Entyvio 300 mg plc ifc 300 mg (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Entyvio 300 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 300 mg vedolizumabu.

Po rekonštitúcii obsahuje každý mililiter 60 mg vedolizumabu.

Vedolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 produkovaná vo vaječníkových bunkách čínskeho škrečka (Chinese hamster ovary, CHO) pomocou technológie rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu.

Biely alebo belavý lyofilizovaný koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Ulcerózna kolitída

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

Crohnova choroba

Entyvio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej formy aktívnej Crohnovej choroby u dospelých pacientov, ktorí mali na konvenčnú liečbu alebo na liečbu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (tumour necrosis factor alpha, TNFα) neprimeranú odpoveď, alebo u ktorých došlo k strate odpovede, alebo ktorí neznášali takúto liečbu.

Pouchitída

Entyvio je indikované na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou aktívnej chronickej pouchitídy, ktorí podstúpili proktokolektómiu a análnu anastomózu ileálneho púzdra vytvoreného kvôli ulceróznej kolitíde a mali neprimeranú alebo u nich došlo k strate odpovede na liečbu antibiotikami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba má začať a prebiehať pod dohľadom odborných zdravotníckych pracovníkov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby alebo pouchitídy (pozri časť 4.4). Pacientom je potrebné dať písomnú informáciu pre používateľa.

Dávkovanie

Ulcerózna kolitída

Odporúčaný dávkovací režim intravenózne podávaného vedolizumabu je 300 mg podaného intravenóznou infúziou v 0., 2. a 6. týždeň a potom každých 8 týždňov.

Liečba u pacientov s ulceróznou kolitídou sa má ukončiť, ak sa do 10. týždňa nepozorovali žiadne dôkazy prínosu liečby (pozri časť 5.1).

Zvýšenie frekvencie dávkovania intravenózne podávaného vedolizumabu na 300 mg každé 4 týždne môže byť prínosom u niektorých pacientov, u ktorých došlo k zníženiu odpovede.

U pacientov, ktorí reagovali na liečbu vedolizumabom, možno podávanie kortikosteroidov znížiť a/alebo prerušiť, v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.

Opakovaná liečba

Ak sa liečba preruší a je potrebné liečbu intravenózne podávaného vedolizumabu obnoviť, je možné zvážiť dávkovanie každé 4 týždne (pozri časť 5.1). Obdobie prerušenia liečby v klinických skúšaniach trvalo až 1 rok. Počas opakovanej liečby vedolizumabom došlo k obnoveniu účinnosti bez zjavného zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií alebo reakcií súvisiacich s podaním infúzie (pozri časť 4.8).

Crohnova choroba

Odporúčaný dávkovací režim intravenózne podávaného vedolizumabu je 300 mg podaného intravenóznou infúziou v 0., 2. a 6. týždeň a potom každých 8 týždňov.

Dávka intravenózne podávaného vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre pacientov s Crohnovou chorobou, u ktorých nebola pozorovaná odpoveď (pozri časť 4.4). V liečbe reagujúcich pacientov sa má pokračovať každých 8 týždňov, počnúc 14. týždňom. Ak sa do 14. týždňa nepozorovali žiadne dôkazy prínosu liečby, liečba pacientov s Crohnovou chorobou sa má ukončiť (pozri časť 5.1).

Zvýšenie frekvencie dávkovania intravenózne podávaného vedolizumabu na 300 mg každé 4 týždne môže byť prínosom pre niektorých pacientov, u ktorých došlo k zníženiu odpovede.

U pacientov, ktorí reagovali na liečbu vedolizumabom, možno podávanie kortikosteroidov znížiť a/alebo prerušiť, v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.

Opakovaná liečba

Ak sa liečba preruší a je potrebné liečbu intravenózne podávaného vedolizumabu obnoviť, je možné zvážiť dávkovanie každé 4 týždne (pozri časť 5.1). Obdobie prerušenia liečby v klinických skúšaniach trvalo až 1 rok. Počas opakovanej liečby vedolizumabom došlo k obnoveniu účinnosti bez zjavného zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií alebo reakcií súvisiacich s podaním infúzie (pozri časť 4.8).

Pouchitída

Odporúčaný dávkovací režim intravenózne podávaného vedolizumabu je 300 mg podaného intravenóznou infúziou v 0., 2. a 6. týždeň a potom každých 8 týždňov.

Liečba vedolizumabom sa má začať paralelne so štandardnou liečbou antibiotikami (napr. štvortýždňová liečba ciprofloxacínom) (pozri časť 5.1).

Ak sa do 14 týždňov liečby vedolizumabom nepozoruje žiadny dôkaz terapeutického prínosu, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Opakovaná liečba

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o opakovanej liečbe pacientov s pouchitídou.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebné upraviť dávkovanie. Populačné farmakokinetické analýzy nepreukázali žiadny vplyv veku (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Vedolizumab sa neskúmal u týchto skupín pacientov. Nie je možné stanoviť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť vedolizumabu u detí vo veku od 0 do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Entyvio 300 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu je určený len na intravenózne použitie. Pred intravenóznym podaním sa má rekonštituovať a ďalej nariediť.

Entyvio 300 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa podáva ako intravenózna infúzia počas 30 minút. Pacientov je potrebné počas infúzie a po infúzii monitorovať (pozri časť 4.4).

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne závažné infekcie, ako sú tuberkulóza (TBC), sepsa, cytomegalovírusová infekcia, listerióza, a oportúnne infekcie, ako je progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Intravenózne podávaný vedolizumab sa má podávať v prostredí, kde podmienky na zdravotnú starostlivosť umožňujú zvládnutie akútnych alergických reakcií vrátane anafylaxie, ak sa vyskytnú. Pri intravenóznom podávaní vedolizumabu majú byť k dispozícii vhodné spôsoby na monitorovanie a okamžitá zdravotnícka pomoc. Všetci pacienti musia byť počas každej infúzie nepretržite sledovaní. Počas prvých 2 infúzií je potrebné ich sledovať tiež počas približne 2 hodín po ukončení infúzie kvôli prejavom a príznakom akútnej precitlivenosti. V prípade všetkých následných infúzií je potrebné pacientov sledovať počas približne 1 hodiny po ukončení infúzie.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou a reakcie z precitlivenosti

V klinických štúdiách boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (infusion-related reactions, IRR) a príznaky precitlivenosti, z ktorých väčšina bola mierna až stredne ťažká (pozri časť 4.8).

Ak dôjde k ťažkej IRR, anafylaktickej reakcii alebo inej ťažkej reakcii, je potrebné okamžite prerušiť podávanie Entyvia a začať vhodnú liečbu (napr. adrenalínom a antihistaminikami) (pozri časť 4.3).

Ak dôjde k miernej až stredne ťažkej IRR, možno znížiť rýchlosť infúzie alebo prerušiť infúziu a začať vhodnú liečbu. Keď ustúpi mierna alebo stredne ťažká IRR, pokračujte s infúziou. Lekári majú zvážiť premedikáciu (napr. antihistaminikami, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom) pred ďalšou infúziou u pacientov s anamnézou miernej až stredne ťažkej IRR na vedolizumab s cieľom minimalizovať riziko pre pacienta (pozri časť 4.8).

Infekcie

Vedolizumab je antagonista integrínov selektívnych pre črevá, u ktorého nebola zistená systémová imunosupresívna aktivita (pozri časť 5.1).

Lekári si majú byť vedomí možného zvýšeného rizika oportúnnych infekcií alebo infekcií, pre ktoré je črevo ochrannou bariérou (pozri časť 4.8). Liečba vedolizumabom sa nemá začať u pacientov s aktívnymi, závažnými infekciami, až kým sa tieto infekcie nezvládnu, a lekári majú zvážiť pozastavenie liečby u pacientov, u ktorých prepukla závažná infekcia počas dlhodobej liečby vedolizumabom. Potrebná je opatrnosť pri zvažovaní použitia vedolizumabu u pacientov s kontrolovanou závažnou chronickou infekciou alebo s anamnézou opakovaných závažných infekcií. Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska výskytu infekcií pred liečbou, počas liečby a po nej.

Vedolizumab je kontraindikovaný u pacientov s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby vedolizumabom pacienti musia byť vyšetrení na tuberkulózu v súlade s miestnymi požiadavkami. Ak je diagnostikovaná latentná tuberkulóza, pred začatím liečby vedolizumabom sa musí začať vhodná liečba antituberkulotikami v súlade s miestnymi odporúčaniami. U pacientov, ktorým bola diagnostikovaná TBC počas liečby vedolizumabom, sa má liečba vedolizumabom prerušiť až do odznenia infekcie TBC.

Niektoré antagonisty integrínov a niektoré systémové imunosupresíva sú spájané s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML), čo je zriedkavá a často smrteľná oportúnna infekcia zapríčinená JC (John Cunningham) vírusom. Väzbou na integrín α₄β₇, exprimovaný na lymfocytoch osídľujúcich črevá, vedolizumab vykazuje imunosupresívny účinok špecifický pre črevá. Aj keď nebol zaznamenaný žiadny systémový imunosupresívny účinok u zdravých účastníkov štúdie, celkové imunosupresívne účinky u pacientov so zápalovými ochoreniami čriev nie sú známe.

Zdravotnícki pracovníci by mali sledovať u pacientov liečených vedolizumabom novovznikajúce alebo zhoršujúce sa neurologické prejavy a príznaky a zvážiť odporúčanie pacienta na neurologické vyšetrenie, ak sa vyskytnú. Ak existuje podozrenie na PML, liečba vedolizumabom sa musí pozastaviť; ak sa podozrenie potvrdí, liečba sa musí natrvalo ukončiť.

Malignity

U pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou je zvýšené riziko malignít. Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť riziko malignít (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce a súbežné používanie biologických liekov

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní vedolizumabu u pacientov, ktorí predtým dostávali natalizumab alebo rituximab. Ak sa uvažuje o použití vedolizumabu u týchto pacientov, je potrebné postupovať opatrne.

Pacienti, ktorí predtým užívali natalizumab, majú zvyčajne počkať najmenej 12 týždňov pred začatím liečby vedolizumabom, ak pacientov klinický stav neindikuje inak.

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní týkajúce sa súbežného používania vedolizumabu s biologickými imunosupresívami. U týchto pacientov sa preto používanie vedolizumabu neodporúča.

Živé a perorálne vakcíny

V placebom kontrolovanej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch jedna 750 mg dávka vedolizumabu neznížila mieru ochrannej imunity voči vírusu hepatitídy B u účastníkov štúdie, ktorí boli očkovaní do svalu 3 dávkami rekombinantného povrchového antigénu hepatitídy B. Účastníci, ktorí dostali vedolizumab, mali nižšiu mieru sérokonverzie po podaní perorálnej inaktivovanej vakcíny proti cholere. Účinok na iné perorálne a nosové vakcíny nie je známy. Odporúča sa, aby sa pred začatím liečby vedolizumabom u všetkých pacientov aktualizovali všetky imunizácie v súlade s platnými imunizačnými smernicami. Pacienti liečení vedolizumabom môžu pokračovať v liečbe neživými vakcínami. Neexistujú žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených vedolizumabom. Chrípková vakcína sa má podávať injekčne, v súlade s rutinnou klinickou praxou. Ostatné živé vakcíny sa môžu podávať súbežne s vedolizumabom len vtedy, ak ich prínos výrazne prevažuje nad rizikom.

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe

Indukcia remisie pri Crohnovej chorobe môže u niektorých pacientov trvať až 14 týždňov. Príčiny nie sú úplne známe a je možné, že súvisia so spôsobom účinku. Toto je potrebné vziať do úvahy hlavne u pacientov so závažným aktívnym ochorením pred začatím liečby, ktorí neboli v minulosti liečení antagonistami TNFα (pozri tiež časť 5.1).

Exploračné analýzy z klinických skúšaní podskupín pacientov s Crohnovou chorobou naznačujú, že vedolizumab podávaný pacientom, ktorí nie sú súbežne liečení kortikosteroidmi, môže byť menej účinný pre vznik remisie Crohnovej choroby v porovnaní s pacientmi, ktorí už súbežne dostávali kortikosteroidy (bez ohľadu na súbežné podávanie imunomodulátorov, pozri časť 5.1).

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Vedolizumab sa skúmal u dospelých pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou so súbežným podávaním kortikosteroidov, imunomodulátorov (azatioprin, 6-markaptopurín a metotrexát) a aminosalicylátov. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že súbežné podávanie týchto látok nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vedolizumabu.

U dospelých pacientov s pouchitídou sa vedolizumab podával súbežne s antibiotikami (pozri časť 5.1).

Farmakokinetika vedolizumabu sa u pacientov s pouchitídou neskúmala (pozri časť 5.2). Účinok vedolizumabu na farmakokinetiku bežne súbežne používaných liekov sa neskúmala.

Vakcinácie

Živé vakcíny, najmä živé perorálne vakcíny, je potrebné používať opatrne, ak sa súbežne s nimi podáva vedolizumab (pozri časť 4.4).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať primeranú antikoncepciu na zabránenie gravidity a pokračovať v jej používaní aspoň počas 18 týždňov od poslednej liečby.

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vedolizumabu u gravidných žien.

V malej prospektívnej pozorovacej štúdii bola miera výskytu závažných vrodených defektov 7,4 % u 99 žien s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou liečených vedolizumabom a 5,6 % u 76 žien s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou liečených inými biologickými liečivami (upravené relatívne riziko (RR) 1,07, 95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,33; 3,52).

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhnúť sa používaniu vedolizumabu počas gravidity, ak prínos jasne neprevažuje nad akýmkoľvek možným rizikom pre matku aj plod.

Dojčenie

Vedolizumab sa zistil v ľudskom materskom mlieku. Účinky vedolizumabu na dojčené deti a na tvorbu mlieka nie sú známe. V štúdii týkajúcej sa laktácie zameranej len na koncentráciu prítomného vedolizumabu v materskom mlieku u laktujúcich žien s aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou dostávajúcich vedolizumab, bola koncentrácia vedolizumabu v ľudskom materskom mlieku približne 0,4 % až 2,2 % sérovej koncentrácie u matky získanej z historických štúdií vedolizumabu. Odhadovaná denná dávka vedolizumabu užitá dojčaťom bola 0,02 mg/kg/deň, čo je približne 21 % priemernej materskej dennej dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti.

Pri používaní vedolizumabu u dojčiacich žien sa má zvážiť prínos liečby pre matku a možné riziko pre dojča.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch vedolizumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na plodnosť u mužov a žien neboli formálne vyhodnotené v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vedolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže u malého počtu pacientov boli hlásené závraty.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (ako napríklad nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, chrípka a sinusitída), bolesť hlavy, nauzea, horúčka, únava, kašeľ, bolesť kĺbov.

U pacientov liečených vedolizumabom boli tiež hlásené reakcie spojené s infúziou (s príznakmi ako je napríklad dýchavičnosť, bronchospazmus, žihľavka, sčervenanie, vyrážka a zvýšený krvný tlak a srdcová frekvencia).

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nasledovný zoznam nežiaducich reakcií sa zakladá na skúsenostiach z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh a je uvedený podľa tried orgánových systémov. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v nasledujúcich frekvenčných kategóriách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba), sa u 4 % pacientov liečených intravenózne podávaným vedolizumabom a u 3 % pacientov liečených placebom vyskytla nežiaduca reakcia, ktorú skúšajúci definoval ako reakciu súvisiacu s podaním infúzie (infusion-related reaction, IRR) (pozri časť 4.4). Žiadny individuálny preferovaný termín, ktorý bol hlásený ako IRR, sa nevyskytol vo frekvencii vyššej ako 1 %. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou bola miernej alebo stredne závažnej intenzity a < 1 % viedlo k prerušeniu študijnej liečby. Pozorované IRR zvyčajne ustúpili bez zásahu alebo s minimálnym zásahom po infúzii. K väčšine reakcií súvisiacich s infúziou došlo počas prvých 2 hodín. Z pacientov, u ktorých došlo k reakciám súvisiacim s infúziou, tí pacienti, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab, mali viac reakcií súvisiacich s infúziou počas prvých 2 hodín ako pacienti s reakciami súvisiacimi s infúziou, ktorí dostali placebo. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou nebola závažná a vyskytla sa počas infúzie alebo počas prvej hodiny po ukončení infúzie.

Jedna závažná nežiaduca reakcia IRR bola hlásená u pacienta s Crohnovou chorobou počas druhej infúzie (hlásené príznaky boli dýchavičnosť, bronchospazmus, žihľavka, sčervenanie, vyrážka a zvýšený krvný tlak a srdcová frekvencia) a bola úspešne zvládnutá prerušením infúzie a liečbou antihistaminikom a intravenóznym hydrokortizónom. U pacientov, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni a následne placebo, nebolo pozorované žiadne zvýšenie miery výskytu IRR po opakovanej liečbe intravenózne podávaným vedolizumabom po strate odpovede.

V kontrolovanej štúdii EARNEST (pouchitída) s intravenózne podávaným vedolizumabom sa hlásili reakcie z precitlivenosti vrátane IRR u 3 z 51 účastníkov štúdie (5,9 %) v skupine s vedolizumabom a u 2 z 51 účastníkov (3,9 %) v skupine s placebom. Individuálne preferované termíny zahŕňali vredy v ústach, opuch, periférny edém, nepríjemný pocit na hrudníku, asténia, akútne poškodenie obličiek, obštrukčnú poruchu dýchacích ciest a sčervenanie. Všetky príhody sa hlásili ako miernej až stredne závažnej intenzity, žiadna sa nepovažovala za závažnú a žiadna neviedla k ukončeniu štúdie.

Infekcie

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera infekcií 0,85 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,70 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Infekcie pozostávali hlavne z nazofaryngitídy, zápalu horných dýchacích ciest, sinusitídy a infekcií močových ciest. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe vedolizumabom.

V kontrolovaných štúdiách GEMINI 1 a 2 s intravenózne podávaným vedolizumabom bola miera závažných infekcií 0,07 na pacienta na rok u pacientov liečených vedolizumabom a 0,06 na pacienta na rok u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. S postupom času nedošlo k žiadnemu významnému nárastu miery závažných infekcií.

V kontrolovanej štúdii EARNEST (pouchitída) s intravenózne podávaným vedolizumabom sa iba u 1 z 51 účastníkov štúdie (2,0 %) v skupine s vedolizumabom vyskytla závažná infekcia, gastroenteritída. Účastník bol hospitalizovaný na pozorovanie, z príhody sa vyliečil a dokončil štúdiu.

V kontrolovaných a otvorených štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) u dospelých boli hlásené závažné infekcie, ktoré zahrňujú tuberkulózu, sepsu (niektoré smrteľné), salmonelovú sepsu, listériovú meningitídu a cytomegalovírusovú kolitídu.

V klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) bola miera infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s BMI 30 kg/m² a viac vyššia ako u pacientov s BMI menej ako 30 kg/m².

V klinických štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) bola hlásená mierne vyššia miera výskytu závažných infekcií u pacientov liečených vedolizumabom s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα v porovnaní s pacientmi, ktorí predtým neboli liečení antagonistami TNFα.

Malignita

Celkovo výsledky doterajšieho klinického programu nenasvedčujú zvýšenému riziku malignít pri liečbe vedolizumabom; počet malignít bol však malý a dlhodobá expozícia bola obmedzená. Dlhodobé hodnotenie bezpečnosti pokračuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V klinických skúšaniach boli intravenózne podané dávky do 10 mg/kg (približne 2,5-krát vyššie ako odporúčaná dávka). V klinických skúšaniach nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC L04AG05.

Mechanizmus účinku

Vedolizumab je imunosupresívny biologický liek selektívny pre črevá. Je to humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na integrín α4β7, ktorý je prednostne exprimovaný na pomocných T-lymfocytoch osídľujúcich črevá. Väzbou na α4β7 na určitých lymfocytoch vedolizumab potláča adhéziu týchto buniek na slizničnú adresínovú bunkovo adhezívnu molekulu-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1), ale nie na cievnu bunkovo adhezívnu molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). MAdCAM-1 je prevažne exprimovaná na bunkách endotelu v črevách a zohráva kritickú úlohu pri osídľovaní tkanív gastrointestinálneho traktu T-lymfocytmi. Vedolizumab sa neviaže na integríny α4β1 a αEβ7, ani nepotláča ich funkciu.

Integrín α4β7 je exprimovaný na diskrétnej podskupine pamäťových pomocných T-lymfocytov, ktoré prednostne migrujú do gastrointestinálneho (GI) traktu a spôsobujú zápal charakteristický pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, čo sú chronické zápalové stavy GI traktu sprostredkované imunitnou odpoveďou. Vedolizumab znižuje gastrointestinálny zápal u pacientov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou a pouchitídou. Potlačenie interakcie α4β7 s MAdCAM-1 pomocou vedolizumabu zabraňuje prestupu pamäťových pomocných T-lymfocytov osídľujúcich črevá cez cievny endotel do parenchýmu u nehumánnych primátov a indukovalo reverzibilné 3-násobné zvýšenie počtu týchto buniek v periférnej krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmiernil gastrointestinálny zápal u kolitických tamarínov pinčích, modelu ulceróznej kolitídy.

U zdravých účastníkov štúdie, pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pacientov s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje počet neutrofilov, bazofilov, eozinofilov, pomocných B- a cytotoxických T-lymfocytov, celkový počet pamäťových pomocných T-lymfocytov, monocytov alebo NK buniek v periférnej krvi, kde nebola pozorovaná žiadna leukocytóza.

Vedolizumab neovplyvnil imunitný dohľad ani zápal centrálnej nervovej sústavy u experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitídy nehumánnych primátov, modelu sklerózy multiplex. Vedolizumab neovplyvnil imunitnú odpoveď na expozíciu antigénu v koži a svale (pozri časť 4.4). Na rozdiel od tohto, vedolizumab potlačil imunitnú odpoveď na gastrointestinálnu expozíciu antigénu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Počas liečby vedolizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti vedolizumabu, z ktorých väčšina je neutralizačná. Tvorba protilátok proti vedolizumabu je spojená so zvýšeným klírensom vedolizumabu a nižšími mierami klinickej remisie.

U pacientov s protilátkami proti vedolizumabu sa po infúzii vedolizumabu hlásili reakcie súvisiace s infúziou.

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach intravenózne podávaného vedolizumabu v dávkach od 0,2 do 10 mg/kg bola u pacientov pozorovaná > 95 % saturácia receptorov α4β7 na podskupinách cirkulujúcich lymfocytov, ktoré sa zúčastňujú imunitnej kontroly v črevách.

Vedolizumab neovplyvnil prestup CD4+ ani CD8+ do CNS, o čom svedčí nezmenený pomer CD4+/CD8+ v mozgovomiechovom moku pred a po podaní vedolizumabu u zdravých dobrovoľníkov. Tieto údaje sú v súlade so skúmaním u nehumánnych primátov, počas ktorého sa nezistili účinky na imunitnú kontrolu v CNS.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni (GEMINI 1). U zaradených pacientov zlyhala aspoň jedna konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistu TNFα infliximab (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov.

S cieľom vyhodnotiť ukazovatele 6. týždňa bolo 374 pacientov randomizovaných dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 300 mg vedolizumabom alebo placebom v 0. a 2. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 1 bod) v 6. týždni. Tabuľka 2 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Priaznivý účinok vedolizumabu na klinickú odpoveď, remisiu a hojenie sliznice bol pozorovaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα aj u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα. 2 skupiny pacientov v rámci GEMINI 1 dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni: pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom, a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 373 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1:1) do jedného z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Začínajúc 6. týždňom, pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a dostávali kortikosteroidy, museli začať s režimom postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni.

Tabuľka 3 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. Predchádzajúca liečba antagonistom TNFα zlyhala u približne tretiny pacientov. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 37 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 35 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 5 % ktorým bolo podávané placebo. Zlepšenia trvalej klinickej odpovede (47 %, 43 %, 16 %), hojenia sliznice (42 %, 48 %, 8 %), trvalej klinickej remisie (21 %, 13 %, 3 %) a klinickej remisie bez kortikosteroidov (23 %, 32 %, 4 %) sa pozorovali u populácie, u ktorej zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα a ktorá bola liečená vedolizumabom každých 8 týždňov, vedolizumabom každé 4 týždne, respektíve placebom.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni, zostali v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Klinická odpoveď s použitím čiastočných skóre Mayo bola dosiahnutá v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (32 %, respektíve 39 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (15 %, respektíve 21 %).

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 25 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. a 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 45 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 36 % pacientov do 52. týždňa.

Prínos liečby vedolizumabom, hodnotený čiastočným skóre Mayo, klinickou remisiou a klinickou odpoveďou, bol v tejto otvorenej predĺženej štúdii preukázaný až do 196. týždňa.

Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou SF-36 a EQ-5D, čo sú generické meradlá. Exploračná analýza ukázala, že pre skupiny vedolizumabu sa pozorovali klinicky významné zlepšenia, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba v 6. a 52. týždni na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, všetkých podstupniciach IBDQ (črevné príznaky, systémová funkcia, emocionálna funkcia a sociálna funkcia) a všetkých podstupniciach SF-36 vrátane súhrnu telesnej zložky (Physical Component Summary, PCS) a súhrnu mentálnej zložky (Mental Component Summary, MCS).

Crohnova choroba

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] 220 až 450) sa hodnotili vo 2 štúdiách (GEMINI 2 a 3). U zaradených pacientov zlyhala aspoň jedna konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súbežné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a antibiotík.

Štúdia GEMINI 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni. Pacienti (n = 368) boli randomizovaní dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 2 dávkami 300 mg vedolizumabu alebo placeba v 0. a 2. týždni. 2 primárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov v klinickej remisii (definovaná ako skóre CDAI ≤ 150 bodov) v 6. týždni a podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (definovaná ako ≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni (pozri Tabuľku 4).

GEMINI 2 obsahovala 2 skupiny pacientov, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni. Pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 461 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď (definovaná ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni, randomizovaných dvojitým zaslepením (1:1:1) do jedného z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Pacienti, u ktorých sa preukázala klinická odpoveď v 6. týždni, museli začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov.

Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni (pozri Tabuľku 5).

Štúdia GEMINI 3 bola druhá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila účinnosť v 6. a 10. týždni v podskupine pacientov definovanej ako tí, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a liečba antagonistom TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov), ako aj celková populácia, čo tiež zahrňovalo pacientov, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a neboli nikdy liečení antagonistom TNFα. Pacienti (n = 416), z ktorých bolo približne 75 % takých, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα, boli randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1) na liečbu buď vedolizumabom 300 mg alebo placebom v 0., 2. a 6. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 6. týždni v populácii, u ktorej zlyhala liečba antagonistami TNFα. Ako je uvedené v Tabuľke 4, hoci nebol dosiahnutý primárny ukazovateľ, exploračné analýzy ukazujú, že boli pozorované klinicky významné výsledky.

Exploračné analýzy skúmali účinky súbežného použitia kortikosteroidov a imunomodulátorov na indukciu remisie vedolizumabom. Liečba kombináciou liečiv, najpozoruhodnejšia pri súbežnom podaní kortikosteroidov, sa zdala byť najefektívnejšia pre indukciu remisie Crohnovej choroby v porovnaní so samotným vedolizumabom alebo so súbežne podávanými imunomodulátormi, v prípade ktorých bol v počte remisií vykázaný menší rozdiel s placebom. Rýchlosť klinických remisií v skúšaní GEMINI 2 v 6. týždni bola 10 % (rozdiel v porovnaní s placebom 2 %, 95 % CI: -6, 10) pri podaní bez kortikosteroidov, v porovnaní s 20 %, keď boli súbežne podané kortikosteroidy (rozdiel v porovnaní s placebom 14 %, 95 % CI: -1, 29). V skúšaní GEMINI 3 boli klinické rýchlosti remisie pri podaní bez kortikosteroidov18 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 3 %, 95 % CI: -7, 13)a 22 % v 10. týždni0(rozdiel v porovnaní s placebom 8 %, 95 % CI: -3, 19),v porovnaní s 20 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 11 %, 95 % CI: 2, 20) a 35 % v 10. týždni(rozdiel v porovnaní s placebom 23 %, 95 % CI: 12, 33) pri súbežnom podaní s kortikosteroidmi. Tieto účinky sa pozorovali bez ohľadu na súbežné alebo žiadne podanie imunomodulátorov.

Exploračné analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. U približne polovice pacientov v GEMINI 2 zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 28 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 27 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 13 % liečených placebom. Zlepšená klinická odpoveď sa dosiahla u 29 %, 38 %, respektíve 21 % a klinická remisia bez kortikosteroidov sa dosiahla u 24 %, 16 %, respektíve 0 %.

Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni v GEMINI 2, boli ponechaní v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Zlepšená klinická odpoveď sa pozorovala v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (16 %, respektíve 22 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (7 %, respektíve 12 %). V týchto časových bodoch neexistoval medzi liečebnými skupinami žiadny významný rozdiel v klinickej remisii. Analýzy klinickej remisie v 52. týždni u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu v 6. týždni, ale dosiahli odpoveď v 10. alebo 14. týždni naznačujú, že dávka vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre nereagujúcich pacientov s Crohnovou chorobou.

Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov v GEMINI 2, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 23 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. týždni a u 32 % pacientov v 52. týždni.

Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na liečbu placebom (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 46 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 41 % pacientov do 52. týždňa.

V tejto otvorenej predĺženej štúdii boli klinická remisia a klinická odpoveď pozorované u pacientov až do 196. týždňa.

Exploračná analýza ukázala, že sa pozorovali klinicky významné zlepšenia u skupín, ktoré dostávali vedolizumab každé 4 týždne a každých 8 týždňov v rámci GEMINI 2, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba od východiskovej hodnoty po 52. týždeň na skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, celkovom skóre IBDQ a podstupniciach IBDQ pre črevné príznaky a systémovú funkciu.

Pouchitída

Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu pri liečbe dospelých pacientov

s chronickou pouchitídou sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii hodnotiacej účinnosť v 14. a 34. týždni (EARNEST). Zaradení pacienti podstúpili proktokolektómiu a análnu anastomózu ileálneho puzdra (Ileal Pouch Anal Anastomosis, IPAA) vytvoreného kvôli ulceróznej kolitíde aspoň jeden rok pred randomizáciou a vyvinula sa u nich chronická pouchitída definovaná ako závislá na antibiotikách (rekurentná) alebo refraktérna na antibiotikách) s východiskovým skóre modifikovaného indexu aktivity ochorenia pouchitídy (modified Pouchitis Disease Activity Index, mPDAI) ≥ 5 a endoskopickým subskóre ≥ 2. Všetci pacienti dostávali súbežnú antibiotickú liečbu ciprofloxacínom 500 mg dvakrát denne od začiatku liečby do 4. týždňa. Pacienti dostávali podľa potreby dodatočné cykly liečby antibiotikami počas štúdie, vrátane prípadov vypuknutia pouchitídy.

Pacienti (n = 102) boli randomizovaní (1:1) buď na intravenózne podávanie vedolizumabu 300 mg alebo intravenózne podávanie placeba v 0., 2. a 6. týždni a potom každých 8 týždňov až do 30. týždňa. Primárnym ukazovateľom bola klinická remisia (definovaná ako skóre mPDAI < 5 a zníženie celkového skóre mPDAI o ≥ 2 bodov od východiskovej hodnoty) v 14. týždni. Tabuľka 6 uvádza výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov v 14. týždni a tabuľka 7 uvádza výsledky sekundárnych ukazovateľov v 34. týždni.

Tabuľka 6. Výsledky účinnosti v 14. týždni v štúdii EARNEST

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti v 34. týždni v štúdii EARNEST

Približne dve tretiny pacientov dostalo predtým (pre UC alebo pre pouchitídu) liečbu antagonistom TNFα (33 v liečebnej skupine s vedolizumabom a 31 v liečebnej skupine s placebom). Z týchto pacientov dosiahlo 33,3 % v skupine s vedolizumabom klinickú remisiu v 14. týždni v porovnaní s 9,7 % v skupine s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vedolizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie u ulceróznej kolitídy, Crohnovej choroby a pouchitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednej dávky alebo viacnásobných dávok vedolizumabu sa skúmala u zdravých účastníkov a u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou. Farmakokinetika vedolizumabu sa u pacientov s pouchitídou neskúmala, ale predpokladá sa, že bude podobná ako u pacientov so stredne až veľmi aktívnou ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou.

U pacientov, ktorým bolo podané 300 mg vedolizumabu ako 30-minútová intravenózna infúzia v 0. a 2. týždni, priemerné minimálne koncentrácie v sére v 6. týždni boli 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u ulceróznej kolitídy a 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u Crohnovej choroby. V štúdiách s intravenózne podávaným vedolizumabom, začnúc 6. týždňom, dostávali pacienti 300 mg intravenózne podávaného vedolizumabu každých 8 týždňov alebo každé 4 týždne. U pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 11,2 µg/ml (SD ± 7,24), respektíve 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné minimálne rovnovážne koncentrácie v sére 13,0 µg/ml (SD ± 9,08), respektíve 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Distribúcia

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že distribučný objem vedolizumabu je približne 5 litrov. Väzba vedolizumabu na plazmatické bielkoviny nebola preskúmaná. Vedolizumab je terapeutická monoklonálna protilátka a neočakáva sa, že sa viaže na bielkoviny plazmy.

Vedolizumab neprechádza hematoencefalickou bariérou po intravenóznom podaní. Vedolizumab 450 mg podaný intravenózne nebol zistený v mozgovomiechovom moku zdravých účastníkov.

Eliminácia

Populačné farmakokinetické analýzy vychádzajúce z údajov z intravenózneho a subkutánneho podávania naznačujú, že klírens vedolizumabu je približne 0,162 l/deň (lineárnou cestou eliminácie) a polčas v sére je 26 dní. Presná cesta vylučovania vedolizumabu nie je známa. Populačné farmakokinetické analýzy nasvedčujú, že aj keď nízka hladina albumínu, vyššia telesná hmotnosť a predchádzajúca liečba liekmi proti TNF môžu zvýšiť klírens vedolizumabu, veľkosť ich účinkov sa nepovažuje za klinicky významnú.

Linearita

Vedolizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku pri koncentráciách v sére vyšších ako 1 µg/ml.

Osobitné populácie

Na základe populačných farmakokinetických analýz, vek nemá vplyv na klírens vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Nepredpokladá sa, že vek u pacientov s pouchitídou by mal vplyv na klírens vedolizumabu.Neboli vykonané žiadne formálne štúdie na preskúmanie účinkov poškodením obličiek alebo pečene na farmakokinetiku vedolizumabu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Dlhodobé štúdie s vedolizumabom na zvieratách na posúdenie jeho karcinogénneho potenciálu neboli vykonané, pretože neexistujú farmakologicky reagujúce modely pre monoklonálne protilátky. U farmakologicky reagujúceho druhu (makakov) v 13- a 26-týždňových toxikologických štúdiách nebol nájdený žiadny dôkaz bunkovej hyperplázie alebo systémovej imunomodulácie, ktoré by mohli prípadne súvisieť s onkogenézou. Okrem toho, nenašli sa žiadne účinky vedolizumabu na rýchlosť proliferácie alebo cytotoxicitu ľudskej nádorovej bunkovej línie exprimujúcej integrín α4β7 in vitro.

S vedolizumabom sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie fertility na zvieratách. V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u makakov nemožno vyvodiť žiadny definitívny záver týkajúci sa samčích pohlavných orgánov. Vzhľadom na to, že vedolizumab sa neviaže na tkanivo samčích/mužských pohlavných orgánov u opice a človeka, a vzhľadom na neporušenú fertilitu samcov pozorovanú u myší s knockoutom integrínu β7, sa neočakáva, že vedolizumab ovplyvní mužskú fertilitu.

Podávanie vedolizumabu gravidným makakom počas väčšiny priebehu gravidity neviedlo k nájdeniu žiadnych dôkazov o účinkoch na teratogenitu, prenatálny alebo postnatálny vývoj mláďat do veku až 6 mesiacov. Nízke hladiny (< 300 µg/l) vedolizumabu sa zistili na 28. deň po pôrode v mlieku troch z jedenástich makakov liečených vedolizumabom 100 mg/kg podávaným každé 2 týždne. Nezistili sa u žiadneho zvieraťa, ktoré dostalo 10 mg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidín monohydrochlorid
L-arginín hydrochlorid
sacharóza
polysorbát 80

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

Stabilita počas používania rekonštituovaného roztoku v injekčnej liekovke bola preukázaná počas 8 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.

Stabilita počas používania nariedeného roztoku v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) v infúznom vaku bola preukázaná počas 12 hodín pri teplote 20 °C - 25 °C alebo 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.

Kombinovaná stabilita počas používania vedolizumabu v injekčnej liekovke a v infúznom vaku v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) je celkom 12 hodín pri teplote 20 °C – 25 °C alebo 24 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C. Táto 24-hodinová doba môže zahŕňať až 8 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C pre rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke a až 12 hodín pri teplote 20 °C – 25 °C pre zriedený roztok v infúznom vaku, pričom infúzny vak sa musí uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C) počas zvyšného obdobia v rámci týchto 24 hodín.

Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke ani nariedený roztok v infúznom vaku neuchovávajte v mrazničke.

¹ Povolených je až 30 minút po rekonštitúcii
² Pre tento čas sa predpokladá, že rekonštituovaný roztok sa ihneď nariedi v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a uchováva sa len v infúznom vaku. Akýkoľvek čas, počas ktorého sa roztok uchovával v injekčnej liekovke, sa má odčítať od času, počas ktorého môže byť roztok uchovávaný v infúznom vaku.
³ Tento čas môže zahŕňať až 12 hodín pri teplote 20 °C - 25 °C.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 (20 ml), vybavenej gumovou zátkou a hliníkovým plášťom chráneným plastovým viečkom.

Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na rekonštitúciu a infúziu

1. Keď pripravujete roztok Entyvia na intravenóznu infúziu, použite aseptický postup.
2. Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky a utrite tampónom napusteným alkoholom.
   Rekonštituujte vedolizumab so 4,8 ml sterilnej vody na injekcie pri izbovej teplote (20 °C - 25 °C) pomocou striekačky s ihlou 21G-25G.
3. Vpichnite ihlu do injekčnej liekovky cez stred zátky a usmernite prúd tekutiny na stenu liekovky, aby sa predišlo nadmernému speneniu.
4. Jemne krúžte injekčnou liekovkou aspoň 15 sekúnd. Liekovkou silno netrepte, ani ju neprevracajte.
5. Nechajte injekčnú liekovku položenú po dobu až 20 minút pri izbovej teplote (20 °C - 25 °C), aby mohlo dôjsť k rekonštitúcii a aby sa usadila pena; počas tejto doby môžete krúžiť liekovkou a kontrolovať, či došlo k rozpusteniu. Ak nedôjde k úplnému rozpusteniu po 20 minútach, na rozpustenie počkajte ďalších 10 minút.
6. Pred riedením vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok na prítomnosť častíc a zmenu zafarbenia. Roztok má byť číry alebo opaleskujúci, bezfarebný až jasnožltý a bez viditeľných častíc. Rekonštituovaný roztok nezvyčajnej farby alebo s obsahom častíc sa nesmie podávať.
7. Po rozpustení liekovku 3-krát jemne prevráťte.
8. Ihneď odoberte 5 ml (300 mg) rekonštituovaného Entyvia pomocou striekačky s ihlou 21G-25G.
9. Pridajte 5 ml (300 mg) rekonštituovaného Entyvia do 250 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a jemne pomiešajte infúzny vak (z infúzneho vaku sa nemusí odobrať 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pred pridaním Entyvia). K pripravenému infúznemu roztoku ani k intravenóznej infúznej súprave nepridávajte iné lieky. Infúzny roztok podávajte po dobu 30 minút (pozri časť 4.2).

Po rekonštitúcii sa má infúzny roztok použiť čo najskôr.

Akúkoľvek nepoužitú časť rekonštituovaného roztoku alebo infúzneho roztoku neuchovávajte na ďalšie použitie.

Každá injekčná liekovka je len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dánsko
medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/923/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. decembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 16/04/2024