Diacomit 250 mg plu por (vre.papier/Al/PE) 1x60 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diacomit 250 mg prášok na perorálnu suspenziu vo vrecku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko obsahuje 250 mg stiripentolu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každé vrecko obsahuje 2,5 mg aspartámu, 500 mg disperzne sušenej tekutej glukózy a 2,4 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu

Svetloružový, kryštalický prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Diacomit je indikovaný spoločne s klobazámom a valproátom ako doplnková liečba refraktérnych, generalizovaných, tonicko-klonických záchvatov u pacientov s ťažkou myoklonickou epilepsiou dojčiat (severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI, Dravetovej syndróm), ak záchvaty nie sú primerane kontrolované klobazámom a valproátom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diacomit sa má podávať len pod kontrolou pediatra/pediatrického neurológa so skúsenosťami v diagnostike a liečbe epilepsie u dojčiat a detí.

Dávkovanie

Pediatrická populácia

Dávka stiripentolu sa vypočíta na základe mg/kg telesnej hmotnosti.

Denná dávka sa môže podávať v 2 alebo 3 rozdelených dávkach.

Začatie doplnkovej liečby stiripentolom by malo prebiehať postupne zvyšovaním dávok, až po dosiahnutie odporúčanej dávky 50 mg/kg/deň podávanej v kombinácii s klobazámom a valproátom.

Zvyšovanie dávky stiripentolu by malo byť postupné, pričom sa začína s 20 mg/kg/deň počas 1 týždňa, potom 30 mg/kg/deň počas 1 týždňa. Ďalšie zvyšovanie dávky závisí od veku:

• deťom mladším ako 6 rokov by sa mala podávať dodatočná dávka 20 mg/kg/deň v 3. týždni, čím sa za tri týždne dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň;
• deťom vo veku 6 až 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 10 mg/kg/deň, čím sa dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň za štyri týždne;
• deťom a dospievajúcim starším ako 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 5 mg/kg/deň, až po dosiahnutie optimálnej dávky na základe klinického posúdenia.

Odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň je odvodená z výsledkov dostupných klinických štúdií, bola to jediná dávka Diacomitu hodnotená v pivotných štúdiách (pozri časť 5.1).

Stiripentol musí byť vždy podávaný s jedlom, pretože v kyslom prostredí je veľmi rýchlo rozkladaný (napr. ak je vystavený žalúdočnej kyseline v prázdnom žalúdku).

Stiripentol sa nemá podávať súčasne s mliekom alebo mliečnymi výrobkami (jogurt, čerstvé syry, atď.), perlivými nápojmi, ovocnými šťavami alebo s jedlom a nápojmi, ktoré obsahujú kofeín alebo teofylín.

Deti vo veku do 3 rokov

Pivotné klinické hodnotenie stiripentolu bolo vykonané u detí so SMEI vo veku 3 rokov a starších. Klinické rozhodnutie použiť stiripentolu u detí so SMEI vo veku do 3 rokov sa musí vykonať na základe individuálneeho posúdenia báze pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. V tejto skupine mladších detí sa má doplnková liecba stiripentolom začať len vtedy, ak sa klinicky potvrdi diagnóza SMEI. (Pozri časť 5.1). Údaje o použití stiripentolu u detí vo veku do 12 mesiacov sú obmedzené. U týchto detí sa mástiripentol užívať pod prísnym lekárskym dozorom.

Pacienti vo veku ≥ 18 rokov

Na potvrdenie účinnosti v kategórii dospelých jedincov nebolo zozbierané dostatočné množstvo dlhodobých údajov. Liečba by mala pokračovať tak dlho, kým je možné pozorovať účinnosť.

Úpravy dávok iných antiepileptík používaných v kombinácii so stiripentolom

Napriek chýbajúcim rozsiahlym farmakologickým údajom o možných liekových interakciách, sa nasledujúce odporúčanie týkajúce sa úpravy dávky a schém dávkovania iných antiepileptických liekov podávaných spoločne so stiripentolom zakladá na klinickej skúsenosti.

• Klobazam

V pivotných štúdiách, keď sa začalo s použitím stiripentolu, denná dávka klobazamu bola 0,5 mg/kg/deň, obvykle podávaná v rozdelených dávkach, dvakrát denne. V prípade klinických prejavov nežiaducich reakcií alebo predávkovania klobazamu (t.j. ospanlivosti, hypotóniea podráždenosti u malých detí) bola denná dávka znížená každý týždeň o 25%. Asi dvoj- až troj-násobné zvýšenia plazmatických koncentráci klobazamu a päť-násobné zvýšenie pri norklobazame bolo hlásené pri súbežnom podávaní stiripentolu deťom s Dravetovej syndrómom.

• Valproát

Možnosť interakcie medzi stiripentolom a valproátom na úrovni metabolizmu sa považuje za zanedbateľnú, a preto po pridaní stiripentolu by nemala byť potrebná žiadna úprava dávky valproátu, okrem prípadov kvôli klinickej bezpečnosti. V pivotných štúdiách v prípade gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, ako bola strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti, bola denná dávka valproátu znížená každý týždeň asi o 30%.

Laboratórne nálezy mimo normy

V prípade zistenia odchýlok v krvnom obraze alebo testoch funkcie pečene, klinické rozhodnutie, či sa bude pokračovať v liečbe, alebo sa upraví dávka stiripentolu spolu s úpravou dávok klobazamu a valproátu, sa musí vykonat‘ na základe posúdenia individuálneho pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká (pozri časť 4.4).

Vplyv liekovej formy

Lieková forma vo vo vrecku má mierne vyššie hodnoty C_max ako kapsuly, a preto nie sú tieto liekové gormybioekvivalentné. Ak je potrebná zmena liekovej formy, v pripade problémov s toleranciou sa zmenu odporúča uskutočniť pod klinickým dohľadom (pozri časť 5.2).

Pacenti se poruchou funkce pečene a obličiek

Stiripentol sa neodporúča užívať u pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Prášok sa rozmieša v pohári vody a hneď po rozmiešaní sa vypije.
Informácie o interakcii stiripentolu s jedlom nájdete v časti 4.5.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkol‘vek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Nedávny výskyt psychóz ako epizódy delíria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Karbamazepín, fenytoín a fenobarbital

Tieto liečiv sa v liečbe Dravetovej syndrómu nesmú používať spoločne so stiripentolom. Denná dávka klobazamu a/alebo valproátu sa pri liečbe Diacomitom musí znížiť podľa nástupu neziaducich účinkov (pozri časť 4.2).

Rýchlosť rastu detí

Vzhľadom na častosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií na liečbu stiripentolom a valproátom (anorexia, strata chuti do jedla, nauzea, vracanie), sa musí starostlivo sledovať rýchlosť rastu u detí liečených touto kombináciou.

Krvný obraz

S podávaním stiripentolu, klobazamu a valproátu môže byť spojená neutropénia. Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť krvný obraz. Ak nie je klinicky určené inak, krvný obraz sa má kontrolovať každých 6 mesiacov.

Funkcia pečene

Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť funkcia pečene. Ak nie je klinicky určené inak, funkcia pečene sa má kontrolovať každých 6 mesiacov.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Vzhľadom nadostatok osobitných klinických údajov u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, sa stiripentol neodporúča používať u pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek (pozri časť 4.2).

Liečiv ovplyvňujúce enzýmy CYP

Stiripentol je inhibítorom enzýmov CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 a môže výrazne zvyšovať plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných týmito enzýmami a zvyšovať riziko nežiaducich reakcií. (Pozri časť 4.5). Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a pravdepodobne ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými liečivami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov.

Pediatrická populácia

Pivotné klinické štúdie nezahŕňali deti vo veku do 3 rokov. Preto sa odporúča, aby deti vo veku 6 mesiacov až 3 rokov boli pri liečbe stiripentolom starostlivo sledované.

Stiripentol prášok na perorálnu suspenziu vo vrecku obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. Predklinické ani klinické údaje o hodnotení použitia aspartámu u dojčiat mladších ako 12 týždňov nie sú k dispozícii. Preto môže byť škodlivý pre ľudí s fenylketonúriou. Pacienti so zriedkavou malabsorpciou glukózy a galaktózy by tento liek nemali užívať, pretože lieková forma obsahuje glukózu. Pretože aromatická zložka obsahuje malé množstvo sorbitolu, pacienti s dedičnými problémami intolerancie fruktózy by tento liek nemali užívať.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie s liekov pôsobiacich na stiripentol

Vplyv iných antiepileptických liekov na farmakokinetiku stiripentolu nie je úplne stanovený.

Vplyv makrolidov a azolových antimykotik (o ktorých sa vie, že sú inhibítormi CYP3A4 a substrátmi rovnakého enzýmu) na metabolizmus stiripentolu nie je známy. Podobne ani účinok stiripentolu na ich metabolizmus nie je známy.

Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možno ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými liečivami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov.

Účinok stiripentolu na enzýmy cytochrómu P450

Mnohé z týchto interakcií boli čiastočne potvrdené štúdiami in vitro a klinickými skúšaniam. Zvýšenie rovnovážnych koncentráci pri kombinovanom použití stiripentolu, valproátu a klobazamu je u dospelých a u detí podobné, hoci medzi jednotlivcami existuje významná variabilita.

Stiripentol v terapeutických koncentráciách značne inhibuje niekoľko izoenzýmov CYP450: napr. CYP 2C19, CYP2D6 a CYP 3A4. Ako dôsledok sa môžu očakávať farmakokinetické interakcie s inými liečivami na úrovni metabolizmu. Tieto interakcie môžu spôsobovať zvýšené systémové koncentrácie týchto liečiv, ktoré môžu viesť k zvýšeným farmakologickým účinkom a ku zvýrazneniu a nežiaducich reakcií.

Opatrnosť je nevyhnutná, ak klinické okolnosti vyžadujú kombináciu stiripentolu s liečivami metabolizovanými CYP2C19 (napr. citalopram, omeprazol) alebo CYP3A4 (napr. inhibítory HIV proteázy, antihistaminiká, ako je astemizol a chlórfeniramín, blokátory vápnikového kanála, statíny, perorálna antikoncepcia, kodeín) kvôli zvýšenému riziku nežiaducich reakcií (pozri ďalej časť o antiepileptických liekoch). Odporúča sa sledovanie plazmatických koncentrácií alebo nežiaducich účinkov. Môže byť potrebné zníženie dávky.

Súbežnej liečbe so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom sa treba vyhnúť, kvôli významne zvýšenému riziku vážnych nežiaducich účinkov.

Údaje o potenciálnej inhibícii CYP1A2 sú limitované, a preto sa interakcie s teofylínom a kofeínom nedajú vylúčiť z dôvodu zvýšených plazmatických koncentrácii teofylínu a kofeínu, ktorésa môžu vyskytnúť prostredníctvom inhibíciemetabolizmu v pečeni a potenciálne môžu viesť k toxicite. Použitie v kombinácii so stiripentolom sa neodporúča. Toto upozornenie sa neobmedzuje len na lieky, ale aj na vel‘ké množstvo jedál (napríklad: kola, čokoláda, káva, čaj a energetické nápoje) a výživových doplnlovpre deti: Pacient by nemal piť kolové nápoje, ktoré obsahujú veľké množstvá kofeínu alebo čokoládu, ktorá obsahuje stopové množstvá teofylínu (pozri časť 4.2).

Keďže stiripentol inhiboval CYP 2D6 in vitro v plazmatických koncentráciách, ktoré sa dosahujú pri klinickom použiti, lieči, ktoré sú metabolizované týmto izoenzýmom ako napr.: betablokátory (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresíva (fluoxetín, paroxetín, sertralín, imipramín, klomipramín), antipsychotiká (haloperidol), analgetiká (kodeín, dextrometorfán, tramadol) môžu na úrovni metabolizmu intergovat‘ so stiripentolom. Úprava dávky môže byť potrebná pri liečivá metabolizovaných CYP2D6 a takých, ktorých dávka sa individuálne titruje.

Potenciál interakcií stiripentolu s inými liekmi

Vzhľadom na nedostatok klinických údajov, optarnst‘ je potrebná pri nasledujúcich klinicky významných interakciách so stiripentolom:

Nevhodné kombinácie (je protrebné sa im vyhnúť, ak nie sú nevyhnutne potrebné)

• Námel’ové alkaloidy (ergotamín, dihydroergotamín)

Ergotizmus s možnou nekrózou končatín (inhibícia vylučovania ražného námeľových alkaloidov pečeňou).

• Cisaprid, halofantrín, pimozid, chinidín, bepridil

Zvýšené riziko srdcových arytmií a najmä typovtorsades de pointes/„wave burst“.

• Imunosupresíva (takrolimus, cyklosporín, sirolimus)

Zvýšená koncentrácia imunosupresív v krvi (znížená úroveň metabolizmus v pečeni).

• Statíny (atorvastatín, simvastatín, atď.)

Zvýšené riziko nežiaducich reakcií závislých od dávky, ako je napr. rabdomyolýza (znížený hepatálny metabolizmus liečiv na znižovanie cholesterolu).

Kombinácie vyžadujúce opatrenia

• Midazolam, triazolam, alprazolam

Zvýšené plazmatiché koncentrácie benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť kvôli zníženému metabolizmu v pečeni, čo vedie k nadmernej sedácii.

• Chlórpromazín

Stiripentol zvyšuje tlmiaci účinok chlórpromazínu na CNS.

• Účinky na iné antiepileptické lieky (AED)

Inhibícia CYP450 izoenzýmo CYP2C19 a CYP 3A4 môže spôsobovať farmakokinetické interakcie (inhibícia ich metabolizmu v pečeni) s fenobarbitalom, primidonóm, fenytoínom, karbamazepínom, klobazámom (pozri časť 4.2), valproátom (pozri časť 4.2), diazepamom (zvýšená myorelaxácia), etosuximidom a tiagabínom. Dôsledkom sú zvýšené plazmatické koncentrácie týchto antikonvulzív s možným rizikom predávkovania. Pri kombinácii iných antikonvulzív so stiripentolom sa odporúča klinické sledovanie plazmatických koncentráci iných antikonvulzív s možnými úpravami dávok.

• Topiramát

Vo francúzskom programe použitia stiripentolu nevyhnutných „compassionate use“, bol topiramát pridaný k stiripentolu, klobazamu a valproátu v 41% z 230 prípadov. Na základe klinických pozorovaní tejto skupiny pacientov neexistuje dôvod, aby sa navrhla zmena dávky topiramátu a dávkovacích schém, ak sa súbežne podáva so stiripentolom.

Predpokladá sa, že pri topiramáte by nemalo dôjsť ku kompetitívnej inhibícii CYP2C19, pretože to pravdepodobne vyžaduje plazmatické koncentrácie 5-15 – násobne vyššie, ako sú plazmatické koncentrácie dosiahnuté pri štandardne odporúčaných dávkach a dávkovacich schéma topiramátu.

• Levetiracetam

Levetiracetam sa iba v malej miere metablizuje v pečeni. Ako dôsledok toho sa nepredpokladá žiadna farmakokinetická lieková interakcia medzi stiripentolom a levetiracetamom na úrovni metabolizmu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziko spojené s epilepsiou a antiepileptickými liekmi

Bolo preukázané, že v potomstve žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva- až trikrát vyššia, ako je úroveň okolo 3% v celkovej populácii. Napriek iným faktorom, napr. možným vplyvom epilepsie, dostupné dôkazy naznačujú, že toto zvýšenie je vo veľkej miere spôsobené liečbou. Zvýšenie malformácií v liečenej populácii bolo zistené v súvislosti s polyterapiou.

Účinná liečba epilepsie sa však nesmie počas gravidity prerušovať, keďže zhoršenie ochorenia môže byť škodlivé pre matku aj pre plod.

Riziko spojené so stiripentolom

Nie sú dostupné žiadne údaje o tehotenstvách vystavených pôsobeniu liečivu. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na graviditu, vývin plodu, pôrod ani postnatálny vývin v dávkach, ktoré nie sú toxické pre matku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na indikácie lieku sa podávanie stiripentolu počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku nepredpokladá. Klinické rozhodnutie použiť stiripentol počas gravidity sa musí vykonať na základe posúdenia individuálnej pacientky, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. Pri predpisovaní lieku tehotným ženám je potrebná opatrnosť a odporúča sa používať účinné metódy antikoncepcie.

Dojčenie

Keďže neboli vykonané štúdie vylučovania liečiva do ľudského materského mlieka, a vzhľadom na to, že u kôz stiripentol voľne prechádza z plazmy do mlieka, dojčenie sa počas liečby neodporúča. V prípade, že liečba stiripentolom pokračuje počas dojčenia, dojčené dieťa sa musí dôkladne sledovať pre potenciálne nežiaduce účinky.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nebol zistený žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje, nie je známe žiadne potenciálne riziko pre ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Stiripentol má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobiť závraty a ataxiu. Pacienti musia byť upozornení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nezískajú dostatočné skúsenosti na posúdenie, či to nepriaznivo ovplyvňuje ich schopnosti (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi účinkami stiripentolu sú anorexia, úbytok hmotnosti, nespavosť, ospalosť, ataxia, hypotónia a dystónia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na popísanie výskytu nežiaducich reakcií sa najčastejšie používajú nasledovné frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000, zahŕňajúce jednotlivé prípady), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti.

*Údaje o trombocytopénii vychádzajú z klinických skúšaní a skúsenosti po uvedení lieku na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Mnohé z horeuvedených nežiaducich reakcií sú často spôsobené zvýšením plazmatických koncentráci iných antikonvulzív (pozri časti 4.4 a 4.5) a môžu ustúpiť, ak sa zníži dávka týchto liekov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Údaje o klinickom predávkovaní nie sú k dispozícii. Liečba je podporná (symptomatické opatrenia na jednotkách intenzívnej starostlivosti).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX17

Mechanizmus účinku

Na zvieracích modeloch stiripentol pôsobí proti záchvatom vyvolaným elektrickým výbojom, pentetrazolom a bikukulínom. Na základe modelov na hlodavcoch sa predpokladá, že stiripentol zvyšuje koncentrácie kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) – hlavného inhibičného neurotransmitera v mozgu cicavcov. Pravdepodobne k tomu dochádza pri inhibícii vychytávania GABA zo synaptických štrbín a/alebo inhibíciou GABA-transaminázy. Bolo tiež preukázané, že stiripentol zvyšuje prenos sprostredkovaný receptormi GABAA v hipokampe mladých potkanov a zvyšuje priemernú dĺžku otvorenia (ale nie frekvenciu otvárania) chloridových kanálov tvorených receptormi GABAA mechanizmom podobným pôsobeniu barbiturátov. Stiripentol potencuje účinnosť iných antikonvulzív, ako sú karbamazepín, valproan sodný, fenytoín, fenobarbital a mnohé benzodiazepíny, ako dôsledok farmakokinetických interakcií. Sekundárny účinok stiripentolu sa zakladá najmä na inhibícii metabolizmu prostredníctvom niektorých izoenzýmov, obzvlášť CYP450 3A4 a 2C19, zapojených do metabolizmu iných antiepileptických liekov v pečeni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pivotné klinické hodnotenie stiripentolu bolo vykonané u detí so SMEI vo veku 3 rokov a starších.

Francúzsky program použitia v nevyhnutných prípadoch „compassionate use“ zahŕňal deti od veku 6 mesiacov, pretože diagnózaDravetovej syndróm sa u niektorých pacientov dá potvrdiť až v tomto veku. Klinické rozhodnutie použiť Diacomit u detí so SMEI mladších ako 3 roky sa musí vykonať na základe posúdenia individuálneho pacienta, pričom sa majú vziať do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. (Pozri časť 4.2).

41 detí so SMEI bolo zahrnutých do randomizovaného, placebom kontrolovaného „add on“ skúšania. Po začiatočnej fáze trvajúcej 1 mesiac boli k valproátu a klobazamu pridané placebo (n=20) alebo stiripentol (n=21) počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej 2 mesiace. Pacienti potom dostávali stiripentol bez zaslepenia. Ako respondéri boli označení pacienti, ktorí mali počas druhého mesiaca dvojito zaslepenej fázy viac ako 50%-né zníženie frekvencie klonických (alebo tonicko-klonických) záchvatov v porovnaní so začiatočnou fázou skúšania. 15 (71%) pacienti boli respondéri (vrátane deviatich bez klonických alebo tonicko-klonických záchvatov),iba jeden z nich bol na placebe (5%) (nikto nebol bez záchvatov; stiripentol 95% IS 52,1-90,7 oproti placebu 0-14,6). 95% IS rozdielu bol 42,2-85,7. Percentuálny podiel zmeny od začiatočnej fázy skúšania bol vyšší pre stiripentol (-69%) ako pre placebo (+7%), p<0,0001. 21 pacientov, ktorí dostávali stiripentol, malo mierne nežiaduce účinky (ospanlivosť, strata chuti do jedla) v porovnaní s ôsmimi, ktorí dostávali placebo, pričom nežiaduce účinky odzneli, ak sa dávka súbežne podávaného liečiva znížila v 12 z 21 prípadov (Chiron et al, Lancet, 2000).

Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií podporujúce klinickú bezpečnosť stiripentolu podávaného v denných dávkach vyšších ako 50 mg/kg/deň. Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií podporujúce použitie stiripentolu v monoterapii pri liečbe Dravetovej syndrómu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nasledujúce farmakokinetické vlastnosti stiripentolu boli získané zo štúdií u dospelých zdravých dobrovoľníkov a dospelých pacientov.

Absorpcia

Stiripentol sa rýchlo absorbuje, čas dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie je asi 1,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť stiripentolu nie je známa, keďže intravenózna lieková forma sa neskúšala. Liečivo sa dobre absorbuje po perorálnom podaní, keďže väčšina perorálnej dávky sa vylučuje močom.

Relatívna biologická dostupnosť medzi kapsulami a práškom na perorálnu suspenziu vo vrecku bola skúmaná u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia po jednorazovej dávke 1 000 mg podanej perorálne. Obe liekové formy boli bioekvivalentné v rámci hodnôt AUC, ale nie C_max. C_max pre liekovú formu vo vrecku bola mierne vyššia (23%) v porovnaní s kapsulami a tým sa nesplinili kritériá pre stanovenie bioekvivalencie.Hodnota T_max bola podobná pre obe liekové formy. Pri prechode z kapsúl s obsahom stiripentolu na prášok na perorálnu suspenziu vo vrecku sa odporúča klinický dohľad.

Distribúcia

Stiripentol sa významne viaže na cirkulujúce plazmatické proteíny (asi 99%).

Eliminácia

Systémová expozícia stiripentolu sa zvyšuje oveľa výraznejšie, ako je úmerné dávke. Plazmatický klírens sa významne znižuje pri vysokých dávkach; klesá asi od 40 l/kg/deň pri dávke 600 mg/deň na asi 8 l/kg/deň pri dávke 2 400 mg. Klírens klesá po opakovanom podaní stiripentolu, pravdepodobne kvôli inhibícii izoenzýmov cytochrómu P450 zodpovedných za jeho metabolizmus. Eliminačný polčas bol v rozsahu 4,5 hodiny až 13 hodín, zvyšuje sa s dávkou.

Biotransformácia

Stiripentol sa extenzívne metabolizuje, v moči bolo zistených 13 rôznych metabolitov. Hlavnými metabolickými procesmi sú demetylenácia a glukuronidácia, hoci zapojené enzýmy zatiaľ neboli presne identifikované.

Na základe štúdií in vitro sa za hlavné pečeňové izoenzýmy cytochrómu P450 zapojené do metabolizme fázy 1 považujú CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminácia

Väčšina stiripentolu sa vylučuje obličkami.

Väčšina (73%) metabolitov stiripentolu po akútnom perorálnom podaní sa vylúčila močom, zvyšných 13-24% sa vylúčilo stolicou ako nezmenené liečivo.

Farmakokinetická štúdia u detí a dospievajúcich

U 35 detí s Dravetovej syndrómom liečených stiripentolom a dvomi liečivami - valproátom a klobazámom, o ktorých nie je známe, že by ovplyvňovali farmakokinetiku stiripentolu, bola vykonaná populačná farmakolokinetická štúdia. Priemerný vek bol 7,3 rokov (rozsah: 1 až 17,6 rokov) a priemerná denná dávka stiripentolu bola 45,4 mg/kg/deň (rozsah: 27,1 až 89,3 mg/kg/deň) podávaná v dvoch alebo troch dávkach.

Údaje boli prenesené do jednokompartmentového modelu s absorpciou prvého poriadku a eliminačnými procesmi. Populačný odhad absorpčnej rýchlosti - konštanty Ka bol 2,08 h-1 (štandardná odchýlka od náhodného efektu = 122 %). Klírens a distribučný objem súvisel s telesnou hmotnosťou podľa alometrického modelu s exponentmi 0,433 a 1 v uvedenom poradí: so zvýšujúcou sa telesnou hmotnosťou od 10 do 60 kg sa zdanlivý perorálny klírens zvýšilod 2,60 do 5,65 l/h a zdanlivý distribučný objem od 32,0 do 191,8 l. Dôsledkom bolo predĺženie eliminačného polčasu z 8,5 h (pre 10 kg) na 23,5 h (pre 60 kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity na zvieratách (potkany, opice, myši) neodhalili žiadny konkrétny typ toxicity, okrem zväčšenia pečene spojeného s hepatocelulárnou hypertrofiou, ktoré sa vyskytovalo, ak sa hlodavcom aj nehlodavcom podávali vysoké dávky stiripentolu. Tento nález sa považuje za spôsob adaptácie na vysokú metabolickú záťaž pečene. Stiripentol nebol v testoch na potkanoch a králikoch teratogénny; ale v jednej štúdii na myšiach, avšak nie v iných podobných štúdiách, bol pozorovaný nízky výskyt rázštepu podnebia pri dávke toxickej pre matku (800 mg/kg/deň). Tieto štúdie na myšiach a králikoch boli vykonané pred zavedením požiadaviek správnej laboratórnej praxe. Štúdie fertility a celkových reprodukčných vlastností a pred- a postnatálneho vývinu na potkanoch boli bez výskytu nepriaznivých udalostí, s výnimkou mierneho zníženia prežívania mláďat živených matkami reagujúcich na toxické účinky stiripentolu v dávke 800 mg/kg/deň (pozri časť 4.6). Štúdie genotoxicity nezistili žiaden mutagénny ani klastogénny účinok.

Štúdie karcinogenity boli u potkanov negatívne. U myší sa zistilo iba malé zvýšenie výskytu hepatálnych adenómov a karcinómov, a to u zvierat liečených 200 alebo 600 mg/kg/deň počas 78 týždňov, ale nie u tých, ktorým podávali dávku 60 mg/kg/deň. Z hľadiska nedostatku údajov o genotoxicite stiripentolu a dobre definovanej, osobitnej vnímavosti myšacej pečene na tvorbu nádorov kvôli indukcii hepatálnych enzýmov, tento nález nepredstavuje riziko tvorby nádorov u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidón 
Karboxymetylškrob, sodná soľ 
Tekutá glukóza, disperzne sušená
Erytrozín (E127)
Oxid titaničitý (E 171)
Aspartám (E951)
Aróma tutti frutti (obsahuje sorbitol)
Karmelóza, sodná soľ
Hydroxyetylcelulóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecká sú zložené z filmu z papiera/hliníka/polyetylénu.

Škatule s 30, 60 a 90 vreckami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, Francúzsko.

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

EU/1/06/367/007-9

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 04. január 2007

Dátum predĺženia registrácie: 20. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 17/07/2024