Increlex 10 mg/ml, injekčný roztok sol inj 40 mg (liek.skl.) 1x4 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

INCRELEX 10 mg/ml, injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 10 mg mekasermínu*.

Každá liekovka s objemom 4 ml obsahuje 40 mg mekasermínu*.

*Mekasermín je rekombinantný ľudský inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-1) odvodený z DNA, produkovaný baktériou Escherichia coli.

Pomocná látka so známym účinkom:
Jeden ml obsahuje 9 mg benzylalkoholu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Bezfarebná až svetložltá a číra až slabo opaleskujúca kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Na dlhodobú liečbu poruchy rastu u detí a dospievajúcich od 2 do 18 rokov s potvrdenou ťažkou primárnou deficienciou inzulínu podobného rastového faktora-1 (primárna IGFD).

Ťažkú primárnu IGFD definuje:

• skóre štandardnej odchýlky pre výšku ≤ –3,0 a
• bazálne hladiny IGF-1 menšie ako 2,5. percentil pre vek a pohlavie a
• dostatok GH a
• vylúčenie sekundárnych foriem deficiencie IGF-1, ako napríklad zlého stavu výživy, hypopituitarizmu, hypotyreodizmu alebo chronickej liečby farmakologickými dávkami protizápalových steroidov.

Ťažká primárna IGFD sa týka pacientov s mutáciami na receptore pre GH (GHR), signalizačným mechanizmom po GHR a defektmi génu IGF-1; ide o pacientov, ktorí netrpia nedostatkom GH a preto nemožno očakávať, že budú primerane reagovať na liečbu s exogénnym GH. V nevyhnutných prípadoch, lekár môže napomôcť diagnostike vykonaním generačného testu IGF-1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu mekasermínom musí usmerňovať lekár so skúsenosťami v diagnostikovaní a manažmente pacientov s poruchami rastu.

Dávkovanie

Dávka sa musí určiť individuálne pre každého pacienta. Odporúčaná začiatočná dávka mekasermínu je 0,04 mg/kg telesnej váhy dvakrát denne vstreknutím podkožne. V prípade, že sa nevyskytnú signifikantné nežiaduce účinky po dobu najmenej jedného týždňa, môže sa zvyšovať v prírastkoch po 0,04 mg/kg na maximálnu dávku 0,12 mg/kg podávanú dvakrát denne. Dávky vyššie ako 0,12 mg/kg dvakrát denne sa nemajú presiahnuť, pretože to môže zvýšiť riziko neoplázie (pozri časť 4.3, 4.4 a 4.8).  

Ak odporúčaná dávka nie je pacientom tolerovaná, odporúča sa znížiť dávkovanie. Úspech liečby je možné ovplyvniť stanovením vyššieho dávkovania. Najnižšia dávka, pri ktorej bol zreteľný výrazný nárast výšky na individuálnom základe je 0,04 mg/kg dvakrát denne (BID).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť mekasermínu neboli stanovené u detí mladších ako 2 roky (pozri časť 5.1).

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Tento liek sa preto neodporúča deťom mladším ako 2 roky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Údaje, týkajúce sa farmakokinetiky mekasermínu u detí s poškodením pečene sú k dispozícií iba v obmedzenom množstve, vzhľadom na túto špecifickú populáciu pacientov s ťažkou primárnou IGFD. Odporúča sa nastaviť dávku každému pacientovi individuálne, ako je popísané v dávkovaní.

Porucha funkcie obličiek

Údaje, týkajúce sa farmakokinetiky mekasermínu u detí s poškodením obličiek sú k dispozícií iba v obmedzenom množstve, vzhľadom na túto špecifickú populáciu pacientov s ťažkou primárnou IGFD. Odporúča sa nastaviť dávku každému pacientovi individuálne, ako je popísané v dávkovaní.

Spôsob podávania

INCRELEX sa musí podávať subkutánnou injekciou krátko pred alebo po jedle či malom občerstvení. Ak pri odporúčaných dávkach dôjde k hypoglykémii aj napriek primeranému príjmu potravy, dávku je potrebné znížiť. Ak pacient z nejakého dôvodu nedokáže prijímať potravu, liek sa musí prestať podávať. Dávka mekasermínu sa nikdy nesmie zvýšiť tak, aby pokryla jednu alebo niekoľko vynechaných dávok.

Preprandiálne monitorovanie glukózy sa odporúča na začiatku liečby a dovtedy, kým sa nestanoví dobre tolerovaná dávka. Ak sa vyskytnú časté príznaky hypoglykémie alebo závažnej hypoglykémie, monitorovanie glukózy v krvi má pokračovať bez ohľadu na stav pred jedlom a ak je to možné, v prípade príznakov hypoglykémie.

Miesta podania injekcie sa musia pri každom podaní meniť, aby sa predišlo lipohypertrofii.

INCRELEX sa nesmie podávať intravenózne.

Opatrenia, ktoré majú byť prijaté pred manipuláciou alebo podaním lieku

Roztok má byť čistý bezprostredne po vybratí z chladničky. Ak je roztok zakalený alebo obsahuje častice, nesmie sa aplikovať.

Liek INCRELEX sa podáva pomocou sterilných jednorazových injekčných striekačiek a injekčných ihiel. Injekčné striekačky musia mať dostatočne malý objem, aby sa z injekčnej liekovky mohla natiahnuť primerane presne predpísaná dávka.  

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

INCRELEX je kontraindikovaný u detí a adolescentov s aktívnou alebo suspektnou neopláziou alebo akýmkoľvek stavom alebo anamnézou, ktorá zvyšuje riziko benígnej alebo malígnej neoplázie. V prípade vzniku dôkazu o neoplázii sa terapia musí prerušiť.

Nakoľko INCRELEX obsahuje benzylalkohol, nesmie sa podávať predčasne narodeným deťom alebo novorodencom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Benígne a malígne neoplázie

U detí a adolescentov liečených INCRELEXom existuje zvýšené riziko benígnej a malígnej neoplázie, pretože IGF-1 hrá úlohu pri začatí a progresii benígnych a malígnych nádorov.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené benígne aj malígne nádory u detí a adolescentov, ktorí boli liečení liekom INCRELEX. Tieto prípady predstavovali celý rad rôznych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity, ktoré sa zvyčajne u detí nevyskytujú (pozri časť 4.8). Zvýšené riziko neoplázie môže byť vyššie u pacientov, ktorí dostávajú INCRELEX na neschválené použitie alebo pri vyšších než odporúčaných dávkach. Súčasné znalosti biológie IGF-1 naznačujú, že IGF-1 hrá úlohu pri malignitách vo všetkých orgánoch a tkanivách. Lekári si preto majú byť vedomí akýchkoľvek príznakov potenciálnej malignity.

Ak sa vyvinie benígna alebo malígna neoplázia, liečba INCRELEXom sa má definitívne prerušiť a musí sa vyhľadať vhodná odborná lekárska starostlivosť.

Mekasermín nie je náhradou liečby s GH.

Mekasermín sa nesmie používať na podporu rastu u pacientov s uzavretými epifýzami.

Mekasermín sa musí podávať krátko pred alebo po jedle či malom občerstvení, pretože môže mať inzulínu podobné hypoglykemické účinky. Osobitnú pozornosť treba venovať malým deťom, deťom s hypoglykémiou v anamnézii a deťom s nestálym príjmom potravy. Pacienti sa po dobu 2-3 hodín po podaní dávky musia vyhýbať účasti na vysokorizikových aktivitách, a to najmä na začiatku liečby mekasermínom, kým sa nestanoví dobre tolerovaná dávka lieku INCRELEX. Ak je osoba s vážnou hypoglykémiou v bezvedomí alebo nie je schopná normálne požívať potravu, bude pravdepodobne potrebné injekčné podanie glukagónu. Osoby so závažnou hypoglykémiou v anamnéze majú mať k dispozícii glukagón. Pri prvom predpísaní lieku musí lekár poučiť rodičov o známkach, príznakoch a liečbe hypoglykémie vrátane injekčného podania glukagónov.

Počas používania tohto lieku možno bude potrebné znížiť dávky inzulínu a/alebo iných hypoglykemických liekov u diabetických pacientov.

Pred zahájením liečby mekasermínom sa odporúča u všetkých pacientov echokardiografické vyšetrenie. Pacienti, ktorí ukončili liečbu, majú mať tiež kontrolnú echokardiografiu. Pacienti s abnormálnym echokardiografickým nálezom alebo kardiovaskulárnymi symptómami majú mať pravidelné echokardiografické kontroly.

Pri používaní tohto lieku bola zaznamenaná hypertrofia lymfatického tkaniva (napr. mandlí) spojená s komplikáciami, ako napríklad chrápanie, spánková apnoe a chronický výtok zo stredného ucha.

Pacienti sa musia podrobovať vyšetreniam pravidelne a pri objavení sa klinických symptómov za účelom vylúčenia takýchto možných komplikácií alebo za účelom začatia vhodnej liečby.

U pacientov liečených mekasermínom bola zaznamenaná vnútrolebečná hypertenzia (IH) s papiloedémom, zmenami videnia, bolesťami hlavy, nevoľnosťou a/alebo vracaním, ako bolo hlásené aj pri terapeutickom podávaní GH. Príznaky a symptómy spojené s IH sa vyriešili po prerušení dávkovania. Na začiatku liečby mekasermínom, pravidelne počas tejto liečby a pri výskyte klinických symptómov sa odporúča vyšetrenie oftalmoskopom.

U pacientov, ktorí prechádzajú rýchlym rastom, sa môže vyskytnúť epifyzeolýza hlavice stehennej kosti (s potenciálom k avaskulárnej nekróze) a progresia skoliózy. Tieto stavy a iné symptómy a známky, pri ktorých je známa súvislosť s liečbou GH vo všeobecnosti, sa musia sledovať počas liečby mekasermínom. Je potrebné vyhodnotiť každého pacienta, u ktorého sa vyvinie krívanie alebo sa začne sťažovať na bolesť bedier alebo kolien.

Počas post-marketingových skúseností boli u pacientov liečených INCRELEXOM hlásené prípady hypersenzitivity, žihľavky, svrbenia a erytému. Tieto boli pozorované ako systémové a/alebo lokálne reakcie v mieste vpichu. Bol hlásený nízky počet prípadov indikujúcich anafylaxiu vyžadujúcu si hospitalizáciu. Rodičia a pacienti musia byť informovaní o možnosti týchto reakcií a že v prípade výskytu systémovej alergickej reakcie je potrebné prerušiť liečbu a urýchlene vyhľadať lekársku pomoc.

Ak pacient ani po roku nereaguje, liečbu treba opätovne zvážiť.

Osoby, ktoré majú alergické reakcie na injikovaný IFG-1, majú nečakane vysoké krvné hodnoty IFG-1 po injektovaní alebo nevykazujú vzrastovú odozvu bez známej príčiny, môžu mať odozvu protilátok na injikovaný IFG-1. Môže to byť prostredníctvom produkcie anti-IGF-1 IgE, udržujúcich protilátok alebo neutralizujúcich protilátok. V takých prípadoch sa majú vziať do úvahy pokyny na testovanie protilátok.

Pomocné látky

INCRELEX obsahuje 9 mg benzylalkoholu ako konzervačnej látky.

U dojčiat a detí do 3 rokov môže benzylalkohol spôsobiť toxické reakcie a anafylaktoidné reakcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na injekčnú liekovku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Sledovateľnosť
S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologických liekov sa má jasne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Možno bude potrebné znížiť dávky inzulínu a/alebo iných hypoglykemických liekov (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Mekasermín sa odporúča ženám vo fertilnom veku len v prípade, že majú negatívny tehotenský test pred začatím liečby. Tiež sa odporúča, aby všetky ženy vo fertilnom veku používali počas liečby adekvátnu antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je obmedzené množstvo údajov o použití mekasermínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Tento liek sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Dojčenie v priebehu používania lieku INCRELEX sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje o vylučovaní mekasermínu do materského mlieka.

Fertilita

V teratologickej štúdii na potkanoch nemal mekasermín žiadny účinok na plod až do 16 mg/kg (20 násobok najvyššej odporúčanej dávky pre človeka /MRHD/ v závislosti od veľkosti povrchu tela) a v teratologickej štúdii na králikoch nemal žiadny účinok na plod pri dávke 0,5 mg/kg (2 násobok MRHD v závislosti od veľkosti povrchu tela). Mekasermín nemá žiadny vplyv na plodnosť u potkanov pri použití intravenóznej dávky 0,25, 1 a 4 mg/deň (až do 4 násobku klinickej expozície s MRHD založenej na AUC).

Účinky mekasermínu sa nesledovali u nenarodených detí. Preto nie je dostatok odborných informácií, aby sa určilo, či existujú významné riziká pre plod. U dojčiacich matiek sa nevykonali štúdie s mekasermínom. INCRELEX sa nemá podávať tehotným alebo dojčiacim ženám. U všetkých žien pred menopauzou používajúcich INCRELEX sa vyžaduje negatívny tehotenský test a adekvátna antikoncepcia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V prípade hypoglykemickej epizódy môže mať INCRELEX veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hypoglykémia je veľmi častá nežiaduca reakcia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Údaje o nežiaducich účinkoch boli prevzaté celkovo od 413 pacientov z klinických štúdií s IGFD, vrátane 92 pacientov s ťažkou primárnou IGFD. Údaje sa zhromažďovali tiež zo zdrojov po uvedení lieku na trh.

Najčastejšími zaznamenanými nežiaducimi účinkami v klinickom skúšaní boli bolesť hlavy (44 %), hypoglykémia (28 %), vracanie (26 %), hypertrofia miesta vpichu (17 %) a zápal stredného ucha (17 %).

Vnútrolebečná hypertenzia/zvýšený vnútrolebečný tlak sa vyskytli u 4 (0,96 %) pacientov z klinických štúdií a objavili sa u novoliečených pacientov vo veku 7 – 9 rokov.

Počas klinických skúšok v iných indikáciách, na ktorých sa zúčastnilo približne 300 pacientov, boli hlásené prípady lokálnej a/alebo systémovej hypersenzitivity u 8 % pacientov. Po uvedení lieku na trh boli hlásené tiež prípady systémovej hypersenzitivity, niektoré z nich boli príznačné pre anafylaxiu. Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené lokálne alergické reakcie. Všetky tieto prípady boli mierne alebo stredne závažné a žiadny nebol závažný.

Niektorí pacienti si môžu vytvoriť protilátky na mekasermín .Nepozoroval sa žiadny útlm rastu v dôsledku tvorby protilátok.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

V tabuľke č. 1 sa uvádzajú veľmi časté (≥ 1/10),časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) nežiaduce reakcie, ku ktorým došlo pri klinických skúškach. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Počas poregistračného používania INCRELEXu boli zistené ďalšie nežiaduce účinky. Nakoľko sú tieto reakcie hlásené z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu (neznáme).

Tabuľka č. 1: Nežiaduce účinky

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Neoplázie

Po uvedení lieku na trh boli hlásené benígne a malígne nádory u detí a adolescentov, ktorí boli liečení liekom INCRELEX. Tieto prípady predstavovali celý rad rôznych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity, ktoré sa zvyčajne u detí nevyskytujú (pozri časť 4.4 a 4.3).

Systémová/lokálna hypersenzitivita

Klinické skúšanie:

Počas klinických skúšaní na iné indikácie (celkovo približne 300 pacientov) hlásilo 8 % pacientov lokálne a/alebo systémové reakcie hypersenzitivity. Všetky prípady boli mierne alebo stredne závažné a žiadny z nich nebol závažný.

Hlásenia po uvedení lieku na trh:

Systémová hypersenzitivita zahŕňala symptómy podobné anafylaxii, generalizovanej urtikárii, angioedému a dyspnoe. Symptómy v prípade anafylaxie zahŕňali žihľavku, angioedém a dyspnoe. Niektorí pacienti vyžadovali hospitalizáciu. Po opätovnom podaní lieku sa symptómy nevyskytli u všetkých pacientov. Lokálne alergické reakcie boli hlásené tiež v mieste vpichu. Zvyčajne to boli svrbenie a žihľavka.

Hypoglykémia

Z 115 (28 %) pacientov, ktorí zažili jednu alebo dve epizódy hypoglykémie, zažilo 6 pacientov v jednom alebo vo viacerých prípadoch hypoglykemický záchvat. Všeobecne sa symptomatickej hypoglykémii predišlo vtedy, ak sa skonzumovalo jedlo alebo malé občerstvenie krátko pred alebo po podaní lieku INCRELEX.

Hypertrofia v mieste vpichu

Tieto reakcie sa objavili u 71 (17 %) pacientov z klinických štúdií a vo všeobecnosti súviseli s nedostatočným striedaním vhodného miesta vpichu injekcie. Tento stav sa zlepšil, keď sa injekcie podávali do rôznych miest vpichu.

Tonzilárna hypertrofia

Tonzilárna hypertrofia sa zaznamenala u 38 (9 %) pacientov, najmä v prvom až druhom roku liečby s nižším rastom tonzily v nasledujúcich rokoch.

Chrápanie

Chrápanie sa všeobecne objavilo v prvom roku liečby a bolo hlásené 30 pacientmi (7 %).

Intrakraniálna hypertenzia/ zvýšený intrakraniálny tlak

Intrakraniálna hypertenzia sa objavila u 4 pacientov (0,96 %), u dvoch pacientov bola liečba liekom INCRELEX prerušená a nebola obnovená, u dvoch pacientov sa intrakraniálna hypertenzia neobjavila po podaní INCRELEXu so zníženou dávkou. Všetci 4 pacienti sa zotavili bez následkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže viesť k hypoglykémii.

Liečba akútneho predávkovania mekasermínom sa má zameriavať na zmiernenie všetkých účinkov hypoglykémie. Je potrebné ústne prijať glukózu alebo stravu. Ak predávkovanie spôsobilo stratu vedomia, na zvrátenie účinkov hypoglykémie môže byť potrebné intravenózne podať glukózu alebo parenterálne glukagón.

Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy akromegálie alebo gigantizmu. Predávkovanie môže viesť k suprafyziologickým hladinám IGF-1 a môže zvýšiť riziko benígneho a malígneho nádoru.

V prípade akútneho alebo chronického predávkovania sa musí INCRELEX ihneď vysadiť. Ak sa liečba INCRELEXom začne opätovne, dávka nemá prekročiť odporúčanú dennú dávku (pozri časť 4.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy, hypotalamu a analógy, somatropín a analógy somatropínu, ATC kód: H01AC03

Mekasermín je ľudský inzulínu podobný rastový faktor-1 (rhIGF-1) pripravený rekombinantnou technológiou DNA. IGF-1 tvorí 70 aminokyselín v jednom reťazci s troma intramolekulárnymi disulfidovými mostíkmi a s molekulárnou hmotnosťou 7 649 daltonov. Sekvencia aminokyselín v produkte zodpovedá sekvencii endogénneho ľudského IGF-1. Proteín rhIGF-1 sa syntetizuje v baktériách (E. coli) modifikovaných pridaním génu pre ľudský IGF-1.

Mechanizmus účinku

Inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-1) je základný hormonálny mediátor rastu tela. Rastový hormón (GH) sa za normálnych okolností viaže na svoj receptor v pečeni a iných tkanivách a stimuluje syntézu/sekréciu IGF-1. V cieľových tkanivách sa receptor IGF-1 typu 1, ktorý je homológny k receptoru inzulínu, aktivuje inzulínu podobným rastovým faktorom-1 (IGF-1), čo vysiela intracelulárny signál, ktorý stimuluje viaceré procesy vedúce k rastu tela. Metabolické pôsobenie IGF-1 sa zameriava z časti na stimuláciu príjmu glukózy, mastných kyselín a aminokyselín, aby metabolizmus podporoval rastúce tkanivo.

Farmakodynamické účinky

Pre endogénny ľudský IGF-1 bolo preukázané nasledujúce pôsobenie:

Rast tkaniva

Rast kostry prebieha v epifyzárnych štrbinách na konci rastúcej kosti. Rast a metabolizmus buniek epifyzárnych štrbín stimuluje GH a IGF-1.

Rast orgánov: liečba potkanov s deficitom IGF-1 podávaním rhIGF-1 viedla k celkovému rastu tela a rastu orgánov.

Rast buniek: receptory IGF-1 sa nachádzajú na väčšine typov buniek a tkanív. IGF-1 pôsobí mitogénne, čo vedie k vyššiemu počtu buniek v tele.

Metabolizmus uhľovodíkov

IGF-1 potláča produkciu glukózy v pečeni, stimuluje periférne využitie glukózy a môže znížiť hladinu cukru v krvi a spôsobiť hypoglykémiu.

IGF-1 má inhibičný vplyv na vylučovanie inzulínu.

Metabolizmus kostí/metabolizmus minerálov

Cirkulácia IGF-1 hrá dôležitú úlohu pri tvorbe a udržiavaní kostnej hmoty. IGF-1 zvyšuje hustotu kostí.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Uskutočnilo sa päť klinických štúdií s liekom INCRELEX (4 otvorené a 1 dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná). Subkutánne dávky mekasermínu, obvykle v rozsahu od 60 do 120 µg/kg, podávané dvakrát denne (BID), sa podávali 92 pediatrickým pacientom s ťažkou primárnou IGFD. Pacienti boli prijatí do štúdií na základe extrémne nízkej postavy, pomalého rastu, nízkych koncentrácii IGF-1 v sére a normálnej sekrécie GH. Osemdesiattri (83) z 92 pacientov na začiatku ešte nikdy nepoužívalo INCRELEX a 81 pacientov ukončilo aspoň jeden rok liečby INCRELEXOM. Východiskové charakteristiky 81 pacientov hodnotených v primárnej a sekundárnej analýze účinnosti z kombinovaných štúdií boli (stredná hodnota ± SD): chronologický vek (v rokoch): 6,8 ± 3,8; vekový rozsah (v rokoch): od 1,7 do 17,5; výška (cm) 84,1 ± 15,8; skóre štandardnej odchýlky pre výšku (SDS): -6,9 ± 1,8; rýchlosť nabratia výšky (cm/rok): 2,6 ± 1,7; SDS pre rýchlosť nabratia výšky: -3,4 ± 16; IGF-1 (ng/ml): 24,5± 27,9; IGF-1 (SDS): -4,2 ±2,0; a kostný vek (v rokoch): 3,8 ± 2,8. Z nich 72 (89 %) pacientov malo fenotyp podobný Laronovmu syndrómu, 7 (9 %) malo deléciu génu pre GH,1 (1 %) pacient mal neutralizačné protilátky voči GH a 1 (1 %) pacient mal izolovaný nedostatok genetickej GH . Štyridsaťšesť pacientov (57 %) bolo mužského pohlavia, 66 (81 %) pacientov bolo bielej rasy. Sedemdesiatštyri (91 %) pacientov bolo na začiatku štúdie v predpubertálnom štádiu.

V tabuľke č. 2 sa uvádzajú ročné výsledky pre rýchlosť rastu, SDS pre rýchlosť rastu a SDS pre výšku až do 8. roku. Údaje o rýchlosti rastu pred začiatkom liečby boli k dispozícii u 75 pacientov. Údaje o rýchlosti rastu v príslušnom roku liečby sa porovnali formou spárovaných t-skúšok s rýchlosťami rastu pred liečbou pre jednotlivých pacientov, ktorí ukončili daný rok liečby. Rýchlosti rastu pre roky 2 až 8 zostali štatisticky vyššie ako na začiatku. Pre 21 liečených pacientov s výškou takmer dospelého, priemerný (± SD) rozdiel medzi pozorovaným nárastom výšky a očakávaným nárastom podľa Larona bol približne 13 cm (± 8 cm) po v priemere 11 rokoch liečby.

Tabuľka č. 2: Ročné výsledky uvádzajúce výšku v porovnaní s počtom rokov liečby liekom INCRELEX  

Pred Tx = pred liečbou; SD = štandardná odchýlka; SDS = skóre štandardnej odchýlky
[1] Hodnoty P v porovnaniach s hodnotami pred Tx sa vypočítali pomocou párovaných t-skúšok.

U pacientov s kostným vekom dostupným najmenej 6 rokov po začatí liečby, je priemerný nárast kostného veku porovnateľný s priemerným nárastom v chronologickom veku, u týchto pacientov sa nezdá byť žiadny klinicky významný pokrok kostného veku vzhľadom na chronologický vek.

Účinnosť závisí od dávky. Dávka120 μg/kg podaná subkutánne (s.c.) a dvakrát denne (BID), bola spojená s najväčšou odpoveďou rastu.

Zo všetkých pacientov zahrnutých do hodnotenia bezpečnosti (n=92), 83 % pacientov v týchto štúdiách hlásilo aspoň jeden nežiaduci účinok. Počas štúdií nedošlo k žiadnemu úmrtiu. Žiadny pacient neukončil účasť v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov.

Hypoglykémia bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom a náležitá pozornosť musí byť venovaná strave vo vzťahu k dávkovaniu.

Tento liek bol schválený za „mimoriadnych okolností“.  

To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku.  

Európska lieková agentúra (EMA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné, a toto SPC bude podľa potreby aktualizované.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna subkutánna biodostupnosť mekasermínu u pacientov s ťažkou primárnou IGFD nebola zistená. Uvádza sa, že biodostupnosť mekasermínu po subkutánnom podaní zdravým osobám je približne 100 %.

Distribúcia

IGF-1 sa v krvi viaže na šesť proteínov viažucich IGF (IGFBP), pričom ~80 % sa naviaže ako komplex na IGFBP-3 a acidolabilnú podjednotku. IGFBP-3 sa u pacientov s ťažkou primárnou IGFD redukuje, čo vedie k vyššej hodnote klírens IGF-1 u týchto pacientov vzhľadom na zdravých jedincov. Odhaduje sa, že celkový objem distribúcie IGF-1 (stredná hodnota ± SD) po subkutánnom podaní lieku INCRELEX u 12 pacientov s ťažkou primárnou IGFD je 0,257 (± 0,073) l/kg pri dávke mekasermínu 0,045 mg/kg a odhaduje sa, že so zvyšovaním dávky mekasermínu sa bude zvyšovať aj tento objem. K dispozícii sú len obmedzené informácie o koncentrácii neviazaného IGF-1 po podaní lieku INCRELEX.

Biotransformácia

Preukázalo sa, že IGF-1 metabolizujú obličky aj pečeň.

Eliminácia

Priemerná terminálna hodnota t1/2 celkového IGF-1 po jednom podaní 0,12 mg/kg subkutánne u troch pediatrických pacientov s ťažkou primárnou IGFD sa odhaduje na 5,8 hodín. Klírens celkového IGF-1 je nepriamo úmerný hodnotám IGFBP-3 v sére a systémový klírens celkového IGF-1 (CL/F) sa odhaduje na 0,04 l/h/kg pri 3 mg/l IGFBP-3 u 12 pacientov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Farmakokinetika INCRELEXu nebola študovaná u pacientov starších ako 65 rokov.

Deti

Farmakokinetika INCRELEXu nebola študovaná u pacientov mladších ako 12 rokov.

Pohlavie

U dospievajúcich s primárnou IGFD a u zdravých dospelých, neboli žiadne zjavné rozdiely medzi mužmi a ženami z hľadiska farmakokinetiky INCRELEXu.

Rasa

Informácie nie sú k dispozícii.

Porucha funkcie obličiek

U detí s poškodením obličiek neboli vykonané žiadne štúdie.  

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zisťujúce vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku mekasarmínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

Reprodukčná toxicita

Reprodukčná toxicita sa sledovala u potkanov a králikov po intravenóznej aplikácii, ale nie po subkutánnej aplikácii (bežná klinická cesta). Tieto štúdie neindikovali priame ani nepriame škodlivé účinky na plodnosť a graviditu, avšak z dôvodu inej cesty aplikácie význam týchto zistení nie je jednoznačný. Nevykonali sa štúdie prechodu mekasermínu cez placentu.

Karcinogénny potenciál

Mekasermín sa podával subkutánne potkanom Sprague Dawley v dávkach od 0, 0,25, 1, 4 a 10 mg/kg/deň po dobu až 2 rokov. Vyššia incidencia hyperplázie drene nadobličky a feochromocytómu pri dávkach 1 mg/kg/deň a vyšších (≥ 1-násobok klinickej expozície s maximálnou odporúčanou humánnou dávkou [MRHD] na základe AUC) bola pozorovaná u samcov potkanov a u samíc potkanov pri všetkých dávkovacích úrovniach (≥ 0,3-násobok klinickej expozície s MRHD na základe AUC).

Vyššia incidencia keratoakantómu v koži bola pozorovaná u samcov potkanov pri dávke 4 a 10 mg/kg/deň (≥ 4-násobok expozície s MRHD na základe AUC). Vyššia incidencia karcinómu mliečnej žľazy u samcov aj samíc potkanov bola pozorovaná u zvierat liečených dávkou 10 mg/kg/deň (7- násobok expozície s MRHD na základe AUC). V štúdiách karcinogenity bola pozorovaná nadmerná mortalita sekundárne k hypoglykémii vyvolanej pomocou IGF-1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzylalkohol
Chlorid sodný
Polysorbát 20
Ľadová kyselina octová
Octan sodný
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

Po otvorení

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola preukázaná na 30 dní pri teplote 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek po otvorení môže uchovávať maximálne po dobu 30 dní pri teplote 2 °C až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale, aby bola liekovka chránená pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml injekčná liekovka (sklo typ I) uzatvorená zátkou (z polyméru chlorobutylu/izoprénu) a viečkom (farebný plast).

Každá injekčná liekovka obsahuje 4 ml roztoku. Veľkosť balenia je 1 liekovka.  

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

INCRELEX sa dodáva ako roztok s viacnásobnou dávkou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma
65, quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/07/402/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. augusta 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. júna 2017 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 07/01/2025