa užíva spolu s posilneným darunavirom.
ANTIENDOTELÍNY
Bosentan	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie bosentanu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bosentanu. Očakáva sa, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia CYP3A)	Ak sa podáva súbežne s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru, má sa u pacienta sledovať tolerovateľnosť bosentanu. Súčasné užívanie darunaviru užívaného s kobicistátom a bosentanu sa neodporúča.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
*Proteázové inhibítory NS3-4A*
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru môže zvýšiť expozíciu grazopreviru. (inhibícia CYP3A a OATP1B)	Súbežné použitie darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a elbasviru/grazopreviru je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Glekaprevir/pibrentasvir	Na základe teoretických úvah môže posilnený darunavir zvýšiť expozíciu glekapreviru a pibrentasviru. (inhibícia P-gp, BCRP a/alebo OATP1B1/3)	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a glekapreviru/pibrentasviru sa neodporúča.
RASTLINNÉ LIEČIVÁ
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný spôsobuje pokles plazmatických koncentrácií darunaviru alebo lieku na zlepšenie jeho farmakokinetiky. (indukcia CYP450)	Posilnený darunavir sa nesmie podávať v kombinácii s liekmi obsahujúcimi výťažok z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.3). Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, užívanie ukončite, a ak je to možné, skontrolujte vírusové hladiny. Expozícia darunaviru (a tiež expozícia ritonaviru) sa môže po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.
INHIBÍTORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatín Simvastatín	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že lovastatín a simvastatín budú mať zreteľne zvýšené plazmatické koncentrácie, ak sa budú podávať súbežne s posilneným darunavirom. (inhibícia CYP3A)	Zvýšené plazmatické koncentrácie lovastatínu alebo simvastatínu môžu vyvolať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. Súčasné podávanie posilneného darunaviru s lovastatínom a simvastatínom je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↑ 3-4 krát atorvastatín C_min ↑ ≈5,5-10 krát atorvastatín C_max ↑ ≈2 krát ^#darunavir/ritonavir atorvastatín AUC ↑ 290 % ^Ω atorvastatín C_max ↑ 319 % ^Ω atorvastatín C_min ND ^Ω ^Ω s darunavirom/kobicistátom 800/150 mg	Ak je potrebné súčasné podávanie atorvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať podávať atorvastatín v dávke 10 mg jedenkrát denne. Postupné zvyšovanie dávkovania atorvastatínu je možné prispôsobiť na základe klinickej odpovede.
Pravastatín 40 mg jednorazová dávka	pravastatín AUC ↑ 81 %^¶ pravastatín C_min ND pravastatín C_max ↑ 63 % ^¶ u niektorých subjektov sa pozoroval až 5-násobný nárast	Ak je potrebné súčasné podávanie pravastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou pravastatínu a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
Rosuvastatín 10 mg jedenkrát denne	rosuvastatín AUC ↑ 48 %^║ rosuvastatín C_max ↑ 144 %^║ ^║ na základe publikovaných údajov s darunavirom/ritonavirom rosuvastatín AUC ↑ 93 %^§ rosuvastatín C_max ↑ 277 %^§ rosuvastatín C_min ND^§ ^§s darunavirom/kobicistátom 800/150 mg	Ak je potrebné súčasné podávanie rosuvastatínu s posilneným darunavirom, odporúča sa začať s najnižšou možnou dávkou rosuvastatín a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti.
INÉ LÁTKY UPRAVUJÚCE LIPIDY
Lomitapid	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že posilnený darunavir zvýši expozíciu lomitapidu, keď sa podávajú súbežne. (inhibícia CYP3A)	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
INHIBÍTORY H2-RECEPTORA
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔	Posilnený darunavir a inhibítory H₂-receptora sa môžu užívať bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Ciklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus	Neskúmalo sa. Pri súčasnom podávaní posilneného darunaviru s týmito imunosupresívami sa zvýši expozícia voči týmto látkam. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom podaní imunosupresív sa musia monitorovať terapeutické hladiny týchto liekov. Súčasné užívanie everolimu a posilneného darunaviru sa neodporúča.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie salmeterolu a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Súčasné užívanie salmeterolu a posilneného darunaviru sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ / LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Metadon individuálna dávka v rozsahu od 55 mg do 150 mg jedenkrát denne	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon C_min ↓ 15 % R(-) metadon C_max ↓ 24 % Darunavir /kobicistát môže, naopak, zvýšiť plazmatické koncentrácie metadonu (pozri SPC kobicistátu).	Na začiatku užívania spolu s posilneným darunavirom nie je potrebná úprava dávky metadonu. Avšak úprava dávky metadonu môže byť potrebná pri súčasnom podávaní počas dlhšieho časového obdobia. Z toho dôvodu sa odporúča klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Buprenorfín/naloxón 8/2 mg–16/4 mg jedenkrát denne	buprenorfín AUC ↓ 11 % buprenorfín C_min ↔ buprenorfín C_max ↓ 8 % norbuprenorfín AUC ↑ 46 % norbuprenorfín C_min ↑ 71 % norbuprenorfín C_max ↑ 36 % naloxón AUC ↔ naloxón C_min ND naloxón C_max ↔	Klinický význam zvýšenia farmakokinetických parametrov norbuprenorfínu nebol stanovený. Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s posilneným darunavirom, ale odporúča sa pozorné sledovanie prejavov toxicity opiátov.
Fentanyl Oxykodón Tramadol	Na základe teoretických predpokladov môže posilnený darunavir zvýšiť plazmatické koncentrácie týchto analgetík. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Pri súbežnom podávaní posilneného darunaviru a týchto analgetík sa odporúča klinické monitorovanie.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Drospirenón Etinylestradiol (3 mg/0,02 mg jedenkrát denne)	drospirenón AUC ↑ 58 %^€ drospirenón C_min ND^€ drospirenón C_max ↑ 15 %^€ etinylestradiol AUC ↓ 30 %^€ etinylestradiol C_min ND^€ etinylestradiol C_max↓ 14 %^€ ^€s darunavirom/kobicistátom	Pri súbežnom podávaní darunaviru a lieku obsahujúceho drospirenón sa odporúča klinické monitorovanie kvôli možnej hyperkaliémii. Pacientkam užívajúcim antikoncepciu na báze estrogénov v kombinácii s posilneným darunavirom sa odporúča zmeniť resp. rozšíriť formy antikoncepcie. U pacientok užívajúcich estrogén ako hormonálnu substitúciu majú byť klinicky sledované prejavy deficitu estrogénu.
Etinylestradiol Noretisterón 35 µg/1 mg jedenkrát denne	etinylestradiol AUC ↓ 44 %^β etinylestradiol C_min ↓ 62 %^β etinylestradiol C_max ↓ 32 %^β noretisterón AUC ↓ 14 %^β noretisterón C_min ↓ 30 %^β noretisterón C_max ↔^β ^βs darunavirom/ritonavirom
ANTAGONISTY OPIOIDOV
Naloxegol	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a naloxegolu je kontraindikované.
FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	V štúdii skúmajúcej interakcie^# sa pozorovala porovnateľná systémová expozícia voči sildenafilu po jednorazovom podaní samotného sildenafilu v dávke 100 mg a po jednorazovom podaní sildenafilu v dávke 25 mg v kombinácii s darunavirom a nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinácia avanafilu a posilneného darunaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pri súčasnom podávaní iných inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s posilneným darunavirom je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súčasné podávanie posilneného darunaviru a sildenafilu, vardenafilu alebo tadalafilu, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg za obdobie 72 hodín.
Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil	Neskúmalo sa. Súčasné užívanie sildenafilu alebo tadalafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a posilneného darunaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sildenafilu alebo tadalafilu. (inhibícia CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súčasnom užívaní posilneného darunaviru nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich udalostí súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súčasné užívanie posilneného darunaviru a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie sa súčasné užívanie tadalafilu s posilneným darunavirom neodporúča.
INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol 20 mg jedenkrát denne	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔	Posilnený darunavir je možné súbežne podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez nutnosti úpravy dávkovania.
SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterálny) Zolpidem Midazolam (perorálny) Triazolam	Neskúmalo sa. Sedatíva/hypnotiká sú výrazne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Súčasné užívanie s posilneným darunavirom môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácií týchto liekov. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, môže spôsobiť významné zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Údaje o súčasnom užívaní parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3-4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.	Pri súčasnom užívaní posilneného darunaviru s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky sedatív/hypnotík. Ak sa parenterálny midazolam podáva súbežne s posilneným darunavirom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka. Súčasné užívanie posilneného darunaviru a triazolamu alebo perorálneho midazolamu je kontraindikované (pozri časť 4.3)
LIEČBA PREDČASNEJ EJAKULÁCIE
Dapoxetín	Neskúmalo sa.	Súbežné podávanie posilneného darunaviru a dapoxetínu je kontraindikované.
UROLOGIKÁ
Fesoterodín Solifenacín	Neskúmalo sa.	Používajte s opatrnosťou. Monitorujte nežiaduce reakcie fesoterodínu alebo solifenacínu, môže byť potrebné zníženie dávky fesoterodínu alebo solifenacínu.

^# Štúdie sa uskutočnili s nižšími ako sú odporúčané dávky darunaviru alebo s iným dávkovacím režimom (pozri časť 4.2 Dávkovanie).
^† Účinnosť a bezpečnosť používania darunaviru so 100 mg ritonaviru a s niektorým iným HIV PI (napr. (fos)amprenavir, a tipranavir) neboli u pacientov s HIV stanovené. Podľa súčasných liečebných postupov sa vo všeobecnosti duálna liečba proteázovými inhibítormi neodporúča.
^‡ Štúdia sa uskutočnila s tenofovir disoproxil fumarátom 300 mg jedenkrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vo všeobecnosti, keď sa rozhoduje o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, treba vziať do úvahy údaje o zvieratách ako aj klinické skúsenosti s gravidnými ženami.

S darunavirom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie o vplyve na graviditu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru sa môže podávať gravidným ženám len vtedy, ak možný prínos liečby prevýši možné riziká.

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časť 5.2), čo sa môže spájať so zvýšeným rizikom zlyhania liečby a zvýšeným rizikom prenosu HIV na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba Darunavirom/kobicistátom nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby Darunavirom/kobicistátom, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa darunavir vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách (1 000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu u potomstva.

Ženy majú byť poučené, aby nedojčili počas liečby darunavirom kvôli možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa ženám infikovaným vírusom HIV, aby nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru na fertilitu u ľudí. V štúdiách na potkanoch nemal darunavir vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Darunavir spolu s kobicistátom alebo s ritonavirom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa však počas liečby darunavirom užívaným s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru vyskytli závraty. Na túto možnosť je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas programu klinického vývoja (N = 2 613 predtým liečených jedincov, ktorí začali liečbu s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % jedincov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, imunoreštitučný zápalový syndróm, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u jedincov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u jedincov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených jedincov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u doteraz neliečených jedincov, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne trvala priemerne 162,5 týždňa, neidentifikovali žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Počas klinickej štúdie fázy III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistátom (N = 313 doposiaľ neliečených a predtým liečených pacientov), 66,5 % osôb zaznamenalo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Liečba trvala priemerne 58,4 týždňa. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli diarea (28 %), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežiaduce reakcie sú diabetes melitus, precitlivenosť (na liek), imunoreštitučný zápalový syndróm, vyrážka a vracanie.

Informácie o kobicistáte si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie pozorované s darunavirom/ritonavirom v klinických skúšaniach a v postmarketingovom sledovaní

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Kategória frekvencie	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
menej časté	herpes simplex
Poruchy krvi a lymfatického systému
menej časté	trombocytopénia, neutropénia, anémia, leukopénia
zriedkavé	zvýšenie počtu eozinofilov
Poruchy imunitného systému
menej časté	imunoreštitučný zápalový syndróm, precitlivenosť (na liek)
Poruchy endokrinného systému
menej časté	hypotyreóza, zvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi
Poruchy metabolizmu a výživy
časté	diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia
menej časté	dna, anorexia, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti, hyperglykémia, rezistencia na inzulín, pokles lipoproteínu s vysokou hustotou, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, zvýšená hladina LDH v krvi
Psychické poruchy
časté	insomnia
menej časté	depresia, dezorientácia, úzkosť, poruchy spánku, neprirodzené sny, nočné mory, pokles libida
zriedkavé	stav zmätenosti, zmeny nálady, nepokoj
Poruchy nervového systému
časté	bolesti hlavy, periférna neuropatia, závraty
menej časté	letargia, parestézia, hypestézia, dysgeuzia, porucha pozornosti, poškodenie pamäti, somnolencia
zriedkavé	synkopa, konvulzia, ageuzia, porucha fázy spánkového rytmu
Poruchy oka
menej časté	konjunktiválna hyperémia, suché oči
zriedkavé	porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
menej časté	infarkt myokardu, angína pektoris, predĺžený QT elektrokardiogram, tachykardia
zriedkavé	akútny infarkt myokardu, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev
menej časté	hypertenzia, návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
menej časté	dyspnoe, kašeľ, epistaxa, podráždenie hrdla
zriedkavé	rinorea
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté	diarea
časté	vracanie, nauzea, bolesti brucha, zvýšená hladina amylázy v krvi, dyspepsia, abdominálna distenzia, flatulencia
menej časté	pankreatitída, gastritída, gastroezofagálny reflux, aftózna stomatitída, napínanie na vracanie, sucho v ústach, abdominálny diskomfort, zápcha, zvýšená hladina lipázy, eruktácia, perorálna dyzestézia
zriedkavé	stomatitída, hemateméza, cheilitída, suché pery, povlak na jazyku
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté	zvýšenie alanínaminotransferázy
menej časté	hepatitída, cytolytická hepatitída, steatóza pečene, hepatomegália, zvýšenie transamináz, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté	vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej a pruritickej vyrážky), pruritus
menej časté	angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitída, urtikária, ekzém, erytém, hyperhidróza, nočné potenie, alopécia, akné, suchá koža, sfarbenie nechtov
zriedkavé	DRESS, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, dermatitída, seboroická dermatitída, kožné lézie, xeroderma
neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
menej časté	myalgia, osteonekróza, svalové kŕče, svalová slabosť, artralgia, bolesti končatín, osteoporóza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
zriedkavé	muskuloskeletálna stuhnutosť, artritída, stuhnutie kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest
menej časté	akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, proteinúria, bilirubinúria, dyzúria, noktúria, polakizúria
zriedkavé	znížený renálny klírens kreatinínu, kryštálová nefropatia§
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	erektilná dysfunkcia, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté	asténia, únava
menej časté	pyrexia, bolesť na hrudi, periférne opuchy, nevoľnosť, pocit horúčavy, podráždenie, bolesť
zriedkavé	triaška, abnormálne pocity, xeróza

§ nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou „pravidla 3“.

Nežiaduce reakcie pozorované s darunavirom/kobicistátom u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Kategória frekvencie	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému
časté	precitlivenosť (na liek)
menej časté	imunoreštitučný zápalový syndróm
Poruchy metabolizmu a výživy
časté	anorexia, diabetes mellitus, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia
Psychické poruchy
časté	neprirodzené sny
Poruchy nervového systému
veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté	diarea, nauzea
časté	vracanie, bolesti brucha, abdominálna distenzia, dyspepsia, flatulencia, zvýšená hladina pankreatických enzýmov
menej časté	akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté	zvýšená hladina hepatálnych enzýmov
menej časté	hepatitída, cytolytická hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté	vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej, pruritickej vyrážky, generalizovanej vyrážky a alergickej dermatitídy)
časté	angioedém, pruritus, urtikária
zriedkavé	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami, Stevensov-Johnsonov syndróm
neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté menej časté	myalgia osteonekróza*
Poruchy obličiek a močových ciest
zriedkavé	kryštálová nefropatia*§
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	gynekomastia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté	únava
menej časté	asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
časté	zvýšená hladina kreatinínu v krvi

* tieto nežiaduce reakcie na liek neboli hlásené v klinických štúdiách s darunavirom/kobicistátom, ale zaznamenali sa pri liečbe darunavirom/ritonavirom a možno ich očakávať aj s darunavirom/kobicistátom.
^§ nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou „pravidla 3“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

V klinických skúšaniach bola vyrážka najčastejšie miene až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní. Pre prípady závažných kožných reakcií pozri upozornenie v časti 4.4. V štúdii s jednou skupinou, ktorá skúmala darunavir 800 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistátom 150 mg jedenkrát denne a s iným antiretrovirotikami, 2,2 % pacientov ukončilo liečbu kvôli vyrážke.

Počas programu klinického vývoja raltegraviru sa u predtým liečených pacientov častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na kauzalitu, pri režimoch obsahujúcich darunavir/ritonavir + raltegravir v porovnaní s režimami obsahujúcimi darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru. Vyrážka považovaná skúšajúcim za súvisiacu s liekom, sa vyskytla v podobnej miere. Expozícii prispôsobené miery vyrážky (všetky príčiny) boli 10,9, 4,2 a 3,8 na 100 pacientorokov v danom poradí a u vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4, 1,1 a 2,3 na 100 pacientorokov v danom poradí. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

Počas liečby inhibítormi proteáz, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické infekcie alebo na reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Posúdenie bezpečnosti darunaviru s ritonavirom u pediatrických pacientov je založené na 48- týždňovej analýze údajov o bezpečnosti z troch klinických štúdií fázy II. Boli hodnotené nasledovné populácie pacientov (pozri časť 5.1):

80 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku 6 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí užívali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
21 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 a predtým liečených ART, vo veku od 3 do < 6 rokov a s telesnou hmotnosťou 10 kg až < 20 kg (16 účastníkov od 15 kg do < 20 kg), ktorí užívali darunavir perorálnu suspenziu s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami.
12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do 17 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir tablety s nízkou dávkou ritonaviru jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými liekmi. (pozri časť 5.1).

Celkovo bol bezpečnostný profil u týchto pediatrických pacientov podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelých.

Bezpečnosť darunaviru s kobicistátom u pediatrických pacientov sa hodnotila u dospievajúcich vo veku 12 až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg v klinickej štúdii GS‑US‑216‑0128 (predtým liečení, virologicky suprimovaní pacienti, N = 7). Analýzy bezpečnosti tejto štúdie u dospievajúcich nezistili nové riziká týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym bezpečnostným profilom darunaviru a kobicistátu u dospelých.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Spomedzi 1968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súbežne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a pri liečbe vznikajúceho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním darunavirom užívaným s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku v jednorazových dávkach do 3 200 mg ako samotný, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do 1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania darunavirom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania darunavirom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii aktívnej látky z cirkulácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE10

Mechanizmus účinku

Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (K_D 4,5 x 10^-12M). Selektívne inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

Antivírusová aktivita in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC₅₀ v rozmedzí 1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC₅₀ v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l.

Tieto hodnoty EC₅₀ sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej koncentrácie pre 50 % buniek od 87 µmol/l do > 100 µmol/l.

Rezistencia

Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho (> 3 roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad 400 nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči darunaviru (rozmedzie: 23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín. Zníženú citlivosť vznikajúcich vírusov na darunavir v selekcii nie je možné vysvetliť vznikom týchto mutácií proteázy.

Údaje z klinických štúdií s pacientmi liečenými ART (štúdia TITAN a zlúčená analýza štúdií POWER 1, 2 a 3 a štúdií DUET 1 a 2) preukázali, že virologická odpoveď na darunavir užívaný s nízkou dávkou ritonaviru bola znížená, keď boli na začiatku prítomné 3 a viac mutácií spojených s rezistenciou voči darunaviru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L alebo M, T74P, L76V, I84V a L89V) alebo keď sa tieto mutácie vyvinuli počas liečby.

Zvýšenie východiskovej násobnej zmeny darunaviru v EC₅₀ (FC) súviselo s poklesom virologickej odpovede. Určila sa dolná a horná klinická hranica 10 a 40. Izoláty s východiskovou hodnotou FC ≤ 10 sú citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 majú zníženú citlivosť; izoláty s FC > 40 sú rezistentné (pozri Klinické výsledky).

Vírusy izolované u pacientov s dávkou darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne, u ktorých sa vyskytlo spontánne virologické zlyhanie, ktoré boli citlivé na tipranavir na začiatku, zostali vo veľkej väčšine prípadov citlivé na tipranavir po liečbe.

Najnižšie miery rozvoja rezistencie vírusu HIV sú pozorované u pacientov predtým neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom v kombinácii s inou ART.

Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutácií a stratu citlivosti na PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách ARTEMIS, ODIN a TITAN.

	ARTEMIS 192. týždeň	ODIN 48. týždeň		TITAN 48. týždeň
	darunavir / ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=343	darunavir / ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=294	darunavir / ritonavir 600/100 mg dvakrát denne N=296	darunavir / ritonavir 600/100 mg dvakrát denne N=298
Celkový počet virologických zlyhaní^a, n (%)	55 (16,0 %)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4 %)
Spontánne	39 (11,4 %)	11 (3,7 %)	11 (3,7 %)	16 (5,4 %)
Jedinci nereagujúci na liečbu	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5,0 %)
Počet jedincov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými genotypmi, u ktorých sa vyvinuli mutácie^b v závere liečby, n/N
Primárne (významné) mutácie PI	0/43	1/60	0/42	6/28
PI RAM	4/43	7/60	4/42	10/28
Počet jedincov s virologickým zlyhaním a párovými východiskovými/záverečnými fenotypmi, u ktorých sa preukázala strata citlivosti na PI v závere v porovnaní so začiatkom liečby, n/N
PI
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakvinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

^a TLOVR ne-VF cenzurovaný algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, okrem TITAN (HIV-1 RNA < 400 kópií/ml)
^b zoznamy IAS-USA

Nízke miery rozvoja rezistencie vírusu HIV-1 boli pozorované u pacientov doposiaľ neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení darunavirom/kobicistátom jedenkrát denne v kombinácii s inou ART a u pacientov predtým liečených ART bez RAM voči darunaviru, ktorí dostávali darunavir/kobicistát v kombinácii s inou ART. Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutácií a rezistenciu voči PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdii GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 48. týždeň
	Doposiaľ neliečení pacienti darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne N=295	Predtým liečení pacienti darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne N=18
Počet pacientov s virologickým zlyhaním^a a údajmi o genotype, u ktorých sa vyvinuli mutácie ^b v závere liečby, n/N
Primárne (významné) mutácie PI	0/8	1/7
PI RAM	2/8	1/7
Počet pacientov s virologickým zlyhaním^a a údajmi o fenotype, ktoré poukazujú na rezistenciu na PI v závere liečby^c, n/N
HIV PI
darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
sakvinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

^a Virologické zlyhanie bolo definované ako: nikdy nepotlačené: potvrdené zníženie HIV-1 RNA < 1 log₁₀ oproti východiskovej hodnote a ≥ 50 kópií/ml v 8. týždni; rebound: HIV-1 RNA < 50 kópií/ml s následným potvrdením HIV-1 RNA na ≥ 400 kópií/ml alebo potvrdený nárast > 1 log₁₀ HIV-1 RNA z najnižšieho bodu; ukončenie s HIV-1 RNA ≥ 400 kópií/ml pri poslednej návšteve
^b zoznamy IAS-USA
^c V GS-US-216-130 nebol úvodný fenotyp dostupný.

Skrížená rezistencia

Násobná zmena (FC) darunaviru bola menej ako 10 pre 90 % z 3309 klinických izolátov rezistentných voči amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru a/alebo tipraniviru, čo naznačuje, že vírusy rezistentné voči väčšine PI zostávajú citlivé voči darunaviru.

V štúdii ARTEMIS sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými PI. V štúdii GS-US-216-130 sa v prípade virologického zlyhania nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými HIV PI.

Klinické výsledky

Vplyv kobicistátu na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru sa hodnotil v štúdii fázy I u zdravých osôb, ktorým sa podával darunavir 800 mg buď so 150 mg kobicistátu alebo so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Farmakokinetické parametre darunaviru boli v ustálenom stave porovnateľné, keď bol posilnený kobicistátom alebo ritonavirom. Informácie o kobicistáte si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Dospelí pacienti

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 150 mg kobicistátu jedenkrát denne u doposiaľ neliečených pacientov a u pacientov predtým liečených ART

GS-US-216-130 je otvorená štúdia fázy III s jednou skupinou, ktorá hodnotila farmakokinetiku, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť darunaviru s kobicistátom u 313 dospelých pacientov infikovaných HIV-1 (295 doposiaľ neliečených pacientov a 18 predtým liečených pacientov). Títo pacienti dostávali darunavir 800 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistátom 150 mg jedenkrát denne so základným režimom zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval 2 aktívne NRTI.

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru a skríningové vyšetrenie plazmatickej HIV-1 RNA bolo ≥ 1000 kópií/ml. Tabuľka nižšie uvádza údaje o účinnosti z analýzy v 48. týždni štúdie GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Výsledky v 48. týždni	Doposiaľ neliečení pacienti darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N=295	Predtým liečení pacienti darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N=18	Všetci pacienti darunavir/kobicistát 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N=313
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml^a	245 (83,1 %)	8 (44,4 %)	253 (80,8 %)
priemerná zmena v HIV-1 RNA log oproti východiskovej hodnote (log₁₀ kópií/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Priemerná zmena v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote^b	+174	+102	+170

^a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
^b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne u pacientov doposiaľ neliečených ART

Dôkaz účinnosti darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne je založený na analýze 192- týždňových údajov z randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdie fázy III ARTEMIS u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí doposiaľ neboli liečení antiretrovírusovou liečbou v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne s lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg denne (užívané dvakrát denne, alebo jedenkrát denne). Obe ramená používali fixný základný režim, ktorý pozostával z tenofovir disoproxil fumarátu 300 mg jedenkrát denne a emtricitabinu 200 mg jedenkrát denne.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie ARTEMIS:

ARTEMIS
	48. týždeň ^a			96. týždeň^b
Výsledky	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denne N=346	Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu)	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denne N=346	Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml^c Všetci pacienti	83,7 % (287)	78,3 % (271)	5,3 % (-0,5; 11,2)^d	79,0 % (271)	70,8 % (245)	8,2 % (1,7; 14,7)^d
S východiskovou HIV-RNA < 100 000	85,8 % (194/226)	84,5 % (191/226)	1,3 % (-5,2; 7,9)^d	80,5 % (182/226)	75,2 % (170/226)	5,3 % (-2,3; 13,0)^d
S východiskovou HIV-RNA ≥ 100 000	79,5 % (93/117)	66,7 % (80/120)	12,8 % (1,6; 24,1)^d	76,1 % (89/117)	62,5 % (75/120)	13,6 % (1,9; 25,3)^d
S východiskovým počtom buniek CD4+ < 200	79,4 % (112/141)	70,3 % (104/148)	9,2 % (-0,8; 19,2)^d	78,7 % (111/141)	64,9 % (96/148)	13,9 % (3,5; 24,2)^d
S východiskovým počtom buniek CD4+ ≥ 200	86,6 % (175/202)	84,3 % (167/198)	2,3 % (-4,6; 9,2)^d	79,2 % (160/202)	75,3 % (149/198)	4,0 % (-4,3; 12,2)^d
medián zmeny v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 10⁶/l)^e	137	141		171	188

^a Údaje založené na analýzach v 48. týždni
^b Údaje založené na analýzach v 96. týždni
^cImputácie na základe algoritmu TLOVR
^d Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
^e Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

V 48-týždňovej analýze sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom

/ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (OP, z angl. On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov 96-týždňovej liečby v štúdii ARTEMIS. Tieto výsledky boli zachované do 192. týždňa liečby v štúdii ARTEMIS.

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne u pacientov predtým liečených ART

ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne a darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a skríningové vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml.

Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48 týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe ramená použili optimalizovaný základný režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Výsledky	Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne + OBR N=296	Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml^a	72,1 % (212)	70,9 % (210)	1,2 % (-6,1; 8,5)^b
S východiskovou HIV-1 RNA (kópie/ml) < 100 000 ≥ 100 000	77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39)	73,2 % (194/265) 51 6 % (16/31)	4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7)
S východiskovým počtom buniek CD4+ (x 10⁶/l) ≥ 100 < 100	75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49)	72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38)	2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8)
S kmeňom HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Iné^c	70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29)	64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30)	6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3)
priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

^a Imputácie na základe algoritmu TLOVR
^bNa základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovede
^c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, a CRF06_CPX
^d Rozdiel stredných hodnôt
^e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

Darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne sa nemá používať u tých pacientov liečených ART, ktorí majú jednu alebo viac mutácií spojených s rezistenciou voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+ < 100 buniek x 10⁶/l (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje.

Pediatrickí pacienti

Pediatrickí pacienti vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART DIONE je otvorená štúdia fázy II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, toleranciu a účinnosť darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do menej ako 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART. Títo pacienti dostávali darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne spolu s inými antiretrovírusovými látkami. Virologická odpoveď bola definovaná ako pokles vírusového zaťaženia HIV-1 RNA v plazme o najmenej 1,0 log₁₀ oproti východiskovej hodnote.

DIONE
Výsledky v 48. týždni	Darunavir/ritonavir N = 12
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml^a	83,3 % (10)
CD4+ percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote^b	14
Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote^b	221
≥ 1,0 log₁₀ pokles vírusového zaťaženia v plazme oproti východiskovej hodnote	100 %

^a Imputácie na základe algoritmu TLOVR.
^b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

V otvorenej štúdii fázy II/III GS-US-216-0128 sa hodnotila účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika darunaviru 800 mg a kobicistátu 150 mg (podávané ako samostatné tablety) a najmenej 2 NRTI u 7 dospievajúcich predtým liečených virologicky suprimovaných pacientov infikovaných HIV-1 s telesnouhmotnosťou najmenej 40 kg. Pacienti boli na stabilnom antiretrovírusovom režime (najmenej 3 mesiace), ktorý pozostával z darunaviru podávaného s ritonavirom v kombinácii s dvoma NRTI. Pacienti prešli z ritonaviru na kobicistát 150 mg jedenkrát denne a pokračovali s darunavirom (N = 7) a dvoma NRTI.

Virologický výsledok u dospievajúcich s predchádzajúcou liečbou ART a s virologickou supresiou v 48. týždni
GS-US-216-0128
Výsledok v 48. týždni	Darunavir/kobicistát + najmenej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa FDA Snapshot Approach	85,7 % (6)
Medián percentuálnej zmeny CD4+ oproti východiskovej hodnote^a	-6,1 %
Medián zmeny počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote^a	-342 buniek/mm³

^a Bez imputácie (pozorované údaje).

Pre ďalšie výsledky klinických štúdií u dospelých pacientov liečených ART a pediatrických pacientov, pozri Súhrn charakteristických vlastností liekov Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg.

Gravidita a obdobie po pôrode

Darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát denne alebo 800/100 mg jedenkrát denne) v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii s 36 gravidnými ženami (18 v každej skupine) počas druhého a tretieho trimestra a po pôrode. Virologická odpoveď sa udržala počas trvania štúdie v oboch skupinách. U detí narodených 31 pacientkám, ktoré zotrvali na antivirotickej liečbe až do pôrodu, sa nevyskytol prenos z matky na dieťa. Nevyskytli sa žiadne nové klinicky významné zistenia týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym profilom bezpečnosti darunaviru/ritonaviru u dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného v kombinácii s kobicistátom alebo s ritonavirom sa skúmali u zdravých dospelých dobrovoľníkov a u pacientov infikovaných vírusom HIV-1.

Expozícia voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bola vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Vyššiu expozíciu voči darunaviru u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je možné vysvetliť na základe vyšších koncentrácií α₁- kyslého glykoproteínu (AAG) u pacientov infikovaných vírusom HIV-1, čo vedie k vyššej väzbe darunaviru na plazmatický AAG, a tým aj k vyšším koncentráciám tejto látky v plazme.

Darunavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A. Kobicistát a ritonavir inhibujú CYP3A, v dôsledku čoho sa výrazne zvyšujú plazmatické koncentrácie darunaviru.

Informácie o farmakokinetických vlastnostiach kobicistátu si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností kobicistátu.

Absorpcia

Darunavir sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní. Pri podávaní v kombinácii s ritonavirom v nízkej dávke sa maximálne plazmatické koncentrácie darunaviru obyčajne dosiahnu v priebehu 2,5 - 4 hodín.

Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg bola približne 37 %, pričom pri podávaní ritonaviru v dávke 100 mg dvakrát denne sa zvýšila približne na 82 %. Po jednorazovom perorálnom podaní darunaviru v dávke 600 mg v kombinácii s ritonavirom podávaným v dávke 100 mg dvakrát denne sa systémová expozícia voči darunaviru zvýšila 14-násobne (pozri časť 4.4).

Pri užívaní nalačno bola relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti kobicistátu alebo nízkej dávky ritonaviru nižšia ako pri užívaní lieku s jedlom. Z toho dôvodu sa tablety darunaviru musia užívať spolu s kobicistátom alebo s ritonavirom a jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu voči darunaviru.

Distribúcia

Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α₁-kyslý glykoproteín.

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD) a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l (stredný ± SD).

Biotransformácia

In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje prostredníctvom systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym ¹⁴C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

Eliminácia

Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym ¹⁴C sa 79,5 % rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne 15 hodín.

Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 74 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 20 kg preukázala, že dávky darunaviru/ritonaviru podávané v závislosti od telesnej hmotnosti, mali za následok expozíciu darunaviru porovnateľnú s expozíciou u dospelých pacientov užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom dvakrát denne u 14 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkovanie založené na telesnej hmotnosti viedlo k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 12 pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí neboli predtým liečení ART, ukázala, že dávka darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne viedla k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne. Z toho dôvodu sa rovnaké dávkovanie jedenkrát denne môže použiť u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg s predchádzajúcou liečbou bez mutácií spojených s rezistenciou voči darunaviru (DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru užívaného spolu s ritonavirom jedenkrát denne u 10 predtým liečených pediatrických pacientov vo veku 3 až < 6 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 14 kg až < 20 kg preukázala, že dávky odvodené od telesnej hmotnosti viedli k expozícii darunaviru, ktorá bola porovnateľná s expozíciou získanou u dospelých užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Farmakokinetické modelovanie a simulácia expozície darunaviru u pediatrických pacientov vo veku 3 až < 18 rokov navyše potvrdili expozície darunaviru, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách a umožnili určenie dávkovania darunaviru/ritonaviru jedenkrát denne v závislosti na telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 15 kg, ktorí buď predtým nedostávali liečbu ART alebo u predtým liečených pediatrických pacientov bez DRV-RAM* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom buniek CD4+ ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V.

Farmakokinetika darunaviru 800 mg podávaného súbežne s kobicistátom 150 mg u pediatrických pacientov sa skúmala u 7 dospievajúcich vo veku 12 až menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg v štúdii GS‑US‑216‑0128. Geometrický priemer expozície u dospievajúcich (AUC_tau) bol pri darunavire podobný a pri kobicistáte sa zvýšil o 19 % v porovnaní s expozíciami dosiahnutými u dospelých, ktorí dostávali darunavir v dávke 800 mg spolu s kobicistátom v dávke 150 mg v štúdii GS‑US‑216‑0130. Rozdiel pozorovaný pri kobicistáte sa nepovažoval za klinicky významný.

	Dospelí v štúdii GS-US-216-0130, 24. týždeň (Referencia)^a Priemer (% CV) GLSM	Dospievajúci v štúdii GS-US-216-0128, 10. deň (Test)^b Priemer (% CV) GLSM	Pomer GLSM (90 % CI) (Test/Referencia)
N	60^c	7
Farmakokinetický parameter DRV
AUC_tau (h.ng/ml)^d	81 646 (32,2) 77534	80 877 (29,5) 77 217	1,00 (0,79 – 1,26)
C_max (ng/ml)	7 663 (25,1) 7 422	7 506 (21,7) 7 319	0,99 (0,83 – 1,17)
C_tau (ng/ml)^d	1 311 (74,0) 947	1 087 (91,6) 676	0,71 (0,34 – 1,48)
Farmakokinetický parameter COBI
AUC_tau (h.ng/ml)^d	7 596 (48,1) 7 022	8 741 (34,9) 8 330	1,19 (0,95 – 1,48)
C_max (ng/ml)	991 (33,4) 945	1 116 (20,0) 1 095	1,16 (1,00 – 1,35)
C_tau (ng/ml)^d	32,8 (289,4) 17,2^e	28,3 (157,2) 22,0^e	1,28 (0,51 – 3,22)

^a Intenzívne farmakokinetické údaje z 24. týždňa od účastníkov, ktorí dostávali DRV 800 mg + COBI 150 mg.
^b Intenzívne farmakokinetické údaje z 10. dňa od účastníkov, ktorí dostávali DRV 800 mg + COBI 150 mg.
^c N = 59 pre AUC_tau a C_tau.
^d V štúdii GS-US-216-0128 sa na účely odhadu AUC_tau a C_tau použila koncentrácia pred podaním dávky (0 hodín) ako náhrada koncentrácie pri 24 hodinách.
^e N = 57 resp. N = 5 pre GLSM Ctau v štúdii GS-US-216-0130 resp. v štúdii GS-US-216-0128.

Starší ľudia

Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ≥ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli k dispozícii iba obmedzené údaje.

Pohlavie

Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá žiadny klinický význam.

Porucha funkcie obličiek

Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s ¹⁴C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.

Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 30 - 60 ml/min, n=20) nemá väčší vplyv na farmakoniketiku darunaviru u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním darunaviru užívaného s ritonavirom (600/100 mg dvakrát denne) sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru v plazme u subjektov s miernou (Childova-Pughova trieda A, n=8) a stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B, n=8) poruchou funkcie pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A) a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba darunavir užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Gravidita a obdobie po pôrode

Expozícia celkovému darunaviru a ritonaviru po užití darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu bola všeobecne nižšia počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode. V prípade neviazaného (t.j. aktívneho) darunaviru však boli farmakokinetické parametre menej znížené počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode z dôvodu zvýšenia neviazanej frakcie darunaviru počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode.

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode
Farmakokinetika celkového darunaviru (priemer ± SD)	Druhý trimester gravidity (n=12)^a	Tretí trimester gravidity (n=12)	Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=12)
C_max, ng/ml	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
AUC_12h, ng.h/ml	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
C_min, ng/ml	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216

^a n=11 pre AUC_12h

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode
Farmakokinetika celkového darunaviru (priemer ± SD)	Druhý trimester gravidity (n=17)	Tretí trimester gravidity (n=15)	Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=16)
C_max, ng/ml	4 964 ± 1505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
AUC_12h, ng.h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
C_min, ng/ml	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne počas druhého trimestra gravidity boli priemerné intra-individuálne hodnoty C_max, AUC_12h a C_min celkového darunaviru o 28 %, 26 % a 26 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty C_max, AUC_12h a C_min celkového darunaviru o 18 %, 16 % nižšie a o 2 % vyššie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

U žien užívajúcich darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne počas druhého trimestra gravidity boli priemerné intra-individuálne hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru o 33 %, 31 % a 30 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru o 29 %, 32 % a 50 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg jedenkrát denne počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru. U žien dostávajúcich darunavir/kobicistát počas druhého trimestra gravidity boli priemerné intra-individuálne hodnoty celkovej C_max, AUC_24h a C_min darunaviru o 49 %, 56 % a 92 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode; počas tretieho trimestra gravidity boli hodnoty celkovej C_max, AUC_24h a C_min darunaviru o 37 %, 50 % a 89 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode. Bola tiež výrazne znížená neviazaná frakcia, vrátane zníženia hladín C_min okolo 90 %. Hlavnou príčinou týchto nízkych expozícií je výrazné zníženie expozície kobicistátu v dôsledku indukcie enzýmu súvisiaceho s graviditou (pozri nižšie).

Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podaní darunaviru/kobicistátu 800/150 mg jedenkrát denne v rámci antivirotického režimu, počas druhého trimestra gravidity, tretieho trimestra gravidity a po pôrode
Farmakokinetika celkového darunaviru (priemer ± SD)	Druhý trimester gravidity (n=7)	Tretí trimester gravidity (n=6)	Obdobie po pôrode (6-12 týždňov) (n=6)
C_max, ng/ml	4 340 ± 1 616	4 910 ± 970	7 918 ± 2 199
AUC_24h, ng.h/ml	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9 879	99 613 ± 34 862
C_min, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1 538 ± 1 344

Expozícia kobicistátu bola počas gravidity nižšia, čo potenciálne vedie k zníženému posilneniu darunaviru. Počas druhého trimestra gravidity boli C_max, AUC_24h a C_min kobicistátu o 50 %, 63 % a 83 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode. Počas tretieho trimestra gravidity boli C_max, AUC_24h a C_min kobicistátu o 27 %, 49 % a 83 % nižšie, v tomto poradí, v porovnaní s obdobím po pôrode.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém, koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov v súvislosti s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.

Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii na potkanoch bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru v dávkach do 1 000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa u potkanov a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii s ritonavirom spôsobil zníženie prežívania mláďat, ktoré sa prejavilo nepriaznivou odpoveďou v 15. deň laktácie a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečiva u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení. U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir 23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) od 23. do 50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými, pozorovanými u dospelých potkanov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárné tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa považujú za obmedzené z hľadiska významnosti pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo vylučovanie hormónov štítnej žľazy, ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru 0,4- až 0,7-násobkom (myši) a 0,7- až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia).

Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch a mikronukleového testu u myší in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

oxid kremičitý, koloidný bezvodý
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
sodná soľ glykolátu škrobu
hypromelóza
stearát horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

3 roky
Čas použiteľnosti po prvom otvorení HDPE fľaše: 100 dní.

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

3 roky
Čas použiteľnosti po prvom otvorení HDPE fľaše: 90 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

PVC/PE/PVDC-Al blistrové balenie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Za studena spracované PVC/Al/OPA-Al blistrové balenie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Balenie s HDPE fľašou

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

PVC/PE/PVDC-Al blistrové balenie s obsahom 30 a 60 tabliet a 60 x 1 tabliet.
Za studena spracované PVC/Al/OPA-Al blistrové balenie s obsahom 30 a 60 tabliet a 60 x 1 tabliet.
Balenie s HDPE fľašou s PP skrutkovacím uzáverom s obsahom 60 a 100 tabliet.

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

PVC/PE/PVDC-Al blistrové balenie s obsahom 30 tabliet a 30 x 1 tabliet.
Za studena spracované PVC/Al/OPA-Al blistrové balenie s obsahom 30 tabliet a 30 x 1 tabliet.
Balenie s HDPE fľašou s PP skrutkovacím uzáverom s obsahom 30, 60 a 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart,
Dublin 15,
DUBLIN
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Darunavir Viatris 400 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1140/022
EU/1/16/1140/023
EU/1/16/1140/024
EU/1/16/1140/025
EU/1/16/1140/026
EU/1/16/1140/027
EU/1/16/1140/028
EU/1/16/1140/029

Darunavir Viatris 800 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1140/039
EU/1/16/1140/040
EU/1/16/1140/041
EU/1/16/1140/042
EU/1/16/1140/043
EU/1/16/1140/044
EU/1/16/1140/045

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. januára 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. septembra 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/ema/.

Posledná zmena: 23/08/2024

Darunavir Viatris 800 mg (Mylan) tbl flm (blis.PVC/PE/PVDC/Al) 1x30 ks

1. NÁZOV LIEKU

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

3. LIEKOVÁ FORMA

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

4.3 Kontraindikácie

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.5 Liekové a iné interakcie

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

4.8 Nežiaduce účinky

4.9 Predávkovanie

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

6.2 Inkompatibility

6.3 Čas použiteľnosti

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU