IVEMEND 150 mg plv ifo (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

IVEMEND 150 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje dimeglumínfosaprepitant zodpovedajúci 150 mg fosaprepitantu, čo zodpovedá 130,5 mg aprepitantu. Po rekonštitúcii a zriedení obsahuje 1 ml roztoku 1 mg fosaprepitantu (1 mg/ml) (pozri časť 6.6).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely amorfný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko a stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov a starších.

IVEMEND 150 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej liečby (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka je 150 mg podávaná ako infúzia trvajúca 20 – 30 minút v deň 1, zavedená približne 30 minút pred chemoterapiou (pozri časť 6.6). IVEMEND sa má podávať spolu s kortikosteroidom a antagonistom 5-HT₃ tak, ako je to špecifikované v tabuľkách nižšie.

Na prevenciu nevoľnosti a vracania spojených s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou sa odporúčajú nasledovné režimy.

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s režimom vysoko emetogénnej chemoterapie u dospelých

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4. Dexametazón sa má tiež podávať večer v dňoch 3 až 4. Dávka dexametazónu je zvolená s ohľadom na liekové interakcie.

Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s režimom stredne emetogénnej chemoterapie u dospelých

Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu je zvolená s ohľadom na liekové interakcie.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 6 mesiacov a starší a s telesnou hmotnosťou najmenej 6 kg Odporúčaný dávkovací režim lieku IVEMEND, ktorý sa má podávať s antagonistom 5-HT₃, s kortikosteroidom alebo bez neho, na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s jednodňovými alebo viacdňovými chemoterapeutickými režimami s vysoko emetogénnou chemoterapiou (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) alebo stredne emetogénnou chemoterapiou (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) je uvedený v tabuľke 3. Jednodňové chemoterapeutické režimy zahŕňajú tie režimy, pri ktorých sa HEC alebo MEC podáva iba jeden deň. Viacdňové chemoterapeutické režimy zahŕňajú chemoterapeutické režimy pri ktorých sa HEC alebo MEC podáva 2 alebo viac dní.

Alternatívny dávkovací režim, ktorý sa môže použiť s jednodňovými chemoterapeutickými režimami, je uvedený v tabuľke 4.

Dávkovanie pre jednodňové alebo viacdňové chemoterapeutické režimy

Pediatrickým pacientom dostávajúcim jednodňové alebo viacdňové režimy s HEC alebo MEC podávajte IVEMEND v dňoch 1, 2 a 3 vo forme intravenóznej infúzie cez centrálny venózny katéter. V dňoch 2 a 3 sa môžu namiesto lieku IVEMEND použiť EMEND kapsuly alebo EMEND perorálna suspenzia, ako je to uvedené v tabuľke 3. Príslušné pokyny k dávkovaniu pozri v súhrne charakteristických vlastností (SPC) lieku EMEND kapsuly alebo EMEND perorálna suspenzia.

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s jednodňovými alebo viacdňovými režimami s HEC alebo MEC u pediatrických pacientov

^*Pediatrickým pacientom vo veku 12 rokov a starším podávajte IVEMEND intravenózne počas 30 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou. Pediatrickým pacientom vo veku menej ako 12 rokov podávajte IVEMEND intravenózne počas 60 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou.

^**Dexametazón sa má podať v deň 1, 30 minút pred chemoterapiou.

Alternatívne dávkovanie pre jednodňové chemoterapeutické režimy

Pediatrickým pacientom dostávajúcim jednodňovú HEC alebo MEC sa môže IVEMEND podať v deň 1 ako intravenózna infúzia cez centrálny venózny katéter.

Tabuľka 4: Alternatívne dávkovanie na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s jednodňovými režimami s HEC alebo MEC u pediatrických pacientov

^*Pediatrickým pacientom vo veku 12 rokov a starším podávajte IVEMEND intravenózne počas 30 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou. Pediatrickým pacientom vo veku menej ako 12 rokov podávajte IVEMEND intravenózne počas 60 minút s dokončením infúzie približne 30 minút pred chemoterapiou.

^**Dexametazón sa má podať v deň 1 30 minút pred chemoterapiou.

Bezpečnosť a účinnosť IVEMENDU u dojčiat vo veku menej ako 6 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Všeobecné

Údaje o účinnosti v kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT₃ sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi, pozri časť 4.5.

Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku súbežne podávaných liekov obsahujúcich antagonistu 5-HT₃.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (≥ 65 rokov)

U starších osôb nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. U týchto pacientov sa má IVEMEND používať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

IVEMEND 150 mg sa má podať intravenózne a nesmie sa podávať intramuskulárne alebo subkutánne. Najvhodnejší spôsob intravenózneho podania u dospelých je prostredníctvom kvapkajúcej intravenóznej infúzie počas 20 - 30 minút. U pediatrických pacientov vo veku 6 mesiacov a starších sa intravenózne podávanie odporúča cez centrálny venózny katéter a má sa uskutočniť počas 30 minút u pacientov vo veku 12 rokov a starších alebo počas 60 minút u pacientov vo veku menej ako 12 rokov (pozri časť 6.6). IVEMEND nepodávajte vo forme bolusovej injekcie alebo nenariedeného roztoku.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na polysorbát 80 alebo ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. IVEMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie CYP3A4

IVEMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námeľových alkaloidov, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie warfarínu (substrát CYP2C9)

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia warfarínom, sa má pozorne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) počas 14 dní po použití fosaprepitantu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami

Počas podávania a 28 dní po podávaní fosaprepitantu môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po použití fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Hypersenzitívne reakcie

Vyskytli sa okamžité hypersenzitívne reakcie zahŕňajúce nával tepla, erytém, dyspnoe a anafylaxiu/anafylaktický šok počas infúzie fosaprepitantu alebo čoskoro po nej. Tieto hypersenzitívne reakcie vo všeobecnosti ustúpili po prerušení infúzie a podaní náležitej liečby.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli hypersenzitívne reakcie, sa neodporúča znova podávať infúziu.

Podávanie a reakcie v mieste podania infúzie

Pri používaní lieku IVEMEND boli hlásené reakcie v mieste podania infúzie (infusion site reactions, ISR) (pozri časť 4.8). Väčšina závažných ISR vrátane tromboflebitídy a vaskulitídy bola hlásená pri súbežnom podávaní chemoterapie obsahujúcej vezikant (napr. na báze antracyklínu), najmä ak sa spájalo s extravazáciou. Pri súbežnom podávaní chemoterapie obsahujúcej vezikant bola u niektorých pacientov hlásená aj nekróza. Pri vyšších dávkach bez súbežného podávania chemoterapie obsahujúcej vezikant bola v mieste podania infúzie pozorovaná aj mierna trombóza.

IVEMEND sa nemá podávať ako bolusová injekcia, ale je potrebné ho vždy zriediť a podať vo forme pomalej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2). IVEMEND sa nemá podávať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri časť 5.3). Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky lokálneho podráždenia, je potrebné ukončiť podávanie injekcie alebo infúzie a začať znovu do inej žily.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Fosaprepitant sa pri intravenóznom podaní rýchlo mení na aprepitant.

Fosaprepitant 150 mg, podaný vo forme jednorazovej dávky, je slabým inhibítorom CYP3A4. Nezdá sa, že fosaprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie perorálneho aprepitantu s digoxínom. Predpokladá sa, že fosaprepitant spôsobuje menšiu alebo nie väčšiu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je tá, ktorú vyvoláva podanie perorálneho aprepitantu. Údaje týkajúce sa účinkov na CYP2C8 a CYP2C19 nie sú k dispozícii.

Interakcie s inými liekmi po podaní intravenózneho fosaprepitantu sa pravdepodobne vyskytnú pri tých liečivách, ktoré interagujú s perorálnym aprepitantom. Predpokladá sa, že potenciál pre interakcie s viacdňovými režimami s fosaprepitantom nie je väčší ako s režimami s perorálnym aprepitantom.

Odporúčania pre použitie lieku IVEMEND s inými liekmi u pediatrických pacientov sú preto založené na údajoch u dospelých zo štúdií s fosaprepitantom a aprepitantom. Pri používaní kombinovaných režimov liekov IVEMEND a EMEND, pozri časť 4.5 súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) pre EMEND kapsuly a EMEND perorálnu suspenziu.

Nasledujúce informácie boli odvodené zo štúdií vykonaných s perorálnym aprepitantom a zo štúdií vykonaných s jednorazovou intravenóznou dávkou fosaprepitantu súbežne podávaného s dexametazónom, midazolamom alebo diltiazemom.

Vplyv fosaprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv

Inhibícia CYP3A4

Fosaprepitant, ako slabý inhibítor CYP3A4, v jednorazovej dávke 150 mg môže spôsobiť prechodné zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Po súbežnom podávaní s jednorazovou dávkou 150 mg fosaprepitantu sa celková expozícia substrátov CYP3A4 môže v deň 1 a 2 zvýšiť až dvojnásobne. Fosaprepitant sa nesmie používať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom. Inhibícia CYP3A4 navodená fosaprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie (pozri časť 4.3). Pri súbežnom podávaní fosaprepitantu a liečiv, ktoré sú primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Dexametazón: Pri súbežnom podávaní s fosaprepitantom sa má dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 % (pozri časť 4.2). Fosaprepitant 150 mg podaný vo forme jednorazovej intravenóznej dávky v deň 1 zvýšil AUC_0-24h dexametazónu, substrátu CYP3A4, o 100 % v deň 1, o 86 % v deň 2 a o 18 % v deň 3, keď sa dexametazón podával súbežne vo forme jednorazovej perorálnej dávky 8 mg v dňoch 1, 2 a 3.

Chemoterapeutiká

Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a chemoterapeutikami sa neuskutočnili; na základe štúdií s perorálnym aprepitantom a docetaxelom a vinorelbínom sa však neočakáva, že IVEMEND 150 mg bude klinicky významne interagovať s intravenózne podaným docetaxelom a vinorelbínom. Interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín) sa nedá vylúčiť. U pacientov, ktorí užívajú lieky prevažne alebo čiastočne metabolizované CYP3A4, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4). Po súbežnom podaní aprepitantu a ifosfamidu boli pri používaní lieku po jeho uvedení na trh hlásené prípady neurotoxicity, potenciálneho nežiaduceho účinku ifosfamidu.

Imunosupresíva

Po jednorazovej dávke 150 mg fosaprepitantu sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup po dobu dvoch dní pravdepodobne nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie zvýšenej expozície sa v deň podania lieku IVEMEND a deň po podaní neodporúča zníženie dávky imunosupresíva na základe sledovania terapeutickej dávky.

Midazolam

Fosaprepitant 150 mg podaný vo forme jednorazovej intravenóznej dávky v deň 1 zvýšil AUC_0-∞ midazolamu o 77 % v deň 1 a nemal žiadny účinok v deň 4, keď sa midazolam podával súbežne ako jednorazová perorálna dávka 2 mg v dňoch 1 a 4. Fosaprepitant v dávke 150 mg je slabý inhibítor CYP3A4 vo forme jednorazovej dávky v deň 1 bez dôkazu inhibície alebo indukcie CYP3A4 pozorovanej v deň 4.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s liekom IVEMEND sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Diltiazem

Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a diltiazemom sa neuskutočnili; pri používaní lieku IVEMEND 150 mg s diltiazemom sa má však zvážiť nasledujúca štúdia so 100 mg fosaprepitantu. U pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou viedla infúzia 100 mg fosaprepitantu počas 15 minút s diltiazemom v dávke 120 mg 3-krát denne k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC diltiazemu a k malému, ale klinicky významnému poklesu krvného tlaku, nedošlo však ku klinicky významnej zmene v tepovej frekvencii alebo PR intervale.

Indukcia

V interakčnej štúdii s midazolamom fosaprepitant v jednorazovej dávke 150 mg neindukoval CYP3A4 v deň 1 a 4. Predpokladá sa, že IVEMEND bude spôsobovať menšiu alebo nie väčšiu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je indukcia vyvolaná podávaním 3-dňového režimu s perorálnym aprepitantom, pri ktorom sa pozorovala prechodná indukcia s maximálnym účinkom 6-8 dní po prvej dávke aprepitantu. 3-dňový režim s perorálnym aprepitantom mal za následok približne 30-35 % zníženie AUC substrátov CYP2C9 a až 64 % zníženie minimálnych koncentrácií etinylestradiolu. Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Keď sa s liekom IVEMEND podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín

U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom IVEMEND a počas 14 dní po použití lieku IVEMEND na prevenciu chemoterapiou indukovanej nauzey a vracania dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4).

Hormonálne kontraceptíva

Počas podávania a 28 dní po podávaní fosaprepitantu môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po použití fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie formy antikoncepcie.

Antagonisty 5-HT₃

Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a antagonistami 5-HT₃ sa neuskutočnili; v klinických interakčných štúdiách však nemal perorálny aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu). Preto neexistuje žiadny dôkaz interakcie pri používaní lieku IVEMEND 150 mg a antagonistov 5-HT₃.

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu vyplývajúci z podania 150 mg fosaprepitantu

Pri súbežnom podávaní fosaprepitantu s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.4). Ketokonazol zvýšil terminálny polčas perorálneho aprepitantu približne 3-násobne.

Súbežnému podávaniu fosaprepitantu s liekmi, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia by mohla viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie fosaprepitantu s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča. Rifampicín znížil priemerný terminálny polčas perorálneho aprepitantu o 68 %.

Diltiazem

Interakčné štúdie s fosaprepitantom 150 mg a diltiazemom sa neuskutočnili; pri používaní lieku IVEMEND 150 mg s diltiazemom sa má však zvážiť nasledujúca štúdia so 100 mg fosaprepitantu. Podanie infúzie fosaprepitantu v dávke 100 mg trvajúcej 15 minút spolu s diltiazemom 120 mg 3-krát denne viedlo k 1,5-násobnému zväčšeniu AUC aprepitantu. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania fosaprepitantu sa môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív. Počas liečby fosaprepitantom a počas 2 mesiacov po poslednej dávke fosaprepitantu sa majú používať alternatívne nehormonálne zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku fosaprepitantu a aprepitantu. Potenciálna toxicita fosaprepitantu a aprepitantu na reprodukciu nebola dostatočne skúmaná, pretože v štúdiách na zvieratách nebolo možné dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. IVEMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Dojčenie

Po intravenóznom podaní fosaprepitantu ako aj po perorálnom podaní aprepitantu sa aprepitant vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa dojčenie počas liečby liekom IVEMEND neodporúča.

Fertilita

Potenciál účinkov fosaprepitantu a aprepitantu na fertilitu sa dostatočne neskúmal, pretože v štúdiách na zvieratách nebolo možné dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako je terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska párenia, fertility, embryonálneho/fetálneho vývoja alebo počtu a motility spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

IVEMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku IVEMEND sa môže objaviť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách sa rôzne liekové formy fosaprepitantu podali celkovo 2 687 dospelým vrátane 371 zdravých osôb a 2 084 pacientov a 299 deťom a dospievajúcim s nevoľnosťou a vracaním vyvolanými chemoterapiou (CINV). Keďže sa fosaprepitant mení na aprepitant, očakáva sa, že sa pri fosaprepitante vyskytnú tie nežiaduce reakcie, ktoré sú spojené s aprepitantom. Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 dospelých a 184 detí a dospievajúcich.

Perorálny aprepitant

U pacientov dostávajúcich HEC boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u dospelých liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich MEC najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou liečbou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas podávania emetogénnej protirakovinovej chemoterapie s vyššou incidenciou u pediatrických pacientov liečených režimom s aprepitantom ako pri kontrolnom režime boli štikútanie (3,3 % oproti 0,0 %) a začervenanie (1,1 % oproti 0,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – aprepitant

V súhrnnej analýze štúdií HEC a MEC sa s vyššou incidenciou pri perorálnom aprepitante ako pri štandardnej terapii u dospelých alebo pediatrických pacientov alebo počas používania po uvedení lieku na trh pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky.

Kategórie frekvencií uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých; frekvencie pozorované v pediatrických štúdiách boli, pokiaľ nie sú uvedené v tabuľke, podobné alebo nižšie. Niektoré menej časté nežiaduce reakcie u dospelej populácie sa v pediatrických štúdiách nepozorovali.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 5: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – aprepitant

^* Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Profily nežiaducich reakcií boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami u dospelých až na 6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 dospelých pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému pri iných štúdiách HEC s aprepitantom.

Štúdie okrem CINV

U dospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.

*Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

Fosaprepitant

V aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov dostávajúcich HEC sa hodnotila bezpečnosť u 1 143 pacientov dostávajúcich 1-dňový režim s liekom IVEMEND 150 mg v porovnaní s 1 169 pacientmi dostávajúcimi 3-dňový režim s aprepitantom. Navyše, v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u dospelých pacientov dostávajúcich MEC, sa bezpečnosť hodnotila u 504 pacientov, ktorým sa podala jednorazová dávka lieku IVEMEND 150 mg v porovnaní so 497 pacientmi dostávajúcimi kontrolný režim.

Bezpečnosť 1-dňového i.v. režimu bola podporená súhrnnou analýzou 3 aktívne kontrolovaných klinických štúdií u 139 pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich buď HEC alebo MEC a jednorazovú dávku lieku IVEMEND v odporúčanej alebo vyššej dávke pre 1- dňový režim. Bezpečnosť 3-dňového i.v. režimu je podporená jednoramennou klinickou štúdiou u 100 pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich buď HEC alebo MEC a 3-dňový režim lieku IVEMEND v odporúčanej dávke (pozri časť 4.2).

Bezpečnostný profil 3-dňového režimu s i.v. f osaprepitantom u pediatrických pacientov je podobný tomu u 1-dňového režimu fosaprepitantu.

Bezpečnostný profil fosaprepitantu u dospelých a pediatrických pacientov je vo všeobecnosti podobný tomu pozorovanému s aprepitantom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – fosaprepitant

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u dospelých pacientov dostávajúcich fosaprepitant v klinických štúdiách alebo po uvedení lieku na trh, ktoré neboli hlásené pri aprepitante, ako sú popísané vyššie. Kategórie frekvencií uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách u dospelých;

frekvencie pozorované v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie. Niektoré nežiaduce reakcie často pozorované v dospelej populácii sa v pediatrických štúdiách nepozorovali. Pri používaní lieku IVEMEND sa hlásili reakcie v mieste podania infúzie (infusion site reactions, ISR) (pozri časť 4.4).

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 6: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií – fosaprepitant

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu fosaprepitantom a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, liekom navodené vracanie nemusí byť efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a antinauzeiká, ATC kód: A04AD12.

Fosaprepitant je proliečivo aprepitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo mení na aprepitant (pozri časť 5.2). Podiel fosaprepitantu na celkovom antiemetickom účinku nebol plne charakterizovaný, ale nedá sa vylúčiť prechodné prispenie počas počiatočnej fázy. Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK₁) receptoroch pre ľudskú substanciu P. Farmakologický účinok fosaprepitantu sa prisudzuje aprepitantu.

1-dňový režim s fosaprepitantom u dospelých

Vysoko emetogénna chemoterapia (HEC)

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa IVEMEND 150 mg (N=1 147) porovnával s 3-dňovým režimom s aprepitantom (N=1 175) u dospelých pacientov dostávajúcich HEC režim, ktorý zahŕňal cisplatinu (≥ 70 mg/m²). Režim s fosaprepitantom pozostával zo 150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1, 8 mg dexametazónu v deň 2 a 8 mg dexametazónu dvakrát denne v dňoch 3 a 4. Režim s aprepitantom pozostával zo 125 mg aprepitantu v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1 a 8 mg dexametazónu denne v dňoch 2 až 4. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu, placebo aprepitantu a placebo dexametazónu (večer v deň 3 a 4) (pozri časť 4.2). Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT₃.

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich kompozitných ukazovateľov: úplná odpoveď v celkovej aj oneskorenej fáze a bez vracania v celkovej fáze. Preukázalo sa, že IVEMEND 150 mg je neinferiórny oproti 3-dňovému režimu s aprepitantom. Súhrn primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov je uvedený v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus

^*Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.

^**N: Počet dospelých pacientov zaradených do primárnej analýzy úplnej odpovede.

^†Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) sa vypočítali pomocou metódy navrhnutej Miettinenom a Nurminenom a upravené podľa pohlavia.

^‡Úplná odpoveď = bez vracania a bez použitia záchrannej liečby.

^§Celkovo = 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.

^§§Oneskorená fáza = 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.

Stredne emetogénna chemoterapia (MEC)

V randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa IVEMEND 150 mg (N=502) v kombinácii s ondansetrónom a dexametazónom porovnával s ondansetrónom a dexametazónom samotným (kontrolný režim) (N=498) u dospelých pacientov dostávajúcich stredne emetogénny chemoterapeutický režim. Režim s fosaprepitantom pozostával zo 150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 8 mg perorálneho ondansetrónu pre dve dávky a 12 mg perorálneho dexametazónu. V dňoch 2 a 3 dostali pacienti v skupine s fosaprepitantom placebo pre ondansetrón každých 12 hodín. Kontrolný režim pozostával zo 150 mg placeba fosaprepitantu i.v. v deň 1 v kombinácii s 8 mg perorálneho ondansetrónu pre dve dávky a 20 mg perorálneho dexametazónu. V dňoch 2 a 3 dostali pacienti v kontrolnej skupine 8 mg perorálneho ondansetrónu každých 12 hodín. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu a placebo dexametazónu (v deň 1).

Účinnosť fosaprepitantu sa hodnotila na základe primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov uvedených v tabuľke 8 a preukázalo sa, že fosaprepitant je superiórny oproti kontrolnému režimu s ohľadom na úplnú odpoveď v oneskorenej a celkovej fáze.

Tabuľka 8: Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali stredne emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy

^*Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.

^**N: Počet dospelých pacientov zaradených do populácie podľa liečebného zámeru.

^†Úplná odpoveď=bez vracania a bez použitia záchrannej liečby.

^‡Oneskorená fáza=25 až 120 hodín po začatí chemoterapie.

^§Celkovo=0 až 120 hodín po začatí chemoterapie.

^§§Akútna fáza=0 až 24 hodín po začatí chemoterapie.

Odhadovaný čas do prvého vracania je zobrazený na Kaplanovej-Meierovej krivke na obrázku 1.

Obrázok 1: Percento dospelých pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase

Pediatrická populácia

V 3 aktívne kontrolovaných otvorených klinických štúdiách pediatrickí pacienti vo veku 6 mesiacov až 17 rokov dostávali buď vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu a jednorazovú dávku fosaprepitantu pri odporúčanej alebo vyššej dávke pre 1-dňový režim (139 pacientov) alebo 3-dňový režim (199 pacientov) v kombinácii s ondansetrónom a dexametazónom alebo s ondansetrónom bez dexametazónu.

Pediatrickí pacienti dostávajúci 1-dňový režim s fosaprepitantom

Účinnosť 1-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov bola extrapolovaná z účinnosti preukázanej u dospelých dostávajúcich 1-dňový režim s fosaprepitantom ako je to opísané pri 1-dňovom režime s fosaprepitantom v podčasti týkajúcej sa dospelých.

Očakáva sa, že účinnosť 1-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov je podobná účinnosti 1-dňového režimu s fosaprepitantom u dospelých.

Pediatrickí pacienti dostávajúci 3-dňový režim s fosaprepitantom

Účinnosť 3-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov bola založená na účinnosti preukázanej u pediatrických pacientov dostávajúcich 3-dňový režim s perorálnym aprepitantom.

Očakáva sa, že účinnosť 3-dňového režimu s fosaprepitantom u pediatrických pacientov je podobná účinnosti 3-dňového režimu s perorálnym aprepitantom. Úplné klinické informácie ohľadom štúdií vykonaných s perorálnym aprepitantom pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku EMEND kapsuly a EMEND prášok na perorálnu suspenziu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Fosaprepitant, proliečivo aprepitantu, sa po intravenóznom podaní rýchlo mení na aprepitant. Plazmatické koncentrácie fosaprepitantu sú do 30 minút po ukončení podávania infúzie pod hranicou merateľných hladín.

Aprepitant po podaní fosaprepitantu

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 150 mg fosaprepitantu vo forme 20-minútovej infúzie zdravým dospelým dobrovoľníkom bola priemerná AUC_0-∞ aprepitantu 35,0 μg·h/ml a priemerná maximálna koncentrácia aprepitantu bola 4,01 μg/ml.

Distribúcia

Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vd_ss) aprepitantu odhadovaného z jednorazovej intravenóznej dávky 150 mg fosaprepitantu je u ľudí približne 82 l.

Biotransformácia

V inkubáciách in vitro s ľudskými pečeňovými preparátmi bol fosaprepitant rýchlo konvertovaný na aprepitant. Okrem toho, fosaprepitant prešiel rýchlou a takmer úplnou konverziou na aprepitant v S9 preparátoch z iných ľudských tkanív vrátane obličiek, pľúc a ilea. Preto je pravdepodobné, že ku konverzii fosaprepitantu na aprepitant môže dôjsť v mnohých tkanivách. U ľudí sa intravenózne podaný fosaprepitant rýchlo zmenil na aprepitant v priebehu 30 minút po ukončení podávania infúzie.

Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [¹⁴C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Všetky metabolity, ktoré sa po intravenóznom podaní [¹⁴C]-fosaprepitantu v dávke 100 mg vyskytli v moči, stolici a v plazme, sa pozorovali aj po perorálnej dávke [¹⁴C]-aprepitantu. Po konverzii 245,3 mg dimeglumínfosaprepitantu (čo zodpovedá 150 mg fosaprepitantu) na aprepitant sa uvoľní 23,9 mg kyseliny fosforečnej a 95,3 mg meglumínu.

Eliminácia

Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sa vylučujú v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [¹⁴C]-fosaprepitantu zdravým osobám sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. Terminálny polčas aprepitantu po intravenóznej dávke 150 mg fosaprepitantu bol približne 11 hodín. Geometrický priemer plazmatického klírensu aprepitantu po intravenóznej dávke 150 mg fosaprepitantu bol približne 73 ml/min.

Farmakokinetika v osobitných skupinách

Porucha funkcie pečene: Fosaprepitant sa metabolizuje v rôznych mimopečeňových tkanivách, preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene zmení konverziu fosaprepitantu na aprepitant. Mierna porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernej poruche funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie obličiek: Jednorazová 240-mg dávka perorálneho aprepitantu sa podala pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek poklesla AUC_0-∞ celkového aprepitantu (viazaného aj neviazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými osobami o 21 % a C_max poklesla o 32 %.

U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC_0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a C_max poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla 4 alebo 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia: Ako súčasť 3-dňového i.v./i.v./i.v. režimu sú simulovaný medián AUC_0-24h aprepitantu s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) v deň 1 a medián koncentrácií na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Farmakokinetické parametre aprepitantu pri 3-dňovom i.v. režime s fosaprepitantom u pediatrických pacientov

V podmienkach s 1-dňovým i.v. fosaprepitantom sú simulovaný medián AUC_0-24h aprepitantu s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) v deň 1 a mediánom koncentrácií na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až < 12 rokov) a pozorovaná priemerná AUC_0-24h s mediánom maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) v deň 1 a priemernými koncentráciami na konci dňa 1, dňa 2 a dňa 3 u pediatrických pacientov (vo veku 12 až 17 rokov) uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Farmakokinetické parametre aprepitantu pri 1-dňovom i.v. režime s fosaprepitantom u pediatrických pacientov

NH = nehlásené

Populačná farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku aprepitantu.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom

Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača receptora NK₁ u zdravých mladých mužov, ktorým sa podala jednorazová intravenózna dávka 150 mg fosaprepitantu (N=8), preukázali, že po podaní dávky dochádza k ≥ 100 % obsadeniu receptorov NK₁ v mozgu pri T_max a 24 hodinách, k ≥ 97 % obsadeniu pri 48 hodinách a k obsadeniu medzi 41 % až 75 % pri 120 hodinách. Obsadzovanie receptorov NK₁ v mozgu v tejto štúdii plne korelovalo s plazmatickými koncentráciami aprepitantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané pri intravenóznom podávaní fosaprepitantu a perorálnom podávaní aprepitantu na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity (vrátane testov in vitro) a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Karcinogénny potenciál u hlodavcov sa skúmal len pri perorálne podávanom aprepitante. Treba však podotknúť, že význam štúdií toxicity vykonaných na hlodavcoch, králikoch a opiciach vrátane štúdií reprodukčnej toxicity je obmedzený, pretože systémové expozície fosaprepitantu a aprepitantu boli iba podobné alebo dokonca nižšie ako terapeutická expozícia u dospelých ľudí. Vo farmakologických štúdiách bezpečnosti a v štúdiách toxicity po opakovanej dávke vykonaných na psoch boli hodnoty C_max fosaprepitantu až 3-krát vyššie a AUC aprepitantu 40-krát vyššie ako klinické hodnoty.

V štúdii toxicity na mladých psoch, ktorým sa podával fosaprepitant 14. až 42. deň po narodení, sa pri dávke 6 mg/kg/deň pozorovala znížená hmotnosť semenníkov a znížená veľkosť Leydigových buniek u samcov a pri dávke od 4 mg/kg/deň sa pozorovala zvýšená hmotnosť maternice, hypertrofia maternice a krčka maternice a opuch vaginálnych tkanív u samíc. V štúdii juvenilnej toxicity na potkanoch, ktorým sa podával aprepitant 10. až 63. deň po narodení, sa pri dávke od 250 mg/kg dvakrát denne pozorovalo skoršie otváranie vagíny u samíc a pri dávke od 10 mg/kg dvakrát denne sa pozorovala oneskorená separácia predkožky u samcov. Nepozorovali sa žiadne s liečbou súvisiace účinky na párenie, fertilitu alebo prežívanie embrya/plodu a žiadne patologické zmeny reprodukčných orgánov. Nezistili sa žiadne limity klinicky významnej expozície aprepitantu. Tieto zistenia sa pre krátkodobú liečbu nepovažujú za klinicky významné.

U laboratórnych zvierat spôsobil fosaprepitant v nekomerčných liekových formách vaskulárnu toxicitu a hemolýzu pri koncentráciách pod 1 mg/ml a vyšších, v závislosti od liekovej formy. Dôkaz hemolýzy sa zistil tiež na ľudských premytých krvinkách s nekomerčnou liekovou formou fosaprepitantu v koncentráciách 2,3 mg/ml a vyšších, hoci testy s plnou ľudskou krvou boli negatívne. S komerčnou liekovou formou fosaprepitantu v koncentráciách do 1 mg/ml sa v plnej ľudskej krvi, ani na premytých ľudských červených krvinkách hemolýza nezistila.

U králikov spôsobil fosaprepitant po paravenóznom, subkutánnom a intramuskulárnom podaní počiatočný prechodný lokálny akútny zápal. Na konci doby sledovania (8. deň po podaní) sa po paravenóznom a intramuskulárnom podaní pozoroval mierny lokálny subakútny zápal a po intramuskulárnom podaní aj stredne silná fokálna svalová degenerácia/nekróza s regeneráciou svalu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

edetan disodný (E386)
polysorbát 80 (E433)
bezvodá laktóza
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH) a/alebo
zriedená kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

IVEMEND je inkompatibilný s akýmikoľvek roztokmi obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. Ca²⁺, Mg²⁺) vrátane Hartmanovho a Ringerovho laktátového roztoku. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sa uvádzajú v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po rekonštitúcii a zriedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná počas 24 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije okamžite, zodpovednosť za čas a podmienky skladovania po príprave má používateľ a normálne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 ºC.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s chlórbutylovou alebo brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovou fóliou so sivým plastovým odklápacím viečkom.

Veľkosti balenia: 1 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

IVEMEND sa pred podaním musí rekonštituovať a následne zriediť.

Príprava lieku IVEMEND 150 mg na intravenózne podanie:

1. Do injekčnej liekovky preneste 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Zabezpečte, aby bol injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pridaný do injekčnej liekovky aplikáciou na stenu liekovky, aby sa predišlo peneniu. Injekčnou liekovkou jemne zakrúžte. Vyhnite sa traseniu a vstrekovaniu injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do injekčnej liekovky.
2. Pripravte infúzny vak naplnený 145 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (napríklad odobratím 105 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) z infúzneho vaku s 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)).
3. Natiahnite celý objem injekčnej liekovky a preneste ho do infúzneho vaku obsahujúceho 145 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), čím sa dosiahne celkový objem 150 ml a konečná koncentrácia 1 mg/ml. Vak 2-3 razy jemne prevráťte.
4. Na základe odporúčanej dávky určite objem, ktorý sa má podať z tohto pripraveného infúzneho vaku (pozri časť 4.2).

Dospelí

Má sa podať celý objem pripraveného infúzneho vaku (150 ml).

Pediatrická populácia

U pacientov vo veku 12 rokov a starších sa podávaný objem vypočíta nasledovne:

• Objem, ktorý sa má podať (ml) sa rovná odporúčanej dávke (mg).

U pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov sa podávaný objem vypočíta nasledovne:

• Objem, ktorý sa má podať (ml) = odporúčaná dávka (mg/kg) x telesná hmotnosť (kg)
  • Poznámka: Neprekračujte maximálne dávky (pozri časť 4.2).

5. Ak je to potrebné, pri objemoch menších ako 150 ml sa vypočítaný objem môže pred infúznym podaním preniesť do vaku alebo striekačky vhodnej veľkosti.

Vzhľad rekonštituovaného roztoku je rovnaký ako vzhľad rozpúšťadla.

Rekonštituovaný a zriedený liek sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby.

Všetok zostávajúci roztok a odpad vzniknutý z lieku zlikvidujte. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Tento liek sa nesmie rekonštituovať alebo miešať s roztokmi, pre ktoré nebola stanovená fyzická a chemická kompatibilita (pozri časť 6.2).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/07/437/003

EU/1/07/437/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. januára 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. novembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 08/03/2024