Kinpeygo 4 mg cps mdd (fľ.HDPE) 1x120 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kinpeygo 4 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním obsahuje 4 mg budezonidu.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 230 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním.

19 mm biele obalené nepriehľadné kapsuly potlačené čiernym nápisom „CAL10 4MG“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Kinpeygo je indikovaný na liečbu primárnej imunoglobulín A nefropatie (IgAN) u dospelých s vylučovaním bielkovín močom ≥ 1,0 g/deň (alebo pomerom bielkovín ku kreatinínu v moči ≥0,8 g/g).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 16 mg jedenkrát denne ráno, aspoň jednu hodinu pred jedlom, počas úvodného obdobia 9 mesiacov. Ak sa má liečba ukončiť, dávka sa má znížiť na 8 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov liečby. Dávka sa môže znížiť na 4 mg jedenkrát denne počas ďalších dvoch týždňov podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

O opakovanej liečbe rozhodne ošetrujúci lekár. Bezpečnosť a účinnosť liečby následnými cyklami lieku Kinpeygo neboli stanovené.

Ak pacient zabudne užiť liek Kinpeygo, má liek Kinpeygo užiť nasledujúci deň ráno ako zvyčajne. Pacient nemá užiť dvojnásobok dennej dávky, aby nahradil vynechanú dávku.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Skúsenosti s užívaním lieku Kinpeygo u starších pacientov sú obmedzené. Na základe dostupných klinických údajov sa však predpokladá, že účinnosť a bezpečnosť lieku Kinpeygo sú podobné ako v prípade iných skúmaných vekových skupín.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl lieku Kinpeygo u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmala.

Liek Kinpeygo je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zmena farmakokinetiky budezonidu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl lieku Kinpeygo u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Kinpeygo je určený na perorálne použitie. Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou ráno najmenej 1 hodinu pred jedlom (pozri časť 5.2). Kapsuly sa nesmú otvárať, drviť ani žuvať, pretože by to mohlo ovplyvniť profil uvoľňovania.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkorticizmus a supresia adrenálnej osi

Ak sa glukokortikosteroidy používajú dlhodobo, môžu sa vyskytnúť systémové účinky, ako sú hyperkorticizmus a adrenálna supresia. Glukokortikosteroidy môžu znížiť odpoveď osi hypotalamus – hypofýza – nadobličky (hypothalamus-pituitary-adrenal axis, HPA) na stres. V situáciách, keď pacienti podstupujú chirurgický zákrok alebo iné stresové situácie, sa odporúča užívanie doplnkovej liečby systémovým glukokortikosteroidom.

Vzhľadom na to, že liek Kinpeygo obsahuje glukokortikosteroidy, majú sa dodržiavať všeobecné upozornenia týkajúce sa glukokortikosteroidov, ako je uvedené nižšie.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa Childa- Pugha, v uvedenom poradí) môžu mať zvýšené riziko hyperkorticizmu a supresie adrenálnej osi v dôsledku zvýšenej systémovej expozície perorálnemu budezonidu. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa majú sledovať zvýšené prejavy a/alebo príznaky hyperkorticizmu.

Príznaky vysadenia steroidov pri zmene liečby u pacientov užívajúcich systémové kortikosteroidy

Pacientov, ktorí menia liečbu glukokortikosteroidmi s vysokou systémovou dostupnosťou na glukokortikosteroidy s nižšou systémovou dostupnosťou, ako je budezonid, je potrebné sledovať, pretože sa môžu objaviť príznaky pripisované ukončeniu liečby steroidmi vrátane príznakov akútnej supresie adrenálnej osi alebo benígnej intrakraniálnej hypertenzie. U týchto pacientov môže byť potrebné sledovať adrenokortikálne funkcie a dávka glukokortikosteroidového lieku s vysokými systémovými účinkami sa má znižovať opatrne.

Náhrada systémových glukokortikosteroidov budezonidom môže odhaliť alergie (napr. rinitídu a ekzém), ktoré boli predtým kontrolované liekom so systémovými účinkami.

Infekcie

Pacienti užívajúci lieky, ktoré potláčajú imunitný systém, sú náchylnejší na infekciu ako zdraví ľudia. Napríklad ovčie kiahne a osýpky môžu mať u náchylných pacientov alebo u pacientov užívajúcich imunosupresívne dávky glukokortikosteroidov závažnejší alebo dokonca fatálny priebeh. U pacientov, ktorí tieto ochorenia nemali, je potrebné venovať osobitnú pozornosť zabráneniu expozície.

Nie je známe, ako dávka, cesta a dĺžka podávania glukokortikosteroidov ovplyvňujú riziko vzniku diseminovanej infekcie. Podiel základného ochorenia a/alebo predchádzajúcej liečby glukokortikosteroidmi na riziku tiež nie je známy. Ak je pacient vystavený ovčím kiahňam, môže byť podľa potreby indikovaná liečba imunoglobulínom varicella zoster (varicella zoster immune globulin, VZIG) alebo združeným intravenóznym imunoglobulínom (intravenous immunoglobulin, IVIG). Ak je pacient vystavený osýpkam, môže byť indikovaná profylaxia združeným intramuskulárnym imunoglobulínom (IG). (Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre VZIG a IG.) Ak sa rozvinú ovčie kiahne, možno zvážiť liečbu antivirotikami.

Glukokortikosteroidy sa majú používať opatrne, ak vôbec, u pacientov s aktívnou alebo latentnou infekciou tuberkulózy, s neliečenými mykotickými, bakteriálnymi, systémovými vírusovými alebo parazitickými infekciami alebo očným herpes simplex.

Opatrnosť pri osobitných ochoreniach

Je potrebné sledovať pacientov s infekciami, hypertenziou, diabetom mellitus, osteoporózou, peptickým vredom, glaukómom alebo kataraktou, alebo s rodinnou anamnézou diabetu alebo glaukómu, alebo s akýmkoľvek iným ochorením, pri ktorom môže byť použitie glukokortikosteroidov spojené so zvýšeným rizikom nežiaducich účinkov.

Poruchy videnia

Pri systémovom a lokálnom používaní glukokortikosteroidov sa môže vyskytnúť porucha videnia. Ak sa u pacienta objavia príznaky ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, je potrebné zvážiť odporučenie pacienta k oftalmológovi, aby sa zistili možné príčiny, ktoré môžu zahŕňať sivý zákal, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4

Očakáva sa, že súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 vrátane liekov obsahujúcich ketokonazol a kobicistát, zvýši riziko systémových vedľajších účinkov, ktoré možno pripísať budezonidu.

Kombinácii sa treba vyhnúť, ak prínos neprevyšuje zvýšené riziko vzniku systémových vedľajších účinkov glukokortikosteroidov. Ak to nie je možné, čas medzi užitím liekov by mal byť čo najdlhší a môže sa tiež zvážiť zníženie dávky budezonidu na 8 mg budezonidu denne (pozri časť 4.5).

Po nadmernom príjme grapefruitovej šťavy (ktorá inhibuje aktivitu CYP3A4 prevažne v črevnej sliznici) sa systémová expozícia budezonidu po perorálnom podaní zvýšila približne dvojnásobne. Tak ako pri iných liekoch primárne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, je v súvislosti s podávaním lieku Kinpeygo potrebné vyhnúť sa pravidelnej konzumácii grapefruitu alebo jeho šťavy (iné šťavy, ako pomarančová šťava alebo jablková šťava, neinhibujú CYP3A4). Pozri tiež časť 4.5.

Test stimulácie ACTH

Keďže funkcia nadobličiek môže byť potlačená, test stimulácie ACTH na diagnostiku insuficiencie hypofýzy môže ukázať falošné výsledky (nízke hodnoty).

Sacharóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharózy-izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky/látky inhibujúce CYP3A4

Budezonid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Silné inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť plazmatické hladiny budezonidu. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu alebo príjem grapefruitovej šťavy viedli k 6,5-násobnému a 2-násobnému zvýšeniu biologickej dostupnosti budezonidu, v uvedenom poradí, v porovnaní so samotným budezonidom.

Preto možno očakávať klinicky relevantné interakcie so silnými inhibítormi CYP3A, ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakvinavir, erytromycín, cyklosporín a grapefruitová šťava, ktoré môžu zvýšiť systémové koncentrácie budezonidu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Lieky/látky indukujúce CYP3A4

Súčasná liečba induktormi CYP3A4, ako je karbamazepín, môže znížiť systémovú expozíciu budezonidu.

Lieky/látky metabolizované prostredníctvom CYP3A4

Vzhľadom na nízku afinitu k CYP3A4 a P-gp, ako aj na liekovú formu, farmakokinetické (PK) vlastnosti a nízku systémovú expozíciu, liek Kinpeygo pravdepodobne neovplyvňuje systémovú expozíciu iných liekov.

Perorálna antikoncepcia

Perorálna antikoncepcia obsahujúca etinylestradiol, ktoré sú tiež metabolizované prostredníctvom CYP3A4, neovplyvňujú farmakokinetiku budezonidu.

Inhibítory protónovej pumpy

Farmakokinetika budezonidu sa nehodnotila v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy (PPI). V štúdii, v ktorej sa hodnotilo pH vo vnútri žalúdka a dvanástnika u zdravých dobrovoľníkov po opakovanom podávaní PPI omeprazolu 40 mg raz denne, nepresiahlo pH vo vnútri žalúdka a dvanástnika hodnoty potrebné na rozpad lieku Kinpeygo. Nie je pravdepodobné, že by PPI ako omeprazol ovplyvnili pH za dvanástnikom.

Iné interakcie, ktoré je potrebné zvážiť

Liečba budezonidom môže znížiť hladinu draslíka v sére, čo je potrebné vziať do úvahy vtedy, keď sa Kinpeygo podáva súbežne s liekom, pri ktorom môžu byť farmakologické účinky zosilnené nízkou hladinou draslíka v sére, ako sú napríklad srdcové glykozidy, alebo keď sa podáva súbežne s diuretikami, ktoré znižujú hladinu draslíka v sére.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávaniu lieku počas gravidity je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ neexistujú závažné dôvody na liečbu liekom Kinpeygo. Existuje len málo údajov o ukončených graviditách po perorálnom podaní budezonidu u ľudí. Aj keď údaje o používaní inhalovaného budezonidu vo veľkom počte exponovaných gravidít nenaznačujú žiadny nežiaduci účinok, očakáva sa, že maximálna koncentrácia budezonidu v plazme bude v súvislosti s liečbou liekom Kinpeygo vyššia v porovnaní s inhalovaným budezonidom. U gravidných zvierat sa ukázalo, že budezonid, podobne ako iné glukokortikosteroidy, spôsobuje abnormality fetálneho vývinu (pozri časť 5.3). Relevantnosť tohto zistenia pre človeka nebola stanovená.

Kinpeygo sa preto nemá užívať počas gravidity, ak si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu budezonidom. Očakávané prínosy pre tehotnú ženu je potrebné zvážiť oproti potenciálnemu riziku pre plod.

Zistilo sa, že budezonid prechádza placentárnou bariérou. Relevantnosť tohto pozorovania pre ľudí nebola stanovená.

U novorodencov vystavených glukokortikosteroidom in utero sa môže vyskytnúť hypoadrenalizmus. Novorodencov starostlivo sledujte, pokiaľ ide o prejavy a príznaky hypoadrenalizmu.

Dojčenie

Budezonid sa vylučuje do materského mlieka.

S perorálnym budezonidom vrátane lieku Kinpeygo neboli vykonané laktačné štúdie a nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch lieku na dojčené deti alebo účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené.

Ak liek Kinpeygo užíva dojčiaca matka, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu budezonidom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve budezonidu na fertilitu u ľudí. Po liečbe budezonidom neboli zaznamenané žiadne účinky na fertilitu potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku Kinpeygo na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Predpokladá sa, že Kinpeygo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinickej štúdii 3. fázy s liekom Kinpeygo boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek akné, hlásené približne u 10 % pacientov, periférny edém, tvárový edém, zvýšená telesná hmotnosť a zvýšený počet bielych krviniek, pričom všetky sa vyskytli približne u 5 % pacientov; reakcie boli prevažne mierne alebo stredne závažné a boli reverzibilné, čo odráža nízku systémovú expozíciu budezonidu po perorálnom podaní.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie na liek hlásené v hlavnej klinickej štúdii 3. fázy a z údajov po uvedení lieku Kinpeygo na trh sú uvedené v tabuľke 1.

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcej frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek podľa frekvencie a triedy orgánových systémov

* Všetci pacienti s novým nástupom cukrovky diagnostikovaným počas liečby liekom Kinpeygo alebo po nej mali pred začatím liečby hladiny FBG a HbA1c, ktoré poukazovali na prediabetes (HbA1c ≥ 5,7 % alebo FBG ≥ 100 mg/dl).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Potenciálne účinky triedy

Môžu sa vyskytnúť nežiaduce reakcie na liek typické pre systémové glukokortikosteroidy (napr. cushingoidné črty, zvýšený krvný tlak, zvýšené riziko infekcie, oneskorené hojenie rán, znížená tolerancia glukózy, retencia sodíka s tvorbou edému, svalová slabosť, osteoporóza, glaukóm, duševné poruchy, peptický vred, zvýšené riziko trombózy). Tieto nežiaduce účinky lieku závisia od dávky, času liečby, súbežného a predchádzajúceho príjmu glukokortikosteroidov a od individuálnej citlivosti. V programe klinických štúdií lieku Kinpeygo neboli pozorované všetky tieto nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o akútnej toxicite alebo smrti po predávkovaní glukokortikosteroidmi sú zriedkavé. Neočakáva sa, že akútne predávkovanie, dokonca aj pri nadmerných dávkach, povedie ku klinicky významným dôsledkom. V prípade akútneho predávkovania nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba pozostáva z podpornej a symptomatickej liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, kortikosteroidy na lokálne použitie, ATC kód: A07EA06

Mechanizmus účinku

Z Zamýšľaným účinkom lieku Kinpeygo je supresia B-buniek slizníc, ktoré sa nachádzajú v Peyerových plakoch v ileu, kde sa tvorí väčšina protilátok IgA1 s deficitom galaktózy (Gd-IgA1). Pri inhibícii ich proliferácie a diferenciácie do plazmatických buniek sa očakáva zníženie výskytu protilátok Gd-IgA1, teda aj tvorby imunokomplexov v systémovej cirkulácii, čím sa zabráni následným účinkom depozitov imunokomplexov obsahujúcich Gd-IgA1v mezangliu glomerulov, ktoré sa prejavujú ako glomerulonefritída a strata renálnej funkcie.

Farmakodynamické účinky

Kinpeygo má liekovú formu perorálnej tvrdej kapsuly s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu budezonid, ktorá kombinuje oneskorený rozpad kapsuly s predĺženým uvoľňovaním liečiva budezonid v ileu. Predpokladá sa lokálny farmakologický účinok nasmerovaním uvoľňovania budezonidu do ilea, kde je vysoký výskyt Peyerových plakov.

Klinická účinnosť

Primárna IgA nefropatia

Účinnosť lieku Kinpeygo sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s primárnou IgAN, ktorí dostávali optimalizovanú dávku (maximálnu povolenú dávku alebo maximálnu tolerovanú dávku) liečby inhibítorom renín-angiotenzínového systému (RAS) ako štandard starostlivosti (SOC). Účinok lieku Kinpeygo na pokles funkcie obličiek na základe odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a zníženia proteinúrie na základe pomeru bielkovín ku kreatinínu v moči (UPCR) bol hodnotený v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní fázy 3 u pacientov s biopsiou potvrdeným IgAN. 364 pacientov v kompletnom analytickom súbore bolo randomizovaných v pomere 1 : 1 buď na liek Kinpeygo 16 mg jedenkrát denne alebo na placebo, pričom liečba trvala 9 mesiacov, po ktorej nasledovala 2-týždňová znižovacia fáza 8 mg a 15 mesiacov ďalšieho pozorovania.

Záverečná analýza štúdie preukázala, že počas 2-ročného obdobia, 9-mesačný liečebný cyklus Kinpeygo (Nefecon) 16 mg/deň štatisticky významne znížil stratufunkcie obličiek po 2 rokoch u pacientov s primárnym IgAN. Prínos eGFR získaný do konca 9-mesačnej liečby sa udržal počas 15- mesačného ďalšieho pozorovania (Obrázok 1).

Obrázok 1: Priemerná absolútna zmena eGFR oproti východiskovej hodnote štúdie NefIgArd fázy 3

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 8.

Rozdiel v eGFR účinku liečby po 2 rokoch bol 6,00 ml/min/1,73 m² s použitím analýzy MMRM bez explicitne chýbajúcich údajových predpokladov (predpoklad MAR) a bol štatisticky významný. Zmena oproti východiskovej hodnote v eGFR po 24 mesiacoch bola –7,50 ml/min/1,73 m² v skupine s liekom Kinpeygo v porovnaní s –13,50 ml/min/1,73 m² v skupine s liečených pacientov placebom; pri liečbe liekom Kinpeygo bol prínos liečby 6,00 ml/min/1,73 m² (95 % IS: 2,76 až 10,08) v porovnaní s placebom (Tabuľka 2).

Doplnková analýza 2-ročného celkovej odchýlky eGFR s použitím lineárnej splajn metódy analýzy zmiešaných účinkov na zohľadnenie akútnej (východiskový stav do 3 mesiacov) a chronickej (od 3 mesiacov ďalej) fázy odhadla celkový prínos liečby 2,62 ml/min/1,73 m² ročne (95 % IS 1,23 až 4,00) v prospech lieku Kinpeygo (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Analýza eGFR po 24 mesiacoch štúdie NefIgArd fázy 3

a  Vrátane všetkých pozorovaných údajov eGFR zaznamenaných po použití zakázaného lieku.
b  Upravený geometrický priemerný pomer najmenších štvorcov eGFR vzhľadom na východiskový stav analyzovaný použitím zmiešanej modelovej analýzy opakovaných meraní. Priemerné zmeny odvodené priamo z analýzy vykonanej na logaritmickej stupnici.
c  Model lineárneho splajnu zmiešaných účinkov, v ktorom sa eGFR modeloval súčasne a oddelene počas akútnej (východiskový stav do 3 mesiacov) a chronickej (od 3 mesiacov ďalej) fázy, a neskôr bol spojený za účelom odhadu celkovej odchýlky. Údaje nie sú logaritmicky transformované a zahŕňajú všetky pozorované údaje eGFR bez ohľadu na použitie zakázaných liekov alebo začatie dialýzy alebo transplantáciu obličky.
IS: interval spoľahlivosti; eGFR (CKD-EPI): odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie na základe výpočtu epidemiologickej spolupráce týkajúce sa chronických ochorení obličiek

Účinok 2-ročnej liečby eGFR bol konzistentný vo všetkých kľúčových podskupinách, vrátane kľúčových demografických (napr. vek, pohlavie, rasová príslušnosť) a základných charakteristík ochorenia (napr. východisková proteinúria).

Čas do potvrdeného 30 % zníženia eGFR alebo konečného štádia ochorenia obličiek (definované ako úmrtie súvisiace s obličkami, transplantácia obličky, dialýza alebo pretrvávajúci eGFR <15 ml/min/1,73 m²) sa oneskoril u pacientov, ktorí dostávali liek Kinpeygo v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (HR 0,45; 95 % IS 0,26 až 0,75). Podiel pacientov s potvrdenou príhodou počas 2- ročného obdobia skúšania bol 11,5 % v skupine s liekom Kinpeygo oproti 21,4 % pacientov v skupine s placebom.

Konečná analýza účinku liečby na proteinúriu po 2 rokoch bola konzistentná s analýzou pozorovanou na konci 9-mesačného cyklu liečby liekom Kinpeygo. V ramene lieku Kinpeygo sa však proteinúria zvýšila po maximálnom znížení po 12 mesiacoch (Tabuľka 3). Účinok liečby UPCR po 9 mesiacoch bol vysoko konzistentný vo všetkých podskupinách, vrátane kľúčových demografických (napr. vek, pohlavie, rasová príslušnosť) a základných charakteristík ochorenia (napr. východisková proteinúria). Podobne konzistentný vzor v UPCR naprieč podskupinami bol pozorovaný po 2 rokoch.

Tabuľka 3: Zníženie proteinúrie po 9, 12 a 24 mesiacoch a v priemere za 12 až 24 mesiacov v skúšaní NefIgArd fázy 3

^a  Okrem údajov UPCR zaznamenaných po užití zakázaných liekov.
^b  Upravený geometrický priemerný pomer najnižších m² UPCR vzhľadom na východiskový stav bol založený na modeli dlhodobých opakovaných meraní.
^c  Percentuálne zníženie UPCR bolo predtým hodnotené u prvých 199 randomizovaných pacientov (p = 0,0003). Konečná analýza u všetkých 364 pacientov potvrdila 30 % zníženie UPCR po 9 mesiacoch s liekom Kinpeygo v porovnaní s placebom (95 % IS 20 % až 39 %).
^d  Priemerné percentuálne zníženie UPCR počas sledovania (počas 12 až 24 mesiacov) na základe modelu dlhodobých opakovaných meraní.
IS: interval spoľahlivosti; UPCR: pomer bielkovín ku kreatinínu v moči.

Podporná štúdia fázy 2b s podobným dizajnom štúdie sa uskutočnila s celkovým počtom 153 randomizovaných pacientov, ktorí dostávali liek Kinpeygo v dávke 16 mg, liek Kinpeygo v dávke 8 mg alebo placebo raz denne počas 9 mesiacov, potom nasledovala 2-týždňová znižovacia fáza a 3 mesiace ďalšieho pozorovania, pričom účastníci pokračovali v liečbe inhibítorom RAS.

Primárny cieľ bol splnený pri predbežnej analýze, v ktorej sa porovnával liek Kinpeygo s placebom, a preukázalo sa štatisticky významné zníženie UPCR po 9 mesiacoch v oboch skupinách s liekom Kinpeygo v dávke 16 mg/deň a 8 mg/deň v porovnaní s placebom (p = 0,0066).

Pri použití rovnakej štatistickej metodiky ako v štúdii 3. fázy sa preukázalo štatisticky významné 26 % zníženie primárneho cieľového ukazovateľa UPCR pri dávke 16 mg lieku Kinpeygo oproti placebu po 9 mesiacoch (p = 0,0100) a 29 % zníženie po 12 mesiacoch (p = 0,0027).

Rozdiel v eGFR CKD-EPI (kreatinín v sére) pri dávke 16 mg lieku Kinpeygo oproti placebu bol 3,57 ml/min/1,73 m2 po 9 mesiacoch (p = 0,0271) a 4,46 ml/min/1,73 m2 po 12 mesiacoch (p = 0,0256). Zlepšenie v jednoročnej krivke eGFR bolo odhadnuté na 5,69 ml/min/1,73 m2 ročne s liekom Kinpeygo 16 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom (p = 0,0007).

Pediatrická populácia

Liek Kinpeygo sa neskúmal v pediatrickej populácii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lieková forma lieku Kinpeygo je určená na topické podávanie budezonidu v ileu. Zdá sa, že perorálna absorpcia budezonidu je úplná a rýchla, zatiaľ čo systémová biologická dostupnosť v dôsledku vysokého metabolizmu pri prvom prechode je nízka (približne 10 %).

Po jednorazovom perorálnom podaní lieku Kinpeygo v dávke 16 mg zdravým osobám bol geometrický priemer C_max v rozsahu od 3,2 do 4,4 ng/ml a AUC_(0-24) v rozsahu od 24,1 do 24,8 ng/ml×h.

Nezistil sa žiadny klinicky relevantný vplyv jedla na celkovú systémovú expozíciu budezonidu, ak sa 1 hodinu po podaní dávky skonzumovalo jedlo buď so stredným alebo s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia

Budezonid sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív a orgánov. Približne 85 až 90 % budezonidu sa viaže na plazmatické proteíny v krvi v koncentračnom rozsahu od 1 do 100 nmol/l. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 3 až 4 l/kg.

Biotransformácia

Budezonid sa rýchlo metabolizuje v pečeni (a v menšej miere v čreve), najmä oxidačnými dráhami prostredníctvom CYP3A4 na dva hlavné metabolity, 16α-hydroxyprednizolón a 6β-hydroxybudezonid, ktoré majú menej ako 1 % afinity voči receptoru glukokortikosteroidov a protizápalového účinku budezonidu.

Metabolizmus budezonidu je 2- až 5-násobne rýchlejší ako metabolizmus hydrokortizónu a 8- až 15-násobne rýchlejší ako metabolizmus prednizolónu.

Eliminácia

Budezonid má vysokú rýchlosť klírensu približne 72 až 80 l/h, čo je blízko odhadovanému prietoku krvi v pečeni a čo teda naznačuje, že budezonid je liek s vysokým klírensom v pečeni.

T_½ pre budezonid po podaní lieku Kinpeygo bol v rozsahu 5 až 6,8 hodiny v štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi.

Budezonid sa vylučuje močom a stolicou vo forme metabolitov. Hlavné metabolity vrátane 16α-hydroxyprednizolónu a 6β-hydroxybudezonidu sa vylučujú prevažne obličkami, v nezmenenej forme alebo v konjugovaných formách. V moči nebol zistený nezmenený budezonid.

Porucha funkcie pečene

Budezonid sa metabolizuje najmä biotransformáciou v pečeni.

U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) bola systémová dostupnosť perorálne podávaného budezonidu 3,5-násobne vyššia (27 %) ako u zdravých dobrovoľníkov (systémová dostupnosť 7,4 %). U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významnému zvýšeniu systémovej dostupnosti.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene neboli sledovaní.

Porucha funkcie obličiek

Budezonid v nezmenenej forme sa nevylučuje obličkami. Hlavné metabolity budezonidu, ktoré majú zanedbateľnú glukokortikosteroidovú aktivitu, sa zväčša (60 %) vylučujú močom.

Pediatrická populácia

Liek Kinpeygo sa neskúmal v pediatrickej populácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinická bezpečnosť budezonidu bola dokumentovaná v štúdiách počas vývoja iných foriem tejto zlúčeniny. Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie priamo s liekovou formou lieku Kinpeygo.

Výsledky štúdií akútnej, subakútnej a chronickej toxicity ukazujú, že systémové účinky budezonidu, napr. znížený prírastok telesnej hmotnosti a atrofia lymfatických tkanív a kôry nadobličiek, sú menej závažné alebo podobné ako účinky pozorované po podaní iných glukokortikosteroidov.

Budezonid hodnotený v šiestich rôznych testovacích systémoch nevykazoval žiadne známky mutagénnych alebo klastogénnych účinkov.

Zvýšený výskyt gliómov v mozgu u samcov potkanov v štúdii karcinogenity nebolo možné overiť v opakovanej štúdii, v ktorej sa výskyt gliómov v žiadnej zo skupín s aktívnou liečbou (budezonid, prednizolón, triamcinolónacetonid) a v kontrolnej skupine nelíšil.

Zmeny v pečeni (primárne hepatocelulárne nádory) zistené u samcov potkanov v pôvodnej štúdii karcinogenity boli znovu zaznamenané v opakovanej štúdii s budezonidom, ako aj referenčnými glukokortikosteroidmi. Tieto účinky s najväčšou pravdepodobnosťou súvisia s receptorovým účinkom, a preto u tohto druhu predstavujú skupinový účinok.

Z dostupných klinických skúseností vyplýva, že neexistujú žiadne náznaky, že budezonid alebo iné glukokortikosteroidy navodzujú vznik gliómov mozgu alebo primárnych hepatocelulárnych nádorov u ľudí.

Budezonid nemal žiadny účinok na fertilitu u potkanov. U gravidných zvierat sa ukázalo, že budezonid, tak ako iné glukokortikoidy, spôsobuje smrť plodu a abnormality fetálneho vývoja (menšia veľkosť vrhu, spomalenie vnútromaternicového rastu plodov a abnormality skeletu). Klinický význam týchto zistení pre ľudí nebol stanovený (pozri časť 4.6).

Toxicita budezonidu v tvrdých kapsulách s riadeným uvoľňovaním so zameraním na gastrointestinálny trakt sa skúmala u makakov dlhochvostých v dávkach do 5 mg/kg (približne 15- násobok odporúčanej dennej dávky lieku Kinpeygo u ľudí pri dávke na základe telesnej hmotnosti) po opakovanom perorálnom podávaní po dobu až 6 mesiacov. V gastrointestinálnom trakte neboli pri makroskopickom patologickom vyšetrení ani histopatologickom vyšetrení pozorované žiadne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

zrnený cukor (sacharóza a kukuričný škrob)
hypromelóza
makrogol
monohydrát kyseliny citrónovej
etylcelulóza
triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom
kyselina olejová

Obal kapsuly

hypromelóza
makrogol
oxid titaničitý (E171)
kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom
mastenec
dibutylsebakát

Potlačové farbivo

šelak
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bielym polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom s indukčným viečkom.

Veľkosti balení: 1 fľaška obsahujúca 28 alebo 120 tvrdých kapsúl s riadeným uvoľňovaním a multibalenie obsahujúce 360 (3 balenia po 120) tvrdých kapsúl s riadeným uvoľňovaním. 

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1657/001 
EU/1/22/1657/002
EU/1/22/1657/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. júla 2022
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. júna 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 11/02/2025