Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2015/02244-PRE
Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/04192-ZME, 2018/00211-ZME
Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2018/00212-ZIA
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Hidrasec pre dojčatá 10 mg
granulát na perorálnu suspenziu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedno vrecúško obsahuje 10 mg racekadotrilu.
Pomocná látka so známym účinkom: Jedno vrecúško obsahuje 966,5 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Granulát na perorálnu suspenziu.
Biely prášok s charakteristickou marhuľovou vôňou.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Doplnková symptomatická liečba akútnej hnačky u dojčiat (starších ako 3 mesiace) a detí spolu s perorálnou rehydratáciou a obvyklými podpornými opatreniami v prípade, že tieto opatrenia samotné nie sú dostatočné na kontrolu klinického stavu a nie je možná kauzálna liečba.
Ak je kauzálna liečba možná, racekadotril možno podávať ako prídavnú liečbu.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Hidrasec pre dojčatá 10 mg sa podáva perorálne spolu s perorálnou rehydratáciou (pozri časť 4.4).
Hidrasec pre deti 30 mg je určený pre deti s hmotnosťou ˂ 13 kg.
Odporúčaná dávka sa stanovuje na základe telesnej hmotnosti: 1,5 mg/kg na 1 dávku (zodpovedá to 1 až 2 vrecúškam) 3-krát denne v pravidelných intervaloch.
|
U dojčiat s hmotnosťou menej ako 9 kg |
jedno 10 mg vrecúško sa podáva 3-krát denne |
|
U dojčiat s hmotnosťou od 9 kg do 13 kg |
dve 10 mg vrecúška sa podávajú 3-krát denne |
Dĺžka liečby v klinických skúšaniach u detí bola 5 dní. Liečba má pokračovať, kým sa nedosiahnu dve normálne stolice. Liečba nemá trvať dlhšie ako 7 dní.
Nevykonali sa žiadne klinické skúšania u dojčiat mladších ako 3 mesiace.
Osobitné populácie
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie u dojčiat alebo detí s poruchou funkcie obličiek alebo pečene (pozri časť 4.4).
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť.
Spôsob podávania
Granuly sa môžu pridať do jedla, rozpustiť v pohári vody alebo v dojčenskej fľaši, majú sa dobre premiešať a ihneď podať.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Tento liek obsahuje sacharózu.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Opatrenia pri používaní
Podávaním Hidrasecu pre dojčatá 10 mg sa nemenia zvyčajné rehydratačné režimy. Rehydratácia je veľmi dôležitá pri riadení akútnej hnačky u dojčiat.
Požiadavka na rehydratáciu a spôsob má byť prispôsobená veku a váhe pacienta a stupňu a závažnosti stavu, hlavne v prípade ťažkej alebo dlhotrvajúcej hnačky s úporným vracaním alebo nechutenstvom.
V prípade ťažkej alebo dlhotrvajúcej hnačky s úporným vracaním alebo nechutenstvom je potrebné zvážiť intravenóznu rehydratáciu.
Krvavá alebo hnisavá stolica a horúčka môžu naznačovať prítomnosť invazívnej baktérie, ako dôvod hnačky, alebo prítomnosť iného závažného ochorenia. Racekadotril taktiež nebol skúšaný pri hnačke súvisiacej s užívaním antibiotík. Z tohto dôvodu sa v takýchto prípadoch nemá racekadotril podávať.
Upozornenia
Podávanie tohto lieku pri chronickej hnačke nebolo dostatočne sledované.
U pacientov s diabetom sa má vziať do úvahy, že každé vrecúško obsahuje 0,966 g sacharózy.
Ak množstvo sacharózy (zdroj glukózy a fruktózy) prítomné v dennej dávke Hidrasecu pre dojčatá 10 mg presahuje 5 g denne, má sa to zohľadniť v dennom príjme cukru.
Liek sa nesmie podávať dojčatám mladším ako 3 mesiace, pretože v tejto skupine nie sú k dispozícii žiadne klinické štúdie.
Liek sa nesmie podávať deťom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, bez ohľadu na stupeň závažnosti, kvôli nedostatku informácií v tejto skupine pacientov.
Vzhľadom na možné zníženie biologickej dostupnosti sa liek nesmie podávať v prípade dlhotrvajúceho alebo nekontrolovaného vracania.
Pri užívaní tohto lieku bol hlásený výskyt kožných reakcií. Tie boli vo väčšine prípadov mierneho charakteru a nevyžadovali liečbu, ale v niektorých prípadoch môžu byť závažné, dokonca život ohrozujúce. Nemôže byť úplne vylúčená súvislosť s racekadotrilom. Ak sa objavia závažné kožné reakcie, liečbu sa má ihneď ukončiť.
U pacientov užívajúcich racekadotril bol zaznamenaný výskyt hypersenzitivity/angioneurotického edému. Môžu sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby.
Môže sa vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier alebo slizníc.
V prípadoch, keď je angioedém spojený s obštrukciou horných dýchacích ciest, ako je jazyk, hlasivky a/alebo hrtan, je potrebné pacientom bezodkladne poskytnúť núdzovú liečbu.
Užívanie racekadotrilu je potrebné ukončiť a pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom s náležitým začiatočným a pokračujúcim sledovaním, pokiaľ symptómy úplne a natrvalo nevymiznú.
U pacientov, ktorí majú v anamnéze angioedém nesúvisiaci s liečbou racekadotrilom, môže byť zvýšené riziko výskytu angioedému.
Súbežné užívanie racekadotrilu a ACE inhibítorov môže zvýšiť riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.5). Preto je pred začiatkom liečby racekadotrilom u pacientov liečených ACE inhibítormi potrebné dôkladné zhodnotenie prínosu a rizika.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie racekadotrilu s ACE inhibítormi
Súbežné užívanie racekadotrilu a ACE inhibítorov (napr. kaptopril, enalapril, lizinopril, perindopril, ramipril) môže zvýšiť riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).
Súbežné užívanie racekadotrilu s loperamidom alebo nifuroxazidom u ľudí nemá vplyv na kinetiku racekadotrilu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití racekadotrilu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách nepoukázali na priame ani nepriame škodlivé účinky na graviditu, fertilitu, embryo/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Keďže nie sú dostupné žiadne špecifické klinické štúdie, Hidrasec sa nemá podávať gravidným ženám.
Dojčenie
Kvôli nedostatku informácií týkajúce sa vylučovania recekadotrilu do ľudského materského mlieka sa tento liek nemá podávať dojčiacim ženám.
Fertilita
Štúdie s racekadotrilom vykonané na sledovanie fertility u potkanov nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
Racekadotril nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Údaje z klinických skúšaní s akútnou hnačkou sú dostupné od 860 pediatrických pacientov liečených s racekadotrilom a 441 pediatrických pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
Nasledovné nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie sa vyskytli častejšie u racekadotrilu ako u placeba alebo boli hlásené počas post-marketingového sledovania.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej klasifikácie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Menej časté: tonzilitída.
Poruchy kože a podkožného tkaniva (pozri časť 4.4)
Menej časté: vyrážka, erytrém.
Neznáme: multiformný erytrém, edém jazyka, edém tváre, edém pery, edém očného viečka, angioedém, urtikária, nodózny erytrém, papulózny exantém, prurigo, pruritus.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Nebol zaznamenaný žiadny prípad predávkovania.
U dospelých boli jednorazovo podané dávky vyššie ako 2 g, čo je ekvivalentné 20-násobku terapeutickej dávky a neboli opísané žiadne škodlivé účinky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, iné antidiaroiká
ATC kód: A07XA04
Racekadotril je prekurzor, ktorý sa musí hydrolyzovať na svoj aktívny metabolit tiorfán, ktorý je inhibítorom enkefalinázy, enzýmu peptidázy bunkovej membrány lokalizovanej v rôznych tkanivách, predovšetkým v epiteli tenkého čreva. Tento enzým prispieva k tráveniu exogénnych peptidov ako aj k rozkladu endogénnych peptidov, ako napríklad enkefalínov. Racekadotril chráni enkefalíny pred enzymatickou degradáciou, tým predlžuje ich pôsobenie na enkefalinergických synapsách v tenkom čreve a znižuje hypersekréciu.
Racekadotril pôsobí antisekrečne výlučne v čreve. Znižuje črevnú hypersekréciu vody a elektrolytov, navodenú cholera toxínmi alebo zápalom, a nemá účinok na základnú sekrečnú aktivitu. Racekadotril má rýchly protihnačkový účinok, bez modifikácie dĺžky trvania prechodu zažívacím traktom.
V dvoch klinických štúdiách u detí racekadotril znížil o 40 % a 46 %, v uvedenom poradí, hmotnosť stolice počas prvých 48 hodín. Pozorovalo sa aj významné zníženie trvania hnačky a potreby rehydratácie.
V údajoch zozbieraných od jednotlivých pacientov metaanalýzy (9 randomizovaných klinických skúšaní zameraných na racekadotril oproti placebu ako prídavná liečba k perorálnemu rehydratačnému roztoku) boli zozbierané údaje od jednotlivých pacientov, ktoré sa týkali 1384 chlapcov a dievčat postihnutých akútnou hnačkou rozdielnej závažnosti a liečba sa uskutočnila ambulantne alebo v nemocnici. Stredný vek bol 12 mesiacov (interkvartálne rozmedzie: 6 až 39 mesiacov). 714 pacientov malo ˂ 1 rok a 670 pacientov malo ≥ 1 rok. Váhové rozpätie počas štúdií bolo od 7,4 kg po 12,2 kg. Celková stredná hodnota trvania hnačky po zhrnutí bola 2,81 dní pri použití placeba a 1,75 dní pre racekadotril. Spätný podiel pacientov bol vyšší v skupine pacientov užívajúcich racekadotril v porovnaní s placebom [pomer rizík (HR): 2,04; 95 % CI: 1,85 až 2,32; p ˂ 0,001; Coxov regresný model proporcionálnych rizík]. Výsledky boli veľmi podobné pre dojčatá (˂ 1 rok)(HR: 2,01; 95 % CI: 1,71 až 2,36; p ˂ 0,001) a batoľatá (˃ 1 rok) (HR: 2,16; 95 % CI: 1,83 až 2,57; p ˂ 0,001). Pri štúdiách hospitalizovaných pacientov (n=637 pacientov) pomer stredného počtu hnačkovitých stolíc racekadotril/placebo bol 0,59 (95 % CI: 0,51 až 0,74); p ˂ 0,001). Pri ambulantných štúdiách (n = 695 pacientov), pomer stredného počtu hnačkovitých stolíc racekadotril/placebo bol 0,63 (95 % CI: 0,47 až 0,85; p ˂ 0,001).
Racekadotril nevyvoláva abdominálnu distenziu. Počas klinického vývoja racekadotril vyvolával sekundárnu zápchu, vyskytujúcu sa v pomere porovnateľnom s placebom. Pri perorálnom podávaní je jeho aktivita výlučne periférna, bez účinku na centrálny nervový systém.
V randomizovanej skríženej štúdii u 56 zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že racekadotril ako 100 mg kapsula v terapeutickej dávke (1 kapsula) alebo v dávke prevyšujúcej terapeutickú dávku (4 kapsuly) nenavodzoval predĺženie QT/QTc (na rozdiel od moxifloxacínu, ktorý bol použitý ako pozitívna kontrola).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Racekadotril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva.
Expozícia v rovnovážnom stave (steady state) je porovnateľná s expozíciou po jednorazovej dávke.
Distribúcia
Po perorálnom podaní racekadotrilu značeného C14 zdravým dobrovoľníkom bola koncentrácia racekadotrilu v plazme mnohonásobne vyššia ako v krvinkách a koncentrácia v plazme bola 3-násobne vyššia ako v celkovej krvi. To znamená, že liečivo sa na krvinky nijako významne neviazalo.
Distribúcia rádioaktívneho uhlíka v iných tkanivách tela bola slabá, ako to naznačoval priemerný zdanlivý distribučný objem v plazme 66,4 kg.
90 % aktívneho metabolitu racekadotrilu, tiorfánu = (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, sa viaže na plazmatické proteíny (predovšetkým na albumín).
Trvanie a rozsah účinku racekadotrilu závisia od dávky. Čas na dosiahnutie maximálnej inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 2 hodiny a zodpovedá 90 % inhibícii pri dávke 1,5 mg/kg.
Trvanie inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 8 hodín.
Biotransformácia
Biologický polčas recekadotrilu meraný ako inhibícia plazmatickej enkefalinázy je približne 3 hodiny.
Racekadotril sa rýchlo hydrolyzuje na tiorfán (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, aktívny metabolit, ktorý je postupne transformovaný na inaktívne metabolity identifikované ako sulfoxid S-metyltiorfánu, S-metyltiorfán, 2-metánsulfinylmetyl propiónová kyselina a 2-metylsulfanylmetyl propiónová kyselina, všetky z nich sa tvorili pri vyššej ako 10 % systémovej expozícii pôvodnému liečivu.
Boli zistené aj ďalšie minoritné metabolity a stanovili sa v moči a v stolici.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neinhibujú izoformy hlavných CYP enzýmov 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19 v takej miere, aby to malo klinický význam.
Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neindukujú izoformy CYP enzýmov (skupina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, skupina 1A, 2EI) a UGT konjugačné enzýmy v takej miere, aby to malo klinický význam.
V pediatrickej populácii sú výsledky sledovania farmakokinetiky podobné ako v populácii dospelých, s dosiahnutím Cmax po 2 h a 30 min od podania. Pri podávaní opakovaných dávok každých 8 h počas 7 dní nedochádza k žiadnej kumulácii.
Eliminácia
Racekadotril sa vylučuje vo forme aktívnych a inaktívnych metabolitov. Vylučovanie sa uskutočňuje najmä obličkami (81,4 %) a v oveľa menšom rozsahu stolicou (približne 8 %.). Vylučovanie pľúcami nie je významné (menej ako 1 % dávky).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Skúšania chronickej toxicity u opíc a psov v trvaní 4 týždňov, čo je z hľadiska trvania liečby u ľudí relevantné, nepreukázali žiadny účinok v dávkach do 1250 mg/kg/deň u opíc a 200 mg/kg,/deň u psov, čo zodpovedá hranici bezpečnosti 625 a 62 (vs. u ľudí). Racekadotril u myší nebol imunotoxický pri podávaní až 1 mesiac. Dlhodobejšia expozícia (1 rok) u opíc sa prejavila generalizovanými infekciami a zníženou protilátkovou odpoveďou na očkovanie pri dávke 500 mg/kg/deň, pri dávke 120 mg/kg/deň sa infekcie/zhoršenie imunity nevyskytli. Podobne u psov pri dávke 200 mg/kg/deň počas 26 týždňov došlo k ovplyvneniu niektorých ukazovateľov infekcie/imunity. Klinický význam nie je známy, pozri časť 4.8.
V štandardných in vitro a in vivo testoch sa nezistili žiadne mutagénne ani klastogénne účinky racekadotrilu.
Skúšanie na karcinogenitu racekadotrilu nebolo vykonané, nakoľko liečivo je určené na krátkodobú liečbu.
V sledovaní reprodukčnej a vývojovej toxicity (fertility a embryonálneho vývoja, prenatálneho a postnatálneho vývoja vrátane materskej funkcie, v štúdiách zameraných na embryofetálny vývoj) sa nezistili žiadne zvláštne účinky racekadotrilu.
Štúdie toxicity u juvenilných potkanov neodhalili žiadny významný vplyv racekadotrilu až do dávky 160 mg/kg/deň, ktorá je 35-krát vyššia ako zvyčajný pediatrický režim (t.j. 4,5 mg/kg/deň). Napriek nezrelosti renálnych funkcií u detí mladších ako 1 rok, sa u tejto skupiny pacientov nepredpokladá vyššia expozícia racekadotrilu.
Ďalšie predklinické účinky (napríklad závažná, s najväčšou pravdepodobnosťou aplastická anémia, zvýšená diuréza, ketonúria, hnačka) sa pozorovali len pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí. Ich klinický význam nie je známy.
V iných farmakologických štúdiách zameraných na bezpečnosť sa nepreukázali žiadne škodlivé účinky racekadotrilu na centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém ani na respiračné funkcie.
U zvierat racekadotril zosilňuje účinky butylhyoscínu na prechod črevom a antikonvulzívne účinky fenytoínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
sacharóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
polyakrylátová disperzia 30 %
marhuľová príchuť
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Teplom zatavené vrecúška papier/Al/polyetylén.
Balenie obsahuje 10, 16, 20, 30, 50 a 100 vrecúšok (100 vrecúšok iba na nemocničné použitie).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bioprojet Europe Ltd.
101 Furry Park road
Killester
Dublin 5
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
49/0581/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28. septembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
02/2018
