KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrát na infúzny roztok con inf 100 mg (liek.inj.skl.) 1x4 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka so 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg pembrolizumabu.

Každý ml koncentrátu obsahuje 25 mg pembrolizumabu.

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka proti receptoru programovanej bunkovej smrti-1 (PD-1) (IgG4/izotyp kapa so stabilizujúcou úpravou sekvencie v Fc regióne) produkovaná v bunkách ovárií čínskeho škrečka technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Číry až slabo opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok, pH 5,2 – 5,8.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Melanóm

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na adjuvantnú liečbu dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s melanómom v štádiách IIB, IIC alebo III, ktorí podstúpili úplnú resekciu (pozri časť 5.1).

Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)

KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu ako neoadjuvantná liečba a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantná liečba indikovaná dospelým na liečbu resekovateľného nemalobunkového karcinómu pľúc s vysokým rizikom rekurencie (selekčné kritériá, pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na adjuvantnú liečbu dospelých s nemalobunkovým karcinómom pľúc s vysokým rizikom rekurencie po úplnej resekcii a chemoterapii na báze platiny (selekčné kritériá, pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná ako liečba prvej línie metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých s expresiou PD-L1 v nádoroch, s proporčným skóre nádoru (tumour proportion score, TPS) ≥ 50 %, bez pozitivity mutácií EGFR alebo ALK v nádorových bunkách.

KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu indikovaná ako liečba prvej línie metastatického neskvamózneho nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých bez pozitivity mutácií EGFR alebo ALK v nádorových bunkách.

KEYTRUDA je v kombinácii s karboplatinou a buď paklitaxelom alebo nab-paklitaxelom (paklitaxel vo forme nanočastíc viazaných na albumín) indikovaná ako liečba prvej línie metastatického skvamózneho nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých.

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc u dospelých s expresiou PD-L1 v nádoroch, s TPS ≥ 1 % a ktorí dostali minimálne jeden predchádzajúci chemoterapeutický režim. Pacienti s pozitivitou mutácií EGFR alebo ALK v nádorových bunkách majú pred podaním KEYTRUDY dostávať aj cielenú liečbu.

Klasický Hodgkinov lymfóm (classical Hodgkin lymphoma, cHL)

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších s relabujúcim alebo refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom po zlyhaní autológnej transplantácie kmeňových buniek (autologous stem cell transplant, ASCT) alebo po minimálne dvoch predchádzajúcich terapiách v prípade, že ASCT nie je liečebnou možnosťou.

Uroteliálny karcinóm

KEYTRUDA je v kombinácii s enfortumab vedotínom indikovaná ako liečba prvej línie neresekovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu u dospelých.

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu u dospelých, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu (pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu u dospelých, u ktorých liečba chemoterapiou obsahujúcou cisplatinu nie je vhodná a ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s hodnotou kombinovaného pozitívneho skóre (combined positive score, CPS) ≥ 10 (pozri časť 5.1).

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)

KEYTRUDA je v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu a 5- fluóruracil (5-FU) indikovaná ako liečba prvej línie metastatického alebo neresekovateľného rekurentného skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1 (pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu rekurentného alebo metastatického skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s hodnotou TPS ≥ 50 % a u ktorých došlo k progresii počas alebo po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu (pozri časť 5.1).

Karcinóm z renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC)

KEYTRUDA je v kombinácii s axitinibom indikovaná ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu z renálnych buniek u dospelých (pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v kombinácii s lenvatinibom indikovaná ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu z renálnych buniek u dospelých (pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na adjuvantnú liečbu dospelých s karcinómom z renálnych buniek so zvýšeným rizikom rekurencie po nefrektómii alebo po nefrektómii a resekcii metastatických lézií (selekčné kritériá, pozri časť 5.1).

Karcinómy s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) alebo deficitom opravy chybne spárovaných báz (mismatch repair deficient, dMMR)

Kolorektálny karcinóm (colorectal cancer, CRC)

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná dospelým s MSI-H alebo dMMR kolorektálnym karcinómom v nasledujúcich podmienkach:

• liečba prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu;
• liečba neresekovateľného alebo metastatického kolorektálneho karcinómu po predchádzajúcej kombinovanej liečbe na báze fluórpyrimidínu.

Iné ako kolorektálne karcinómy

KEYTRUDA je v monoterapii indikovaná na liečbu nasledujúcich MSI-H alebo dMMR nádorov u dospelých s:

• pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom, u ktorých došlo k progresii ochorenia v priebehu alebo po predchádzajúcej liečbe terapiou obsahujúcou platinu v akýchkoľvek podmienkach a ktorí nie sú kandidátmi na kuratívny chirurgický zákrok alebo ožarovanie;
• neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom žalúdka, tenkého čreva alebo biliárneho traktu, u ktorých došlo k progresii ochorenia v priebehu alebo po minimálne jednej predchádzajúcej liečbe.

Ezofágový karcinóm

KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny a fluórpyrimidínu indikovaná ako liečba prvej línie lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického karcinómu ezofágu u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10 (pozri časť 5.1).

Trojnásobne negatívny karcinóm prsníka (triple-negative breast cancer, TNBC)

KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou indikovaná ako neoadjuvantná liečba a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantná liečba po chirurgickom zákroku dospelým s lokálne pokročilým trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka alebo trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka v skorom štádiu s vysokým rizikom rekurencie (pozri časť 5.1).

KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou indikovaná na liečbu lokálne rekurentného neresekovateľného alebo metastatického trojnásobne negatívneho karcinómu prsníka u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10 a ktorí v minulosti neboli liečení chemoterapiou pre metastatické ochorenie (pozri časť 5.1).

Endometriálny karcinóm (endometrial carcinoma, EC)

KEYTRUDA je v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom indikovaná na liečbu prvej línie primárneho pokročilého alebo rekurentného endometriálneho karcinómu u dospelých, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

KEYTRUDA je v kombinácii s lenvatinibom indikovaná na liečbu pokročilého alebo rekurentného endometriálneho karcinómu u dospelých, u ktorých došlo k progresii ochorenia v priebehu alebo po predchádzajúcej liečbe terapiou obsahujúcou platinu v akýchkoľvek podmienkach a ktorí nie sú kandidátmi na kuratívny chirurgický zákrok alebo ožarovanie.

Cervikálny karcinóm

KEYTRUDA je v kombinácii s chemorádioterapiou (externá lúčová rádioterapia nasledovaná brachyterapiou) indikovaná na liečbu lokálne pokročilého cervikálneho karcinómu v štádiu III - IVA podľa FIGO 2014 u dospelých, ktorí v minulosti nedostávali definitívnu liečbu. KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou a bevacizumabom alebo bez neho indikovaná na liečbu perzistentného, rekurentného alebo metastatického cervikálneho karcinómu u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1.

Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofágového prechodu (gastroesophageal junction, GEJ)

KEYTRUDA je v kombinácii s trastuzumabom, chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu indikovaná ako liečba prvej línie lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického 5 adenokarcinómu žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, pozitívneho na HER-2, u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1. KEYTRUDA je v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu indikovaná ako liečba prvej línie lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického adenokarcinómu žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, negatívneho na HER-2, u dospelých, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 (pozri časť 5.1).

Karcinóm biliárneho traktu (biliary tract carcinoma, BTC)

KEYTRUDA je v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou indikovaná ako liečba prvej línie lokálne pokročilého neresekovateľného alebo metastatického karcinómu biliárneho traktu u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať a viesť odborní lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.

Testovanie PD-L1

Ak je to stanovené v indikácii, výber pacientov na liečbu KEYTRUDOU na základe expresie PD-L1 v nádore sa má potvrdiť validovaným testom (pozri časti 4.1, 4.4, 4.8 a 5.1).

Testovanie MSI/MMR

Ak je to stanovené v indikácii, výber pacientov na liečbu KEYTRUDOU na základe stavu MSI- H/dMMR v nádore sa má potvrdiť validovaným testom (pozri časti 4.1 a 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka KEYTRUDY u dospelých je buď 200 mg každé 3 týždne alebo 400 mg každých 6 týždňov podávaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút.

Odporúčaná dávka KEYTRUDY vo forme monoterapie u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších s cHL alebo u pacientov vo veku 12 rokov a starších s melanómom je 2 mg/kg telesnej hmotnosti (bodyweight, bw) (až do maximálnej dávky 200 mg) každé 3 týždne podávaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút.

Pri použití v rámci kombinovanej liečby, pozri súhrn charakteristických vlastností (SPC) súbežne podávanej liečby.

Pacienti sa majú liečiť KEYTRUDOU do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity (a až do maximálnej dĺžky trvania liečby, ak je pre indikáciu stanovená). Pozorovali sa atypické odpovede (t. j. počiatočné prechodné zväčšenie veľkosti nádoru alebo nové malé lézie počas prvých niekoľkých mesiacov, po ktorých nasledovalo zmenšenie nádoru). U klinicky stabilizovaných pacientov s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa odporúča pokračovať v liečbe až dovtedy, kým sa progresia ochorenia nepotvrdí.

Na adjuvantnú liečbu melanómu, NSCLC alebo RCC sa má KEYTRUDA podávať až do rekurencie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo počas obdobia do jedného roku.

Pri neoadjuvantnej a adjuvantnej liečbe resekovateľného NSCLC majú byť pacienti liečení KEYTRUDOU v kombinácii s chemoterapiou v neoadjuvantných podmienkach 4 dávkami 200 mg každé 3 týždne alebo 2 dávkami 400 mg každých 6 týždňov alebo do progresie ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok alebo do neakceptovateľnej toxicity, po čom nasleduje adjuvantná liečba KEYTRUDOU vo forme monoterapie 13 dávkami 200 mg každé 3 týždne alebo 7 dávkami 400 mg každých 6 týždňov alebo do rekurencie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Pacientom, u ktorých dôjde k progresii ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok alebo k neakceptovateľnej toxicite súvisiacim s neoadjuvantnou liečbou KEYTRUDOU v kombinácii s chemoterapiou, sa nesmie podávať adjuvantná liečba KEYTRUDOU vo forme monoterapie.

Pri neoadjuvantnej a adjuvantnej liečbe TNBC majú byť pacienti liečení KEYTRUDOU v kombinácii s chemoterapiou v neoadjuvantných podmienkach 8 dávkami 200 mg každé 3 týždne alebo 4 dávkami 400 mg každých 6 týždňov alebo do progresie ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok alebo do neakceptovateľnej toxicity, po čom nasleduje adjuvantná liečba KEYTRUDOU vo forme monoterapie 9 dávkami 200 mg každé 3 týždne alebo 5 dávkami 400 mg každých 6 týždňov alebo do rekurencie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Pacientom, u ktorých dôjde k progresii ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok alebo k neakceptovateľnej toxicite súvisiacim s neoadjuvantnou liečbou KEYTRUDOU v kombinácii s chemoterapiou, sa nesmie podávať adjuvantná liečba KEYTRUDOU vo forme monoterapie.

Pri lokálne pokročilom cervikálnom karcinóme majú byť pacienti liečení KEYTRUDOU súbežne s chemorádioterapiou, po čom nasleduje liečba KEYTRUDOU vo forme monoterapie. KEYTRUDA sa môže podávať v dávke 200 mg každé 3 týždne alebo 400 mg každých 6 týždňov do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až po dobu 24 mesiacov.

Oddialenie dávky alebo ukončenie liečby (pozri tiež časť 4.4)
Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky KEYTRUDY. Na zvládnutie nežiaducich reakcií sa má podanie KEYTRUDY oddialiť alebo sa má liečba KEYTRUDOU ukončiť tak, ako je opísané v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy liečby KEYTRUDOU

Poznámka: stupne toxicity sú v súlade s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzia 4 (NCI-CTCAE v.4).
* Liečba KEYTRUDOU sa má natrvalo ukončiť, ak sa toxicita súvisiaca s liečbou neupraví v priebehu 12 týždňov po poslednej dávke KEYTRUDY na 0. - 1. stupeň, alebo ak sa dávka kortikosteroidov nedá v priebehu 12 týždňov znížiť na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalent denne.

Bezpečnosť opätovného začatia liečby pembrolizumabom u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla imunitne sprostredkovaná myokarditída, nie je známa.

Liečba KEYTRUDOU, vo forme monoterapie alebo kombinovanej liečby, sa má natrvalo ukončiť pri imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakciách 4. stupňa alebo rekurentných imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakciách 3. stupňa, pokiaľ nie je v tabuľke 1 uvedené inak.

Pri hematologickej toxicite 4. stupňa sa má podanie KEYTRUDY oddialiť iba u pacientov s cHL, až kým sa nežiaduce reakcie neupravia na 0. – 1. stupeň.

KEYTRUDA v kombinácii s axitinibom pri RCC

Pri pacientoch s RCC liečených KEYTRUDOU v kombinácii s axitinibom, pozri SPC ohľadne dávkovania axitinibu. Pri použití v kombinácii s pembrolizumabom sa môže zvážiť eskalácia dávky axitinibu nad úvodnú dávku 5 mg v intervaloch šesť týždňov alebo dlhšie (pozri časť 5.1).

Pri zvýšeniach pečeňových enzýmov u pacientov s RCC liečených KEYTRUDOU v kombinácii s axitinibom:

• Ak je ALT alebo AST ≥ 3-násobok ULN, ale < 10-násobok ULN bez súbežného zvýšenia celkového bilirubínu ≥ 2-násobok ULN, má sa podanie KEYTRUDY aj axitinibu oddialiť, až kým sa tieto nežiaduce reakcie neupravia na 0. – 1. stupeň. Môže sa zvážiť liečba kortikosteroidmi. Po zotavení sa môže zvážiť rechallenge (opätovné nasadenie liečby) jedným liečivom alebo postupný rechallenge oboma liečivami. Pri rechallenge s axitinibom sa môže zvážiť zníženie dávky podľa SPC lieku s obsahom axitinibu.
• Ak je ALT alebo AST ≥ 10-násobok ULN alebo > 3-násobok ULN so súbežným zvýšením celkového bilirubínu ≥ 2-násobok ULN, má sa liečba KEYTRUDOU aj axitinibom natrvalo ukončiť a môže sa zvážiť liečba kortikosteroidmi.

KEYTRUDA v kombinácii s lenvatinibom

Pri použití v kombinácii s lenvatinibom sa má podľa vhodnosti prerušiť liečba jedným alebo oboma liekmi. Podanie lenvatinibu sa má oddialiť, dávka sa má znížiť alebo liečba ukončiť v súlade s pokynmi v SPC lenvatinibu pre kombináciu s pembrolizumabom. Neodporúčajú sa žiadne zníženia dávky KEYTRUDY.

Pacienti liečení KEYTRUDOU musia dostať kartu pacienta a byť poučení o rizikách liečby KEYTRUDOU (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. KEYTRUDA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. KEYTRUDA sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť KEYTRUDY u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené s výnimkou pediatrických pacientov s melanómom alebo cHL. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

KEYTRUDA je určená na intravenózne použitie. Musí sa podávať infúziou počas 30 minút. KEYTRUDA sa nesmie podávať formou rýchlej alebo bolusovej intravenóznej injekcie.

Pri podávaní KEYTRUDY ako súčasť kombinovanej liečby s intravenóznou chemoterapiou sa má KEYTRUDA podať ako prvá.

Pri podávaní KEYTRUDY ako súčasť kombinovanej liečby s enfortumab vedotínom sa má

KEYTRUDA podať po enfortumab vedotíne, keď sa podávajú v rovnaký deň.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Hodnotenie stavu PD-L1
Na hodnotenie stavu PD-L1 v nádore je dôležité vybrať dobre validovanú a robustnú metodológiu, aby sa minimalizovali falošne negatívne alebo falošne pozitívne zistenia.

Imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytli imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie, vrátane závažných a fatálnych prípadov. Väčšina imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií objavujúcich sa počas liečby pembrolizumabom bola reverzibilná a zvládnutá prerušením podávania pembrolizumabu, podaním kortikosteroidov a/alebo podpornou starostlivosťou. Imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie sa objavili aj po poslednej dávke pembrolizumabu. Imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden orgánový systém sa môžu objaviť súčasne.

Pri podozrení na imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie sa má zabezpečiť ich adekvátne vyhodnotenie na potvrdenie etiológie alebo vylúčenie iných príčin. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má oddialiť podanie pembrolizumabu a majú sa podať kortikosteroidy. Po úprave na stupeň ≤ 1 sa má začať postupne znižovať dávka kortikosteroidu a so znižovaním pokračovať počas minimálne 1 mesiaca. Na základe obmedzených údajov z klinických štúdií u pacientov, ktorých imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie nebolo možné zvládnuť použitím kortikosteroidov, sa môže zvážiť podanie iných systémových imunosupresív.

Pembrolizumab sa môže opätovne začať podávať v priebehu 12 týždňov po poslednej dávke KEYTRUDY, ak sa nežiaduca reakcia upraví na stupeň ≤ 1 a ak sa dávka kortikosteroidu znížila na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalent denne.

Liečba pembrolizumabom sa musí natrvalo ukončiť pri navrátení sa akejkoľvek imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcie 3. stupňa a pri akejkoľvek toxicite imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcie 4. stupňa, okrem endokrinopatií, ktoré sú kontrolované hormonálnou substitučnou liečbou (pozri časti 4.2 a 4.8).

Imunitne sprostredkovaná pneumonitída
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásila pneumonitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky pneumonitídy. Podozrenie na pneumonitídu sa má potvrdiť rádiografickým zobrazením a majú sa vylúčiť iné príčiny. Pri udalostiach stupňa ≥ 2 sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 - 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalent, po ktorej nasleduje postupné znižovanie dávky); pri pneumonitíde 2. stupňa sa má podanie pembrolizumabu oddialiť a pri pneumonitíde 3. stupňa, 4. stupňa alebo pri opätovne sa vyskytujúcej pneumonitíde 2. stupňa natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne sprostredkovaná kolitída
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásila kolitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky kolitídy a majú sa vylúčiť iné príčiny. Pri udalostiach stupňa ≥ 2 sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 - 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalent, po ktorej nasleduje postupné znižovanie dávky); pri kolitíde 2. alebo 3. stupňa sa má podanie pembrolizumabu oddialiť a pri kolitíde 4. stupňa alebo rekurentnej kolitíde 3. stupňa natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Má sa zvážiť možné riziko gastrointestinálnej perforácie.

Imunitne sprostredkovaná hepatitída
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásila hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na zmeny pečeňových funkcií (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického hodnotenia) a príznaky hepatitídy, a majú sa vylúčiť iné príčiny. Majú sa podať kortikosteroidy (úvodná dávka 0,5 - 1 mg/kg/deň (pri udalostiach 2. stupňa) a 1 - 2 mg/kg/deň (pri udalostiach stupňa ≥ 3) prednizónu alebo ekvivalent, po ktorej nasleduje postupné znižovanie dávky) a na základe závažnosti zvýšenia hladín pečeňových enzýmov sa má podanie pembrolizumabu oddialiť alebo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne sprostredkovaná nefritída
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásila nefritída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na zmeny vo funkcii obličiek a majú sa vylúčiť iné príčiny poruchy funkcie obličiek. Pri udalostiach stupňa ≥ 2 sa majú podať kortikosteroidy (úvodná dávka 1 - 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalent, po ktorej nasleduje postupné znižovanie dávky) a na základe závažnosti zvýšení hladiny kreatinínu sa má podanie pembrolizumabu pri nefritíde 2. stupňa oddialiť a pri nefritíde 3. alebo 4. stupňa natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne sprostredkované endokrinopatie
Pri liečbe pembrolizumabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce insuficienciu nadobličiek, hypofyzitídu, diabetes mellitus 1. typu, diabetickú ketoacidózu, hypotyreózu a hypertyreózu.

V prípadoch imunitne sprostredkovaných endokrinopatií môže byť potrebná dlhodobá hormonálna substitučná liečba.

U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásila insuficiencia nadobličiek (primárna a sekundárna). U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa tiež hlásila hypofyzitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek a hypofyzitídy (vrátane hypopituitarizmu) a majú sa vylúčiť iné príčiny. Na liečbu insuficiencie nadobličiek sa majú podať kortikosteroidy a podľa klinickej indikácie iná hormonálna substitučná liečba. Pri insuficiencii nadobličiek alebo hypofyzitíde 2. stupňa sa má podanie pembrolizumabu oddialiť až dovtedy, kým nie je udalosť kontrolovaná hormonálnou substitučnou liečbou. Pri insuficiencii nadobličiek alebo symptomatickej hypofyzitíde 3. alebo 4 stupňa sa má podanie pembrolizumabu oddialiť alebo sa má liečba ukončiť. Po postupnom znížení dávky kortikosteroidu, ak je potrebné, sa môže zvážiť pokračovanie podávania pembrolizumabu (pozri časť 4.2). Aby sa zabezpečila primeraná hormonálna substitučná liečba, majú sa sledovať funkcia hypofýzy a hladiny hormónov.

U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásil diabetes mellitus 1. typu vrátane diabetickej ketoacidózy (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na hyperglykémiu alebo iné prejavy a príznaky diabetu. Pri diabetes mellitus 1. typu sa má podať inzulín a v prípadoch diabetu 1. typu spojeného s hyperglykémiou alebo ketoacidózou stupňa ≥ 3 sa má podanie pembrolizumabu oddialiť až do dosiahnutia metabolickej kontroly (pozri časť 4.2).

U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásili poruchy štítnej žľazy vrátane hypotyreózy, hypertyreózy a tyreoiditídy a môžu sa objaviť kedykoľvek počas liečby. U pacientov s HNSCC, ktorí v minulosti absolvovali rádioterapiu, sa častejšie hlási hypotyreóza. Pacienti majú byť sledovaní na zmeny vo funkcii štítnej žľazy (na začiatku liečby, pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického hodnotenia) a klinické prejavy a príznaky porúch štítnej žľazy. Hypotyreózu je možné zvládnuť substitučnou liečbou bez prerušenia liečby a bez podania kortikosteroidov.

Hypertyreóza sa môže liečiť symptomaticky. Pri hypertyreóze stupňa ≥ 3 sa má podanie pembrolizumabu oddialiť až dovtedy, kým sa neupraví na stupeň ≤ 1. Aby sa zabezpečila primeraná hormonálna substitučná liečba, majú sa sledovať funkcia štítnej žľazy a hladiny hormónov.

U pacientov s endokrinopatiami 3. alebo 4. stupňa, ktoré sa upravili na 2. stupeň alebo nižší a ktoré sú v prípade indikácie kontrolované hormonálnou substitučnou liečbou, sa môže zvážiť pokračovanie podávania pembrolizumabu po postupnom znížení dávky kortikosteroidov, ak je potrebné. Inak sa má liečba ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Imunitne sprostredkované nežiaduce kožné reakcie
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásili imunitne sprostredkované závažné kožné reakcie (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre podozrenie na závažné kožné reakcie a majú sa vylúčiť iné príčiny. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má podanie pembrolizumabu oddialiť pri kožných reakciách 3. stupňa až kým sa neupravia na stupeň ≤ 1 alebo natrvalo ukončiť pri kožných reakciách 4. stupňa a majú sa podať kortikosteroidy (pozri časť 4.2).

U  pacientov  dostávajúcich pembrolizumab  sa hlásili  prípady Stevensovho-Johnsonovho  syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.8). V prípade podozrenia na SJS alebo TEN sa má podanie pembrolizumabu oddialiť a pacienta je potrebné poslať na špecializované oddelenie na vyšetrenie a liečbu. V prípade potvrdenia SJS alebo TEN sa má liečba pembrolizumabom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Pri zvažovaní použitia pembrolizumabu u pacienta, u ktorého v minulosti počas predchádzajúcej liečby inými imunostimulačnými protirakovinovými liečivami došlo k závažnej alebo život ohrozujúcej nežiaducej kožnej reakcii, je potrebná opatrnosť.

Iné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcieV klinických štúdiách alebo v rámci skúseností po uvedení lieku na trh sa hlásili nasledujúce ďalšie klinicky významné imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie: uveitída, artritída, myozitída, myokarditída, pankreatitída, Guillainov-Barrého syndróm, myastenický syndróm, hemolytická anémia, sarkoidóza, encefalitída, myelitída, vaskulitída, sklerotizujúca cholangitída, gastritída, neinfekčná cystitída, hypoparatyreoidizmus a perikarditída (pozri časti 4.2 a 4.8).

Na základe závažnosti a typu nežiaducej reakcie sa má pri udalostiach 2. alebo 3. stupňa oddialiť podanie pembrolizumabu a majú sa podať kortikosteroidy.

Pembrolizumab sa môže opätovne začať podávať v priebehu 12 týždňov po poslednej dávke KEYTRUDY, ak sa nežiaduca reakcia upraví na stupeň ≤ 1 a ak sa dávka kortikosteroidu znížila na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalent denne.

Liečba pembrolizumabom sa musí natrvalo ukončiť pri navrátení sa akejkoľvek imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcie 3. stupňa a pri akejkoľvek imunitne sprostredkovanej nežiaducej reakcii 4. stupňa.

Pri myokarditíde, encefalitíde alebo Guillainovom-Barrého syndróme 3. alebo 4. stupňa sa má liečba pembrolizumabom natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.8).

Nežiaduce reakcie súvisiace s transplantáciou

Rejekcia transplantovaného solídneho orgánu
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 bola po uvedení lieku na trh hlásená rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba pembrolizumabom môže u príjemcov transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby pembrolizumabom v porovnaní s rizikom možnej rejekcie orgánu.

Komplikácie pri alogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplant, HSCT)

Alogénna HSCT po liečbe pembrolizumabom

U pacientov s cHL podstupujúcich alogénnu HSCT sa po predchádzajúcej expozícii pembrolizumabu pozorovali prípady reakcie štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD) a hepatálneho venookluzívneho ochorenia (veno-occlusive disease, VOD). Kým nebudú k dispozícii ďalšie údaje, pre každý individuálny prípad sa má starostlivo zvážiť potenciálny prínos HSCT a možné zvýšené riziko komplikácií súvisiacich s transplantáciou (pozri časť 4.8).

Alogénna HSCT pred liečbou pembrolizumabom

U pacientov s alogénnou HSCT v anamnéze sa po liečbe pembrolizumabom hlásila akútna GVHD, vrátane fatálnej GVHD. U pacientov, u ktorých sa po transplantačnom zákroku objavila GVHD, môže byť po liečbe pembrolizumabom zvýšené riziko GVHD. U pacientov s alogénnou HSCT v anamnéze zvážte prínos liečby pembrolizumabom oproti riziku možnej GVHD.

Reakcie súvisiace s infúziou
U pacientov dostávajúcich pembrolizumab sa hlásili závažné reakcie súvisiace s infúziou, vrátane precitlivenosti a anafylaxie (pozri časť 4.8). Pri reakciách súvisiacich s infúziou 3. alebo 4. stupňa sa má infúzia zastaviť a podávanie pembrolizumabu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Pacienti s reakciou súvisiacou s infúziou 1. alebo 2. stupňa môžu naďalej dostávať pembrolizumab pri pozornom sledovaní; môže sa zvážiť premedikácia antipyretikami a antihistaminikami.

Použitie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou
Pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou sa má u pacientov vo veku ≥ 75 rokov používať s opatrnosťou po dôkladnom zvážení možného prínosu/rizika na individuálnom základe (pozri časť 5.1).

Opatrenia pri špecifických ochoreniach

Použitie pembrolizumabu u pacientov s uroteliálnym karcinómom, ktorí v minulosti dostávali chemoterapiu obsahujúcu platinu
Lekári musia pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými charakteristikami a/alebo agresívnym ochorením zvážiť oneskorený nástup účinku pembrolizumabu. Pri uroteliálnom karcinóme sa pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 2 mesiacov (pozri časť 5.1). Faktory spájajúce sa s včasnými úmrtiami boli rýchlo progredujúce ochorenie počas predchádzajúcej liečby platinou a metastázy v pečeni.

Použitie pembrolizumabu u pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých je liečba chemoterapiou obsahujúcou cisplatinu považovaná za nevhodnú a ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 10
Základné a prognostické charakteristiky ochorenia v populácii štúdie KEYNOTE-052 zahŕňali podiel pacientov, u ktorých bola vhodná kombinácia založená na karboplatine a u ktorých sa prínos liečby hodnotil v komparatívnej štúdii (KEYNOTE-361). V štúdii KEYNOTE-361 sa pri monoterapii pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 6 mesiacov od začiatku liečby nasledovaný dlhodobým prínosom týkajúcim sa prežívania (pozri časť 5.1). Nebolo možné identifikovať žiadny špecifický faktor (faktory) súvisiaci so skorými úmrtiami. Lekári majú pred začatím liečby u pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých je kombinovaná chemoterapia na báze karboplatiny považovaná za vhodnú, zvážiť oneskorený nástup účinku pembrolizumabu.

Štúdia KEYNOTE-052 tiež zahŕňala pacientov, u ktorých bola vhodná monochemoterapia, pre ktorých nie sú k dispozícii žiadne randomizované údaje. Navyše, u krehkejších pacientov (napr. výkonnostný stav podľa ECOG 3), u ktorých bola chemoterapia považovaná za nevhodnú, nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti. Vzhľadom na absenciu týchto údajov sa má pembrolizumab v tejto populácii používať s opatrnosťou po dôkladnom zvážení možného rizika a prínosu na individuálnom základe.

Použitie pembrolizumabu na liečbu prvej línie u pacientov s NSCLC
Vo všeobecnosti sa pozoruje vyššia frekvencia nežiaducich reakcií pri kombinovanej liečbe s pembrolizumabom v porovnaní s monoterapiou pembrolizumabom alebo samotnou chemoterapiou, čo odzrkadľuje príspevok každej z týchto zložiek (pozri časti 4.2 a 4.8). Priame porovnanie pembrolizumabu pri použití v kombinácii s chemoterapiou a pri monoterapii pembrolizumabom nie je k dispozícii.

Lekári majú pred začatím liečby u pacientov s NSCLC, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 a ktorí neboli v minulosti liečení, zvážiť pomer prínosu/rizika dostupných možností liečby (monoterapia pembrolizumabom alebo pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou).

Pri monoterapii  pembrolizumabom v porovnaní  s  chemoterapiou sa v štúdii KEYNOTE-042 pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 4 mesiacov po začatí liečby, po ktorých nasledoval dlhodobý prínos týkajúci sa prežívania (pozri časť 5.1).

Použitie pembrolizumabu na liečbu prvej línie u pacientov s HNSCC
Vo všeobecnosti sa pozoruje vyššia frekvencia nežiaducich reakcií pri kombinovanej liečbe s pembrolizumabom v porovnaní s monoterapiou pembrolizumabom alebo samotnou chemoterapiou, čo odzrkadľuje príspevok každej z týchto zložiek (pozri časť 4.8).

Lekári majú pred začatím liečby u pacientov s HNSCC, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1, zvážiť pomer prínosu/rizika dostupných možností liečby (monoterapia pembrolizumabom alebo pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou) (pozri časť 5.1).

Použitie pembrolizumabu na liečbu pacientov s pokročilým alebo rekurentným MSI-H alebo dMMR endometriálnym karcinómom
Priame porovnanie pembrolizumabu pri použití v kombinácii s lenvatinibom oproti monoterapii pembrolizumabom nie je k dispozícii. Lekári majú pred začatím liečby u pacientov s pokročilým alebo rekurentným MSI-H alebo dMMR endometriálnym karcinómom zvážiť pomer prínosu/rizika dostupných možností liečby (monoterapia pembrolizumabom alebo pembrolizumab v kombinácii s lenvatinibom).

Použitie pembrolizumabu na adjuvantnú liečbu pacientov s melanómom
Pozorovala sa tendencia k zvýšenej frekvencii výskytu ťažkých a závažných nežiaducich reakcií u pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Údaje týkajúce sa bezpečnosti pembrolizumabu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v podmienkach adjuvantnej liečby melanómu sú obmedzené.

Použitie pembrolizumabu v kombinácii s axitinibom na liečbu prvej línie u pacientov s RCC
Pri podávaní pembrolizumabu spolu s axitinibom sa u pacientov s pokročilým RCC hlásili vyššie ako očakávané frekvencie výskytu zvýšenia ALT a AST 3. a 4. stupňa (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby sa majú sledovať hladiny pečeňových enzýmov. Môže sa zvážiť častejšie sledovanie hladín pečeňových enzýmov v porovnaní s frekvenciou pri použití týchto liečiv v rámci monoterapie. Je potrebné dodržiavať medicínske usmernenia pre liečbu každým z liečiv (pozri časť 4.2 a SPC lieku s obsahom axitinibu).

Použitie pembrolizumabu na liečbu prvej línie u pacientov s MSI-H/dMMR CRC
V štúdii KEYNOTE-177 boli pomery rizika pre udalosti celkového prežívania vyššie pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou počas prvých 4 mesiacov liečby, po ktorých pri pembrolizumabe nasledoval dlhodobý prínos týkajúci sa prežívania (pozri časť 5.1).

Použitie pembrolizumabu na liečbu prvej línie u pacientov s BTC
Cholangitída a infekcie biliárneho traktu nie sú u pacientov s BTC zriedkavé. V štúdii KEYNOTE-966 sa udalosti cholangitídy hlásili v oboch liečebných skupinách (11,2 % [n = 59] účastníkov v skupine s pembrolizumabom plus chemoterapia a 10,3 % [n = 55] účastníkov v skupine s placebom plus chemoterapia). V štúdii KEYNOTE-966 mali pacienti s biliárnymi stentami a drénami (n = 74) zvýšené riziko cholangitídy a infekcií biliárneho traktu (39,4 % [n = 13] účastníkov v skupine s pembrolizumabom plus chemoterapia oproti 29,3 % [n = 12] účastníkov v skupine s placebom plus chemoterapia). Pacienti s BTC (najmä pacienti s biliárnymi stentami) majú byť pred začatím liečby a následne v pravidelných intervaloch pozorne sledovaní pre výskyt cholangitídy alebo infekcií biliárneho traktu.

Pacienti vyradení z klinických štúdií
Pacienti s nasledujúcimi zdravotnými stavmi boli vyradení z klinických štúdií: aktívne metastázy v CNS; výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2 (s výnimkou uroteliálneho karcinómu a RCC); infekcia HIV, infekcia hepatitídy B alebo hepatitídy C (s výnimkou BTC); aktívne systémové autoimunitné ochorenie; intersticiálna choroba pľúc; pneumonitída v minulosti, vyžadujúca liečbu systémovými kortikosteroidmi; závažná precitlivenosť na iné monoklonálne protilátky v anamnéze; pacienti dostávajúci imunosupresívnu liečbu; anamnéza závažných imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií pri liečbe ipilimumabom definovaných ako akákoľvek toxicita 4. alebo toxicita 3. stupňa vyžadujúca liečbu kortikosteroidmi (> 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent) počas viac ako 12 týždňov. Pacienti s aktívnymi infekciami boli z klinických štúdií vyradení a vyžadovalo sa, aby sa ich infekcia pred podaním pembrolizumabu vyliečila. Pacienti s aktívnymi infekciami vyskytujúcimi sa počas liečby pembrolizumabom boli manažovaní vhodnou liečbou. Pacienti s počiatočnými klinicky významnými abnormalitami obličiek (kreatinín > 1,5 x ULN) alebo pečene (bilirubín > 1,5 x ULN, ALT, AST > 2,5 x ULN bez metastáz v pečeni) boli vyradení z klinických štúdií, preto sú informácie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene obmedzené.

U pacientov s očným melanómom sú k dispozícii obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti KEYTRUDY (pozri časť 5.1).

Po starostlivom zvážení možného zvýšeného rizika sa pri príslušnej lekárskej starostlivosti u týchto pacientov môže pembrolizumab použiť.

Karta pacienta
Všetci lekári predpisujúci KEYTRUDU musia byť dôkladne oboznámení s informáciami pre lekára a usmerneniami k liečbe. Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby KEYTRUDOU. Pacient dostane kartu pacienta pri každom predpísaní lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

S pembrolizumabom sa nevykonali žiadne formálne farmakokinetické liekové interakčné štúdie. Keďže sa pembrolizumab z krvného obehu odstraňuje katabolizmom, nepredpokladajú sa žiadne metabolické liekové interakcie.

Pred začatím podávania pembrolizumabu sa má predísť použitiu systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív z dôvodu ich možnej interferencie s farmakodynamickou aktivitou a účinnosťou pembrolizumabu.  Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu používať po začatí podávania pembrolizumabu na liečbu imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).  Kortikosteroidy možno použiť aj ako premedikáciu na antiemetickú profylaxiu a/alebo na zmiernenie nežiaducich reakcií súvisiacich s chemoterapiou, keď sa pembrolizumab používa v kombinácii s chemoterapiou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby pembrolizumabom a počas minimálne 4 mesiacov po poslednej dávke pembrolizumabu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití pembrolizumabu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie s pembrolizumabom na zvieratách sa nevykonali; na modeloch gravidity u myší sa však preukázalo, že blokáda signalizácie PD-L1 narúša toleranciu k plodu a vedie k zvýšenej miere potratu plodu (pozri časť 5.3). Tieto výsledky poukazujú na možné riziko, že podávanie pembrolizumabu počas gravidity môže na základe mechanizmu účinku spôsobovať poškodenie plodu vrátane zvýšených mier potratov alebo narodenia mŕtvych plodov. O ľudských imunoglobulínoch G4 (IgG4) je známe, že prestupujú placentárnou bariérou, a keďže pembrolizumab je IgG4, existuje možnosť prenosu pembrolizumabu z matky na vyvíjajúci sa plod. Pembrolizumab sa nemá používať počas gravidity pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu pembrolizumabom.

Dojčenie
Nie je známe, či sa pembrolizumab vylučuje do ľudského mlieka. Keďže je známe, že sa protilátky môžu vylučovať do ľudského mlieka, riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu pembrolizumabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pembrolizumabom pre ženu.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa možných účinkov pembrolizumabu na fertilitu. Na základe 1-mesačných a 6-mesačných štúdií toxicity po opakovanom podávaní sa na reprodukčných orgánoch samcov a samíc opíc neobjavili žiadne významné účinky (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pembrolizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Po podaní pembrolizumabu sa u niektorých pacientov hlásili závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Pembrolizumab je najčastejšie spájaný s imunitne sprostredkovanými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, sa upravila po začatí primeranej liečby alebo po ukončení podávania pembrolizumabu (pozri nižšie „Popis vybraných nežiaducich reakcií“). Frekvencie výskytu zahrnuté nižšie a v tabuľke 2 sú založené na všetkých hlásených nežiaducich liekových reakciách bez ohľadu na hodnotenie príčinnej súvislosti podľa skúšajúceho.

Pembrolizumab vo forme monoterapie (pozri časť 4.2)
Bezpečnosť pembrolizumabu vo forme monoterapie sa hodnotila v klinických štúdiách u 7 631 pacientov s rôznymi typmi nádorov a pri štyroch dávkach (2 mg/kg bw každé 3 týždne, 200 mg každé 3 týždne alebo 10 mg/kg bw každé 2 alebo 3 týždne). V tejto populácii pacientov bol medián času pozorovania 8,5 mesiacov (rozsah: 1 deň až 39 mesiacov) a najčastejšími nežiaducimi reakciami pri pembrolizumabe boli únava (31 %), hnačka (22 %) a nevoľnosť (20 %). Závažnosť väčšiny hlásených nežiaducich reakcií pri monoterapii bola 1. alebo 2. stupňa. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami boli imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie a závažné nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4). Pri monoterapii pembrolizumabom v podmienkach adjuvantnej liečby boli výskyty imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií všetkých stupňov 37 % a 3. - 5. stupňa 9 % a pri liečbe v metastatických podmienkach boli výskyty imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií všetkých stupňov 25 % a 3. - 5. stupňa 6 %. V podmienkach adjuvantnej liečby neboli identifikované žiadne nové imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie.

Pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou alebo chemorádioterapiou (CRT) (pozri časť 4.2)
Keď sa pembrolizumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby pozri SPC jednotlivých zložiek kombinovanej liečby.

Bezpečnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou alebo CRT sa hodnotila v klinických štúdiách u 6 093 pacientov s rôznymi typmi nádorov dostávajúcich 200 mg, 2 mg/kg bw alebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týždne. V tejto populácii pacientov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami anémia (53 %), nevoľnosť (52 %), hnačka (36 %), únava (35 %), zápcha (32 %), vracanie (28 %), znížený počet neutrofilov (28 %) a znížená chuť do jedla (27 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa u pacientov s NSCLC bol 69 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 61 % pre samotnú chemoterapiu, u pacientov s HNSCC bol 85 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 84 % pre chemoterapiu plus cetuximab, u pacientov s ezofágovým karcinómom bol 86 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 83 % pre samotnú chemoterapiu, u pacientov s TNBC bol 80 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 77 % pre samotnú chemoterapiu, u pacientov s cervikálnym karcinómom bol 77 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom (chemoterapia s bevacizumabom alebo bez neho alebo v kombinácii s CRT) a 71 % pre chemoterapiu s bevacizumabom alebo bez neho alebo samotnú CRT, u pacientov s karcinómom žalúdka bol 74 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom (chemoterapia s trastuzumabom alebo bez neho) a 68 % pre chemoterapiu s trastuzumabom alebo bez neho, u pacientov s karcinómom biliárneho traktu bol 85 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 84 % pre samotnú chemoterapiu a u pacientov s EC bol 59 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom a 46 % pre samotnú chemoterapiu.

Pembrolizumab v kombinácii s inhibítorom tyrozínkinázy (tyrosine kinase inhibitor, TKI) (pozri časť 4.2)
Keď sa pembrolizumab podáva v kombinácii s axitinibom alebo lenvatinibom, pred začatím liečby pozri SPC axitinibu alebo lenvatinibu. Pre ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti lenvatinibu súvisiace s pokročilým RCC, pozri SPC lieku Kisplyx, a pokročilým EC, pozri SPC lieku Lenvima.

Pre ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti axitinibu pri zvýšení hladín pečeňových enzýmov, pozri tiež časť 4.4.

Bezpečnosť pembrolizumabu v kombinácii s axitinibom alebo lenvatinibom pri pokročilom RCC a v kombinácii s lenvatinibom pri pokročilom EC sa hodnotila v klinických štúdiách u celkovo 1 456 pacientov s pokročilým RCC alebo pokročilým EC dostávajúcich 200 mg pembrolizumabu každé 3 týždne náležite buď s 5 mg axitinibu dvakrát denne alebo s 20 mg lenvatinibu jedenkrát denne.

V týchto populáciách pacientov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami hnačka (58 %), hypertenzia (54 %), hypotyreóza (46 %), únava (41 %), znížená chuť do jedla (40 %), nevoľnosť (40 %), artralgia (30 %), vracanie (28 %), úbytok telesnej hmotnosti (28 %), dysfónia (28 %), abdominálna bolesť (28 %), proteinúria (27 %), syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie (26 %), vyrážka (26 %), stomatitída (25 %), zápcha (25 %), muskuloskeletálna bolesť (23 %), bolesť hlavy (23 %) a kašeľ (21 %). Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol u pacientov s RCC 80 % pre pembrolizumab v kombinácii buď s axitinibom alebo lenvatinibom a 71 % pre samotný sunitinib. Výskyt nežiaducich reakcií 3. – 5. stupňa bol u pacientov s EC 89 % pre pembrolizumab v kombinácii s lenvatinibom a 73 % pre samotnú chemoterapiu.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s pembrolizumabom vo forme monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou alebo CRT, či inými protinádorovými liečivami alebo hlásené počas používania pembrolizumabu po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 2. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa objavujú pri pembrolizumabe alebo zložkách kombinovanej liečby podávaných samostatne, sa môžu vyskytnúť počas kombinovanej liečby týmito liekmi aj keď sa tieto reakcie nehlásili v klinických štúdiách s kombinovanou liečbou.

Pre ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti pri podávaní pembrolizumabu vo forme kombinovanej liečby, pozri SPC jednotlivých zložiek kombinovanej liečby.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených pembrolizumabom^†

†Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 2 nemusia byť v plnej miere pripísateľné samotnému pembrolizumabu, môžu sa sčasti pripisovať aj základnému ochoreniu alebo iným liekom použitým v kombinácii.
‡Na základe štandardného pojmu zahŕňajúceho bradyarytmie a tachyarytmie.
*Nasledujúce pojmy predstavujú skupinu súvisiacich udalostí, ktoré opisujú skôr zdravotný stav ako jednotlivú udalosť:

• hemolytická anémia (autoimunitná hemolytická anémia a hemolytická anémia s negatívnym výsledkom Coombsovho testu)
• reakcia súvisiaca s infúziou (precitlivenosť na liečivo, anafylaktická reakcia, anafylaktoidná reakcia, precitlivenosť, reakcia z precitlivenosti súvisiaca s infúziou, syndróm uvoľnenia cytokínov a sérová choroba)
• sarkoidóza (kožná sarkoidóza a pľúcna sarkoidóza)
• hypotyreóza (myxedém, imunitne sprostredkovaná hypotyreóza a autoimunitná hypotyreóza)
• insuficiencia nadobličiek (Addisonova choroba, akútna insuficiencia kôry nadobličiek a sekundárna insuficiencia kôry nadobličiek)
• tyreoiditída (autoimunitná tyreoiditída, tichá tyreoiditída, porucha štítnej žľazy, akútna tyreoiditída a imunitne sprostredkovaná tyreoiditída) • hypertyreóza (Gravesova choroba) • hypofyzitída (hypopituitarizmus a lymfocytárna hypofyzitída)
• diabetes mellitus 1. typu (diabetická ketoacidóza)
• myastenický syndróm (myasténia gravis, vrátane exacerbácie)
• encefalitída (autoimunitná encefalitída a neinfekčná encefalitída)
• Guillainov-Barrého syndróm (axonálna neuropatia a demyelinizačná polyneuropatia)
• myelitída (vrátane transverzálnej myelitídy)
• aseptická meningitída (meningitída a neinfekčná meningitída)
• uveitída (chorioretinitída, iritída a iridocyklitída)
• myokarditída (autoimunitná myokarditída)
• perikarditída (autoimunitná perikarditída, pleuroperikarditída a myoperikarditída)
• vaskulitída (vaskulitída centrálneho nervového systému, aortitída a veľkobunková arteritída)
• pneumonitída (intersticiálna choroba pľúc, organizujúca pneumónia, imunitne sprostredkovaná pneumonitída, imunitne sprostredkovaná choroba pľúc a autoimunitná choroba pľúc)
• abdominálna bolesť (abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v spodnej časti brucha)
• kolitída (mikroskopická kolitída, enterokolitída, hemoragická enterokolitída, autoimunitná kolitída a imunitne sprostredkovaná enterokolitída)
• gastritída (erozívna gastritída, hemoragická gastritída a imunitne sprostredkovaná gastritída) • pankreatitída (autoimunitná pankreatitída, akútna pankreatitída a imunitne sprostredkovaná pankreatitída) • gastrointestinálna ulcerácia (žalúdkový vred a duodenálny vred)
• hepatitída (autoimunitná hepatitída, imunitne sprostredkovaná hepatitída, liekmi spôsobené poškodenie pečene a akútna hepatitída)
• sklerotizujúca cholangitída (imunitne sprostredkovaná cholangitída)
• pruritus (urtikária, papulózna urtikária a genitálny pruritus)
• vyrážka (erytematózna vyrážka, folikulárna vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, papulózna vyrážka, pruritická vyrážka, vezikulárna vyrážka a genitálna vyrážka)
• závažné kožné reakcie (exfoliatívna vyrážka, pemfigus a nasledujúce reakcie ≥ 3. stupňa: kožná vaskulitída, bulózna dermatitída, exfoliatívna dermatitída, generalizovaná exfoliatívna dermatitída, multiformný erytém, lichen planus, orálny lichen planus, pemfigoid, pruritus, genitálny pruritus, vyrážka, erytematózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, svrbiaca vyrážka, pustulózna vyrážka, nekróza kože a toxická kožná vyrážka)
• vitiligo (depigmentácia kože, hypopigmentácia kože a hypopigmentácia očného viečka)
• lichenoidná keratóza (lichen planus a lichen sclerosus)
•  muskuloskeletálna bolesť (muskuloskeletálny diskomfort, bolesť chrbta, muskuloskeletálna stuhnutosť, muskuloskeletálna bolesť hrudníka a tortikolis)
• myozitída (myalgia, myopatia, nekrotizujúca myozitída, reumatická polymyalgia a rabdomyolýza)
• artritída (opuch kĺbov, polyartritída, efúzia kĺbu, autoimunitná artritída a imunitne sprostredkovaná artritída)
• tendosynovitída (tendonitída, synovitída a bolesť šľachy)
• nefritída (autoimunitná nefritída, imunitne sprostredkovaná nefritída, tubulointersticiálna nefritída a zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek alebo akútne poškodenie obličiek s dôkazom nefritídy, nefrotický syndróm, glomerulonefritída, membranózna glomerulonefritída a akútna glomerulonefritída)
• edém (periférny edém, generalizovaný edém, nadbytok tekutín, zadržiavanie tekutín, edém očného viečka a edém pery, edém tváre, lokalizovaný edém a edém okolo oka)

Pembrolizumab v kombinácii s enfortumab vedotínom (pozri časť 4.2)
Keď sa pembrolizumab podáva v kombinácii s enfortumab vedotínom, pred začatím liečby pozri SPC enfortumab vedotínu. Bezpečnosť pembrolizumabu v kombinácii s enfortumab vedotínom sa hodnotila u 564 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom dostávajúcich 200 mg pembrolizumabu v 1. deň a 1,25 mg/kg enfortumab vedotínu v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Pozorovalo sa, že incidencia nežiaducich reakcií pre kombináciu pembrolizumabu s enfortumab vedotínom bola celkovo vyššia ako pri monoterapii pembrolizumabom, čo odzrkadľuje príspevok enfortumab vedotínu a dlhšie trvanie liečby pri kombinovanej terapii. Nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti podobné nežiaducim reakciám pozorovaným u pacientov dostávajúcich pembrolizumab alebo enfortumab vedotín vo forme monoterapie. Incidencia makulopapulóznej vyrážky všetkých stupňov bola 36 % (10 % 3. – 4. stupňa), čo je vyššie ako bolo pozorované pri monoterapii pembrolizumabom. Frekvencie nežiaducich udalostí boli vo všeobecnosti vyššie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov, obzvlášť pri závažných nežiaducich udalostiach (56,3 % a 35,3 %, v uvedenom poradí) a udalostiach ≥ 3. stupňa (80,3 % a 64,2 %, v uvedenom poradí), čo je podobné pozorovaniam pri komparátore vo forme chemoterapie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Údaje k nasledovným imunitne sprostredkovaným nežiaducim reakciám sú získané od pacientov, ktorí v klinických štúdiách dostávali pembrolizumab v štyroch dávkach (2 mg/kg bw každé 3 týždne, 10 mg/kg bw každé 2 alebo 3 týždne alebo 200 mg každé 3 týždne) (pozri časť 5.1). Usmernenia k manažmentu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.

Imunitne sprostredkované nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4)
Imunitne sprostredkovaná pneumonitída
U 324 pacientov (4,2 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla pneumonitída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 143 (1,9 %) pacientov, 3. stupňa u 81 (1,1 %) pacientov, 4. stupňa u 19 (0,2 %) pacientov a 5. stupňa u 9 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 3,9 mesiacov (rozsah: 2 dni až 27,2 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 2,0 mesiace (rozsah 1 deň až 51,0+ mesiacov).

Pneumonitída sa vyskytla častejšie u pacientov s predchádzajúcim ožiarením hrudníka v anamnéze (8,1 %) ako u pacientov, ktorí v minulosti neabsolvovali ožiarenie hrudníka (3,9 %). Pneumonitída viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 131 (1,7 %) pacientov. Pneumonitída sa upravila u 196 pacientov, u 6 s následkami.

U 230 pacientov s NSCLC (6,1 %) sa vyskytla pneumonitída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 103 (2,7 %) pacientov, 3. stupňa u 63 (1,7 %) pacientov, 4. stupňa u 17 (0,4 %) pacientov a 5. stupňa u 10 (0,3 %) pacientov. Pneumonitída sa vyskytla u 8,9 % pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s ožiarením hrudníka v anamnéze. U pacientov s cHL sa výskyt pneumonitídy (všetky stupne) pohyboval od 5,2 % do 10,8 % u pacientov s cHL v štúdii KEYNOTE-087 (n = 210) a štúdii KEYNOTE-204 (n = 148), v uvedenom poradí.

Imunitne sprostredkovaná kolitída
U 158 pacientov (2,1 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla kolitída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 49 (0,6 %) pacientov, 3. stupňa u 82 (1,1 %) pacientov a 4. stupňa u 6 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu kolitídy bol 4,3 mesiacov (rozsah 2 dni až 24,3 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 1,1 mesiacov (rozsah: 1 deň až 45,2 mesiacov). Kolitída viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 48 (0,6 %) pacientov. Kolitída sa upravila u 132 pacientov, u 2 s následkami.

U pacientov s CRC liečených pembrolizumabom vo forme monoterapie (n = 153) bol výskyt kolitídy 6,5 % (všetky stupne) s 2,0 % 3. stupňa a 1,3 % 4. stupňa.

Imunitne sprostredkovaná hepatitída
U 80 pacientov (1,0 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla hepatitída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 12 (0,2 %) pacientov, 3. stupňa u 55 (0,7 %) pacientov a 4. stupňa u 8 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hepatitídy bol 3,5 mesiacov (rozsah: 8 dní až 26,3 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 1,3 mesiacov (rozsah: 1 deň až 29,0+ mesiacov). Hepatitída viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 37 (0,5 %) pacientov. Hepatitída sa upravila u 60 pacientov.

Imunitne sprostredkovaná nefritída
U 37 pacientov (0,5 %) dostávajúcich pembrolizumab vo forme monoterapie sa vyskytla nefritída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 11 (0,1 %) pacientov, 3. stupňa u 19 (0,2 %) pacientov a 4. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu nefritídy bol 4,2 mesiacov (rozsah 12 dní až 21,4 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 3,3 mesiacov (rozsah: 6 dní až 28,2+ mesiacov). Nefritída viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 17 (0,2 %) pacientov. Nefritída sa upravila u 25 pacientov, u 5 s následkami. U pacientov s neskvamóznym NSCLC liečených pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu (n = 488) bol výskyt nefritídy 1,4 % (všetky stupne) s 0,8 % 3. stupňa a 0,4 % 4. stupňa.

Imunitne sprostredkované endokrinopatie
U 74 pacientov (1,0 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla insuficiencia nadobličiek zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 34 (0,4 %) pacientov, 3. stupňa u 31 (0,4 %) pacientov a 4. stupňa u 4 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu insuficiencie nadobličiek bol 5,4 mesiacov (rozsah 1 deň až 23,7 mesiacov). Medián dĺžky trvania sa nedosiahol (rozsah 3 dni až 40,1+ mesiacov). Insuficiencia nadobličiek viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 13 (0,2 %) pacientov. Insuficiencia nadobličiek sa upravila u 28 pacientov, u 11 s následkami.

U 52 pacientov (0,7 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla hypofyzitída zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 23 (0,3 %) pacientov, 3. stupňa u 24 (0,3 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta.

Medián času do výskytu hypofyzitídy bol 5,9 mesiacov (rozsah: 1 deň až 17,7 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 3,6 mesiacov (rozsah: 3 dni až 48,1+ mesiacov). Hypofyzitída viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 14 (0,2 %) pacientov. Hypofyzitída sa upravila u 23 pacientov, u 8 s následkami.

U 394 pacientov (5,2 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla hypertyreóza zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 108 (1,4 %) pacientov a 3. stupňa u 9 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hypertyreózy bol 1,4 mesiacov (rozsah: 1 deň až 23,2 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 1,6 mesiacov (rozsah: 4 dni až 43,1+ mesiacov). Hypertyreóza viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 4 (0,1 %) pacientov. Hypertyreóza sa upravila u 326 (82,7 %) pacientov, u 11 s následkami. U pacientov s melanómom, NSCLC a RCC liečených monoterapiou pembrolizumabom v adjuvantných podmienkach (n = 2 060) bol výskyt hypertyreózy 11,0 %, z toho väčšina bola 1. alebo 2. stupňa.

U 939 pacientov (12,3 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytla hypotyreóza zahŕňajúca prípady 2. stupňa u 687 (9,0 %) pacientov a 3. stupňa u 8 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hypotyreózy bol 3,4 mesiacov (rozsah: 1 deň až 25,9 mesiacov). Medián dĺžky trvania sa nedosiahol (rozsah: 2 dni až 63,0+ mesiacov). Hypotyreóza viedla k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 6 (0,1 %) pacientov. Hypotyreóza sa upravila u 216 (23,0 %) pacientov, u 16 s následkami. U pacientov s cHL (n = 389) bol výskyt hypotyreózy 17 %, z toho všetky boli prípady 1. alebo 2. stupňa.

U pacientov s HNSCC liečených pembrolizumabom vo forme monoterapie (n = 909) bol výskyt hypotyreózy 16,1 % (všetky stupne) s 0,3 % 3. stupňa. U p acientov s HNSCC liečených pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu a 5-FU (n = 276) bol výskyt hypotyreózy 15,2 %, z toho všetky boli prípady 1. alebo 2. stupňa. U pacientov liečených pembrolizumabom v kombinácii s axitinibom alebo lenvatinibom (n = 1 456) bol výskyt hypotyreózy 46,2 % (všetky stupne) s 0,8 % 3. alebo 4. stupňa. U p acientov s melanómom, NSCLC a RCC liečených monoterapiou pembrolizumabom v adjuvantných podmienkach (n = 2 060) bol výskyt hypotyreózy 18,5 %, z toho väčšina bola 1. alebo 2. stupňa.

Imunitne sprostredkované nežiaduce kožné reakcie
U 130 pacientov (1,7 %) dostávajúcich pembrolizumab sa vyskytli imunitne sprostredkované závažné kožné reakcie zahŕňajúce prípady 2. stupňa u 11 (0,1 %) pacientov, 3. stupňa u 103 (1,3 %) pacientov, 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta a 5. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu závažných kožných reakcií bol 2,8 mesiacov (rozsah 2 dni až 25,5 mesiacov). Medián dĺžky trvania bol 1,9 mesiacov (rozsah 1 deň až 47,1+ mesiacov). Závažné kožné reakcie viedli k ukončeniu podávania pembrolizumabu u 18 (0,2 %) pacientov. Závažné kožné reakcie sa upravili u 95 pacientov, u 2 s následkami.

Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, pričom niektoré z nich mali fatálne následky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Komplikácie pri alogénnej HSCT pri cHL
Spomedzi 14 pacientov v štúdii KEYNOTE-013, ktorí po liečbe pembrolizumabom podstúpili alogénnu HSCT, sa u 6 pacientov hlásila akútna GVHD a u 1 pacienta sa hlásila chronická GVHD, z ktorých žiadna nebola fatálna. U dvoch pacientov sa objavilo hepatálne VOD, z ktorých jedno bolo fatálne. U jedného pacienta sa po translantácii objavil syndróm z prihojenia štepu (engraftment syndrome).

Spomedzi 32 pacientov v štúdii KEYNOTE-087, ktorí po liečbe pembrolizumabom podstúpili alogénnu HSCT, sa u 16 pacientov hlásila akútna GVHD a u 7 pacientov sa hlásila chronická GVHD, z ktorých dve boli fatálne. U žiadneho pacienta sa neobjavilo hepatálne VOD. U žiadneho pacienta sa po translantácii neobjavil syndróm z prihojenia štepu.

Spomedzi 14 pacientov v štúdii KEYNOTE-204, ktorí po liečbe pembrolizumabom podstúpili alogénnu HSCT, sa u 8 pacientov hlásila akútna GVHD a u 3 pacientov sa hlásila chronická GVHD, z ktorých žiadna nebola fatálna. U žiadneho pacienta sa neobjavilo hepatálne VOD. U jedného pacienta sa po translantácii objavil syndróm z prihojenia štepu.

Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pri kombinácii pembrolizumabu s axitinibom pri RCC
V klinickej štúdii u pacientov s RCC, ktorí neboli v minulosti liečení, dostávajúcich pembrolizumab v kombinácii s axitinibom sa pozoroval vyšší ako očakávaný výskyt zvýšenia ALT (20 %) a zvýšenia AST (13 %) 3. a 4. stupňa. Medián času do nástupu zvýšenia ALT bol 2,3 mesiacov (rozsah: 7 dní až 19,8 mesiacov). U pacientov s ALT ≥ 3-násobok ULN (2. – 4. stupeň, n = 116) sa zvýšenie ALT upravilo na 0. – 1. stupeň u 94 %. Päťdesiatdeväť percent pacientov so zvýšením ALT dostávalo systémové kortikosteroidy. Spomedzi pacientov, ktorí sa zotavili, 92 (84 %) podstúpilo rechallenge buď pembrolizumabom (3 %) alebo axitinibom (31 %) vo forme monoterapie alebo oboma liečivami (50 %). Spomedzi týchto pacientov, u 55 % nedošlo k žiadnemu opätovnému výskytu zvýšenia ALT > 3-násobok ULN a tí pacienti, u ktorých došlo k opätovnému výskytu zvýšenia ALT > 3-násobok ULN, sa všetci zotavili. Nevyskytli sa žiadne hepatálne udalosti 5. stupňa.

Laboratórne abnormality
Spomedzi pacientov liečených pembrolizumabom v monoterapii bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zmene laboratórnej abnormality na 3. alebo 4. stupeň oproti východiskovej hodnote, nasledovný: 9,9 % pre znížený počet lymfocytov, 7,3 % pre zníženú hladinu sodíka, 5,7 % pre zníženú hladinu hemoglobínu, 4,6 % pre zvýšenú hladinu glukózy, 4,5 % pre zníženú hladinu fosfátu, 3,1 % pre zvýšenú hladinu ALT, 2,9 % pre zvýšenú hladinu AST, 2,6 % pre zvýšenú hladinu alkalickej fosfatázy, 2,2 % pre zníženú hladinu draslíka, 2,1 % pre znížený počet neutrofilov, 1,7 % pre zvýšenú hladinu bilirubínu, 1,7 % pre znížený počet trombocytov, 1,7 % pre zvýšenú hladinu draslíka, 1,6 % pre zvýšenú hladinu vápnika, 1,4 % pre zníženú hladinu albumínu, 1,3 % pre zníženú hladinu vápnika, 1,2 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu, 0,8 % pre znížený počet leukocytov, 0,8 % pre zvýšenú hladinu horčíka, 0,6 % pre zníženú hladinu glukózy, 0,2 % pre zníženú hladinu horčíka a 0,2 % pre zvýšenú hladinu sodíka.

Spomedzi pacientov liečených pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo CRT bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zmene laboratórnej abnormality na 3. alebo 4. stupeň oproti východiskovej hodnote, nasledovný: 37,8 % pre znížený počet neutrofilov, 31,1 % pre znížený počet lymfocytov, 24,7 % pre znížený počet leukocytov, 20,7 % pre zníženú hladinu hemoglobínu, 12,5 % pre znížený počet trombocytov, 9,3 % pre zníženú hladinu sodíka, 7,9 % pre zníženú hladinu draslíka, 7,3 % pre zníženú hladinu fosfátu, 5,5 % pre zvýšenú hladinu glukózy, 5,2 % pre zvýšenú hladinu ALT, 4,7 % pre zvýšenú hladinu AST, 3,5 % pre zníženú hladinu vápnika, 3,2 % pre zvýšenú hladinu bilirubínu, 3,0 % pre zvýšenú hladinu draslíka, 3,0 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu, 2,4 % pre zvýšenú hladinu alkalickej fosfatázy, 2,3 % pre zníženú hladinu albumínu, 1,6 % pre zvýšenú hladinu vápnika, 0,9 % pre zníženú hladinu glukózy a 0,4 % pre zvýšenú hladinu sodíka.

Spomedzi pacientov liečených pembrolizumabom v kombinácii s axitinibom alebo lenvatinibom bol podiel pacientov, u ktorých došlo k zmene laboratórnej abnormality na 3. alebo 4. stupeň oproti východiskovej hodnote, nasledovný: 23,0 % pre zvýšenú hladinu lipázy (u pacientov liečených pembrolizumabom a axitinibom sa nestanovovalo), 12,3 % pre znížený počet lymfocytov, 11,4 % pre zníženú hladinu sodíka, 11,2 % pre zvýšenú hladinu amylázy, 11,2 % pre zvýšenú hladinu triglyceridov, 10,4 % pre zvýšenú hladinu ALT, 8,9 % pre zvýšenú hladinu AST, 7,8 % pre zvýšenú hladinu glukózy, 6,8 % pre zníženú hladinu fosfátu, 6,1 % pre zníženú hladinu draslíka, 5,1 % pre zvýšenú hladinu draslíka, 4,5 % pre zvýšenú hladinu cholesterolu, 4,4 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu, 4,2 % pre zníženú hladinu hemoglobínu, 4,0 % pre znížený počet neutrofilov, 3,1 % pre zvýšenú hladinu alkalickej fosfatázy, 3,0 % pre znížený počet trombocytov, 2,8 % pre zvýšenú hladinu bilirubínu, 2,2 % pre zníženú hladinu vápnika, 2,2 % pre zvýšenú hladinu horčíka, 1,7 % pre znížený počet leukocytov, 1,5 % pre zníženú hladinu horčíka, 1,5 % pre zvýšený protrombínový INR, 1,4 % pre zníženú hladinu glukózy, 1,2 % pre zníženú hladinu albumínu, 1,0 % pre zvýšenú hladinu vápnika, 0,4 % pre zvýšenú hladinu sodíka a 0,1 % pre zvýšenú hladinu hemoglobínu.

Imunogenita
V klinických štúdiách u pacientov liečených pembrolizumabom vo forme monoterapie v dávke 2 mg/kg bw každé tri týždne, 200 mg každé tri týždne alebo 10 mg/kg bw každé dva alebo tri týždne malo 36 (1,8 %) z 2 034 hodnotiteľných pacientov pozitívny výsledok testu na prítomnosť protilátok proti pembrolizumabu vyvolaných liečbou, z ktorých 9 (0,4 %) pacientov malo neutralizujúce protilátky proti pembrolizumabu. Pri vzniku protilátok viažucich sa na pembrolizumab alebo neutralizujúcich protilátok sa nepozoroval dôkaz zmeneného farmakokinetického alebo bezpečnostného profilu.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť pembrolizumabu vo forme monoterapie sa hodnotila u 161 pediatrických pacientov vo veku 9 mesiacov až 17 rokov s pokročilým melanómom, lymfómom alebo pokročilými, relabujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi pozitívnymi na PD-L1 pri dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne v štúdii fázy I/II, KEYNOTE-051. Populácia s cHL (n = 22) zahŕňala pacientov vo veku 11 až 17 rokov. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému u dospelých liečených pembrolizumabom. Najčastejšie nežiaduce reakcie (hlásené u minimálne 20 % pediatrických pacientov) boli pyrexia (33 %), vracanie (30 %), bolesť hlavy (26 %), bolesť brucha (22 %), anémia (21 %), kašeľ (21 %) a zápcha (20 %). Väčšina nežiaducich reakcií hlásených pri monoterapii boli stupňa závažnosti 1 alebo 2. Sedemdesiatšesť (47,2 %) pacientov malo 1 alebo viac nežiaducich reakcií 3. až 5. stupňa, z ktorých 5 (3,1 %) pacientov malo 1 alebo viac nežiaducich reakcií, ktoré viedli k úmrtiu. Frekvencie výskytu sú založené na základe všetkých hlásených nežiaducich liekových reakcií, bez ohľadu na príčinnú súvislosť podľa hodnotenia skúšajúceho. Údaje týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti pembrolizumabu u dospievajúcich s melanómom v štádiách IIB, IIC a III liečených v adjuvantných podmienkach nie sú v súčasnosti k dispozícii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania pembrolizumabom.

V prípade predávkovania sa pacienti musia pozorne sledovať na prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a má sa začať s vhodnou symptomatickou liečbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF02

Mechanizmus účinku
KEYTRUDA je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandami PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívnym regulátorom aktivity T-buniek, pri ktorom sa dokázalo, že sa podieľa na kontrole T- bunkových imunitných odpovedí. KEYTRUDA zosilňuje T-bunkové odpovede, vrátane protinádorových odpovedí, blokádou väzby PD-1 s PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované antigén prezentujúcimi bunkami a môžu byť exprimované nádorovými bunkami alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru.

Antiangiogénny účinok lenvatinibu (multi-TKI) v kombinácii s imunostimulačným účinkom pembrolizumabu (anti-PD-1) vedie k mikroprostrediu nádoru s vyššou aktiváciou T-buniek, čo napomáha prekonaniu primárnej a získanej rezistencie voči imunoterapii a môže zlepšiť odpovede nádorov v porovnaní s podávaním každej liečby samostatne. V predklinických myších modeloch preukázali inhibítory PD-1 plus TKI posilnenú protinádorovú aktivitu v porovnaní s podávaním každého liečiva samostatne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V klinických štúdiách melanómu alebo v minulosti liečeného NSCLC sa hodnotili dávky pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týždne, 10 mg/kg bw každé 3 týždne a 10 mg/kg bw každé 2 týždne. Na základe modelovania a simulácie vzťahov dávky/expozície nie sú pri účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu medzi dávkami 200 mg každé 3 týždne, 2 mg/kg bw každé 3 týždne a 400 mg každých 6 týždňov žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti (pozri časť 4.2).

Melanóm
KEYNOTE-006: Kontrolovaná štúdia u pacientov s melanómom v minulosti neliečených ipilimumabom
Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého melanómu u pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení ipilimumabom sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii fázy III

KEYNOTE-006. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 10 mg/kg bw každé 2 (n = 279) alebo 3 týždne (n = 277) alebo ipilimumabu v dávke 3 mg/kg bw každé 3 týždne (n = 278). U pacientov s mutáciou melanómu BRAF V600E sa nevyžadovalo, aby v minulosti dostávali liečbu inhibítorom BRAF.

Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 12. týždni, potom každých 6 týždňov do 48. týždňa, následne každých 12 týždňov.

Z 834 pacientov bolo 60 % mužov, 44 % malo ≥ 65 rokov (medián veku bol 62 rokov [rozsah: 18 - 89]) a 98 % bolo bielej rasy. Šesťdesiatpäť percent pacientov malo ochorenie v štádiu M1c, 9 % malo v anamnéze metastázy v mozgu, 66 % nedostalo v minulosti žiadnu liečbu a 34 % dostalo v minulosti jednu liečbu. Tridsaťjeden percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 69 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 32 % malo zvýšenú hladinu LDH. Mutácie BRAF boli hlásené u 302 (36 %) pacientov. Medzi pacientmi s nádormi s mutáciou BRAF bolo 139 (46 %) v minulosti liečených inhibítorom BRAF.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS; posúdené prostredníctvom integrovaného rádiologického a onkologického hodnotenia [Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] s použitím kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST], verzia 1.1) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom z finálnej analýzy vykonanej po minimálnom období sledovania 21 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 3. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 1 a 2.

Tabuľka 3: Výsledky účinnostu v štúdii KEYNOTE-006 
Tabuľku z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 27.

Ďalšie informácie (tabuľky, grafy a k nim zodpovedajúce informácie) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente  na strane 28 - 140.

Populácia starších osôb
U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi dostávajúcimi monoterapiu pembrolizumabom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Na základe obmedzených údajov týkajúcich sa bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa pri podávaní pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou preukázala u pacientov vo veku ≥ 75 rokov znížená znášanlivosť pembrolizumabu v porovnaní s mladšími pacientmi. Údaje týkajúce sa účinnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov si, prosím, pozrite v príslušnej časti pre každú indikáciu.

Pediatrická populácia
V štúdii KEYNOTE-051 sa pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne podával 161 pediatrickým pacientom (62 detí vo veku 9 mesiacov až menej ako 12 rokov a 99 dospievajúcich vo veku 12 rokov až 17 rokov) s pokročilým melanómom alebo pokročilými, relabujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi pozitívnymi na PD-L1 alebo lymfómom. Všetci pacienti dostali pembrolizumab v mediáne 4 dávok (rozsah: 1 – 35 dávok), pričom 138 pacientov (85,7 %) dostalo 2 alebo viac dávok pembrolizumabu. Účastníci boli zahrnutí podľa primárnej diagnózy zahŕňajúcej 28 typov nádorov. Najčastejšími typmi nádorov podľa histológie boli Hodgkinov lymfóm (13,7 %), multiformný glioblastóm (9,3 %), neuroblastóm (6,2 %), osteosarkóm (6,2 %) a melanóm (5,6 %). Spomedzi 161 pacientov bolo 137 zahrnutých so solídnymi nádormi, 22 s Hodgkinovým lymfómom a 2 s inými lymfómami. U pacientov so solídnymi nádormi a inými lymfómami bola ORR 5,8 %, žiadny pacient nedosiahol úplnú odpoveď a 8 pacientov (5,8 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď. V populácii s Hodgkinovým lymfómom (n = 22) u pacientov vo veku 11 rokov až 17 rokov boli Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + chemoterapia 52 % 24 % 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171 Placebo + chemoterapia 46 % 19 % Prežívanie bez progresie (%) Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia 141 východiskové charakteristiky medián veku 15 rokov; 64 % mužov; 68 % bielej rasy; 77 % malo na stupnici podľa Lanského/Karnofského skóre 90 – 100 a 23 % malo skóre 70 – 80. Osemdesiatšesť percent v minulosti užívalo dve alebo viacero línií liečby a 64 % malo ochorenie v štádiu 3 alebo vyššom. U týchto pediatrických pacientov s cHL bola ORR posúdená BICR podľa krítérií IWG z roku 2007 54,5 %, 1 pacient (4,5 %) dosiahol úplnú odpoveď a 11 pacientov (50,0 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď a ORR posúdená na základe kritérií z Lugana z roku 2014 bola 63,6 %, 4 pacienti (18,2 %) dosiahli úplnú odpoveď a 10 pacientov (45,5 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď. Údaje z klinických štúdií u dospievajúcich pacientov s melanómom sú veľmi obmedzené a na stanovenie účinnosti bola použitá extrapolácia z údajov u dospelých. Spomedzi 5 dospievajúcich účastníkov s pokročilým melanómom liečených v štúdii KEYNOTE-051 nemal žiadny pacient úplnú alebo čiastočnú odpoveď a 1 pacient mal stabilizované ochorenie.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pembrolizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe Hodgkinovho lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pembrolizumabu sa skúmala u 2 993 pacientov s metastatickým alebo neresekovateľným melanómom, NSCLC alebo karcinómom, ktorí dostávali dávky v rozsahu: 1 až 10 mg/kg bw každé 2 týždne, 2 až 10 mg/kg bw každé 3 týždne alebo 200 mg každé 3 týždne.

Absorpcia
Pembrolizumab sa podáva intravenózne, a preto je okamžite a úplne biologicky dostupný.

Distribúcia
V súlade s obmedzenou extravaskulárnou distribúciou je distribučný objem pembrolizumabu v rovnovážnom stave malý (~6,0 l; CV: 20 %). Tak ako sa očakáva pri protilátke, pembrolizumab sa špecificky neviaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Pembrolizumab je katabolizovaný prostredníctvom nešpecifických dráh; metabolizmus neprispieva k jeho klírensu.

Eliminácia
CL pembrolizumabu je približne o 23 % nižší (geometrický priemer, 195 ml/deň [CV%: 40 %]) po dosiahnutí maximálnej zmeny v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou (252 ml/deň [CV%: 37 %]); tento pokles CL v priebehu času sa nepovažuje za klinicky významný. Hodnota geometrického priemeru (CV%) terminálneho polčasu je v rovnovážnom stave 22 dní (32 %).

Linearita/nelinearita
Expozícia pembrolizumabu vyjadrená maximálnou koncentráciou (C_max) alebo plochou pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (AUC) sa v rámci rozsahu dávky pre účinnosť zvýšila dávkovo proporcionálne. Koncentrácie pembrolizumabu v rovnovážnom stave sa dosiahli v priebehu 16 týždňov podávania opakovaných dávok pri režime každé 3 týždne a systémová akumulácia bola 2,1- násobná. Medián minimálnych koncentrácií (C_min) v rovnovážnom stave bol približne 22 µg/ml pri dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne a 29 µg/ml pri dávke 200 mg každé 3 týždne. Medián AUC v rovnovážnom stave počas 3 týždňov (AUC_{0-3 týždne}) bol 794 µg•deň/ml pri dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne a 1 053 µg•deň/ml pri dávke 200 mg každé 3 týždne.

Po podaní 200 mg pembrolizumabu každé 3 týždne pacientom s cHL sa pozoroval medián C_min v rovnovážnom stave až do 40 % vyšší ako pri iných typoch nádorov liečených rovnakým dávkovaním; rozsah minimálnych koncentrácií je však podobný. Medzi cHL a inými typmi nádorov nie sú žiadne významné rozdiely v mediáne C_max. Na základe dostupných údajov o bezpečnosti pri cHL a iných typoch nádorov nie sú tieto rozdiely klinicky významné.

Osobitné skupiny pacientov
Vplyvy rôznych kovariátov na farmakokinetiku pembrolizumabu sa hodnotili v populačných farmakokinetických analýzach. Nasledujúce faktory nemali žiadny klinicky významný vplyv na klírens pembrolizumabu: vek (rozsah: 15 – 94 rokov), pohlavie, rasa, mierna alebo stredne závažná porucha funkcie obličiek, mierna alebo stredne závažná porucha funkcie pečene a záťaž spôsobená nádorom. Vzťah medzi telesnou hmotnosťou a klírensom podporuje použitie buď fixnej dávky alebo dávkovania založeného na telesnej hmotnosti, ktoré poskytujú primeranú a podobnú kontrolu expozície. Expozícia pembrolizumabu pri dávkovaní založenom na telesnej hmotnosti je pri dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne u pediatrických pacientov (≥ 3 až 17 rokov) porovnateľná s expozíciami u dospelých pri rovnakej dávke.

Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens pembrolizumabu sa hodnotil populačnými farmakokinetickými analýzami u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Medzi pacientmi s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense pembrolizumabu. Pembrolizumab sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na klírens pembrolizumabu sa hodnotil populačnými farmakokinetickými analýzami u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene (definovanou podľa kritérií Národného onkologického ústavu USA pre poruchy funkcie pečene) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Medzi pacientmi s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v klírense pembrolizumabu. Pembrolizumab sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bezpečnosť pembrolizumabu sa hodnotila v 1-mesačnej a 6-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní u opíc druhu Cynomolgus, ktorým sa intravenózne podávali dávky 6, 40 alebo 200 mg/kg bw jedenkrát týždenne v 1-mesačnej štúdii a jedenkrát za dva týždne v 6-mesačnej štúdii, po ktorých nasledovalo 4-mesačné obdobie bez liečby. Nepozorovali sa žiadne toxikologicky významné zistenia a hladina bez žiadneho pozorovaného nežiaduceho účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) bola v oboch štúdiách ≥ 200 mg/kg bw, ktorá navodila expozíciu v hodnote 19- a 94-násobku expozície u ľudí pri dávkach 10 a 2 mg/kg bw, v uvedenom poradí. Násobok expozície medzi NOAEL a dávkou u ľudí 200 mg bol 74. Reprodukčné štúdie s pembrolizumabom na zvieratách sa nevykonali. Predpokladá sa, že dráha PD- 1/PD-L1 sa podieľa na udržiavaní tolerancie k plodu počas gravidity. Na modeloch gravidity u myší sa preukázalo, že blokáda signalizácie PD-L1 narúša toleranciu k plodu a vedie k zvýšenej miere potratu plodu.

Štúdie fertility s pembrolizumabom na zvieratách sa nevykonali. V 1-mesačných a 6-mesačných štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u opíc sa neobjavili žiadne významné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc; viacero zvierat v týchto štúdiách však nebolo pohlavne zrelých.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
monohydrát L-histidínium-chloridu
sacharóza
polysorbát 80 (E433)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
2 roky.

Po príprave infúzie
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala až po dobu 42 dní pri teplote 2 °C až 8 °C alebo pri teplote 23 °C až 27 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po nariedení. Nariedený roztok sa nesmie uchovávať v mrazničke. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne nemá byť dlhší ako 7 dní pri teplote 2 °C až 8 °C alebo 12 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Ak sa liek uchovával v chladničke, pred použitím sa musia injekčné liekovky a/alebo intravenózne vaky nechať dosiahnuť izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

4 ml koncentrátu v 10 ml injekčnej liekovke z číreho skla typu I s potiahnutou sivou chlórbutylovou alebo brómbutylovou zátkou a hliníkovou obrubou s vyklápacím viečkom tmavomodrej farby obsahujúcej 100 mg pembrolizumabu.

Veľkosti balenia: jedna alebo dve injekčné liekovky v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava a podávanie infúzie

• Injekčnou liekovkou netraste.
• Injekčnú liekovku nechajte dosiahnuť izbovú teplotu (25 °C alebo nižšiu).
• Pred riedením sa injekčná liekovka s koncentrátom môže vybrať z chladničky (teplota 25 °C alebo nižšia) až na 24 hodín.
• Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu farby. Koncentrát je číry až slabo opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Ak spozorujete viditeľné častice, injekčnú liekovku zlikvidujte.
• Odoberte požadovaný objem až do 4 ml (100 mg) koncentrátu a preneste ho do intravenózneho vaku obsahujúceho 9 mg/ml chloridu sodného (0,9%) alebo 50 mg/ml glukózy (5%) tak, aby ste pripravili nariedený roztok s konečnou koncentráciou v rozsahu od 1 do 10 mg/ml. Každá injekčná liekovka obsahuje 0,25 ml náplne navyše (celkový obsah injekčnej liekovky 4,25 ml), aby sa zabezpečila výťažnosť koncentrátu 4 ml. Nariedený roztok premiešajte jemným prevrátením.
• Ak sa liek uchovával v chladničke, pred použitím sa musia injekčné liekovky a/alebo intravenózne vaky nechať dosiahnuť izbovú teplotu. V nariedenom roztoku môžu byť prítomné priehľadné až biele bielkovinové častice. Infúzny roztok podávajte intravenózne počas 30 minút s použitím sterilného apyrogénneho, bielkoviny málo viažuceho, zaradeného alebo prídavného filtra s veľkosťou pórov 0,2 až 5 µm.
• Rovnakou infúznou súpravou nepodávajte súbežne žiadne iné lieky.
• KEYTRUDA je len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný zvyšok ponechaný v injekčnej liekovke zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1024/002
EU/1/15/1024/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júla 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. marca 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 06/02/2025