IMBRUVICA 560 mg tbl flm (blis.PVC/PCTFE/Al) 30x1 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety
IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety
IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety
IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 140 mg ibrutinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna 140 mg filmom obalená tableta obsahuje 28 mg monohydrátu laktózy.

IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 280 mg ibrutinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna 280 mg filmom obalená tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy.

IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 420 mg ibrutinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna 420 mg filmom obalená tableta obsahuje 84 mg monohydrátu laktózy.

IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 560 mg ibrutinibu.

Pomocné látky so známym účinkom
Jedna 560 mg filmom obalená tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety
Žltozelené až zelené okrúhle tablety (9 mm), označené „ibr“ na jednej strane a „140“ na druhej strane.

IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety
Purpurovočervené podlhovasté tablety (15 mm dlhé a 7 mm široké), označené „ibr“ na jednej strane a „280“ na druhej strane.

IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety
Žltozelené až zelené podlhovasté tablety (17,5 mm dlhé a 7,4 mm široké), označené „ibr“ na jednej strane a „420“ na druhej strane.

IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety
Žlté až oranžové podlhovasté tablety (19 mm dlhé a 8,1 mm široké), označené „ibr“ na jednej strane a „560“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

IMBRUVICA v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek (MCL).

IMBRUVICA v monoterapii alebo v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom alebo venetoklaxom je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s doposiaľ neliečenou chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časť 5.1).

IMBRUVICA v monoterapii alebo v kombinácii s bendamustínom a rituximabom (BR) je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s CLL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.

IMBRUVICA v monoterapii je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou (WM), ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu, alebo v prvej línii liečby u pacientov, ktorí nie sú vhodní na chemoimunoterapiu. IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s WM.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba týmto liekom sa má začať a viesť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s použitím protinádorových liekov.

Dávkovanie

MCL
Odporúčaná dávka pre liečbu MCL je 560 mg jedenkrát denne.

CLL a WM
Odporúčaná dávka pre liečbu CLL a WM, buď v monoterapii alebo v kombinácii, je 420 mg jedenkrát denne (pre informácie o kombinovaných režimoch pozri časť 5.1).

Liečba s IMBRUVICA má pokračovať do progresie ochorenia alebo kým neprestane byť tolerovaná pacientom. V kombinácii s venetoklaxom na liečbu CLL sa má IMBRUVICA podávať v monoterapii počas 3 cyklov (1 cyklus je 28 dní), po ktorých nasleduje 12 cyklov IMBRUVICA plus venetoklax. Úplné informácie o dávkovaní venetoklaxu nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC).

Pri podávaní IMBRUVICA v kombinácii s anti-CD20 terapiou sa odporúča podávať IMBRUVICA pred anti-CD20 terapiou, keď sa podávajú v ten istý deň.

Úpravy dávky
Stredne silné a silné inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu ibrutinibu (pozri časti 4.4 a 4.5).

Dávka ibrutinibu sa má znížiť na 280 mg jedenkrát denne, keď sa užíva súčasne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4.

Dávka ibrutinibu sa má znížiť na 140 mg jedenkrát denne alebo vynechať 7 dní, keď sa užíva súčasne so silnými inhibítormi CYP3A4.

Liečba s IMBRUVICA sa má prerušiť pri každom novom výskyte alebo zhoršení srdcového zlyhania na stupeň 2, srdcových arytmií na stupeň 3, nehematologickej toxicity na stupeň ≥ 3, neutropénie s infekciou alebo horúčkou na stupeň 3 alebo vyšší, alebo hematologických toxicít na stupeň 4. Hneď ako prejavy toxicity ustúpia na stupeň 1 alebo východiskový stav (uzdravenie), pokračujte v liečbe s IMBRUVICA s odporúčanými dávkami podľa tabuliek nižšie.

^† Klasifikácia na základe kritérií Národného onkologického inštitútu – Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich reakcií (NCI-CTCAE) alebo kritérií medzinárodného workshopu o chronickej lymfocytovej leukémii (IWCLL) pre hematologickú toxicitu pri CLL/SLL.
* Pri obnovení liečby začnite s rovnakou alebo nižšou dávkou na základe zhodnotenia prínosu a rizika. Ak sa znovu vyskytne toxicita, znížte dennú dávku o 140 mg.

Odporúčané úpravy dávky pri srdcovom zlyhaní alebo srdcových arytmiách sú opísané nižšie:

^† Pred obnovením liečby vyhodnoťte prínos a riziko.

Vynechanie dávky

V prípade, že sa dávka neužije v plánovanom čase, môže sa užiť čím skôr v ten istý deň a nasledujúci deň pokračovať v normálnom dávkovacom režime. Pacient nemá užívať tablety navyše, aby nahradil vynechanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) sa nevyžaduje žiadna osobitná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pacienti s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek boli liečení v klinických štúdiách s IMBRUVICA. U pacientov s ľahkým alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu viac ako 30 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. Má sa pokračovať v hydratácii a pravidelne sa majú sledovať hladiny kreatinínu v sére. Pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) podajte IMBRUVICA, len ak prínos liečby prevýši nad rizikami a u pacienta starostlivo sledujte príznaky toxicity. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo o pacientoch na dialýze (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Ibrutinib je metabolizovaný v pečeni. V klinickej štúdii u pacientov s poruchou funkcie pečene údaje ukázali zvýšenie expozície ibrutinibu (pozri časť 5.2). U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) je odporúčaná dávka 280 mg denne. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) je odporúčaná dávka 140 mg denne.

U pacientov sledujte príznaky toxicity IMBRUVICA a v prípade potreby sa riaďte návodom pre úpravu dávky. Neodporúča sa podávať IMBRUVICA pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

Závažné ochorenie srdca

Pacienti so závažným ochorením srdca boli vylúčení z klinických štúdií s IMBRUVICA.

Pediatrická populácia

IMBRUVICA sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov, pretože účinnosť nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje u pacientov so zrelým B-bunkovým non- Hodgkinovým lymfómom sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

IMBRUVICA sa má podávať perorálne jedenkrát denne s pohárom vody, každý deň približne v rovnakom čase. Tablety sa majú prehltnúť celé s vodou a nemajú sa lámať ani žuť. IMBRUVICA sa nesmie užívať s grapefruitovou šťavou alebo plodmi pomarančovníka horkého (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Užívanie prípravkov s obsahom ľubovníka bodkovaného je u pacientov liečených s IMBRUVICA kontraindikované.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prípady spojené s krvácaním

U pacientov liečených s IMBRUVICA boli hlásené prípady spojené s krvácaním s trombocytopéniou aj bez nej. Tieto zahŕňajú menej závažné prípady krvácania, ako napríklad hematóm, epistaxa a petéchie; a závažné prípady krvácania, niektoré fatálne, vrátane gastrointestinálneho krvácania, intrakraniálnej hemorágie a hematúrie.

Warfarín alebo iné antagonisty vitamínu K sa nemajú užívať súčasne s IMBRUVICA.

Súbežné užívanie antikoagulancií alebo liekov, ktoré inhibujú funkciu krvných doštičiek (protidoštičkové látky) a IMBRUVICA zvyšuje riziko závažného krvácania. Vyššie riziko závažného krvácania bolo pozorované s antikoagulanciami ako s protidoštičkovými látkami. Zvážte riziká a prínosy antikoagulačnej alebo protidoštičkovej liečby, keď sa podáva súbežne s IMBRUVICA. Monitorujte prejavy a príznaky krvácania.

Treba sa vyhnúť doplnkom stravy ako napríklad rybí olej a prípravky s obsahom vitamínu E.

Podávanie IMBRUVICA sa má prerušiť najmenej 3 až 7 dní pred a po operácii v závislosti na type operácie a riziku krvácania.

Mechanizmus vzniku udalostí spojených s krvácaním nie je úplne jasný. Pacienti s vrodenou dispozíciou ku krvácaniu sa neskúmali.

Leukostáza

U pacientov liečených s IMBRUVICA boli hlásené prípady leukostázy. Vysoký počet cirkulujúcich lymfocytov (> 400 000/μl) môže predstavovať zvýšené riziko. Zvážte dočasné vysadenie IMBRUVICA. Pacientov treba pozorne sledovať. Poskytujte podpornú starostlivosť, vrátane hydratácie a/alebo cytoredukcie, ak je indikovaná.

Ruptúra sleziny

Po ukončení liečby s IMBRUVICA boli hlásené prípady ruptúry sleziny. Keď sa preruší alebo ukončí liečba s IMBRUVICA, stav ochorenia a veľkosť sleziny sa majú starostlivo sledovať (napr. klinické vyšetrenie, ultrazvuk). Pacienti, u ktorých sa objaví bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena, majú byť vyšetrení a má sa zvážiť diagnóza ruptúry sleziny.

Infekcie

U pacientov liečených s IMBRUVICA sa pozorovali infekcie (vrátane sepsy, neutropenickej sepsy, bakteriálnych, vírusových alebo mykotických infekcií). Niektoré z týchto infekcií boli spojené s hospitalizáciou a úmrtím. Väčšina pacientov s infekciou so smrteľnými následkami mala tiež neutropéniu. U pacientov sa má sledovať horúčka, testy abnormálnej funkcie pečene, neutropénia a infekcie a podľa indikácie sa má začať vhodná liečba infekcie. U pacientov so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií je potrebné zvážiť profylaxiu podľa liečebných štandardov.

Po použití ibrutinibu boli hlásené prípady invazívnych mykotických infekcií, vrátane prípadov aspergilózy, kryptokokózy a infekcií spôsobených Pneumocystis jiroveci. Hlásené prípady invazívnych mykotických infekcií boli spojené s fatálnymi následkami.

Prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane smrteľných prípadov boli hlásené po použití ibrutinibu v kontexte predchádzajúcej alebo súbežnej imunosupresívnej liečby. Lekári majú brať do úvahy PML v rámci diferenciálnej diagnostiky u pacientov s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi a príznakmi. Ak je podozrenie na PML, potom treba urobiť príslušné diagnostické vyhodnotenia a liečbu pozastaviť, kým sa PML nevylúči. Ak existujú nejaké pochybnosti, treba zvážiť odporučenie na neurológa a príslušné diagnostické kroky pre PML, vrátane vyšetrenia magnetickou rezonanciou najlepšie s kontrastnou látkou, testovanie cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA JC vírusu a opakované neurologické posúdenia.

Prípady spojené s pečeňou

U pacientov liečených s IMBRUVICA sa vyskytli prípady hepatotoxicity, reaktivácie hepatitídy B a prípady hepatitídy E, ktoré môžu byť chronické. U pacientov liečených s IMBRUVICA sa vyskytli prípady zlyhania pečenie, vrátane fatálnych prípadov. Pred začatím liečby s IMBRUVICA je potrebné vyhodnotiť stav funkcie pečene a stav vírusovej hepatitídy. Pacienti majú byť počas liečby pravidelne monitorovaní kvôli zmenám parametrov fukcie pečene. Vírusová záťaž a sérologické vyšetrenie na infekčnú hepatitídu má byť vykonané podľa miestnych medicínskych pokynov, ak je klinicky indikované. U pacientov s diagnostikovanými hepatálnymi príhodami je potrebné zvážiť konzultáciu s odborníkom na ochorenia pečene.

Cytopénie

U pacientov liečených s IMBRUVICA boli hlásené cytopénie stupňa 3 alebo 4 vyplývajúce z liečby (neutropénia, trombocytopénia a anémia). Jedenkrát mesačne sledujte krvný obraz.

Intersticiálna pľúcna choroba (ILD z angl. Intersticial Lung Disease)

U pacientov liečených s IMBRUVICA boli hlásené prípady ILD. U pacientov sledujte pľúcne symptómy poukazujúce na ILD. Ak sa symptómy rozvinú, prerušte liečbu s IMBRUVICA a primerane liečte ILD. Ak symptómy pretrvávajú, zvážte riziká a prínosy liečby s IMBRUVICA a riaďte sa pokynmi pre úpravu dávky.

Srdcové arytmie a srdcové zlyhanie

U pacientov liečených s IMBRUVICA sa vyskytli fatálne a závažné srdcové arytmie a srdcové zlyhanie. U pacientov v pokročilom veku, s výkonnostným stavom ≥ 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) alebo so srdcovými komorbiditami môže byť vyššie riziko výskytu príhod vrátane náhlych fatálnych srdcových príhod. Bola hlásená atriálna fibrilácia, atriálny flutter, ventrikulárna tachyarytma a srdcové zlyhanie, obzvlášť u pacientov s akútnymi infekciami, alebo kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi vrátane hypertenzie, diabetu mellitus a srdcovej arytmie v anamnéze.

Pred začatím liečby s IMBRUVICA je potrebné klinicky správne vyhodnotiť srdcovú anamnézu a funkciu. Pacienti majú byť počas liečby starostlivo monitorovaní kvôli prejavom klinického zhoršenia srdcovej funkcie a klinicky zvládnutí. Je potrebné zvážiť ďalšie hodnotenie (napr. EKG, echokardiogram) ako je indikované u pacientov s kardiovaskulárnymi problémami.

U pacientov s relevantnými rizikovými faktormi pre srdcové príhody pred začatím liečby s IMBRUVICA starostlivo zhodnoťte pomer prínosu a rizika; môže sa zvážiť alternatívna liečba.

U pacientov, u ktorých sa vyvinú prejavy a/alebo príznaky ventrikulárnej tachyarytmie, sa má liečba s IMBRUVICA dočasne prerušiť a pred opätovným začatím liečby sa má vykonať dôkladné klinické hodnotenie prínosu a rizika.

U pacientov s preexistujúcou atriálnou fibriláciou vyžadujúcich antikoagulačnú liečbu sa majú zvážiť liečebné možnosti alternatívne k IMBRUVICA. U pacientov, u ktorých sa počas liečby s IMBRUVICA rozvinie atriálna fibrilácia, sa má vykonať podrobné posúdenie rizika vzniku tromboembolického ochorenia. U pacientov s vysokým rizikom a v prípadoch, keď neexistujú vhodné alternatívy k IMBRUVICA, sa má zvážiť striktne kontrolovaná liečba antikoagulanciami.

Počas liečby IMBRUVICA sa majú u pacientov sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania.

V niektorých z týchto prípadov srdcové zlyhanie ustúpilo alebo sa zlepšilo po vysadení IMBRUVICA alebo po znížení dávky.

Cerebrovaskulárne príhody

U pacientov liečených IMBRUVICA boli hlásené prípady cerebrovaskulárnej príhody, prechodného ischemického záchvatu a ischemickej cievnej mozgovej príhody vrátane smrteľných prípadov, so súbežnou atriálnou fibriláciou a/alebo hypertenziou alebo bez nich. Medzi prípadmi s hlásenou latenciou uplynulo od začiatku liečby s IMBRUVICA do nástupu ischemických ochorení ciev centrálnej nervovej sústavy vo väčšine prípadov niekoľko mesiacov (viac ako 1 mesiac v 78 % prípadov a viac ako 6 mesiacov v 44 % prípadov), čo zdôrazňuje potrebu pravidelného sledovania pacientov (pozri časť 4.4 Srdcová arytmia a Hypertenzia a časť 4.8).

Syndróm lýzy tumoru

Pri liečbe s IMBRUVICA bol hlásený syndróm lýzy tumoru (TLS, tomour lysis syndrome). Pacienti s rizikom vzniku syndrómu lýzy tumoru sú tí, ktorí mali veľkú nádorovú masu pred začatím liečby. Pacientov starostlivo sledujte a urobte vhodné opatrenia.

Nemelanómový nádor kože

V zlúčených porovnávajúcich randomizovaných štúdiách fázy 3 boli nemelanómové nádory kože hlásené častejšie u pacientov liečených liekom IMBRUVICA ako u pacientov liečených komparátormi. U pacientov sledujte výskyt nemelanómového nádoru kože.

Hypertenzia

U pacientov liečených s IMBRUVICA sa vyskytla hypertenzia (pozri časť 4.8). U pacientov liečených s IMBRUVICA pravidelne monitorujte krvný tlak a podľa potreby začnite alebo upravte liečbu antihypertenzívami počas liečby s IMBRUVICA.

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientov liečených s IMBRUVICA boli hlásené prípady HLH (vrátane fatálnych prípadov). HLH je život ohrozujúci syndróm patologickej imunitnej aktivácie charakterizovaný klinickými prejavmi a príznakmi extrémneho systémového zápalu. HLH sa vyznačuje horúčkou, hepatosplenomegáliou, hypertriglyceridémiou, vysokým obsahom feritínu v sére a cytopéniami. Pacienti majú byť informovaní o príznakoch HLH. Pacienti, u ktorých sa objavia včasné prejavy patologickej imunitnej aktivácie, majú byť okamžite vyšetrení a má sa zvážiť diagnóza HLH.

Liekové interakcie

Súčasné užívanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 s IMBRUVICA môže viesť k zvýšenej expozícii ibrutinibu a následne k vyššiemu riziku toxicity. Na druhej strane, súčasné užívanie induktorov CYP3A4 môže viesť k zníženej expozícii IMBRUVICA a následne k riziku nedostatočnej účinnosti. Z toho dôvodu, kedykoľvek je to možné, sa treba vyhnúť súčasnému užívaniu IMBRUVICA so silnými inhibítormi CYP3A4 a silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 a súčasné užívanie sa má zvážiť, len keď potenciálny prínos zjavne prevýši potenciálne riziká. Ak sa musí použiť inhibítor CYP3A4, u pacientov treba pozorne sledovať príznaky toxicity IMBRUVICA (pozri časti 4.2 a 4.5). Ak sa musí použiť induktor CYP3A4, pozorne sledujte u pacientov príznaky nedostatočnej účinnosti IMBRUVICA.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia užívať vysoko účinnú metódu antikoncepcie, kým užívajú IMBRUVICA (pozri časť 4.6).

Pomocné látky so známym účinkom

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, úplným deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Jedna filmom obalená tableta obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka

4.5 Liekové a iné interakcie

Ibrutinib je primárne metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4).

Látky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie ibrutinibu

Súčasné užívanie IMBRUVICA a liekov, ktoré silne alebo stredne silne inhibujú CYP3A4, môže zvýšiť expozíciu ibrutinibu a preto sa treba silným inhibítorom CYP3A4 vyhnúť.

Silné inhibítory CYP3A4

Súčasné užívanie ketokonazolu, veľmi silného inhibítora CYP3A4, nalačno u 18 zdravých osôb zvýšilo expozíciu (C_max a AUC) ibrutinibu 29- resp. 24-násobne. Simulácie použitím podmienok nalačno naznačili, že silný inhibítor CYP3A4 klaritromycín môže zvýšiť AUC ibrutinibu 14-násobne. U pacientov s malignitami B buniek, ktorí užívajú IMBRUVICA s jedlom, súčasné užívanie silného inhibítora CYP3A4 vorikonazolu zvýšilo C_max 6,7-násobne a AUC 5,7-násobne. Treba sa vyhnúť silným inhibítorom CYP3A4 (napr. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, klaritromycín, telitromycín, itrakonazol, nefazodón, kobicistat, vorikonazol a posakonazol). Ak prínos prevýši riziko a musí sa užiť silný inhibítor CYP3A4, znížte dávku IMBRUVICA na 140 mg počas trvania užívania inhibítora alebo dočasne prerušte liečbu liekom IMBRUVICA (na 7 dní alebo menej). U pacientov pozorne sledujte toxicitu a v prípade potreby sa riaďte návodom pre úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Stredne silné inhibítory CYP3A4

U pacientov s malignitami B buniek, ktorí užívajú IMBRUVICA s jedlom, súčasné užívanie inhibítora CYP3A4 erytromycínu zvýšilo C_max 3,4-násobne a AUC 3-násobne. Ak je indikovaný stredne silný inhibítor CYP3A4 (napr. flukonazol, erytromycín, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacín, krizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarón a dronedarón), znížte dávku IMBRUVICA po dobu užívania inhibítora na 280 mg. U pacientov pozorne sledujte toxicitu a v prípade potreby sa riaďte pokynmi pre úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Slabé inhibítory CYP3A4

Simulácie použitím podmienok nalačno naznačili, že slabé inhibítory CYP3A4 azitromycín a fluvoxamín môžu zvýšiť AUC ibrutinibu o < 2-násobok. Pri kombinácii so slabými inhibítormi sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov pozorne sledujte toxicitu a v prípade potreby sa riaďte pokynmi pre úpravu dávky.

Látky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie ibrutinibu

Podávanie IMBRUVICA s induktormi CYP3A4 môže znížiť plazmatické koncentrácie ibrutinibu.

Súčasné užívanie rifampicínu, silného induktora CYP3A4, nalačno u 18 zdravých osôb znížilo expozíciu (C_max a AUC) ibrutinibu o 92 resp. 90 %. Vyhnite sa súčasnému užívaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepín, rifampicín, fenytoín). Prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sú počas liečby s IMBRUVICA kontraindikované, pretože môžu znížiť účinnosť. Zvážte použitie alternatívnych látok s menšou indukciou CYP3A4. Ak prínos prevýši riziko a musí sa užiť silný alebo stredne silný induktor CYP3A4, u pacientov pozorne sledujte nedostatok účinnosti (pozri časti 4.3 a 4.4). Slabé induktory sa môžu užívať súčasne s IMBRUVICA, u pacientov však treba sledovať možný nedostatok účinnosti.

Ibrutinib má rozpustnosť závislú od pH, s nižšou rozpustnosťou pri vyššom pH. Nižšia C_max bola pozorovaná u zdravých jedincov, ktorým bola podaná jednorazová dávka 560 mg ibrutinibu nalačno po užití omeprazolu 40 mg jedenkrát denne počas 5 dní (pozri časť 5.2). Nie sú žiadne dôkazy o tom, že by nižšia C_max mala klinický význam a lieky, ktoré zvyšujú pH žalúdka (napr. inhibítory protónovej pumpy) boli použité bez obmedzenia v primárnych klinických štúdiách.

Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť zmenené vplyvom ibrutinibu

Ibrutinib je inhibítorom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) in vitro. Vzhľadom na to, že k dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o tejto interakcii, nemožno vylúčiť, že by ibrutinib po podaní terapeutickej dávky mohol inhibovať črevný P-gp a BCRP. Pre minimalizovanie potenciálu interakcie v GI trakte sa perorálne P-gp alebo BCRP substráty s úzkym terapeutickým rozmedzím, ako napríklad digoxín alebo metotrexát, majú užívať najmenej 6 hodín pred užitím alebo po užití IMBRUVICA. Ibrutinib môže tiež inhibovať BCRP v pečeni a zvýšiť expozíciu liekov, ktoré prechádzajú BCRP-sprostredkovaným pečeňovým efluxom, ako napríklad rosuvastatín.

V štúdiách s ibrutinibom (420 mg) v kombinácii s venetoklaxom (400 mg) u pacientov s CLL sa pozorovalo zvýšenie expozície venetoklaxu (približne 1,8-násobné na základe AUC) v porovnaní s údajmi o monoterapii venetoklaxom.

V štúdii liekových interakcií u pacientov s B-bunkovými malignitami nemala jednorazová dávka 560 mg ibruitnibu klinicky významný vplyv na expozíciu substrátu CYP3A4 midazolam. V tej istej štúdii nemala 2-týždňová liečba ibrutinibom 560 mg denne žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a levonorgestrel), substrát CYP3A4 midazolam ani na substrát CYP2B6 bupropión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien
Na základe skúseností u zvierat, IMBRUVICA môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidným ženám. Ženy sa majú vyhnúť otehotneniu, kým užívajú IMBRUVICA a počas 3 mesiacov po ukončení liečby. Ženy vo fertilnom veku musia z toho dôvodu používať vysoko účinné antikoncepčné opatrenia, kým užívajú IMBRUVICA a tri mesiace po ukončení liečby.

Gravidita
IMBRUVICA sa nemá užívať počas gravidity. K dispozícii nie sú žiadne informácie o použití IMBRUVICA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa ibrutinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Počas liečby s IMBRUVICA sa má laktácia prerušiť.

Fertilita
U samcov a samíc potkanov sa pri maximálnych skúšaných dávkach až do 100 mg/kg/deň (ekvivalentná dávka u človeka [HED, z angl. Human Equivalent Dose] 16 mg/kg/deň) nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu ani na reprodukčné schopnosti (pozri časť 5.3). K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve ibrutinibu na fertilitu získané od ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

IMBRUVICA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U niektorých pacientov užívajúcich IMBRUVICA bola hlásená únava, závrat a asténia. Treba to vziať do úvahy pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie vyskytujúce sa nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli diarea, neutropénia, bolesť svalov a kostí, hemorágia (napr. tvorba modrín), vyrážka, nauzea, trombocytopénia, artralgia a infekcia horných dýchacích ciest. Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3/4 (≥ 5 %) boli neutropénia, lymfocytóza, trombocytopénia, hypertenzia a pneumónia.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Bezpečnostný profil je založený na súhrnných údajoch od 1 981 pacientov liečených s IMBRUVICA v štyroch klinických štúdiách fázy 2 a v ôsmich randomizovaných štúdiách fázy 3 a z postmarketingových skúseností. Pacienti liečení na MCL v klinických štúdiách dostávali IMBRUVICA v dávke 560 mg jedenkrát denne a pacienti liečení na CLL alebo WM v klinických štúdiách dostávali IMBRUVICA v dávke 420 mg jedenkrát denne. Všetci pacienti v klinických štúdiách dostávali IMBRUVICA až do progresie ochorenia alebo kým liek tolerovali, s výnimkou štúdií s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom, kde pacienti dostávali liečbu počas pevne stanoveného obdobia (štúdie CLL3011 a PCYC-1142-CA). Medián trvania liečby s IMBRUVICA v zlúčenom súbore údajov bol 14,7 mesiaca. Medián trvania liečby CLL/SLL bol 14,7 mesiaca (až do 52 mesiacov); pre MCL bol 11,7 mesiaca (až do 28 mesiacov); pre WM bol 21,6 mesiaca (až do 37 mesiacov).

Nežiaduce reakcie u pacientov liečených ibrutinibom pre malignity B-buniek a postmarketingové nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a skupín frekvencií.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách alebo počas postmarketingového sledovania u pacientov s malignitami B-buniek^†

^† Frekvencie sú zaokrúhlené na najbližšie celé číslo.
* Zahŕňa viaceré názvy nežiaducej reakcie.
^‡ V niektorých prípadoch spojené so stratou zraku.
^# Zahŕňa prípady s fatálnym koncom.
^@ Názov nižšej úrovne (LLT, z angl. Lower level term) používaný pre výber.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Ukončenie liečby a zníženie dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Spomedzi 1 981 pacientov, u ktorých sa malignity B-buniek liečili s IMBRUVICA, 6 % ukončili liečbu predovšetkým z dôvodu nežiaducich reakcií. Tieto zahŕňali pneumóniu, atriálnu fibriláciu, neutropéniu, vyrážku, trombocytopéniu a hemorágiu. Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky, sa vyskytli u približne 8 % pacientov.

Starší ľudia

Spomedzi 1 981 pacientov, ktorí boli liečení s IMBRUVICA, 50 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Pneumónia 3. alebo vyššieho stupňa (11 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov oproti 4 % pacientov vo veku < 65 rokov) a trombocytopénia (11 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov oproti 5 % pacientov vo veku < 65 rokov) sa častejšie vyskytovala u starších pacientov liečených s IMBRUVICA.

Dlhodobá bezpečnosť

Boli analyzované údaje o bezpečnosti dlhodobej liečby s IMBRUVICA počas 5 rokov od 1284 pacientov (doposiaľ neliečená CLL/SLL n = 162, relabujúca/refraktérna CLL/SLL n = 646, relabujúci/refraktérny MCL n = 370 a WM n = 106). Medián trvania liečby CLL/SLL bol 51 mesiacov (rozpätie 0,2 až 98 mesiacov), pričom sa 70 % pacientov liečilo viac ako 2 roky a 52 % pacientov viac ako 4 roky. Medián trvania liečby MCL bol 11 mesiacov (rozpätie 0 až 87 mesiacov), pričom sa 31 % pacientov liečilo viac ako 2 roky a 17 % pacientov viac ako 4 roky. Medián trvania liečby WM bol 47 mesiacov (rozpätie 0,3 až 61 mesiacov), pričom sa 78 % pacientov liečilo viac ako 2 roky a 46 % pacientov viac ako 4 roky. Celkovo známy bezpečnostný profil u pacientov liečených s IMBRUVICA zostal konzistentný, okrem zvýšenej prevalencie hypertenzie, pričom neboli zistené žiadne nové bezpečnostné obavy. Prevalencia hypertenzie 3. alebo vyššieho stupňa bola 4 % (0. – 1. rok), 7 % (1. – 2. rok), 9 % (2. – 3. rok), 9 % (3. – 4. rok) a 9 % (4. – 5. rok), celková incidencia pre 5-ročné obdobie bola 11 %.

Pediatrická populácia

Hodnotenie bezpečnosti je založené na údajoch zo štúdie fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii buď s režimom rituximab, ifosfamid, karboplatina, etopozid a dexametazón (RICE), alebo s režimom rituximab, vinkristín, ifosfamid, karboplatina, idarubicín a dexametazón (RVICI) ako základná liečba alebo samotná základná liečba u pediatrických a mladých dospelých pacientov (vo veku 3 až 19 rokov) s relabujúcim alebo refraktérnym zrelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom (pozri časť 5.1). V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne nové nežiaduce reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené údaje o účinkoch predávkovania s IMBRUVICA. V štúdii fázy 1, v ktorej pacienti dostávali dávku až do výšky 12,5 mg/kg/deň (1 400 mg/deň), nebola dosiahnutá maximálna tolerovaná dávka. V samostatnej štúdii jeden zdravý jedinec, ktorý dostal dávku 1 680 mg, zaznamenal reverzibilné zvýšenia hepatálnych enzýmov [aspartátaminotransferáza (AST) a alanínaminotransferáza (ALT)] 4. stupňa. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre IMBRUVICA. Pacientov, ktorí užili vyššiu ako odporúčanú dávku, treba starostlivo sledovať a poskytnúť im vhodnú podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EL01.

Mechanizmus účinku

Ibrutinib je silný malomolekulárny inhibítor Brutonovej tyrozín kinázy (BTK). Ibrutinib tvorí kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom (Cys-481) v aktívnom mieste BTK, ktorá vedie k trvalej inhibícii enzymatickej aktivity BTK. BTK, člen rodiny Tec kináz, je dôležitou signálnou molekulou dráh B-bunkového antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. Dráha BCR sa podieľa na patogenéze niektorých B-bunkových malignít, vrátane MCL, difúzneho veľkobunkového lymfómu B- pôvodu (DLBCL), folikulárneho lymfómu a CLL. Ústredná úloha BTK v signalizácii cez povrchové receptory B-buniek vedie k aktivácii dráh potrebných pre pohyb (trafficking) B-buniek, chemotaxiu a adhéziu. Predklinické štúdie preukázali, že ibrutinib účinne inhibuje proliferáciu a prežívanie malígnych B-buniek in vivo, ako aj migráciu buniek a adhéziu substrátu in vitro.

V predklinických nádorových modeloch viedla kombinácia ibrutinibu a venetoklaxu k zvýšenej bunkovej apoptóze a protinádorovej aktivite v porovnaní s ktoroukoľvek z týchto látok podávaných v monoterapii. Inhibícia BTK ibrutinibom zvyšuje závislosť CLL buniek od BCL-2, čo je dráha prežitia buniek, zatiaľ čo venetoklax inhibuje BCL-2, čo vedie k apoptóze.

Lymfocytóza

Po začatí liečby sa pozorovalo reverzibilné zvýšenie počtu lymfocytov (t.j. ≥ 50 % nárast oproti východiskovej hodnote a absolútny počet > 5 000/μl), často súvisiace s redukciou lymfadenopatie, u približne troch štvrtín pacientov s CLL liečených s IMBRUVICA. Tento účinok sa tiež pozoroval u približne jednej tretiny pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL liečených s IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkom a pri absencii iných klinických nálezov sa nemá považovať za progresívne ochorenie. Pri oboch typoch ochorenia sa lymfocytóza zvyčajne vyskytne počas prvého mesiaca liečby s IMBRUVICA a zvyčajne vymizne priemerne v priebehu 8,0 týždňov u pacientov s MCL a 14 týždňov u pacientov s CLL. U niektorých pacientov bol pozorovaný vysoký nárast počtu cirkulujúcich lymfocytov (napr. > 400 000/μl).

Lymfocytóza nebola pozorovaná u pacientov s WM liečených s IMBRUVICA.

Agregácia krvných doštičiek in vitro

V in vitro štúdii ibrutinib preukázal inhibíciu kolagénom indukovanej agregácie krvných doštičiek.

Ibrutinib nepreukázal významnú inhibíciu agregácie krvných doštičiek s použitím iných agonistov agregácie krvných doštičiek.

Vplyv na QT/QTc interval a srdcovú elektrofyziológiu

Vplyv ibrutinibu na QTc interval bol hodnotený u 20 zdravých mužov a žien v randomizovanej, dvojito zaslepenej detailnej QT štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolami. Pri supraterapeutickej dávke 1680 mg, ibrutinib nepredĺžil QTc interval v klinicky významnom rozsahu. Najvyššia horná hranica obojstranného 90 % IS pre rozdiely priemerov medzi ibrutinibom a placebom, upravené pre východiskové hodnoty, bola pod 10 ms. V tej istej štúdii bolo pozorované skrátenie QTc intervalu v závislosti od koncentrácie (-5,3 ms [90 % SI: -9,4, -1,1] u C_max 719 ng/ml pri uvedenej supraterapeutickej dávke 1680 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

MCL

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA sa u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL hodnotili v jedinej otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 2 (PCYC-1104-CA) u 111 pacientov. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 40 až 84 rokov), 77 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 3 alebo vyšším boli zo štúdie vylúčení. Medián času od diagnózy bol 42 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3 (rozpätie: 1 až 5 terapií), vrátane 35 % s predchádzajúcou vysoko dávkovou chemoterapiou, 43 % s predchádzajúcou liečbou bortezomibom, 24 % s predchádzajúcou liečbou lenalidomidom a 11 % s predchádzajúcou autológnou alebo alogénnou transplantáciou kmeňových buniek. Pri skríningu na začiatku malo 39 % pacientov veľkú nádorovú („bulky“) masu (≥ 5 cm), 49 % malo vysoko rizikové skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu MCL (MIPI) a 72 % malo pokročilé ochorenie (extranodálne postihnutie a/alebo postihnutie kostnej drene).

IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Odpoveď nádoru bola hodnotená podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). V tejto štúdii bola primárnym cieľom miera celkovej odpovede (ORR, z angl. overall response rate) hodnotená skúšajúcim. Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: ORR a DOR u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (Štúdia PCYC-1104-CA)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); DOR = trvanie odpovede (z angl. duration of response); ORR = miera celkovej odpovede; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); ND = nedosiahnuté

Údaje účinnosti boli ďalej hodnotené Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a preukázali hodnotu ORR 69 % s mierou kompletnej odpovede (CR) 21 % a mierou čiastočnej odpovede (PR) 48 %.

Medián DOR podľa odhadu IRC predstavoval 19,6 mesiacov.

Celková odpoveď na IMBRUVICA nebola závislá na predchádzajúcej liečbe, vrátane bortezomibu a lenalidomidu alebo na základných rizikových/prognostických faktoroch, prítomnosti nádorovej masy, pohlavia alebo veku.

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA boli preukázané v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy 3 zahŕňajúcej 280 pacientov s MCL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu (štúdia MCL3001). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne po dobu 21 dní alebo temsirolimus intravenózne v dávke 175 mg v 1., 8., 15. deň prvého cyklu a následne 75 mg v 1., 8., 15. deň každý nasledujúci 21-dňový cyklus.

Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Výsledky účinnosti pre štúdiu MCL3001 sú uvedené v tabuľke 3 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 1.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (štúdia MCL3001)

 NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; PFS = prežívanie bez progresie
^a Hodnotené IRC.

Menší podiel pacientov liečených ibrutinibom zaznamenal klinicky významné zhoršenie symptómov lymfómu oproti temsirolimu (27 % oproti 52 %) a doba do zhoršenia symptómov bola pomalšia u ibrutinibu oproti temsirolimu (HR 0,27; p < 0,0001).

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii MCL3001

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 52.

CLL

Pacienti s doposiaľ neliečenou CLL

Monoterapia

Uskutočnila sa randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 (PCYC-1115-CA) porovnávajúca liek IMBRUVICA s chlorambucilom u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí neboli doposiaľ liečení na CLL. Vyžadovalo sa, aby pacienti vo veku medzi 65 a 70 rokov mali minimálne jednu komorbiditu, ktorá vylučovala použitie chemoimunoterapie s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom v prvej línii. Pacienti (n = 269) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo na chlorambucil v úvodnej dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-denného cyklu maximálne po dobu 12 cyklov, s povolenými zvýšeniami dávky u pacienta až do 0,8 mg/kg na základe tolerancie. Po potvrdenej progresii ochorenia bolo možné pacientov na chlorambucile previesť na ibrutinib.

Medián veku bol 73 rokov (rozpätie 65 až 90 rokov), 63 % bolo mužov a 91 % bolo belochov. Deväťdesiatjeden percent pacientov malo v úvode liečby hodnotu výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1 a 9 % malo hodnotu výkonnostného stavu ECOG 2.Do štúdie bolo zaradených 269 pacientov s CLL. Na začiatku malo 45 % pokročilé klinické štádium (štádium Rai III alebo IV), 35 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 39 % východiskovú anémiu, 23 % východiskovú trombocytopéniu, 65 % malo zvýšenú hladinu β2-mikroglobulínu > 3 500 μg/l, 47 % malo CrCl < 60 ml/min, 20 % pacientov malo del11q, 6 % pacientov malo del17p/mutáciu nádorového proteínu 53 (TP53) a 44 % pacientov malo nemutovanú variabilnú oblasť ťažkého reťazca imunoglobulínu (IGHV).

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií International Workshop on CLL (IWCLL) naznačovalo 84 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine užívajúcej IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1115-CA sú uvedené v tabuľke 4 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na Obrázkoch 2 a3, v tomto poradí.

V populácii ITT bolo štatisticky významné trvalé zlepšenie hladiny krvných doštičiek alebo hemoglobínu v prospech ibrutinibu oproti chlorambucilu. U pacientov s cytopéniami v úvode liečby došlo k trvalému hematologickému zlepšeniu: krvné doštičky 77,1 % oproti 42,9 %; hemoglobín 84,3 % oproti 45,5 % pre ibrutinib a chlorambucil, v tomto poradí.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1115-CA

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď
^a Hodnotené IRC, medián follow-up 18,4 mesiaca;
^b Medián OS nedosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA

Obrázky (2,3) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

48-mesačný follow-up

V štúdii PCYC-1115-CA a jej predĺžení pri mediáne času follow-up 48 mesiacov bolo pozorované 86 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie podľa hodnotenia skúšajúceho u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnotený skúšajúcim nebol dosiahnutý v skupine s IMBRUVICA a v skupine s chlorambucilom bol 15 mesiacov [95 % IS (10,22; 19,35)]; (HR = 0,14 [95 % IS (0,09; 0,21)]). Odhad 4-ročného PFS bol 73,9 % v skupine s IMBRUVICA a 15,5 % v skupine s chlorambucilom. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 4. ORR hodnotená skúšajúcim bola 91,2 % v skupine s IMBRUVICA oproti 36,8 % v skupine s chlorambucilom. Miera CR podľa kritérií IWCLL bola 16,2 % v skupine s IMBRUVICA oproti 3,0 % v skupine s chlorambucilom. V čase dlhodobého follow-up celkovo 73 pacientov (54,9 %) pôvodne randomizovaných do skupiny s chlorambucilom následne dostávalo ibrutinib ako cross-over liečbu. Odhadovaná miera podľa Kaplana-Meiera pre OS v 48 mesiacoch bola 85,5 % v skupine s IMBRUVICA.

Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1115-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA s follow- up 48 mesiacov

ObráZok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 55.

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL/SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (PCYC-1130-CA) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s obinutuzumabom v porovnaní s chlorambucilom v kombinácii s obinutuzumabom. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli vo veku 65 rokov alebo starší alebo vo veku < 65 rokov s komorbiditami, zníženou funkciou obličiek meranou klírensom kreatinínu < 70 ml/min alebo prítomnosťou del17p/mutácie TP53. Pacienti (n = 229) randomizovaní v pomere 1:1 dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo chlorambucil v dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu počas 6 cyklov.

V obidvoch skupinách dostávali pacienti 1 000 mg obinutuzumabu v 1., 8. a 15. deň prvého cyklu, po čom nasledovala liečba v prvý deň 5 nasledujúcich cyklov (celkovo 6 cyklov, každý 28 dní). Prvá dávka obinutuzumabu bola rozdelená medzi 1. deň (100 mg) a 2. deň (900 mg).

Medián veku bol 71 rokov (rozpätie: 40 až 87 rokov), 64 % boli muži a 96 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (48 %) alebo 1 – 2 (52 %). Na začiatku malo 52 % pokročilý klinický stav (štádium Rai III alebo IV), 32 % pacientov malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 44 % malo východiskovú anémiu, 22 % malo východiskovú trombocytopéniu, 28 % malo CrCl < 60 ml/min a medián skóre škály súhrnného hodnotenia ochorení u geriatrických pacientov (CIRS-G, z angl. Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) bol 4 (rozpätie: 0 až 12). Na začiatku liečby bolo 65 % pacientov s CLL/SLL s vysokými rizikovými faktormi (del 17p/mutácia TP53 [18 %], del11q [15 %] alebo s nemutovaným IGHV [54 %]).

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL ukázalo 77 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine s IMBRUVICA. Pri mediáne času follow- up počas štúdie 31 mesiacov nebol medián PFS dosiahnutý v skupine s IMBRUVICA + obinutuzumab a v skupine s chlorambucilom + obinutuzumabom bol 19 mesiacov. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1130-CA sú uvedené v tabuľke 5 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1130-CA

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď.
^a Hodnotené IRC.
^b Zahŕňa 1 pacienta v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab s úplnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi).
^c PR = PR + nPR.

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1130-CA

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 56.

Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný v CLL/SLL populácii s vysokým rizikom (del17p/mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,15 [95 % IS (0,09; 0,27)], ako je uvedené v tabuľke 6. Odhad miery 2-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 78,8 % [95 % IS (67,3; 86,7)] v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab a 15,5 % [95 % IS (8,1; 25,2)] v skupine chlorambucil + obinutuzumab.

Tabuľka 6: Analýza PFS podľa podskupín (štúdia PCYC-1130-CA)

 Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Reakcie akéhokoľvek stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 25 % pacientov, ktorí boli liečení s IMBRUVICA + obinutuzumab, a u 58 % pacientov liečených chlorambucilom + obinutuzumabom. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou boli pozorované u 3 % pacientov liečených s IMBRUVICA + obinutuzumab a u 9 % pacientov liečených chlorambucilom + obinutuzumabom.

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL alebo SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (E1912) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom (IR) v porovnaní so štandardnou chemoimunoterapiou s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom (FCR). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL alebo SLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Pacienti s del17p boli zo štúdie vylúčení. Pacienti (n = 529) boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď IR, alebo FCR. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Fludarabín sa podával v dávke 25 mg/m² a cyklofosfamid sa podával v dávke 250 mg/m², oba lieky v 1., 2. a 3. deň 1. – 6. cyklu. Rituximab sa začal podávať v 2. cykle v skupine s IR a v 1. cykle v skupine s FCR a bol podávaný v dávke 50 mg/m² v 1. deň prvého cyklu, 325 mg/m² v 2. deň prvého cyklu, a 500 mg/m² v 1. deň 5 následných cyklov, celkovo 6 cyklov. Každý cyklus trval 28 dní.

Medián veku bol 58 rokov (rozpätie: 28 až 70 rokov), 67 % boli muži a 90 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 (98 %) alebo 2 (2 %). Na začiatku bolo 43 % pacientov so štádiom Rai III alebo IV a 59 % pacientov s CLL/SLL s vysoko rizikovými faktormi (mutácia TP53 [6 %], del11q [22 %] alebo nemutovaný IGHV [53 %]).

V štúdii s mediánom doby sledovania 37 mesiacov sú výsledky účinnosti pre E1912 uvedené v tabuľke 7. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS hodnotené podľa kritérií IWCLL a OS uvádza obrázok 6 a obrázok 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie E1912

^a p-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu.
^b Hodnotil skúšajúci.

HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii E1912

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 58.

Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný naprieč populáciou s vysokým rizikom CLL/SLL (mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,23 [95 % IS (0,13; 0,40)], p < 0,0001, ako je uvedené v tabuľke 8. Odhad miery 3-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 90,4 % [95 % IS (85,4; 93,7)] v skupine IR a 60,3 % [95 % IS (46,2; 71,8)] v skupine FCR.

Tabuľka 8: Analýza podskupín PFS (štúdia E1912)

Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii E1912

Kombinovaná liečba počas pevne stanoveného obdobia

Bezpečnosť a účinnosť liečby s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia v porovnaní s chlorambucilom v kombinácii s obinutuzumabom u pacientov s predtým neliečenou CLL sa hodnotila v randomizovanej otvorenej štúdii fázy 3 (CLL3011). Do štúdie boli zaradení pacienti s predtým neliečenou CLL, ktorí mali 65 rokov alebo viac, a dospelí pacienti vo veku < 65 rokov so skóre CIRS > 6 alebo s CrCl ≥ 30 až < 70 ml/min. Pacienti s del 17p alebo so známymi mutáciami TP53 boli vylúčení. Pacienti (n = 211) boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom, alebo chlorambucil v kombinácii s obinutuzumabom. Pacienti v ramene s IMBRUVICA plus venetoklax dostávali IMBRUVICA v monoterapii počas 3 cyklov, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní.

IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1 týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg, a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti randomizovaní do ramena s chlorambucilom plus obinutuzumab dostávali liečbu počas 6 cyklov. Obinutuzumab sa podával v dávke 1 000 mg v 1., 8. a 15. deň 1. cyklu. V 2. až 6. cykle sa 1 000 mg obinutuzumabu podávalo v 1. deň. Chlorambucil sa podával v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti v 1. a 15. deň 1. až 6. cyklu. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii.

Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu lýzy tumoru malo 25 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 2 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10⁹/l.

Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie CLL3011 hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 9, Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 8 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii CLL3011

 ^a na základe hodnotenia IRC
^b p-hodnota je zo stratifikovaného log-rank testu
^c Zahŕňa 3 pacientov v skupine IMBRUVICA + venetoklax s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi)
^d p-hodnota je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu
^e Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR
CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (ITT populácia) u pacientov s CLL v štúdii CLL3011

Účinok liečby s IMBRUVICA plus venetoklax bol konzistentný v populácii s vysokým rizikom CLL (mutácia TP53, del 11q alebo nemutovaný IGHV), s HR pre PFS 0,23 [95 % IS (0,13; 0,41)].

Údaje o celkovom prežívaní neboli dosiahnuté. Pri mediáne sledovania 28 mesiacov nebol zaznamenaný významný rozdiel medzi liečebnými ramenami s celkovým počtom 23 úmrtí: v ramene IMBRUVICA plus venetoklax bolo 11 úmrtí (10,4 %) a v ramene chlorambucil plus obinutuzumab 12 úmrtí (11,4 %) s HR pre OS 1,048 [95 % IS (0,454; 2,419)]. Po 6 mesiacoch dodatočného sledovania bolo v ramene IMBRUVICA plus venetoklax hlásených 11 (10,4 %) a v ramene chlorambucil plus obinutuzumab 16 (15,2 %) úmrtí, pričom HR pre OS sa odhaduje na 0,760 [95 % IS (0,352; 1,642)].

Tabuľka 10: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii CLL3011

p-hodnoty sú z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu. p-hodnota pre mieru negativity MRD v kostnej dreni pomocou NGS bola primárnou analýzou MRD.
^a Na základe prahovej hodnoty 10-4 s použitím testu sekvenovania novej generácie (clonoSEQ).
^b MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1×10⁴).
IS = interval spoľahlivosti; NGS = sekvenovanie novej generácie

Dvanásť mesiacov po ukončení liečby bol výskyt negativity MRD v periférnej krvi 49,1 % (52/106) stanovený pomocou testu NGS a 54,7 % (58/106) pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených s IMBRUVICA plus venetoklax a v zodpovedajúcom čase bol 12,4 % (13/105) stanovený pomocou testu NGS a 16,2 % (17/105) stanovený pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených chlorambucilom plus obinutuzumabom.

TLS bol hlásený u 6 pacientov liečených chlorambucilom plus obinutuzumabom a u pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS.

Celkové sledovanie 58 mesiacov (medián 52 mesiacov)

Pri celkovom sledovaní 58 mesiacov (medián času sledovania v štúdii 52 mesiacov) v štúdii CLL3011 sa u pacientov v skupine IMBRUVICA podľa hodnotenia skúšajúceho pozorovalo 77 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie. Celkový pomer rizík prežitia bol 0,458 [95 % IS (0,257, 0,818), nominálne p = 0,0068, bez falošne pozitívnej kontroly]. V skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom došlo k 17 (16,0 %) úmrtiam a 36 (34,3 %) v skupine chlorambucil v kombinácii s obinutuzumabom. Medián času do ďalšej liečby sa nedosiahol ani v jednej skupine (HR = 0,164; 95 % IS: 0,081, 0,330 ), pričom 9,4 % pacientov v skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom a 41,0 % pacientov v skupine chlorambucil v kombinácii s obinutuzumabom začalo následnú protinádorovú liečbu.

Kaplanova-Meierova krivka pre OS je zobrazená na Obrázku 9.

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (ITT populácia) u pacientov s CLL/SLL v štúdii CLL3011 s časom sledovania 58 mesiacov 

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 63.

Bezpečnosť a účinnosť liečby IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia u pacientov s predtým neliečenou CLL sa ďalej hodnotila v kohorte 2. fázy, multicentrickej, 2-kohortovej štúdie (PCYC-1142-CA). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Do štúdie bolo zaradených 323 pacientov, z toho 159 pacientov bolo zaradených na liečbu počas pevne stanoveného obdobia pozostávajúcu z 3 cyklov IMBRUVICA v monoterapii, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1 týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg, a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii.

Medián veku bol 60 rokov (rozpätie: 33 až 71 rokov), 67 % boli muži a 92 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (69 %) alebo 1 (31 %). Na začiatku liečby malo 13 % pacientov del 17p, 18 % del 11q, 17 % del 17p/mutáciu TP53, 56 % nemutovaný IGHV a 19 % komplexný karyotyp. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu nádorového rozpadu malo 21 % pacientov vysokú nádorovú záťaž.

Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 1 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10⁹/l.

Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie PCYC-1142-CA hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 11 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD) sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním)

^a Na základe hodnotenia IRC
^b Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR
^c Zahŕňa 3 pacientov s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi)
^d Znak „+“ označuje cenzurované pozorovanie

CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; NE = nedá sa odhadnúť

Tabuľka 12: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním)

 MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1 × 10⁴).

IS = interval spoľahlivosti

U pacientov s del 17p/mutáciou TP53 (n = 27) v štúdii PCYC-1142-CA bola celková miera odpovede na základe hodnotenia IRC 96,3 %; miera úplnej odpovede bola 55,6 % a medián trvania úplnej odpovede nebol dosiahnutý (rozsah 4,3 až 22,6 mesiaca). Miera negativity MRD u pacientov s del 17p/mutáciou TP53 3 mesiace po ukončení liečby v kostnej dreni bola 40,7 % a v periférnej krvi 59,3 %.

U pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS.

Pacienti s CLL, ktorí v minulosti dostali minimálne jednu liečbu

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL boli preukázané v jednej nekontrolovanej štúdii a jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii. Otvorená multicentrická štúdia (PCYC-1102-CA) zahŕňala 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL, ktorí dostávali dávku 420 mg jedenkrát denne. IMBRUVICA bola podávaná až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 37 až 82 rokov), medián času od diagnózy bol 80 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 12 terapií), vrátane 92,2 % s predchádzajúcou liečbou nukleozidovým analógom, 98,0 % s predchádzajúcou liečbou rituximabom, 86,3 % s predchádzajúcou liečbou alkylátorom, 39,2 % s predchádzajúcou liečbou bendamustínom a 19,6 % s predchádzajúcou liečbou ofatumumabom. Na začiatku malo 39,2 % pacientov klinické štádium Rai IV, 45,1 % malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 35,3 % malo deléciu 17p a 31,4 % malo deléciu 11q.

ORR bola hodnotená skúšajúcimi a IRC podľa kritérií IWCLL z roku 2008. Podľa IRC bola ORR pri následnom sledovaní s mediánom 16,4 mesiacov u 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym ochorením 64,7 % (95 % IS: 50,1 %; 77,6 %), všetky odpovede boli čiastočné. ORR vrátane PR s lymfocytózou bola 70,6 %. Medián času do odpovede bol 1,9 mesiaca. Hodnota DOR sa pohybovala v rozpätí od 3,9 do 24,2 mesiacov a viac. Medián DOR nebol dosiahnutý.

U pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL sa uskutočnila randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 s IMBRUVICA v porovnaní s ofatumumabom (PCYC-1112-CA). Pacienti (n = 391) boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo ofatumumab až do 12 dávok (300/2000 mg).

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL naznačovalo 78 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Analýza OS preukázala 57 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1112-CA sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (Štúdia PCYC-1112-CA)

 HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď

^a Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS.
^b Pacienti randomizovaní na ofatumumab boli na začiatku liečby s IMBRUVICA cenzurovaní, ak to bolo relevantné.
^c Analýza citlivosti, v ktorej pacienti prevedení zo skupiny s ofatumumabom neboli cenzurovaní v čase podania prvej dávky IMBRUVICA.
^d Podľa IRC. Pre potvrdenie odpovede sú potrebné opakované vyšetrenia na CT.
^e Všetky dosiahnuté odpovede boli čiastočné; p < 0,0001 pre ORR.
Medián času follow-up počas štúdie = 9 mesiacov

Účinnosť bola podobná vo všetkých sledovaných podskupinách, vrátane pacientov s deléciou 17p a bez nej, čo bol vopred stanovený stratifikačný faktor (Tabuľka 14).

Tabuľka 14: Analýza podskupín s ohľadom na PFS (Štúdia PCYC-1112-CA)

Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze.

Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na Obrázku 9.

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka PFS (ITT populácia) v štúdii PCYC-1112- CA

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 66.

Finálna analýza pri 65 mesačnom follow-up

S mediánom follow-up 65 mesiacov v štúdii PCYC-1112-CA bolo podľa hodnotenia skúšajúceho pozorované 85 % zníženie rizika smrti alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnotený skúšajúcim podľa kritérií IWCLL bol 44,1 mesiaca [95 % IS (38,47; 56,18)] v skupine s IMBRUVICA a 8,1 mesiaca [95 % IS (7,79; 8,25)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,15 [95 % IS (0,11; 0,20)]. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 11. ORR hodnotená skúšajúcim bola 87,7 % v skupine s IMBRUVICA oproti 22,4 % v skupine s ofatumumabom. V čase finálnej analýzy prešlo 133 (67,9 %) zo 196 pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny s ofatumumabom na liečbu ibrutinibom. Medián PFS2 hodnotený skúšajúcim (čas od randomizácie do udalosti PFS po prvej následnej antineoplastickej terapii) podľa kritérií IWCLL bol 65,4 mesiaca [95 % IS (51,61; nedá sa odhadnúť)] v skupine s IMBRUVICA a 38,5 mesiaca [95 % IS (19,98; 47,24)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,54 [95 % IS (0,41; 0,71)]. Medián OS bol 67,7 mesiaca [95 % IS (61,0; nedá sa odhadnúť) v skupine s IMBRUVICA.

Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1112-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV.

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1112-CA pri finálnej analýze s follow-up 65 mesiacov

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 67.

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s predchádzajúcou liečbou CLL boli ďalej hodnotené v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s BR v porovnaní s placebom + BR (štúdia CLL3001). Pacienti (n = 578) boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA v dávke 420 mg denne, alebo placebo v kombinácii s BR až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Všetci pacienti dostávali BR po dobu maximálne šiestich 28-dňových cyklov. Dávka bendamustínu bola 70 mg/m² infúzie IV počas 30 minút v 2. a 3. deň. prvého cyklu a v 1. a 2. deň druhého až šiesteho cyklu po dobu šiestich cyklov. Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m² v 1. deň prvého cyklu a 500 mg/m² v 1. deň druhého až šiesteho cyklu. Deväťdesiat pacientov randomizovaných na placebo + BR prešlo na liečbu s IMBRUVICA na základe progresie potvrdenej IRC. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie od 31 až 86 rokov), 66 % boli muži a 91 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 6 rokov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií). Na začiatku, 56 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 26 % malo del11q.

Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL. Výsledky účinnosti pre štúdiu CLL3001 sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (štúdia CLL3001)

IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie
^a Hodnotené IRC
^b Hodnotené IRC, ORR (kompletná odpoveď, kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene, čiastočná odpoveď uzlín, čiastočná odpoveď)
^c Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine

WM

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM (lymfoplazmocytový lymfóm produkujúci IgM) boli hodnotené v otvorenej, multicentrickej štúdii s jednou skupinou so 63 predtým liečenými pacientmi. Medián veku bol 63 rokov (rozpätie: 44 až 86 rokov), 76 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 74 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií).

V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,5 g/dl a 60 % pacientov malo anémiu (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 420 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľom v tejto štúdii bola ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. ORR a DOR boli posúdené podľa kritérií prevzatých z Tretieho medzinárodného pracovného seminára k Waldenströmovej makroglobulinémii (The Third International Workshop of WM). Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 16: ORR a DOR u pacientov s WM

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; ND = nedosiahnuté; MR = malá liečebná odpoveď (z angl. minor response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); ORR = MR+PR+VGPR

Medián času follow-up počas štúdie = 14,8 mesiaca

Medián času do odpovede bol 1,0 mesiaca (rozpätie: 0,7-13,4 mesiacov).

Výsledky účinnosti boli tiež hodnotené IRC a preukázali hodnotu ORR 83 %, s mierou VGPR 11 % a mierou PR 51 %.

Kombinovaná terapia

Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM bola ďalej hodnotená u pacientov bez predchádzajúcej liečby alebo s predchádzajúcou liečbou WM v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom v porovnaní s placebom v kombinácii s rituximabom (PCYC-1127-CA). Pacienti (n = 150) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na IMBRUVICA 420 mg denne, alebo na placebo v kombinácii s rituximabom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rituximab sa podával týždenne v dávke 375 mg/m² počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (1. – 4. týždeň), po ktorých nasledoval druhý cyklus rituximabu raz za týždeň počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (17. – 20. týždeň).

Medián veku bol 69 rokov (rozpätie: 36 až 89 rokov), 66 % boli muži a 79 % boli belosi. Deväťdesiattri percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 7 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Štyridsaťpäť percent pacientov nebolo predtým liečených a 55 % pacientov bolo liečených v minulosti. Medián času od stanovenia diagnózy bol 52,6 mesiaca (predtým neliečení pacienti = 6,5 mesiaca a pacienti liečení v minulosti = 94,3 mesiaca). U pacientov liečených v minulosti bol medián počtu predchádzajúcich terapií 2 (rozpätie: 1 až 6 terapií). V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,2 g/dl (rozpätie: 0,6 až 8,3 g/dl), 63 % pacientov bolo anemických (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l) a mutácie MYD88 L265P boli prítomné u 77 % pacientov, neprítomné u 13 % pacientov a u 9 % pacientov nebolo možné určiť stav mutácií.

V primárnej analýze s mediánom sledovania 26,5 mesiaca bol pomer rizík pre PFS hodnotený IRC 0,20 [95 % IS (0,11; 0,38)]. Pomer rizík pre PFS u pacientov bez predchádzajúcej liečby, u pacientov liečených v minulosti a u pacientov s mutáciami MYD88 L265P alebo bez nich boli v súlade s pomerom rizík pre PFS pre populáciu ITT.

Reakcie 3. alebo 4. stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 1 % pacientov liečených s IMBRUVICA + rituximab, a u 16 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab.

Vzplanutie nádorového ochorenia vo forme zvýšenia IgM sa vyskytlo u 8,0 % pacientov v skupine s IMBRUVICA + rituximab, a u 46,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab.

Záverečná analýza po 63 mesiacoch

Pri celkovom sledovaní 63 mesiacov sú výsledky účinnosti vyhodnotené IRC v čase záverečnej analýzy pre PCYC-1127-CA uvedené v tabuľke 17 a Kaplan-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 12. Pomery rizík pre PFS u predtým neliečených pacientov (0,31 [95 % IS (0,14; 0,69)]) a u predtým liečených pacientov (0,22 [95 % IS (0,11; 0,43)]) boli konzistentné s pomerom rizík pre PFS u ITT populácie.

Tabuľka 17: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza *)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = pomer rizík; MR = minimálna odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; R = Rituximab; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď
* Medián doby sledovania v štúdii = 49,7 mesiaca.
^a Hodnotené IRC.
^b Odhady 4-ročného PFS boli 70,6 % [95 % IS (58,1; 80,0)] v skupine liečenej s IMBRUVICA + skupina R oproti 25,3 % [95 % IS (15,3; 36,6)] v skupine s placebom + skupina R.
^c p-hodnota spojená s mierou odpovede bola < 0,0001.
^d Miera odpovede bola 76 % vs. 41 % u predtým neliečených pacientov a 76 % vs. 22 % u predtým liečených pacientov v skupine s IMBRUVICA + skupina R vs. placebo + skupina R.
^e Definovaná ako zvýšenie o ≥ 2 g/dl oproti východiskovej hodnote bez ohľadu na východiskovú hodnotu, alebo zvýšenie na > 11 g/dl pri zlepšení o ≥ 0,5 g/dl, ak východisková hodnota bola ≤ 11 g/dl.

Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 70.

V štúdii PCYC-1127-CA bola samostatná skupina 31 pacientov liečených monoterapiou s predtým liečenou WM, u ktorých zlyhala predchádzajúca terapia obsahujúca rituximab a ktorí dostali IMBRUVICA v monoterapii. Medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 47 až 90 rokov). Osemdesiatjeden percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 19 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 7 terapií). Pri celkovom sledovaní 61 mesiacov bola miera odpovede pozorovaná v štúdii PCYC-1127-CA v skupine s monoterapiou na základe IRC hodnotenia 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR). Medián trvania odpovede bol 33 mesiacov (rozpätie 2,4 až 60,2+ mesiaca). Celková miera odpovede pozorovaná v skupine s monoterapiou bola na základe IRC hodnotenia 87 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR, 10 % MR). Medián trvania celkovej odpovede bol 39 mesiacov (rozpätie 2,07 až 60,2+ mesiaca).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika IMBRUVICA u pediatrických a mladých dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym dospelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom sa hodnotili v dvojdielnej multicentrickej otvorenej štúdii fázy 3 (LYM3003) s IMBRUVICA v kombinácii buď s režimom rituximab, ifosfamid, karboplatina, etopozid a dexametazón (RICE), alebo s režimom rituximab, vinkristín, ifosfamid, karboplatina, idarubicín a dexametazón (RVICI) ako základná liečba.

V 1. časti štúdie (21 pacientov vo veku 3 až 17 rokov) sa hodnotila dávka, ktorá sa mala použiť v 2. časti (51 pacientov vo veku 3 až 19 rokov) (pozri časť 5.2).

V 2. časti boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v dávke 440 mg/m² denne (pacienti vo veku menej ako 12 rokov), alebo 329 mg/m² (pacienti vo veku 12 rokov a viac) so základnou liečbou, alebo samotnú základnú liečbu až do ukončenia 3 cyklov liečby, transplantácie, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárny cieľový ukazovateľ superiority v prežívaní bez príhody (EFS) nebol splnený, čo naznačuje, že pridanie ibrutinibu ku kombinácii RICE alebo RVICI nemá žiadny ďalší prínos (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ibrutinib sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s mediánom T_max 1 až 2 hodiny. Absolútna biodostupnosť nalačno (n = 8) bola 2,9 % (90 % IS = 2,1 – 3,9) a bola dvojnásobná, keď sa liek skombinoval s jedlom. Farmakokinetika ibrutinibu sa u pacientov s rôznymi B-bunkovými malignitami významne nelíši. Expozícia ibrutinimu sa zvyšuje s dávkami až do výšky 840 mg. AUC v rovnovážnom stave pozorovaná u pacientov pri dávke 560 mg predstavuje 953 ± 705 ng.h/ml (priemer ± štandardná odchýlka). Podanie ibrutinibu nalačno viedlo k približne 60 % expozícii (AUC_posledný) v porovnaní so stavom 30 minút pred, 30 minút po (v sýtom stave) alebo 2 hodiny po raňajkách s vysokým obsahom tukov.

Ibrutinib má rozpustnosť závislú od pH, s nižšou rozpustnosťou pri vyššom pH. U zdravých jedincov, ktorým bola podaná jednorazová dávka 560 mg ibrutinibu nalačno po užití omeprazolu 40 mg jedenkrát denne počas 5 dní, v porovnaní so samotným ibrutinibom, priemerné geometrické pomery (90 % IS) boli 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) a 38 % (26-53 %) pre AUC_0-24, AUC_posledný a C_max, v tomto poradí.

Distribúcia
Reverzibilná väzba ibrutinibu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola 97,3 % bez závislosti na dávke v rozpätí 50 až 1000 ng/ml. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave (V_d,ss/F) bol približne 10 000 l.

Biotransformácia
Ibrutinib je metabolizovaný primárne prostredníctvom CYP3A4 za vzniku dihydrodiolového metabolitu s inhibičnou aktivitou voči BTK približne 15-krát nižšou ako je aktivita ibrutinibu. Zapojenie CYP2D6 do metabolizmu ibrutinibu sa zdá byť minimálne.

U pacientov s rôznymi genotypmi CYP2D6 preto nie sú potrebné žiadne bezpečnostné opatrenia.

Eliminácia
Zdanlivý klírens (CL/F) je približne 1 000 l/h. Polčas ibrutinibu je 4 až 13 hodín.

Po jednorazovom perorálnom podaní rádioaktívne značeného [¹⁴C]-ibrutinibu zdravým osobám sa približne 90 % izotopom značenej látky vylúčilo do 168 hodín, pričom väčšina (80 %) sa vylúčila stolicou a < 10 % močom. Nezmenený ibrutinib tvoril približne 1 % rádioaktívne značeného vylúčeného produktu v stolici a nebol prítomný v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Populačná farmakokinetika naznačila, že vek nemá významný vplyv na klírens ibrutinibu z obehu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetické údaje ukazujú, že expozícia ibrutinibu u detí s relabujúcim alebo refraktérnym zrelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom vo veku 12 rokov a starších, ktoré dostávali dennú dávku 329 mg/m² a u detí vo veku 3 rokov až menej ako 12 rokov, ktoré dostávali dennú dávku 440 mg/m², boli vo všeobecnosti v rozsahu expozícií pozorovaných u dospelých pacientov, ktorým bola podávaná denná dávka 560 mg.

Pohlavie
Údaje o populačnej farmakokientike naznačili, že pohlavie nemá významný vplyv na klírens ibrutinibu z obehu.

Rasa
K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie potenciálneho vplyvu rasy na farmakokinetiku ibrutinibu.

Telesná hmotnosť
Údaje o populačnej farmakokinetike naznačili, že telesná hmotnosť (rozpätie: 41-146 kg; priemerná hodnota [SD]: 83 [19 kg]) mala zanedbateľný vplyv na klírens ibrutinibu.

Porucha funkcie obličiek
Ibrutinib má minimálny renálny klírens; vylučovanie metabolitov močom predstavuje < 10 % dávky. Doteraz sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie u osôb s poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú žiadne údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Ibrutinib je metabolizovaný v pečeni. Bola vykonaná klinická štúdia u neonkologických pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorým bola podaná jednorazová 140 mg dávka lieku nalačno. Vplyv poruchy funkcie pečene sa u jednotlivých osôb značne líšil, ale v priemere bolo pozorované 2,7-; 8,2- a 9,8- násobné zvýšenie expozície ibrutinibu (AUC _posledný) u osôb s ľahkou (n = 6, Childova-Pughova trieda A), stredne ťažkou (n = 10, Childova-Pughova trieda B) resp. ťažkou (n = 8, Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene. Voľná frakcia ibrutinibu sa tiež zvyšovala spolu so stupňom poruchy a dosiahla hodnotu 3,0 % u osôb s ľahkou, 3,8 % u osôb so stredne ťažkou a 4,8 % u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene, v porovnaní s 3,3 % v plazme zodpovedajúcich zdravých kontrol v rámci tejto štúdie. Príslušné zvýšenie expozície neviazanému ibrutinibu (AUC _{neviazaný, posledný}) sa odhaduje na 4,1-; 9,8- a 13-násobok u osôb s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Súčasné užívanie s transportnými substrátmi/inhibítormi

In vitro štúdie preukázali, že ibrutinib nie je substrátom P-gp, ani iných významných transportérov, s výnimkou OCT2. Dihydrodiolový metabolit a iné metabolity sú substrátmi P-gp. Ibrutinib je in vitro inhibítorom P-gp a BCRP (pozri časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 13-týždňov trvajúcich štúdiách s potkanmi a psami boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky. Zistilo sa, že ibrutinib vyvoláva gastrointestinálne účinky (mäkká stolica/diarea a/alebo zápal) a lymfoidnú depléciu u potkanov a psov s najvyššou dávkou bez nežiaducich účinkov (NOAEL, z angl. No Observed Adverse Effect Level) 30 mg/kg/deň u oboch zvieracích druhov. Na základe priemernej expozície (AUC) pri klinickej dávke 560 mg/deň boli pomery AUC 2,6 a 21 pri podaní dávky NOAEL samcom a samiciam potkanov a 0,4 a 1,8 pri podaní dávky NOAEL samcom a samiciam psov, v tomto poradí. Najnižšia hladina koncentrácie, pri ktorej bol pozorovaný účinok (LOEL, z angl. Lowest Oberved Effect Level) (60 mg/kg/deň) u psov predstavovala 3,6-násobok (samce) a 2,3-násobok (samice) klinickej dávky. U potkanov bola stredne ťažká atrofia acinárnej bunky pankreasu (považovaná za nežiaducu) pozorovaná pri dávkach ≥ 100 mg/kg u samcov (v rozmedzí 2,6-násobku AUC expozície) a nebola pozorovaná u samíc pri dávkach až do 300 mg/kg/deň (v rozmedzí 21,3- násobku AUC expozície). Mierne zmenšená trabekulárna a kompaktná kosť sa pozorovala u samíc potkanov, ktorým sa podávalo ≥ 100 mg/kg/deň (v rozmedzí 20,3-násobku AUC expozície). Všetky gastrointestinálne, lymfatické a kostné nálezy sa zlepšili po 6 až 13-týždňovom období rekonvalescencie. Nálezy na pankrease sa čiastočne zlepšili po porovnateľnom období rekonvalescencie.

Štúdie juvenilnej toxicity sa neuskutočnili.

Karcinogenita/genotoxicita

V 6 mesačnej štúdii u transgenickej myši (Tg.rasH2) ibrutinib nebol karcinogénny pri perorálnych dávkach do 2 000 mg/kg/deň s expozíciou v rozpätí približne od 23-násobku (samci) do 37-násobku (samice) ľudského AUC ibrutinibu v dávke 560 mg denne. Ibrutinib nemal genotoxické vlastnosti, keď sa skúšal na baktériách, bunkách cicavcov alebo na myšiach.

Reprodukčná toxicita

U brezivých potkanov ibrutinib v dávke 80 mg/kg/deň súvisel so zvýšením postimplantačných strát a zvýšením viscerálnych (srdce a hlavné cievy) malformácií a so zmenami skeletu s hranicou expozície zodpovedajúcou 14-násobku AUC zistenej u pacientov s dennou dávkou 560 mg. Pri dávke ≥ 40 mg/kg/deň ibrutinib súvisel so znížením fetálnej hmotnosti (pomer AUC ≥ 5,6 v porovnaní s dennou dávkou 560 mg u pacientov). NOAEL pre plod bola teda 10 mg/kg/deň (približne 1,3- násobok AUC ibrutinibu v dávke 560 mg denne) (pozri časť 4.6).

U gravidných králikov sa ibrutinib v dávke 15 mg/kg/deň alebo vyššej spájal s malformáciami skeletu (fúzia sternebra) a ibrutinib v dávke 45 mg/kg/deň sa spájal so zvýšenou post-implantačnou stratou.

Ibrutinib spôsobil malformácie u králikov pri dávke 15 mg/kg/deň (približne 2,0-násobok expozície (AUC) u pacientov s MCL, ktorí dostali 560 mg ibrutinibu denne a 2,8-násobok expozície u pacientov s CLL alebo WM, ktorí dostali ibrutinib v dávke 420 mg denne). NOAEL pre plod bola teda 5 mg/kg/deň (približne 0,7-násobok AUC ibrutinibu v dávke 560 mg denne) (pozri časť 4.6).

Fertilita

U samcov a samíc potkanov sa pri maximálnych skúšaných dávkach až do 100 mg/kg/deň (HED 16 mg/kg/deň) nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu ani na reprodukčné schopnosti.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
koloidný oxid kremičitý
bezvodý sodná soľ kroskarmelózy
monohydrát laktózy
stearát horečnatý
mikrokryštalická celulóza
povidón
laurylsíran sodný (E487)

Filmový obal

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety a IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety
makrogol
polyvinylalkohol
mastenec
oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety
makrogol
polyvinylalkohol
mastenec
oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety
makrogol
polyvinylalkohol
mastenec
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dva polyvinylchloridové (PVC) laminované s polychlorotrifluoroetylénom (PCTFE)/hliníkové blistre, každý so 7 filmom obalenými tabletami v jednom kartónovom puzdre. Každá škatuľa obsahuje (28 filmom obalených tabliet) 2 puzdrá.

Dva polyvinylchloridové (PVC) laminované s polychlorotrifluoroetylénom (PCTFE)/hliníkové blistre, každý s 5 filmom obalenými tabletami v jednom kartónovom puzdre. Každá škatuľa obsahuje (30 filmom obalených tabliet) 3 puzdrá.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/945/007 – 28 tabliet (2 puzdrá po 14)
EU/1/14/945/008 – 30 tabliet (3 puzdrá po 10)

IMBRUVICA 280 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/945/009 – 28 tabliet (2 puzdrá po 14)
EU/1/14/945/010 – 30 tabliet (3 puzdrá po 10)

IMBRUVICA 420 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/945/011 – 28 tabliet (2 puzdrá po 14)
EU/1/14/945/005 – 30 tabliet (3 puzdrá po 10)

IMBRUVICA 560 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/945/012 – 28 tabliet (2 puzdrá po 14)
EU/1/14/945/006 – 30 tabliet (3 puzdrá po 10)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. októbra 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. júna 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.