Kesimpta 20 mg sol inj (pero napl.) 1x0,4 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 20 mg ofatumumabu v 0,4 ml roztoku (50 mg/ml).

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Každé naplnené injekčné pero obsahuje 20 mg ofatumumabu v 0,4 ml roztoku (50 mg/ml).

Ofatumumab je plne humánna monoklonálna protilátka produkovaná líniou myších buniek (NS0) technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Injekčný roztok (injekcia) naplnený v injekčnom pere (pero Sensoready) Roztok je číry až slabo opalizujúci a bezfarebný až slabo hnedastožltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kesimpta je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s relabujúcimi formami sclerosis multiplex (RSM) s aktívnym ochorením prejavujúcim sa klinickými príznakmi alebo na zobrazovacích vyšetreniach (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s vedením liečby neurologických chorôb.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 20 mg ofatumumabu podávaná subkutánnou injekciou:

• začiatočné podávanie v 0., 1. a 2. týždni, po ktorom nasleduje
• podávanie každý mesiac, počínajúc 4. týždňom.

Vynechané dávky

Ak sa vynechá injekcia, má sa podať čo najskôr bez čakania na najbližšiu plánovanú dávku. Následné dávky sa majú podávať v odporúčaných intervaloch.

Osobitné populácie

Dospelí starší ako 55 rokov

Nevykonali sa žiadne štúdie s pacientmi s SM staršími ako 55 rokov. Na základe obmedzeného množstva dostupných údajov sa nepovažuje za potrebné upraviť dávku u pacientov starších ako 55 rokov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva nutnosť upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neočakáva nutnosť upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kesimpty u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek je určený na podávanie subkutánnou injekciou samotným pacientom.

Obvyklé miesta podania subkutánnych injekcií sú brucho, stehno a vonkajšia strana ramena.

Podanie prvej injekcie sa má vykonať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka (pozri časť 4.4).

Podrobné pokyny na podanie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so závažným oslabením imunity (pozri časť 4.4).

Závažná aktívna infekcia až do jej vyliečenia (pozri časť 4.4).

Známa aktívna malignita.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s podaním injekcie

Pacienti majú byť informovaní o tom, že sa môžu vyskytnúť systémové reakcie súvisiace s podaním injekcie (systematic injection-related reactions (SIRRs), spravidla do 24 hodín a prevažne po prvej injekcii (pozri časť 4.8). Príznaky najčastejšie pozorované v klinických štúdiách pri RSM zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, myalgiu, zimnicu, únavu, nauzeu a vracanie a boli prevažne (99,8 %) mierne až stredne závažné. V klinických štúdiách pri RSM neboli hlásené žiadne život ohrozujúce SIRRs (pozri časť 4.8).

Ďalšie SIRRs hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňajú vyrážku, urtikáriu, sťažené dýchanie (dyspnoe) a angioedém (napr. opuch jazyka, hltana alebo hrtana) a zriedkavo sa vyskytli prípady, ktoré boli hlásené ako anafylaxia. Hoci sa vyskytli niektoré prípady, ktoré boli závažné a viedli k ukončeniu liečby ofatumumabom, vyskytli sa aj závažné prípady, keď pacienti mohli pokračovať v liečbe ofatumumabom bez ďalších príhod.

Niektoré príznaky SIRR môžu byť klinicky nerozoznateľné od akútnych reakcií z precitlivenosti typu 1 (sprostredkovaných IgE). Počas akejkoľvek injekcie sa môže vyskytnúť reakcia z precitlivenosti, hoci zvyčajne sa neprejavuje pri prvej injekcii. Ak sa pri následných injekciách vyskytnú závažnejšie príznaky ako boli predtým, alebo sa objavia nové závažné príznaky treba zvážiť či nejde potenciálne o reakciu z precitlivenosti. Pacienti so známou precitlivenosťou sprostredkovanou IgE na ofatumumab nesmú byť liečení ofatumumabom (pozri časť 4.3).

Iba obmedzený prínos premedikácie steroidmi sa pozoroval v klinických štúdiách pri RSM. Pokiaľ sa vyskytnú reakcie súvisiace s injekciou, možno ich zvládnuť symptomatickou liečbou. Použitie premedikácie sa preto nevyžaduje.

K (lokálnym) príznakom reakcie v mieste podania injekcie pozorovaným v klinických štúdiách patrili erytém, opuch, svrbenie a bolesť (pozri časť 4.8).

Podanie prvej injekcie sa má vykonať pod dohľadom primerane zaškoleného zdravotníckeho pracovníka (pozri časť 4.2).

Infekcie

Pred začatím liečby sa odporúča vyhodnotiť stav imunitného systému pacienta.

Vzhľadom na jeho mechanizmus účinku a dostupné klinické skúsenosti má ofatumumab potenciál zvýšiť riziko infekcií (pozri časť 4.8).

U pacientov s aktívnou infekciou sa má podanie odložiť až do vymiznutia infekcie.

Ofatumumab sa nesmie podať pacientom so závažným oslabením imunity (napr. s významnou neutropéniou alebo lymfopéniou).

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Keďže infekcia vírusom Johna Cunninghama (JC), ktorá mala za následok progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML), sa pozorovala u pacientov liečených protilátkami anti-CD20, pri iných liečbach SM a pri ofatumumabe v podstatne vyšších dávkach v onkologických indikáciách, lekári majú pozorne sledovať anamnézu PML a akékoľvek klinické príznaky alebo nálezy pri vyšetrení MRI, ktoré môžu naznačovať PML. Pri podozrení na PML sa má liečba ofatumumabom prerušiť až do vylúčenia PML.

Reaktivácia vírusu hepatitídy B

Reaktivácia hepatitídy B sa vyskytla u pacientov liečených protilátkami anti-CD20, čo v niektorých prípadoch vyvolalo fulminantnú hepatitídu, zlyhanie pečene a smrť.

Pacienti s aktívnym ochorením hepatititídou B sa nemajú liečiť ofatumumabom. Všetci pacienti majú byť vyšetrení na HBV pred začatím liečby. Vyšetrenie má zahŕňať aspoň testovanie na povrchový antigén hepatitídy B (HBsAg) a jadrovú protilátku proti hepatitíde B (HBcAb). Možno ho doplniť inými vhodnými markermi v súlade s miestnymi smernicami. Pacienti s pozitívnym výsledkom sérologického vyšetrenia na hepatitídu B (buď HBsAg alebo HBcAb) majú pred začatím liečby konzultovať s odborníkom na choroby pečene a majú byť sledovaní a liečení podľa miestnych medicínskych štandardov, aby sa zabránilo reaktivácii hepatitídy B.

Liečba pacientov so závažným oslabením imunitného systému

Pacienti so závažným oslabením imunity sa nesmú liečiť, kým sa ich stav nezlepší (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa použiť iné imunosupresíva súbežne s ofatumumabom, s výnimkou kortikosteroidov na symptomatickú liečbu relapsov.

Vakcinácie

Všetky imunizácie so živými alebo živými oslabenými vakcínami sa majú vykonať podľa imunizačných smerníc najmenej 4 týždne pred začatím liečby ofatumumabom, a pokiaľ je to možné, najmenej 2 týždne pred začatím liečby ofatumumabom s inaktivovanými vakcínami.

Ofatumumab môže narušiť účinnosť inaktivovaných vakcín.

Bezpečnosť imunizácie živými alebo živými oslabenými vakcínami po liečbe ofatumumabom sa neskúmala. Vakcinácia živými alebo živými oslabenými vakcínami sa neodporúča počas liečby a po ukončení liečby až do replécie B-buniek (pozri časť 4.5). Medián času do zotavenia počtu B-buniek na dolnú hranicu normálneho rozmedzia (lower limit of normal, LLN, definované ako 40 buniek/µl) alebo na východiskovú hodnotu je 24,6 týždňov od ukončenia liečby na základe údajov z klinických štúdií fázy III (pozri časť 5.1).

Vakcinácia dojčiat narodených matkám, ktoré sa liečili ofatumumabom počas gravidity

Dojčatám matiek liečených ofatumumabom počas gravidity sa nemajú podať živé alebo živé oslabené vakcíny skôr, ako sa potvrdí úprava počtu B-buniek. Deplécia B-buniek u týchto dojčiat môže zvýšiť rizikovosť živých alebo živých oslabených vakcín.

Inaktivované vakcíny sa môžu podávať podľa potreby pred zotavením z deplécie B-buniek, avšak stanovenie imunitných odpovedí na vakcíny, vrátane konzultácie s kvalifikovaným odborníkom, sa má zvážiť, aby sa zistilo, či sa protektívna imunitná odpoveď navýšila (pozri časť 4.6).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie, keďže sa neočakávajú interakcie prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, iných metabolizujúcich enzýmov alebo transportérov.

Vakcinácie

Bezpečnosť a schopnosť vyvolať primárnu alebo anamnestickú (pamäťovú) odpoveď na imunizáciu živými, živými oslabenými alebo inaktivovanými vakcínami počas liečby ofatumumabom sa neskúmala. Odpoveď na vakcináciu sa môže zhoršiť pri deplécii B-buniek. Odporúča sa, aby pacienti ukončili imunizácie pred začatím liečby ofatumumabom (pozri časť 4.4).

Iné imunosupresívne alebo imunomodulačné liečby

Riziko aditívnych účinkov na imunitný systém sa má zvážiť, keď sa imunosupresívne liečby podávajú súbežne s ofatumumabom.

Keď sa liečba ofatumumabom začína po iných imunosupresívnych liečbach s dlhodobými imunitnými účinkami alebo keď sa iné imunosupresívne liečby s dlhodobými imunitnými účinkami začínajú po ofatumumabe, trvanie a mechanizmus účinku týchto liekov sa má vziať do úvahy vzhľadom na možné aditívne imunosupresívne účinky (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku majú používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je výskyt gravidity nižší ako 1 %) počas liečby Kesimptou a počas 6 mesiacov od posledného podania Kesimpty.

Gravidita

Množstvo údajov o použití ofatumumabu u gravidných žien je obmedzené. Ofatumumab môže prechádzať placentou a vyvolať u plodu depléciu B-buniek, ako sa zistilo v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Žiadna teratogenita sa nepozorovala po intravenóznom podaní ofatumumabu gravidným opiciam počas organogenézy.

Prechodná periférna deplécia B-buniek a lymfocytopénia sa zaznamenali u dojčiat narodených matkám, ktoré boli počas gravidity vystavené iným protilátkam anti-CD20. Možné trvanie deplécie B- buniek u dojčiat vystavených ofatumumabu in utero a ovplyvnenie bezpečnosti a účinnosti vakcín depléciou B-buniek nie sú známe (pozri časti 4.4 a 5.1).

Liečbe s ofatumumabom počas gravidity je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ možný prínos pre matku nie je väčší ako možné riziko pre plod.

Zdravotnícki pracovníci sa vyzývajú, aby pomohli stanoviť účinky ofatumumabu u gravidných žien nahlásením všetkých prípadov gravidity a komplikácií, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo do 6 mesiacov od poslednej dávky ofatumumabu, miestnemu zástupcovi držiteľa rozhodnutia o registrácii, čo umožní monitorovanie týchto pacientok prostredníctvom PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme (PRIM). Okrem toho sa majú všetky nežiaduce udalosti počas gravidity hlásiť na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Dojčenie

Použitie ofatumumabu u žien v období laktácie sa neskúmalo. Nie je známe, či sa ofatumumab vylučuje do ľudského mlieka. U ľudí k vylučovaniu protilátok IgG do mlieka dochádza počas prvých niekoľkých dní po pôrode, avšak čoskoro klesá na nízke koncentrácie. Riziko pre dojčené dieťa počas tohto krátkeho obdobia preto nemožno vylúčiť. Neskôr možno ofatumumab použiť počas dojčenia, ak je to klinicky potrebné. Ak však pacientka bola liečená ofatumumabom až do niekoľkých posledných mesiacov gravidity, s dojčením možno začať bezprostredne po pôrode.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o účinku ofatumumabu na fertilitu u ľudí.

Predklinické údaje nenaznačili možné riziko pre ľudí na základe parametrov samčej a samičej fertility stanovených u opíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kesimpta nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najdôležitejšie a často hlásené nežiaduce reakcie sú infekcie horných dýchacích ciest (39,4 %), systémové reakcie súvisiace s podaním injekcie (20,6 %), reakcie v mieste podania injekcie (10,9 %) a infekcie močových ciest (11,9 %) (ďalšie podrobnosti, pozri časť 4.4 a odsek „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ uvedený nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s použitím ofatumumabu v pivotných klinických štúdiách pri RSM a po uvedení lieku do klinickej praxe, sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA v Tabuľke 1. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je okrem toho založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1  Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V klinických štúdiách fázy III pri RSM bola celková miera infekcií a závažných infekcií u pacientov liečených ofatumumabom podobná ako u pacientov liečených teriflunomidom (51,6 % oproti 52,7 %, a 2,5 % oproti 1,8 % v uvedenom poradí). Dvaja pacienti (0,2 %) ukončili a 11 pacientov (1,2 %) dočasne prerušilo liečbu v klinickej štúdii z dôvodu závažnej infekcie.

Infekcie horných dýchacích ciest

V týchto štúdiách sa infekcie horných dýchacích ciest vyskytli u 39,4 % pacientov liečených ofatumumabom v porovnaní s 37,8 % pacientov liečených teriflunomidom. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou to bola nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest a chrípka.

Reakcie súvisiace s podaním injekcie

V klinických štúdiách fázy III pri RSM sa (systémové) reakcie súvisiace s podaním injekcie zaznamenali u 20,6 % pacientov liečených ofatumumabom.

Incidencia reakcií súvisiacich s podaním injekcie bola najvyššia pri prvej injekcii (14,4 %) a významne klesala pri následných injekciách (4,4 % pri druhej, <3 % počínajúc treťou injekciou). Reakcie súvisiace s podaním injekcie boli väčšinou (99,8 %) mierne až stredne závažné. Dvaja (0,2 %) pacienti so SM liečení ofatumumabom hlásili závažné, ale nie život ohrozujúce reakcie súvisiace s podaním injekcie. K najčastejšie hláseným symptómom (≥2 %) patrili horúčka, bolesť hlavy, myalgia, zimnica a únava.
Dodatočne hlásené príznaky zahŕňajú nauzeu (1,7 %) a vracanie (0,6 %).

Reakcie v mieste podania injekcie

V klinických štúdiách fázy III pri RSM sa (lokálne) reakcie v mieste podania injekcie zaznamenali u 10,9 % pacientov liečených ofatumumabom.

Lokálne reakcie v mieste podania boli veľmi časté. Reakcie v mieste podania injekcie boli všetky slabé až stredne silné a nie závažné. K najčastejšie hláseným symptómom (≥2 %) patrili erytém, bolesť, svrbenie a opuch.

Laboratórne abnormality

Imunoglobulíny

Počas klinických štúdií fázy III pri RSM sa pozoroval pokles priemernej hodnoty imunoglobulínu M (IgM) (30,9% pokles po 48 týždňoch a 38,8% pokles po 96 týždňoch) a nepreukázala sa žiadna súvislosť s rizikom infekcií, vrátane závažných infekcií.

U 14,3 % pacientov mala liečba ofatumumabom za následok pokles IgM na hodnotu nižšiu ako 0,34 g/l.

Ofatumumab sa spájal s prechodným poklesom priemerných koncentrácií imunoglobulínu G (IgG) o 4,3 % po 48 týždňoch liečby, ale so zvýšením o 2,2 % po 96 týždňoch.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dávky až do 700 mg sa podávali v klinických štúdiách s pacientmi s SM bez toxických účinkov obmedzujúcich dávku. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta sledovali akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a podľa potreby sa začala príslušná symptomatická liečba.

Ofatumumab sa v minulosti použil v indikáciách chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) v dávkach až do 2 000 mg podávaných intravenózne infúziou. Ofatumumab podávaný subkutánnou injekciou sa nehodnotil a nie je schválený pre tieto indikácie a nesmie sa používať na liečbu v onkologických indikáciách.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG12

Mechanizmus účinku

Ofatumumab je plne humánna anti-CD20 monoklonálna G1-imunoglobulínová (IgG1) protilátka s teoretickou priemernou molekulovou hmotnosťou 145kDa. Molekula CD20 je transmembránový fosfoproteín exprimovaný na B-lymfocytoch od štádia pre-B po zrelé B-lymfocyty. Molekula CD20 je tiež exprimovaná na malom podiele aktivovaných T-buniek. Subkutánne podanie ofatumumabu a následné uvoľnenie/absorpcia z tkaniva umožňuje postupnú interakciu s B-bunkami.

Väzba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B-buniek primárne cez cytotoxicitu závislú od komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC) a v menšej miere cez cytotoxicitu sprostredkovanú bunkami závislú od protilátok (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Pri ofatumumabe sa tiež preukázalo, že indukuje lýzu buniek s vysokou aj nízkou expresiou CD20. Ofatumumab spôsobuje aj depléciu T-buniek s expresiou CD20.

Farmakodynamické účinky

Deplécia B-buniek

V klinických štúdiách pri RMS, v ktorých sa 20 mg ofatumumabu podávalo každé 4 týždne po začiatočnom režime dávky 20 mg v 1., 7. a 14. deň, malo podanie za následok rýchle a pretrvávajúce zníženie počtu B-buniek pod LLN (definované ako 40 buniek/µl) už dva týždne po začatí liečby. Pred začiatkom udržiavacej fázy po 4. týždni sa celkový počet B-buniek <10 buniek/µl dosiahol u 94 % pacientov, čo sa zvýšilo na 98 % pacientov po 12. týždni a pretrvalo až 120 týždňov (t. j. počas trvania liečby v štúdii).

Replécia B-buniek

Údaje z klinických štúdií fázy III pri RSM ukazujú, že medián času do zotavenia počtu B-buniek na LLN alebo na východiskovú hodnotu je 24,6 týždňov od ukončenia liečby. Farmakokinetické modelovanie B-buniek a simulácia replécie B-buniek potvrdzujú tieto údaje a predpokladajú medián času do zotavenia B-buniek na LLN 23 týždňov od ukončenia liečby.

Imunogenita

V klinických štúdiách fázy III pri RSM bola celková incidencia liečbou vyvolaných protilátok proti liečivu (ADA) 0,2 % (2 z 914) u pacientov liečených ofatumumabom a nenašli sa žiadni pacienti s ADA potenciujúcimi účinok liečby alebo s neutralizujúcimi ADA. Vplyv pozitívnych titrov ADA na farmakokinetiku, profil bezpečnosti alebo kinetiku B-buniek nemožno hodnotiť pre nízku incidenciu ADA súvisiacu s ofatumumabom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť ofatumumabu sa vyhodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, účinným komparátorom kontrolovaných pivotných štúdiách fázy III s identickým dizajnom (štúdia 1 [ASCLEPIOS I] a štúdia 2 [ASCLEPIOS II]) u pacientov s relabujúcimi formami SM (RSM) vo veku 18 až 55 rokov, so skóre na rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 pri skríningu, ktorí mali počas predchádzajúceho roka aspoň jeden zdokumentovaný relaps alebo dva relapsy počas predchádzajúcich dvoch rokov alebo pozitívny nález na skene MRI pri zvýraznení gadolíniom (Gd) počas predchádzajúceho roka. Zaradení boli novo diagnostikovaní pacienti aj pacienti prechádzajúci z doterajšej liečby.

V týchto dvoch štúdiách bolo 927 a 955 pacientov s RSM randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie buď 20 mg ofatumumabu subkutánnymi injekciami každé 4 týždne počínajúc 4. týždňom po začiatočnom režime troch týždenných dávok 20 mg počas prvých 14 dní (v 1., 7. a 14. deň), alebo 14 mg teriflunomidu vo forme kapsúl perorálne raz denne. Pacienti dostávali tiež príslušné placebo zodpovedajúce druhej skupine liečby, aby sa zaistilo zaslepenie (dvojito maskované usporiadanie).

Trvanie liečby jednotlivých pacientov sa líšilo podľa toho, kedy sa splnili kritériá štúdie. V oboch štúdiách bol medián trvania liečby 85 týždňov, 33,0 % pacientov v skupine ofatumumabu oproti 23,2 % pacientov v skupine teriflunomidu sa liečilo dlhšie ako 96 týždňov.

Demografické a východiskové hodnoty boli správne vyvážené v skupinách liečby a v oboch štúdiách (pozri Tabuľku 2). Priemerný vek bol 38 rokov, priemerné trvanie choroby bolo 8,2 rokov od nástupu prvých symptómov a priemerné skóre EDSS bolo 2,9; 40 % pacientov predtým nedostalo liečbu modifikujúcu chorobu (disease-modifying therapy, DMT) a 40 % malo gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúce T1 lézie na ich východiskovom skene MRI.

Primárny ukazovateľ účinnosti v oboch štúdiách bol výskyt potvrdených relapsov za rok (annualised rate of confirmed relapses, ARR) na základe EDSS. Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali čas do zhoršenia zneschopnenia na EDSS (potvrdené po 3 mesiacoch a 6 mesiacoch), definované ako zvýšenie na EDSS o ≥1, 5, ≥1 alebo ≥0,5 u pacientov s východiskovým EDSS 0, 1 až 5, alebo ≥5,5, v uvedenom poradí. K ďalším kľúčovým sekundárnym ukazovateľom patril počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií na skene MRI, ročný výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií a koncentrácia ľahkého reťazca neurofilamentov (NfL) v sére. Kľúčové sekundárne ukazovatele súvisiace so zneschopnením sa vyhodnotili v metaanalýze kombinovaných údajov zo štúdie 1 a štúdie 2 ASCLEPIOS, ako je definované v protokoloch štúdií.

Tabuľka 2 Demografické a východiskové hodnoty

Výsledky účinnosti v oboch štúdiách sú zhrnuté v Tabuľke 3, na Obrázku 1 a na Obrázku 2.

V oboch štúdiách fázy III sa pri ofatumumabe v porovnaní s teriflunomidom preukázalo významné zníženie ročného výskytu relapsov o 50,5 % a 58,4 %.

Vopred špecifikovaná metaanalýza kombinovaných údajov ukázala, že ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil riziko potvrdenej progresie zneschopnenia (confirmed disability progression, CDP) za 3 mesiace o 34,3 % a riziko CDP za 6 mesiacov o 32,4 % (pozri Obrázok 1).

Ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií o 95,9 % a výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií o 83,5 % (hodnoty predstavujú priemerné zníženia v obidvoch štúdiách).

Ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil koncentrácie NfL po 3 mesiacoch od prvého hodnotenia (pozri Tabuľku 3 a Obrázok 2).

Podobný účinok ofatumumabu na kľúčové výsledky účinnosti v porovnaní s teriflunomidom sa pozoroval v dvoch štúdiách fázy III v prieskumných podskupinách definovaných podľa pohlavia, veku, telesnej hmotnosti, predchádzajúcej nesteroidnej liečby SM a východiskovej invalidity a aktivity ochorenia.

Tabuľka 3 Prehľad kľúčových výsledkov zo štúdií fázy III pri RSM

Obrázok 1 Čas do prvej CDP za 3 mesiace podľa liečby (kombinované štúdia 1 a štúdia 2 ASCLEPIOS, celý analyzovaný súbor)

Obrázok 2 Koncentrácie NfL v sére podľa liečby (kombinovaná štúdia 1 a štúdia 2 ASCLEPIOS, celý analyzovaný súbor )

Obrázky (1,2) a k nim popis z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 12.

V štúdiách fázy III podiely pacientov s nežiaducimi udalosťami (NU) (83,6 % oproti 84,2 %) a s NU, ktoré mali za následok ukončenie liečby (5,7 % oproti 5,2 %) boli podobné v skupinách ofatumumabu a teriflunomidu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kesimptou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu sclerosis multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní má ofatumumab predĺžený profil uvoľňovania/absorpcie (T_max 4,3 dňa) a absorbuje sa prevažne cez lymfatický systém.

Pri dávke 20 mg podávanej subkutánne raz za mesiac je priemerná AUC_tau 483 µg*h/ml a priemerná C_max 1,43 µg/ml v rovnovážnom stave.

Distribúcia

Distribučný objem v rovnovážnom stave sa odhadol na 5,42 litrov po opakovanom subkutánnom podávaní ofatumumabu v dávke 20 mg.

Biotransformácia

Ofatumumab je proteín, pri ktorom predpokladanou metabolickou dráhou je rozklad na malé peptidy a aminokyseliny všadeprítomnými proteolytickými enzýmami.

Eliminácia

Ofatumumab sa eliminuje dvoma spôsobmi: cieľom sprostredkovaná dráha, ktorá súvisí s väzbou na B-bunky, a dráha nezávislá od cieľa sprostredkovaná nešpecifickou endocytózou, po ktorej nasleduje vnútrobunkový katabolizmus, tak ako pri iných molekulách IgG. B-bunky prítomné vo východiskovom stave zvyšujú na začiatku liečby podiel cieľom sprostredkovaného klírensu ofatumumabu. Dávkovanie ofatumumabu spôsobuje účinnú depléciu B-buniek s následným znížením celkového klírensu.

Polčas v rovnovážnom stave sa odhadol na približne 16 dní po opakovanom subkutánnom podávaní ofatumumabu v dávke 20 mg.

Linearita/nelinearita

Ofatumumab mal nelineárnu farmakokinetiku, čo súvisí s poklesom jeho klírensu postupom času.

Osobitné populácie

Dospelí starší ako 55 rokov

Pre nedostatok klinických skúseností nie sú žiadne osobitné farmakokinetické štúdie ofatumumabu u pacientov starších ako 55 rokov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne štúdie na skúmanie farmakokinetiky ofatumumabu u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov.

Pohlavie

Pohlavie malo malý (12 %) vplyv na centrálny distribučný objem ofatumumabu v populačnej analýze naprieč štúdiami, s vyššími hodnotami C_max a AUC pozorovanými u pacientok (v tejto analýze bolo 48 % pacientov a 52 % pacientok); tieto účinky sa nepovažujú za klinicky významné a žiadna úprava dávky sa neodporúča.

Telesná hmotnosť

Na základe výsledkov populačnej analýzy medzi štúdiami bola telesná hmotnosť identifikovaná ako kovariát expozície (C_max a AUC) ofatumumabu u pacientov s RMS. Telesná hmotnosť však neovplyvnila opatrenia pre bezpečnosť a účinnosť hodnotené v klinických štúdiách; úprava dávky preto nie je potrebná.

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa osobitné štúdie ofatumumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Pacienti s ľahkou poruchou funkcie obličiek boli zaradení do klinických štúdií. Nie sú skúsenosti s pacientmi so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Keďže sa ofatumumab nevylučuje močom, neočakáva sa, že pacienti s poruchou funkcie obličiek potrebujú úpravu dávky.

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa štúdie ofatumumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Keďže hepatálny metabolizmus monoklonálnych protilátok, ako je ofatumumab, je zanedbateľný, nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene má vplyv na jeho farmakokinetiku. Preto sa neočakáva, že pacienti s poruchou funkcie pečene potrebujú úpravu dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní vrátane ukazovateľov farmakologickej bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenity ani mutagenity ofatumumabu sa nevykonali. Keďže ofatumumab je protilátka, nepredpokladá sa, že priamo interaguje s DNA.

Štúdie embryofetálneho vývinu (embryo-foetal development, EFD) a rozšírené štúdie prenatálneho a postnatálneho vývinu (enhanced pre/post-natal development, ePPND) u opíc ukázali, že expozícia ofatumumabu podávanému intravenózne počas gravidity nevyvolala žiadne toxické príznaky u matiek, teratogenitu a nežiaduce účinky na embryofetálny vývin a prenatálny a postnatálny vývin.

V týchto štúdiách sa ofatumumab našiel v krvi plodov a mláďat, čo potvrdilo prechod ofatumumabu placentou a expozíciu u plodov, ktorá pretrváva po narodení (dlhý polčas monoklonálnej protilátky). Expozícia ofatumumabu počas gravidity vyvolala očakávanú depléciu CD20+ B-buniek u matiek a ich plodov a mláďat, spolu so zníženou hmotnosťou sleziny u plodov (bez histologického korelátu) a zníženú humorálnu imunitnú odpoveď na hemocyanín z Megathura crenulata (keyhole limpet haemocyanin, KLH) u mláďat pri vysokých dávkach. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné počas 6-mesačného obdobia po narodení. U mláďat sa včasná popôrodná úmrtnosť pozorovala pri dávke 160-krát vyššej, ako je terapeutická dávka (na základe AUC) a bola pravdepodobne vyvolaná možnými infekciami v dôsledku imunomodulácie. Podľa hladiny bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) súvisiacej s farmakologickou aktivitou ofatumumabu u mláďat v štúdii ePPND možno usudzovať na bezpečné rozmedzie na základe AUC, ktoré je najmenej 22-násobné, keď sa expozícia u matiek pri NOAEL porovná s expozíciou u ľudí pri terapeutickej dávke 20 mg raz za mesiac.

V osobitnej štúdii fertility u opíc neboli ovplyvnené ukazovatele samčej a samičej fertility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-arginín
trihydrát octanu sodného
chlorid sodný
polysorbát 80 (E 433)
dihydrát edetanu disodného
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Ak je to potrebné, Kesimpta sa môže uchovávať mimo chladničky počas jedného obdobia až 7 dní pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 30°C). Ak sa počas tohto obdobia Kesimpta nepoužije, môže sa vrátiť do chladničky na maximálne 7 dní.

Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Ak je to potrebné, Kesimpta sa môže uchovávať mimo chladničky počas jedného obdobia až 7 dní pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 30°C). Ak sa počas tohto obdobia Kesimpta nepoužije, môže sa vrátiť do chladničky na maximálne 7 dní.

Uchovávajte naplnené injekčné pero vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Kesimpta sa dodáva v sklenenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie, ktorá je vybavená ihlou z nehrdzavejúcej ocele, zátkou piestu a pevným viečkom ihly. Súčasťou striekačky je piest a bezpečnostný chránič ihly.

Kesimpta je dostupná v jednotlivých baleniach obsahujúcich 1 naplnenú injekčnú striekačku a v multibaleniach obsahujúcich 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Kesimpta sa dodáva v sklenenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie, ktorá je vybavená ihlou z nehrdzavejúcej ocele, zátkou piestu a pevným chráničom ihly. Injekčná striekačka je vložená do autoinjektora.

Kesimpta je dostupná v jednotlivých baleniach obsahujúcich 1 naplnené injekčné pero a v multibaleniach obsahujúcich 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné perá.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie naplnenej injekčnej striekačky

Pred podaním injekcie sa má naplnená injekčná striekačka vybrať z chladničky na približne 15 až 30 minút, aby sa mohla ohriať na izbovú teplotu. Naplnená injekčná striekačka sa má uchovávať v pôvodnej škatuľke, až kým bude pripravená na použitie a viečko ihly sa má odstrániť až bezprostredne pred podaním injekcie. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať cez kontrolné okienko. Naplnená injekčná striekačka sa nemá použiť, ak tekutina obsahuje viditeľné častice alebo je zakalená.

Podrobný návod na podanie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Pokyny na použitie naplneného injekčného pera

Pred podaním injekcie sa má naplnené injekčné pero vybrať z chladničky na približne 15 až 30 minút, aby sa mohlo ohriať na izbovú teplotu. Naplnené injekčné pero sa má uchovávať v pôvodnej škatuľke, až kým bude pripravené na použitie a viečko ihly sa má odstrániť až bezprostredne pred podaním injekcie. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať cez kontrolné okienko. Naplnené injekčné pero sa nemá použiť, ak tekutina obsahuje viditeľné častice alebo je zakalená.

Podrobný návod na podanie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1532/001-004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26. marec 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 07/02/2025