Kymriah dis inf (vak etylénvinylacetátový (EVA)) 1x1-3 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Kymriah 1,2 × 10⁶ – 6 × 10⁸ bunková infúzna disperzia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Kymriah (tisagenlekleucel) je geneticky modifikovaný autológny bunkový liek obsahujúci T bunky transdukované ex vivo prostredníctvom lentivírusového vektora tak, aby došlo k expresii anti-CD19 chimérického antigénového receptora (chimeric antigen receptor, CAR) obsahujúceho myší anti-CD19 jednoreťazcový variabilný fragment (single chain variable fragment, scFv) naviazaný cez ľudský CD8 znak a transmembránovú oblasť na medzibunkový signálny reťazec ľudskej kostimulačnej domény 4- 1BB (CD137) a signálnu doménu CD3 zeta.

2.2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každý infúzny vak Kymriahu špecifický pre pacienta obsahuje tisagenlekleucel s koncentráciou autológnych T buniek špecifickou pre šaržu, geneticky modifikovaných tak, aby došlo k expresii anti- CD19 chimérického antigénového receptora (CAR-pozitívne životaschopné T bunky). Liek je balený v jednom alebo viacerých infúznych vakoch obsahujúcich bunkovú disperziu s celkovým obsahom 1,2 × 10⁶ až 6 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v kryokonzervačnom roztoku.

Zloženie buniek a konečný počet buniek sa líši medzi jednotlivými šaržami pre pacientov. Okrem T buniek môžu byť prítomné aj NK bunky (natural killers, prirodzené zabíjače).

Každý infúzny vak obsahuje 10–30 ml alebo 30–50 ml bunkovej disperzie.

Kvantitatívne údaje o lieku vrátane počtu infúznych vakov (pozri časť 6.), ktoré sa majú podať, sú uvedené v dokumentácii špecifickej pre šaržu, ktorá je priložená k lieku.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 2,43 mg sodíka v ml a 24,3 mg a 121,5 mg sodíka v dávke. Každý vak obsahuje 11 mg dextránu a 82,5 mg dimetylsulfoxidu (DMSO) na ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzna disperzia

Bezfarebná až svetložltá disperzia

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kymriah je indikovaný na liečbu:

• pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku do 25 rokov vrátane, s B bunkovou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL), ktorá je refraktérna, v relapse po transplantácii, alebo v druhom alebo neskoršom relapse.
• dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom B buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.
• dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Kymriah sa musí podávať v špecializovanom centre. Liečba sa má začať pod vedením a pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických malignít a je vyškolený na podávanie lieku a liečbu pacientov liečených týmto liekom.

V prípade výskytu syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) musí byť pred infúziou k dispozícii najmenej jedna dávka tocilizumabu pre každého pacienta a vybavenie pre núdzové situácie. Zdravotnícke zariadenie musí mať prístup k ďalším dávkam tocilizumabu v priebehu 8 hodín. Vo výnimočných prípadoch, keď tocilizumab nie je dostupný z dôvodu výpadku, ktorý je uvedený v katalógu nedostupných liekov Európskej liekovej agentúry, musia byť pred infúziou dostupné vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Výroba a uvoľnenie Kymriahu na použitie obvykle trvajú 3-4 týždne.

Dávkovanie

Kymriah je určený len na autológne použitie (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu s obsahom infúznej disperzie CAR-pozitívnych životaschopných T buniek v jednom alebo vo viacerých infúznych vakoch.

Dávka u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL

Koncentrácia CAR-pozitívnych životaschopných T buniek závisí od indikácie a telesnej hmotnosti pacienta.

• U pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg a nižšou: Dávka je v rozpätí 0,2 až 5,0 × 10⁶ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek na kg telesnej hmotnosti.
• U pacientov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 50 kg: Dávka je v rozpätí 0,1 až 2,5 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek (nezohľadňuje sa telesná hmotnosť).

Dávka u dospelých pacientov s DLBCL a FL

• Dávka je v rozpätí 0,6 až 6 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek (nezohľadňuje sa telesná hmotnosť).

Ďalšie informácie týkajúce sa dávky nájdete v sprievodnej dokumentácii špecifickej pre šaržu.

Príprava pred liečbou (lymfodeplečná chemoterapia)

Pred začatím lymfodeplečného režimu musí byť potvrdená dostupnosť Kymriahu. Pri indikáciách B bunkovej ALL a DLBCL sa odporúča podať infúziu Kymriahu 2 až 14 dní po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie. Pri FL sa Kymriah odporúča podávať infúziou 2 až 6 dní po ukončení lymfodeplečnej chemoterapie.

Lymfodeplečná chemoterapia sa môže vynechať ak sa u pacienta prejavuje cytopénia, napr. ak má pacient počet bielych krviniek (WBC) ≤1 000 krviniek/µl počas jedného týždňa pred podaním infúzie Kymriahu.

Ak sa čas medzi ukončením lymfodeplečnej chemoterapie a infúziou predĺži na viac ako 4 týždne a počet WBC je >1 000 krviniek/μl, potom má pacient pred podaním Kymriahu opäť dostať lymfodeplečnú chemoterapiu.

B bunková ALL

Odporúčaný režim lymfodeplečnej chemoterapie je:

• fludarabín (30 mg/m2 intravenózne denne počas 4 dní) a cyklofosfamid (500 mg/m2 intravenózne denne počas 2 dní, začiatok s prvou dávkou fludarabínu).

Ak sa u pacienta predtým vyskytla hemoragická cystitída 4. stupňa pri cyklofosfamide alebo sa u neho preukázala chemorefraktérnosť na režim zahŕňajúci cyklofosfamid podaný krátko pred lymfodeplečnou chemoterapiou, potom sa majú použiť:

• cytarabín (500 mg/m2 intravenózne denne počas 2 dní) a etopozid (150 mg/m2 intravenózne denne počas 3 dní, začiatok s prvou dávkou cytarabínu).

DLBCL a FL

Odporúčaný režim lymfodeplečnej chemoterapie je:

• fludarabín (25 mg/m2 intravenózne denne počas 3 dní) a cyklofosfamid (250 mg/m2 intravenózne denne počas 3 dní, začiatok s prvou dávkou fludarabínu).

Ak sa u pacienta predtým vyskytla hemoragická cystitída 4. stupňa pri cyklofosfamide alebo sa u neho preukázala chemorefraktérnosť na režim zahŕňajúci cyklofosfamid podaný krátko pred lymfodeplečnou chemoterapiou, potom sa má použiť:

• bendamustín (90 mg/m2 intravenózne denne počas 2 dní).

Premedikácia

Na minimalizovanie prípadných akútnych reakcií na infúziu sa odporúča, aby pacienti dostali premedikáciu podaním paracetamolu a difenhydramínu alebo iným H1 antihistaminikom približne 30 až 60 minút pred infúziou Kymriahu. Kortikosteroidy sa nemajú používať vôbec, okrem naliehavého prípadu ohrozenia života (pozri časť 4.4).

Klinické posúdenie pred infúziou

Liečba Kymriahom sa má oddialiť u niektorých rizikových skupín pacientov (pozri časť 4.4).

Monitorovanie po infúzií

• Pacienti majú byť sledovaní denne počas prvých 10 dní po infúzii na príznaky a prejavy prípadného syndrómu uvoľňovania cytokínov, neurologických udalostí a iných toxických účinkov. Lekári majú zvážiť hospitalizáciu počas prvých 10 dní po infúzii alebo pri prvých prejavoch/príznakoch syndrómu uvoľňovania cytokínov a/alebo neurologických udalostí.
• Po uplynutí prvých 10 dní po podaní infúzie má byť pacient sledovaný podľa rozhodnutia lekára.
• Pacientov je potrebné poučiť, aby zostali v blízkosti (do 2 hodín cesty) kvalifikovaného liečebného centra najmenej 4 týždne od podania infúzie.

Osobitné populácie

Starší pacienti
B bunková ALL

Bezpečnosť a účinnosť Kymriahu u tejto populácie sa nestanovili.

DLBCL a FL
U pacientov vo veku viac ako 65 rokov sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Pacienti séropozitívni na vírus hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV) alebo vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)

V súčasnosti nie sú skúsenosti s výrobou Kymriahu pre pacientov s pozitívnym výsledkom testu na HIV, aktívnu HBV alebo aktívnu infekciu HCV. Materiál pochádzajúci z leukaferézy od týchto pacientov nebude akceptovaný na výrobu Kymriahu. Testovanie na HBV, HCV a HIV sa musí vykonať v súlade s klinickými smernicami pred odobraním buniek na výrobu.

Pediatrická populácia
B bunková ALL

V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s Kymriahom u pediatrických pacientov vo veku menej ako 3 roky. V súčasnosti dostupné údaje pre túto vekovú skupinu sú opísané v časti 4.8 a 5.1.

DLBCL
Bezpečnosť a účinnosť Kymriahu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

FL
Bezpečnosť a účinnosť Kymriahu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Kymriah je určený len na intravenózne podanie.

Príprava na infúziu
Kymriah je určený len na autológne použitie. Pred podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so špecifickými informáciami o pacientovi na infúznych vakoch Kymriahu a v sprievodnej dokumentácii. Celkový počet infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sa tiež musí potvrdiť podľa informácií špecifických pre pacienta v dokumentácii špecifickej pre šaržu (pozri časť 4.4).

Načasovanie rozmrazenia Kymriahu a podania infúzie sa má skoordinovať (pozri časť 6.6).

Podanie
Kymriah sa má podať ako intravenózna infúzia cez intravenóznu hadičku neobsahujúcu latex a bez filtra na odstránenie leukocytov, samospádom rýchlosťou 10 až 20 ml za minútu.

Ak je objem podávaného Kymriahu ≤20 ml, rýchla intravenózna infúzia môže byť alternatívnou metódou na podávanie.

Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podania, opatrení v prípade náhodného vystavenia sa lieku a likvidácie Kymriahu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Musia sa vziať do úvahy kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Autológne použitie
Kymriah je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Kymriah sa nesmie podať, ak informácie na obale lieku a v dokumentácii špecifickej pre šaržu nezodpovedajú totožnosti pacienta.

Dôvody na odklad liečby
Vzhľadom na riziká spojené s liečbou tisagenlekleucelom sa infúzia má oddialiť, ak sa u pacienta vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov:

• Pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie (hlavne pľúcne reakcie, srdcové reakcie alebo hypotenzia) na predchádzajúce chemoterapie.
• Aktívna nezvládnutá infekcia.
• Aktívna reakcia štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD).
• Významné klinické zhoršenie leukemickej záťaže alebo rýchla progresia lymfómu po lymfodeplečnej chemoterapii.

Prenos infekčných agensov

Hoci sa Kymriah testuje na sterilitu a mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Kymriah, musia preto po liečbe sledovať, či sa u pacientov nevyskytnú prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení Kymriahom nesmú darovať krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v pohotovostnej karte pre pacienta, ktorú musí pacient dostať po liečbe.

Aktívna leukémia alebo lymfóm centrálnej nervovej sústavy (CNS)

S použitím Kymriahu u pacientov s aktívnou leukémiou CNS a aktívnym lymfómom CNS sú len obmedzené skúsenosti. Preto sa pomer rizika a prínosu Kymriahu u týchto populácií nestanovil.

Syndróm uvoľňovania cytokínov

Po infúzii Kymriahu sa často pozoroval syndróm uvoľňovania cytokínov, vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich udalostí (pozri časť 4.8). Takmer vo všetkých prípadoch sa syndróm uvoľňovania cytokínov objavil medzi 1. a 10. dňom (medián nástupu 3 dni) po podaní infúzie Kymriahu u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL, medzi 1. a 9. dňom (medián nástupu 3 dni) po infúzii Kymriahu u dospelých pacientov s DLBCL a medzi 1. a 14. dňom (medián nástupu 4 dni) po infúzii Kymriahu u dospelých pacientov s FL. Medián času do vymiznutia syndrómu uvoľňovania cytokínov bol 8 dní u pacientov s B bunkovou ALL, 7 dní u pacientov s DLBCL a 4 dni u pacientov s FL.

Symptómy syndrómu uvoľňovania cytokínov môžu zahŕňať vysokú horúčku, zimnicu, myalgiu, artralgiu, nauzeu, vracanie, hnačku, diaforézu, exantém, anorexiu, únavu, bolesť hlavy, hypotenziu, dyspnoe, tachypnoe, hypoxiu a tachykardiu. Môžu sa tiež pozorovať dysfunkcie orgánov, vrátane srdcovej insuficiencie, insuficiencie obličiek a poškodenia pečene so sprievodnou zvýšenou aspartátaminotransferázou (AST), zvýšenou alanínaminotransferázou (ALT) alebo zvýšeným celkovým bilirubínom. V niektorých prípadoch sa môžu pri syndróme uvoľňovania cytokínov vyskytnúť diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated intravascular coagulation, DIC) s nízkymi koncentráciami fibrinogénu, syndróm presakovania kapilár (capillary leak syndrome, CLS), syndróm aktivácie makrofágov (macrophage activation syndrome, MAS) a hemofagocytová lymfohistiocytóza (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). U pacientov je potrebné dôsledne monitorovať príznaky a prejavy týchto udalostí, vrátane horúčky.

Rizikové faktory závažného syndrómu uvoľňovania cytokínov u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL sú: veľká nádorová masa pred infúziou, nezvládnutá alebo zväčšujúca sa nádorová masa po lymfodeplečnej chemoterapii, aktívna infekcia a rýchly nástup horúčky alebo syndrómu uvoľňovania cytokínov po infúzii Kymriahu. Veľká nádorová masa pred infúziou Kymriahu bola identifikovaná ako rizikový faktor pre vznik závažného syndrómu uvoľňovania cytokínov u dospelých pacientov s DLBCL.

Pred podaním Kymriahu pediatrickým a mladým dospelým pacientom s B bunkovou ALL sa treba snažiť o zníženie a kontrolu nádorovej záťaže pacienta.

Pri všetkých indikáciách sa majú urobiť primerané profylaktické a terapeutické opatrenia proti infekciám a má sa zabezpečiť úplné vymiznutie akýchkoľvek existujúcich infekcií. Infekcie sa môžu tiež vyskytnúť počas syndrómu uvoľňovania cytokínov a môžu zvýšiť riziko fatálnej udalosti.

Liečba syndrómu uvoľňovania cytokínov súvisiaceho s Kymriahom
Liečba syndrómu uvoľňovania cytokínov má byť založená výlučne na klinických príznakoch pacienta a je v súlade s algoritmom liečby syndrómu uvoľňovania cytokínov uvedeným v tabuľke 1. Liečba založená na účinku proti IL-6, napr. tocilizumabom, sa podávala pri stredne závažnom alebo závažnom syndróme uvoľňovania cytokínov súvisiacom s Kymriahom. Jedna dávka tocilizumabu pre každého pacienta musí byť na mieste a dostupná na podanie pred infúziou Kymriahu. Liečebné centrum má mať prístup k ďalším dávkam tocilizumabu do 8 hodín. Vo výnimočných prípadoch, keď tocilizumab nie je dostupný z dôvodu výpadku, ktorý je uvedený v katalógu nedostupných liekov Európskej liekovej agentúry, musia byť pred infúziou dostupné vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Kortikosteroidy sa môžu podať v naliehavých prípadoch ohrozenia života. Tisagenlekleucel sa naďalej šíri a pretrváva po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov. Pacienti s medicínsky významnou dysfunkciou srdca sa majú liečiť v súlade so štandardmi urgentnej starostlivosti a majú sa u nich zvážiť opatrenia, ako je echokardiografia. Antagonisty faktora nekrotizujúceho nádory (tumour necrosis factor, TNF) sa neodporúčajú na liečbu syndrómu uvoľňovania cytokínov súvisiaceho s Kymriahom.

Tabuľka 1  Algoritmus liečby syndrómu uvoľňovania cytokínov

Alternatívne stratégie manažmentu syndrómu uvoľňovania cytokínov môžu byť implementované na základe príslušných inštitucionálnych alebo akademických smerníc.

Neurologické nežiaduce reakcie

Neurologické udalosti, predovšetkým encefalopatia, stav zmätenosti alebo delírium, sa často vyskytujú pri Kymriahu a môžu byť závažné alebo ohrozovať život (pozri časť 4.8). Ďalšie prejavy zahŕňali zníženú úroveň vedomia, záchvaty, afáziu a poruchu reči. Väčšina neurologických udalostí sa vyskytla do 8 týždňov po infúzii Kymriahu a bola prechodná. Medián času do vzniku prvých neurologických udalostí, ktoré sa vyskytli kedykoľvek po infúzii Kymriahu bol 9 dní pri B bunkovej ALL, 6 dní pri DLBCL a 9 dní pri FL. Medián času do vymiznutia bol 7 dní pri B bunkovej ALL, 13 dní pri DLBCL a 2 dni pri FL. Neurologické udalosti sa môžu objaviť súbežne so syndrómom uvoľňovania cytokínov, po vymiznutí syndrómu uvoľňovania cytokínov alebo bez prítomnosti syndrómu uvoľňovania cytokínov.

Pacientov je potrebné monitorovať pre neurologické udalosti. V prípade výskytu neurologických udalostí treba pacientov diagnostikovať a liečiť v závislosti od základnej patofyziológie a v súlade s lokálnymi smernicami liečby.

Infekcie a febrilná neutropénia

Pacienti s aktívnou nezvládnutou infekciou nemajú začať liečbu Kymriahom, kým infekcia nevymizne. Pred podaním infúzie Kymriahu má byť profylaxia infekcie v súlade so štandardnými smernicami vzhľadom na stupeň predchádzajúcej imunosupresie.

Závažné infekcie, vrátane život ohrozujúcich alebo fatálnych infekcií, v niektorých prípadoch s neskorým nástupom, sa často vyskytli u pacientov po infúzii Kymriahu (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a majú dostať primeranú liečbu. Podľa potreby sa im majú podať profylaktické antibiotiká a monitorovacie testovanie sa má vykonávať pred liečbou Kymriahom a počas liečby. Je známe, že infekcie komplikujú priebeh a liečbu sprievodného syndrómu uvoľňovania cytokínov. U pacientov s neurologickými nežiaducimi účinkami sa má vziať do úvahy pravdepodobnosť oportúnnych infekcií centrálneho nervového systému a majú sa vykonať príslušné diagnostické vyšetrenia.

Po infúzii Kymriahu sa u pacientov často pozorovala febrilná neutropénia (pozri časť 4.8), ktorá môže byť súbežná so syndrómom uvoľňovania cytokínov. Pri febrilnej neutropénii sa infekcia má vyhodnotiť a patrične liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a ďalšou podpornou starostlivosťou, ako je medicínsky indikované.

U pacientov, ktorí po Kymriahu dosiahnu kompletnú remisiu, môžu výsledné nízke koncentrácie imunoglobulínov zvýšiť riziko infekcií. Príznakom a prejavom infekcie sa má venovať pozornosť podľa veku a v súlade so štandardnými špecifickými smernicami.

Dlhodobé cytopénie

Pacienti môžu naďalej vykazovať cytopénie počas niekoľkých týždňov po lymfodeplečnej chemoterapii a infúzii Kymriahu a majú dostať liečbu v súlade so štandardnými smernicami.

U väčšiny pacientov, ktorí mali cytopénie na 28. deň po podaní Kymriahu, sa stav upravil na 2. alebo nižší stupeň do troch mesiacov po liečbe u pediatrických pacientov s ALL a DLBCL a do šiestich mesiacov u pacientov s FL. Dlhodobá neutropénia sa spájala so zvýšeným rizikom infekcie.

Myeloidné rastové faktory, najmä granulocytový faktor stimulujúci kolónie makrofágov (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), majú potenciál zhoršovať symptómy syndrómu uvoľňovania cytokínov a neodporúčajú sa počas prvých 3 týždňov po infúzii Kymriahu alebo kým nevymizne syndróm uvoľňovania cytokínov.

Sekundárne malignity, vrátane malignít T-bunkového pôvodu

U pacientov liečených Kymriahom sa môžu rozvinúť sekundárne malignity alebo recidívy rakoviny. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane Kymriahu, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T- bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. Pacienti majú byť celoživotne sledovaní kvôli sekundárnym malignitám. V prípade výskytu sekundárnych malignít je potrebné kontaktovať spoločnosť na získanie pokynov na odber vzoriek pacienta za účelom testovania.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia a agamaglobulinémia sa môžu vyskytnúť u pacientov po infúzii Kymriahu. Koncentrácie imunoglobulínov sa majú monitorovať po podaní Kymriahu. U pacientov s nízkymi koncentráciami imunoglobulínov je potrebné vykonať preventívne opatrenia, ako sú bezpečnostné opatrenia proti infekcii, profylaxia antibiotikami a náhrada imunoglobulínov podľa veku a v súlade so štandardnými smernicami.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis factor, TLS)

Príležitostne sa pozoroval TLS, ktorý môže byť závažný. Na minimalizovanie rizika TLS majú dostať pacienti so zvýšenou kyselinou močovou alebo veľkou nádorovou masou alopurinol alebo alternatívnu profylaxiu pred infúziou Kymriahu. Príznaky a prejavy TLS sa majú monitorovať a udalosti liečiť v súlade so štandardnými smernicami.

Konkomitantné ochorenie

Pacienti s aktívnou poruchou CNS alebo nedostatočnou funkciou obličiek, pečene, pľúc alebo srdca v anamnéze boli vylúčení zo štúdii. Títo pacienti sú pravdepodovne citlivejší na následky nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžadujú zvláštnu pozornosť.

Predchádzajúca transplantácia kmeňových buniek

Neodporúča sa, aby pacienti dostali Kymriah počas 4 mesiacov od alogénnej transplantácie kmeňových buniek (allogeneic stem cell transplant, SCT) pre možné riziko zhoršenia GVHD Kymriahom. Leukaferéza na výrobu Kymriahu sa má vykonať najmenej 12 týždňov po alogénnej SCT.

Sérologické testovanie

V súčasnosti nie sú skúsenosti s výrobou Kymriahu pre pacientov s pozitívnym výsledkom testu na HBV, HCV a HIV.

Testovanie na HBV, HCV a HIV sa musí vykonať v súlade s klinickými smernicami pred odobraním buniek na výrobu. Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) sa môže vyskytnúť u pacientov liečených liekmi účinkujúcimi proti B bunkám a môže viesť k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.

Predchádzajúce podanie liečby proti CD19

Skúsenosti s Kymriahom u pacientov, ktorí v minulosti dostali liečbu zameranú na CD19, sú obmedzené. Hoci bola pozorovaná aktivita tisagenlekleucelu, údaje sú v súčasnosti príliš obmedzené na to aby bolo možné primerane posúdiť profil prínosu a rizika u týchto pacientov. Kymriah sa neodporúča, ak u pacienta s leukémiou s negativitou CD19 došlo k relapsu po predchádzajúcej anti- CD19 liečbe.

Interferencia so virologickým testovaním

Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky identickej genetickej informácie lentivírusového vektora použitého na vytvorenie Kymriahu a HIV môžu niektoré komerčné testy na nukleovú kyselinu (nucleic acid tests, NAT) HIV poskytnúť falošne pozitívny výsledok.

Reakcie z precitlivenosti

Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom (DMSO) a dextránom 40 v Kymriahu. Všetci pacienti sa majú počas podávania infúzie dôkladne sledovať.

Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do registra na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti Kymriahu.

Obsah sodíka a draslíka

Tento liek obsahuje 24,3 mg až 121,5 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 1 až 6% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické liekové interakčné štúdie s tisagenlekleucelom ani v pediatrickej aj v dospelej populácii. Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú funkciu T buniek nebolo oficiálne sledované. Podávanie nízkych dávok kortikosteroidov podľa algoritmu liečby syndrómu uvoľňovania cytokínov neovplyvňuje expanziu a pretrvávanie CAR T buniek. Súbežné podávanie látok, o ktorých je známe, že stimulujú funkciu T buniek, nebolo sledované a účinky nie sú známe.

Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými očkovacími látkami počas liečby Kymriahom alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami najmenej 6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby Kymriahom a do imunitného zotavenia po liečbe.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Prípadná gravidita u žien vo fertilnom veku sa má preveriť pred začiatkom liečby Kymriahom.

Pre informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, pozri informácie o predpisovaní lymfodeplečnej chemoterapie.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, ktoré by poskytli odporúčanie týkajúce sa dĺžky používania antikoncepcie po liečbe Kymriahom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití tisagenlekleucelu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s tisagenlekleucelom za účelom zistenia, či podávanie lieku gravidnej žene môže spôsobiť poškodenie plodu, neboli vykonané (pozri časť 5.3). Nie je známe, či má tisagenlekleucel potenciál prechodu cez placentu do plodu a môže tak vyvolať fetálnu toxicitu, vrátane lymfocytopénie B buniek. Kymriah sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidné ženy je potrebné poučiť o možných rizikách pre plod. Gravidita po liečbe Kymriahom sa má prediskutovať s ošetrujúcim lekárom. Gravidné ženy, ktoré dostali Kymriah, môžu mať hypogamaglobulinémiu. Stanovenie koncentrácií imunoglobulínov je indikované u novorodencov matiek liečených Kymriahom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bunky tisagenlekleucelu vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Ženy, ktoré dojčia, je potrebné poučiť o možnom riziku pre dojčené dieťa.

Po podaní Kymriahu sa má dojčenie prediskutovať s ošetrujúcim lekárom.

Fertilita

Nie sú údaje o účinku Kymriahu na fertilitu. Účinky Kymriahu na fertilitu mužov a žien sa nevyhodnotili v štúdiách na zvieratách.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kymriah má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pre možné neurologické udalosti, vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov, je u pacientov, ktorí dostali Kymriah, riziko zmeny alebo zníženej úrovne vedomia alebo koordinácie a musia sa vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov počas 8 týždňov nasledujúcich po infúzii Kymriahu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Hodnotenie bezpečnosti bolo založené na celkom 424 pacientoch (u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL, DLBCL a FL), ktorí dostávali Kymriah v troch multicentrických pivotných klinických štúdiách.

B bunková ALL
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli charakteristické u 212 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu v multicentrickej pivotnej klinickej štúdii CCTL019B2202 a v podporných štúdiách CCTL019B2205J a CCTL019B2001X.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie boli syndróm uvoľňovania cytokínov (75 %), infekcie (70 %), hypogamaglobulinémia (49 %), pyrexia (43 %) a znížená chuť do jedla (28 %).

Najčastejšie hematologické laboratórne odchýlky boli pokles bielych krviniek (100 %), pokles hemoglobínu (99 %), pokles neutrofilov (98 %), pokles lymfocytov (98 %) a pokles trombocytov (95 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa boli hlásené u 86 % pacientov. Najčastejšou nehematologickou nežiaducou reakciou 3. a 4. stupňa bol syndróm uvoľňovania cytokínov (37 %).

Najčastejšími hematologickými laboratórnymi odchýlkami 3. a 4. stupňa boli pokles bielych krviniek (97 %), pokles lymfocytov (94 %), pokles neutrofilov (96 %), pokles trombocytov (70 %) a pokles hemoglobínu (46 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa sa pozorovali častejšie počas prvých 8 týždňov po infúzii (78 % pacientov) v porovnaní s časom po 8 týždňoch od infúzie (49 % pacientov).

DLBCL
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli charakteristické u 115 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu v jednej globálnej multicentrickej medzinárodnej štúdii, t.j. v prebiehajúcej pivotnej klinickej štúdii CCTL019C2201.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie boli syndróm uvoľňovania cytokínov (57 %), infekcie (58 %), pyrexia (35 %), hnačka (31 %), nauzea (29 %), únava (27 %) a hypotenzia (25 %).

Najčastejšie hematologické laboratórne odchýlky boli pokles lymfocytov (100 %), pokles bielych krviniek (99 %), pokles hemoglobínu (99 %), pokles neutrofilov (97 %) a pokles trombocytov (95 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa boli hlásené u 88 % pacientov. Najčastejšími nehematologickými nežiaducimi reakciami 3. a 4. stupňa boli infekcie (34 %) a syndróm uvoľňovania cytokínov (23 %).

Najčastejšími (>25 %) hematologickými laboratórnymi odchýlkami 3. a 4. stupňa boli pokles počtu lymfocytov (95 %), pokles počtu neutrofilov (82 %), pokles počtu bielych krviniek (78 %), pokles hemoglobínu (59 %) a pokles počtu trombocytov (56 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa sa pozorovali častejšie počas prvých 8 týždňov po infúzii (82 %) v porovnaní s časom po 8 týždňoch od infúzie (48 %).

FL
Nežiaduce reakcie popísané v tejto časti boli charakterizované u 97 pacientov s infúziou Kymriahu v jednej globálnej multicentrickej medzinárodnej štúdii, t. j. prebiehajúcej pivotnej klinickej štúdii CCTL019E2202.

Najčastejšie nehematologické nežiaduce reakcie (>25 %) boli syndróm uvoľňovania cytokínov (50 %), infekcie (50 %) a bolesť hlavy (26 %).

Najčastejšie hematologické laboratórne odchýlky boli pokles hemoglobínu (94 %), pokles lymfocytov (92 %), pokles počtu bielych krviniek (91 %), pokles počtu neutrofilov (89 %) a pokles počtu trombocytov (89 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa boli hlásené u 75 % pacientov. Najčastejšími nehematologickými nežiaducimi reakciami 3. a 4. stupňa boli infekcie (16 %).

Najčastejšie (>25 %) hematologické laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa boli pokles lymfocytov (87 %), pokles počtu bielych krviniek (74 %), pokles počtu neutrofilov (71 %), pokles počtu trombocytov (26 %) a pokles hemoglobínu (25 %).

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa boli častejšie pozorované počas prvých 8 týždňov po infúzii (70 %) v porovnaní s 8 týždňami po infúzii (40 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sa zistili u 79, 115 a 97 pacientov v pokračujúcich multicentrických pivotných klinických štúdiách (CCTL019B2202, CCTL019C2201 a CCTL019E2202), ako aj u 64 a 69 pacientov v podporných štúdiách (CCTL019B2205J a CCTL019B2001X) a z hlásení po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie na liek (tabuľka 2) sú zoradené podľa systému orgánových tried MedDRA. V každej systémovej orgánovej triede sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie na liek

Opis vybraných nežiaducich reakcií na liek

Syndróm uvoľňovania cytokínov
V klinických štúdiách u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL (N=212) bol syndróm uvoľňovania cytokínov hlásený u 75 % pacientov (u 37 % so závažnosťou 3. alebo 4. stupňa, 0,5 % [1 pacient] s fatálnym koncom).

V pokračujúcej klinickej štúdii pri DLBCL (N=115) bol syndróm uvoľňovania cytokínov hlásený u 57 % pacientov (u 23 % so závažnosťou 3. alebo 4. stupňa).

V pokračujúcej klinickej štúdii pri FL (N=97) bol syndróm uvoľňovania cytokínov hlásený u 50 % pacientov. Neboli hlásené žiadne udalosti 3. alebo 4. stupňa.

Syndróm uvoľňovania cytokínov sa hodnotil podľa Pennových kritérii v štúdiách B bunkovej ALL a DLBCL v pediatrickej populácii a u mladých dospelých nasledovne: 1. stupeň: slabé reakcie, reakcie vyžadujúce podpornú starostlivosť; 2. stupeň: stredne silné reakcie, reakcie vyžadujúce intravenóznu liečbu; 3. stupeň: závažné reakcie, reakcie vyžadujúce nízke dávky vazopresorických liekov alebo doplnkový kyslík; 4. stupeň: reakcie ohrozujúce život, také, ktoré vyžadujú vysoké dávky vazopresorických liekov alebo intubáciu; 5. stupeň: smrť.

Syndróm uvoľňovania cytokínov bol hodnotený podľa Leeových kritérií v štúdii FL nasledovne: 1. stupeň: mierne celkové symptómy vyžadujúce symptomatickú liečbu; 2. stupeň: príznaky vyžadujúce stredne intenzívny zásah, ako je suplementácia kyslíkom s nízkym prietokom alebo nízka dávka vazopresorických liekov; 3. stupeň: symptómy vyžadujúce intenzívny zásah, ako je suplementácia kyslíkom s vysokým prietokom a vysoká dávka vazopresorických liekov; 4. stupeň: život ohrozujúce symptómy vyžadujúce intubáciu; 5. stupeň: smrť.

Pre klinické zvládnutie syndrómu uvoľňovania cytokínov, pozri časť 4.4 a tabuľku 1.

Infekcie a febrilná neutropénia
U pacientov s B bunkovou ALL sa závažné infekcie (3. a vyššieho stupňa), ktoré môžu ohrozovať život alebo byť fatálne, vyskytli po infúzii Kymriahu u 36 % pacientov. Celková incidencia (všetky stupne) bola 70 % (nešpecifikované 55 %, vírusové 31 %, bakteriálne 24 % a mykotické 12 %) (pozri časť 4.4). Infekciu niektorého typu malo počas 8 týždňov po infúzii Kymriahu 41 % pacientov.

U pacientov s DLBCL sa závažné infekcie (3. a vyššieho stupňa), ktoré môžu ohrozovať život alebo byť fatálne, vyskytli u 34 % pacientov. Celková incidencia (všetky stupne) bola 58 % (nešpecifikované 48 %, bakteriálne 15 %, mykotické 11 % a vírusové 11 %) (pozri časť 4.4). Infekciu niektorého typu malo počas 8 týždňov 37 % pacientov.

U pacientov s FL sa závažné infekcie (3. a 4. stupňa) vyskytli u 16 % pacientov. Celková incidencia (všetky stupne) bola 50 % (nešpecifikované 36 %, vírusové 17 %, bakteriálne 6 % a mykotické 2 %) (pozri časť 4.4). Infekciu niektorého typu malo počas 8 týždňov 19 % pacientov.

Závažná febrilná neutropénia (3. alebo 4. stupňa) sa pozorovala u 26 % pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL, 17 % pacientov s DLBCL a 12 % pacientov s FL. Liečbu febrilnej neutropénie pred a po infúzii Kymriahu, pozri časť 4.4.

Dlhodobé cytopénie
Cytopénie sú pri predchádzajúcej chemoterapii a liečbe Kymriahom veľmi časté.

Všetci pediatrickí a mladí dospelí pacienti s B bunkovou ALL mali cytopéniu 3. alebo 4. stupňa po určitom čase od infúzie Kymriahu. Cytopénie 3. a 4. stupňa, ktoré nevymizli do 28 dní po infúzii Kymriahu, zahŕňali na základe laboratórnych nálezov pokles počtu bielych krviniek (50 %), neutrofilov (56 %), lymfocytov (43 %), trombocytov (32 %) a pokles hemoglobínu (11 %).

Všetci dospelí pacienti s DLBCL malo cytopénie 3. a 4. stupňa po určitom čase od infúzie Kymriahu. Cytopénie 3. a 4. stupňa, ktoré nevymizli do 28 dní, zahŕňali na základe laboratórnych nálezov pokles počtu trombocytov (39 %), lymfocytov (29 %), neutrofilov (25 %), bielych krviniek (21 %) a pokles hemoglobínu (14 %).

U dospelých pacientov s FL malo 99 % cytopénie 3. a 4. stupňa kedykoľvek po infúzii Kymriahu. Cytopénie 3. a 4. stupňa, ktoré nevymizli do 28 dní po infúzii Kymriahu, zahŕňali na základe laboratórnych nálezov pokles počtu lymfocytov (23 %), trombocytov (17 %), neutrofilov (16 %), bielych krviniek (13 %) a pokles hemoglobínu (3 %).

Neurologické nežiaduce reakcie
Väčšina neurotoxických udalostí sa vyskytla počas 8 týždňov po infúzii a bola prechodná.

U pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL sa vyskytli závažné neurologické nežiaduce reakcie zahrňajúce prejavy encefalopatie a/alebo delíria u 32 % pacientov (10 % bolo 3. alebo 4. stupňa) počas 8 týždňov po infúzii Kymriahu. U pacientov s DLBCL sa vyskytli prejavy encefalopatie a/alebo delíria u 20 % pacientov (11 % bolo 3. alebo 4. stupňa) počas 8 týždňov po infúzii Kymriahu. U pacientov s FL sa tieto vyskytli u 9 % pacientov (1 % 3. alebo 4. stupňa) do 8 týždňov po infúzii Kymriahu. Spomedzi neurotoxických udalostí u pacientov s FL sa syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS) vyskytol u 4 % pacientov (1 % 3. alebo 4. stupňa), u všetkých do 8 týždňov po infúzii Kymriahu.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia bola hlásená u 49 % pacientov liečených Kymriahom pre r/r ALL, 17 % pacientov s r/r DLBCL a 17 % pacientov s r/r FL.

Gravidné ženy, ktoré dostali Kymriah, môžu mať hypogamaglobulinémiu. U novorodencov narodených matkám liečeným Kymriahom sa majú hodnotiť hladiny imunoglobulínu.

Imunogenicita
V klinických štúdiách sa humorálna imunogenicita tisagenlekleucelu určila stanovením protilátok proti myšiemu CAR19 (anti-mCAR19) v sére pred podaním a po ňom. Test na protilátky anti-mCAR19 pred podaním bol pozitívny u väčšiny pediatrických a mladých dospelých pacientov s ALL (B2202; B2205J, B2001X, 84,0 %), dospelých pacientov s DLBCL (C2201; 93,9 %) a dospelých pacientov s FL (E2202, 66,0 %).

Protilátky anti-mCAR19 indukované liečbou sa zistili u 40,5 % pediatrických a mladých dospelých pacientov s ALL (B2202), u 8,7 % dospelých pacientov s DLBCL a u 28,7 % dospelých pacientov s FL. Už existujúce, ako aj liečbou indukované protilátky však nesúviseli s ovplyvnením klinickej odpovede, ani nemali vplyv na rozšírenie a pretrvanie účinnosti tisagenlekleucelu. Neexistuje žiadny dôkaz o ovplyvnení bezpečnosti alebo účinnosti Kymriahu prítomnosťou už existujúcich a liečbou indukovaných protilátok anti-mCAR19.

Odpovede T bunkovej imunogenicity sa nepozorovali u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL, u dospelých pacientov s r/r DLBCL a dospelých pacientov s FL.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť liečby tisagenlekleucelom u pediatrických pacientov s r/r B-bunkovou ALL vo veku od 3 rokov a starších bola vyhodnocovaná u 212 pacientov v pivotnej štúdii B2202 a v podporných štúdiách B2205J a B2001X, v ktorých väčšina pacientov (81%) mala menej ako 18 rokov (65/79 v B2202, 54/64 v B2205J a 52/69 v B2001X). Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov sú popísané v “Zhrnutí bezpečnostného profilu” a v Tabuľke 2 vyššie.

Bezpečnosť liečby tisagenlekleucelom u pediatrických pacientov s r/r B-bunkovou ALL vo veku menej ako 3 roky bola hodnotená v observačnej štúdii B2401 (n=43), kde bola celková skúsenosť s bezpečnosťou vo všeobecnosti konzistentná so známym bezpečnostným profilom tisagenlekleucelu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie nebolo hlásené.

V prípade predávkovania je zvýšené potenciálne riziko pravdepodobnosti vzniku CRS vrátane závažného CRS. Pre podrobnejšie informácie o monitoringu, pozri časť 4.2; pre príznaky a prejavy CRS pozri časť 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XL04.

Mechanizmus účinku

Tisagenlekleucel je autológne, imunobunkové onkologické liečivo, pri ktorom sú preprogramované vlastné T bunky pacienta transgénom, kódujúcim chimérický receptor antigénu (CAR), aby identifikovali a eliminovali bunky exprimujúce CD19. CAR pozostáva z fragmentu myšej protilátky s jedným reťazcom, ktorý rozpoznáva CD19 a je spojený s vnútrobunkovými signálnymi doménami 4-1BB (CD137) a CD3 zeta. Zložka CD3 zeta je rozhodujúca pre spustenie aktivácie T buniek a protinádorovú aktivitu, zatiaľ čo 4-1BB zlepšuje rozšírenie a pretrvanie účinnosti tisagenlekleucelu.

Po naviazaní na bunky exprimujúce CD19 vyšle CAR signál podporujúci rozšíenie T buniek a pretrvanie účinnosti tisagenlekleucelu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akútna lymfoblastová leukémia (ALL)
Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku do 25 rokov a vrátane, s relabujúcou alebo refraktérnou (r/r) B-bunkovou ALL sa vyhodnotili u celkovo 203 pacientov v jednej pivotnej (B2202, N=79) a dvoch podporných (B2205J, N=64 a B2101J, N=60) otvorených štúdiách fázy I/II s jednou skupinou. Od všetkých pacientov sa produkty leukaferézy získali a kryokonzervovali pred alebo v čase vstupu do štúdie.

Pivotná štúdia B2202 (ELIANA) je multicentrická štúdia fázy II s jednou skupinou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Z 97 zaradených pacientov do hlavnej kohorty 79 dostalo infúziu Kymriahu; pre 8 pacientov (8%) nebolo možné Kymriah vyrobiť; dôvody skončenia pred infúziou Kymriahu zahŕňali úmrtie (n = 7; 7%) alebo nežiaduce udalosti (n=3; 3%) počas čakania na výrobu Kymriahu v klinickej štúdii. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia zo sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov, bol 28,5 mesiacov (rozsah: 0,4-65,5). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 79,4 mesiacov (rozsah:59,7-90,3).

Kľúčové informácie o východiskových hodnotách pacientov ktorí boli zaradení a pacientov ktorým bola podaná infúzia sú uvedené v tabuľke 3. Väčšina pacientov (69/79, 87 %) dostala premosťovaciu liečbu, počas čakania na Kymriah. Celkovo 76 zo 79 pacientov (96%), ktorí dostali infúziu Kymriahu, dostalo po zaradení do štúdie a pred infúziou jedinej dávky Kymriahu aj lymfodeplečnú chemoterapiu (pre podmienky lymfodeplečnej chemoterapie, pozri časť 4.2).

Tabuľka 3 Štúdia B2202: Východiskové informácie o populácií zaradených pacientov a pacientoch, ktorým bola podaná infúzia

Účinnosť sa preukázala prostredníctvom primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol celkový podiel remisií (overall remission rate, ORR), ktorý zahŕňa najlepšiu celkovú odpoveď ako kompletnú remisiu (complete remission, CR) alebo kompletnú remisiu s nekompletným zotavením krvného obrazu (complete remission with incomplete blood count, CRi) počas 3 mesiacov po infúzii, stanovený pri hodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), ako aj sekundárneho cieľového ukazovateľa vrátane trvania remisie (duration of remission, DOR) a podielu pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRi s minimálnou zvyškovou chorobou (minimal residual disease, MRD) <0,01 % pri prietokovej cytometrii (MRD-negatívni). Výsledky účinnosti v tejto štúdii, pozri tabuľku 4. ORR bol zhodný vo všetkých podskupinách. Ôsmi pacienti (10,1%), ktorí dosiahli CR/CRi po infúzii Kymriahu, podstúpili v remisii transplantáciu hematopoeických kmeňových buniek, z nich 6 pacientov (7,6%) podstúpilo v remisii transplantáciu počas prvých 6 mesiacov po infúzii. Kymriah sa podal v kvalifikovanom centre liečby Kymriahom hospitalizovaným a ambulantným pacientom.

Tabuľka 4 Štúdia B2202: Výsledky účinnosti u pediatrických a mladých dospelých pacientov s relabujúcou/refraktérnou B bunkovou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL)

Podporná štúdia B2205J (ENSIGN) bola multicentrická štúdia fázy II s jednou skupinou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Štúdia mala podobný dizajn a zaradila porovnateľné populácie pacientov ako pivotná štúdia B2202. Hlavným rozdielom medzi týmito dvoma štúdiami bola definícia primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti ORR, ktorá sa zisťovala do 6 mesiacov po infúzii Kymriah v štúdii B2205J v porovnaní s 3 mesiacmi v pivotnej štúdii. Zo 75 zaradených pacientov 64 dostalo infúziu Kymriahu; pre 5 pacientov (6,7%) nebolo možné Kymriah vyrobiť a 6 pacienti (8%) v klinickej štúdii zomreli počas čakania na výrobu Kymriahu. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov do výsledných analýz bol 12,2 mesiacov (rozsah 0,4-49,3). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 31,7 mesiacov (rozsah: 17,6-56,0).

Medián veku pacientov, ktorí dostali infúziu, bol 12,5 roka (rozsah: 3 až 25), 34 (53,1%) bolo žien a 30 (46,9%) bolo mužov, 10,9% malo primárne refraktérne ochorenie, 89,1% malo relabujúce ochorenie a 43,8% pacientov podstúpilo aspoň jednu predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek. Základné charakteristiky ochorenia boli u zaradených pacientov podobné, pokiaľ ide o vek (medián veku 13,0 rokov, rozsah: 3 až 25), pohlavie (46,7% ženy a 53,3% muži), primárna refraktérnosť (10,7%) a predchádzajúca transplantácia v anamnéze (42,7 %). Väčšina pacientov, ktorí dostali infúziu (57/64, 89,1%) dostala premosťujúcu chemoterapiu počas čakania na Kymriah.

Celkovo 60 zo 64 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu, dostalo po zaradení do štúdie a pred infúziou jedinej dávky Kymriahu aj lymfodeplečnú chemoterapiu.

Účinnosť bola preukázaná dosiahnutím primárneho cieľového ukazovateľa ORR, ktorý zahŕňal najlepšiu celkovú odpoveď ako CR alebo CRi, udržiavanú najmenej 28 dní v priebehu 6 mesiacov po podaní infúzie, čo bolo stanovené hodnotením IRC, ako aj sekundárneho cieľového ukazovateľa vrátane DOR, podielu pacientov ktorí dosiahli CR alebo CRi s negatívnym stavom ochorenia na MRD a OS. Medzi pacientmi, ktorí dostali infúziu, sa ORR preukázala u 45 pacientov (70,3%; 59,4% CR a 10,9% CRi). Podiel CR/CRi s negativitou MRD v kostnej dreni bol hlásený u 43 pacientov (67,2%). Medián DOR sa nedosiahol a pravdepodobnosť bez výskytu udalostí v 12 mesiacoch bola 70,5%.

Pravdepodobnosť prežívania po 24 mesiacoch bola 54,7% a medián OS sa odhadoval na 29,9 mesiacov (95% IS: 15,1; 42,4). Výsledky OS sa potvrdili v aktualizovaných analýzach OS ( t.j. medián OS 29,9 mesiacov [95% IS: 15,2, NE] s pravdepodobnosťou prežitia po 24 mesiacoch 57,6%; s mediánom následného sledovania OS 25,9 mesiacov), zahŕňajúce pacientov, ktorí prešli do samostatného dlhodobého následného sledovania v štúdii. Sedem pacientov (10,9%), ktorí po infúzii Kymriahu dosiahli CR / CRi, podstúpili v remisii počas štúdie transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek, zatiaľ čo u 5 z nich (7,8%) došlo k transplantácii počas prvých 6 mesiacov po infúzii. Výsledky účinnosti hlásené u zaradených pacientov (n=75) ukazujú ORR 60,0% (50,7% CR a 9,3% CRi; 57,3% s MRD negativitou v kostnej dreni). Hlásené celkové prežitie v zaradenej populácii je v súlade s populáciou, ktorá dostala infúziu.

Osobitné populácie
Medzi rôznymi vekovými podskupinami sa nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti.

Pacienti s aktívnou leukémiou CNS
Zo štyroch pacientov s aktívnou leukémiou (t.j. CNS-3) zaradených do štúdie B2101J sa vyskytli tri syndrómy uvoľňovania cytokínov (2. – 4. stupeň) a prechodné neurologické poruchy (1. – 3. stupeň), ktoré ustúpili do 1 – 3 mesiacov po infúzii. Jeden pacient zomrel v dôsledku progresie ochorenia a zvyšní traja pacienti dosiahli CR alebo CRi a po infúzii prežili 1,5 – 2 roky.

Difúzny veľkobunkový lymfóm B buniek (DLBCL)
Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym (r/r) difúznym, veľkobunkovým lymfómom B buniek (DLBCL), ktorí dostali ≥2 línie chemoterapie, vrátane rituximabu a antracyklínu alebo relabujúcich po autológnej transplantácii hematopoeických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) sa vyhodnotili v multicentrickej, otvorenej pivotnej štúdii fázy II C2201 (JULIET) s jednou skupinou. Pacienti s veľkobunkovým lymfómom B buniek bohatým na T bunky/bohatým na histiocyty (T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, THRBCL), primárnym kožným veľkobunkovým lymfómom B buniek, primárnym lymfómom B-buniek mediastína (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL), EBV-pozitívnym DLBCL u starších, Richterovou transformáciou a Burkittovým lymfómom neboli zaradení do štúdie C2201. Zo 167 zaradených pacientov do štúdie C2201 dostalo infúziu Kymriahu 115 pacientov. Približne 31% pacientov ukončilo štúdiu pred podaním Kymriahu. Pre 13 pacientov (8%) nebolo možné Kymriah vyrobiť. Iné dôvody pre skončenie účasti v štúdii pred podaním infúzie Kymriahu zahŕňali úmrtie (n = 16; 10%), rozhodnutie lekára/progresia primárnej choroby (n = 16; 10%), rozhodnutie pacienta (n = 2; 1%), odchýlka protokolu (n=1; 1%) alebo nežiaduce udalosti (n = 4; 2%) počas čakania na výrobu Kymriahu v klinickej štúdii. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov vo finálnej analýze, bol 7,7 mesiacov (rozsah: 0,4-61,0). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov vo finálnej analýze bol 74,3 mesiacov (rozsah: 58,1-86,6).

Kľúčové informácie o východiskových hodnotách pacientov ktorí boli zaradení a pacientov ktorým bola podaná infúzia sú uvedené v tabuľke 5. Od všetkých pacientov sa začiatočný materiál leukaferézy získal a kryokonzervoval pred alebo v čase vstupu do štúdie. Väčšina pacientov (103/115, 90 %) dostala premosťovaciu liečbu na stabilizovanie choroby. O type a trvaní premosťovacej liečby rozhodol lekár. Lymfodeplečnú chemoterapiu dostalo pred infúziou Kymriahu 107/115 pacientov (93%). Kymriah sa podal ako jednorazová intravenózna infúzia (0,6-6,0 × 10⁸ CAR-pozitívnych životaschopných T buniek) v kvalifikovanom centre liečby Kymriahom hospitalizovaným a ambulantným pacientom.

Tabuľka 5 Štúdia C2201 Východiskové informácie o populácií zaradených pacientov a pacientoch ktorým bola podaná infúzia

Účinnosť Kymriahu sa vyhodnotila prostredníctvom primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bol podiel najlepších celkových odpovedí (best overall response rate, ORR) a ktorý zahŕňa kompletnú odpoveď (complete response, CR) a čiastočnú odpoveď (partial response, PR), ako boli stanovené pri hodnotení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC), ako aj sekundárnych cieľových ukazovateľov, vrátane trvania odpovede (tabuľka 6).

Tabuľka 6 Štúdia C2201: Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom B buniek (DLBCL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby

Spomedzi 41 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo pôvodne 16 pacientov celkovú odpoveď na ochorenie PR, ktorá sa časom zlepšila na CR; väčšina pacientov (13/16) dosiahla zmenu PR na CR do 6 mesiacov po infúzii tisagenlekleucelu. ORR bol konzistentný v rámci podskupín.

Folikulárny lymfóm (FL)

Bezpečnosť a účinnosť liečby Kymriahom u dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym (r/r) folikulárnym lymfómom (FL) sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej, jednoramennej štúdii fázy II (E2202, N = 97).

Pivotná štúdia E2202 (ELARA) zahŕňala pacientov, ktorí nereagovali na liečbu alebo mali recidívu do 6 mesiacov po ukončení druhej alebo neskoršej línie systémovej liečby (vrátane anti-CD20 protilátkami a alkylačnými látkami), mali recidívu počas 6 mesiacov alebo do 6 mesiacov po ukončení udržiavacej liečby anti-CD20 protilátkami po aspoň dvoch líniách liečby alebo relaps po autológnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (HSCT). Štúdia vylúčila pacientov s aktívnymi alebo závažnými infekciami, transformovaným lymfómom alebo inými agresívnymi lymfómami, vrátane pacientov s FL stupňa 3b, tých, ktorí predtým dostali alogénnu HSCT alebo ktorí mali ochorenie s aktívnym postihnutím CNS.

Z 98 pacientov, ktorí boli zaradení do leukaferézy a podstúpili ju, dostalo 97 pacientov infúziu Kymriahu. Jeden pacient dosiahol úplnú odpoveď pred infúziou, čo sa prisudzovalo predchádzajúcej poslednej línii liečby a následne na základe rozhodnutia lekára, bol pred infúziou vylúčený zo štúdie. Všetci pacienti mali pred vstupom do štúdie alebo počas nej odobraté a kryokonzervované produkty leukaferézy. Kymriah bol podaný všetkým zaradeným pacientom. Medián trvania následného sledovania v štúdii, definovaný ako čas od infúzie Kymriahu do dátumu dokončenia alebo prerušenia sledovania pred dátumom ukončenia zhromažďovania údajov do výsledných analýz bol 18,6 mesiacov (rozsah 1,8-29,9). Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zhromažďovania údajov bol 20,8 mesiacov (rozsah: 14,4-29,9). Štúdia stále prebieha.

Z 97 pacientov, ktorí dostali infúziu Kymriahu, malo 94 pacientov merateľné ochorenie na začiatku podľa nezávislej revíznej komisie (Independent Review Committee (IRC)) a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti (efficacy analysis set, EAS).

Kľúčové informácie o východiskových hodnotách u zaradenej skupiny a EAS sú uvedené v tabuľke 7. Približne polovica pacientov (44/94; 47 %) dostávala premosťovaciu liečbu na stabilizovanie choroby medzi leukaferézou a podaním Kymriahu a všetci pacienti dostávali lymfodeplečnú chemoterapiu.

Všetkým pacientom, ktorí dostali infúziu, sa Kymriah podával ako jednorazová intravenózna infúzia v špecializovanom zdravotnom stredisku, hospitalizovaným alebo ambulantne (18 %).

Tabuľka 7 Štúdia E2202: Východiskové informácie o populácii zaradených pacientov a populácii EAS pacientov

Účinnosť sa hodnotila prostredníctvom primárneho koncového ukazovateľa, ktorým bola miera kompletnej odpovede (best complete response rate, CRR), zaznamenaná od infúzie až po progresívne ochorenie alebo začiatok novej liečby. CRR bola stanovená IRC podľa kritérií odpovede z Lugana (Cheson 2014). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkovú mieru odpovede (ORR), trvanie odpovede (duration of response, DOR), prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), celkové prežívanie (overall survival, OS). Medián času od zaradenia do štúdie po infúziu bol 46 dní (rozsah: 23 až 127). Prvé hodnotenie ochorenia bolo naplánované tak, aby sa vykonalo v 3. mesiaci po infúzii.

Tabuľka 8 Štúdia E2202: Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym folikulárnym lymfómom (FL) po dvoch alebo viacerých líniách liečby

Všetci respondenti dosiahli prvú odpoveď (CR alebo PR) pri prvom hodnotení ochorenia vykonanom po infúzii, po 3 mesiacoch. Zo 65 pacientov, ktorí napokon dosiahli CR, malo 15 pacientov (16 %) spočiatku PR. U väčšiny pacientov došlo ku zmene z PR na CR do 6 mesiacov po infúzii. Žiadny pacient, ktorý dostal infúziu Kymriah, v čase odpovede (CR alebo PR) nepodstúpil transplantáciu.

Pravdepodobnosť, že pacient zotrvá v odpovedi (DOR) ≥ 9 mesiacov bola 76 % (95 % IS: 64,9; 84,3), zatiaľ čo pravdepodobnosť, že pacient, ktorý dosiahol CR, zotrvá v odpovedi ≥ 9 mesiacov, bola 87 % (95 % IS: 75,6; 93,3).

Analýzy podskupín preukázali všeobecne konzistentnú CRR vo všetkých podskupinách vrátane nasledujúcich vysoko rizikových prognostických podskupín: vysoké skóre FLIPI (CRR 63 %), predchádzajúca HSCT (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) a dvojitá refraktérnosť (CRR 66 %).

Osobitné populácie

K dispozícii nie sú dostatočné údaje na zistenie, či existujú rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi rôznymi vekovými podskupinami, hoci klinický prínos a bezpečnosť u starších pacientov s DLBCL a FL vo veku nad 65 rokov (23 % a 24,7 % skúmanej populácie s DLBCL a FL v uvedenom poradí) boli porovnateľné s celkovou populáciou.

Pediatrická populácia

Śtúdia B2401
Observačná štúdia (B2401) sa uskutočnila za účelom zberu dlhodobých údajov o bezpečnosti a účinnosti u pacientov, ktorým bola podaná infúzia tisagenlekleucelu z registrov Centra pre medzinárodný výskum transplantácie krvi a kostnej drene (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR) a Európskej spoločnosti pre transplantáciu krvi a kostnej drene (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). V štúdii bolo v čase ukončenia zberu údajov zahrnutých 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL. Výroba Kymriahu bola pre pacientov mladších ako 3 roky s nízkou hmotnosťou uskutočniteľná; 43 pacientov (CIBMTR: 40, EBMT: 3) bolo mladších ako 3 roky v čase podania infúzie. Medián času od infúzie Kymriahu do dátumu ukončenia zberu údajov pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B-bunkovou ALL bol 11,8 mesiacov pre CIBMTR a 9,0 mesiacov pre EBMT.

Spomedzi pacientov mladších ako 3 roky zahrnutých do analýzy účinnosti (n=33), bola CR (vrátane CRi) s BOR hlásená u 26 pacientov (78,8%) (95% IS: 61,1; 91,0) a všetkých 15 pacientov v CR (vrátane CRi) a s hlásenými MRD údajmi boli počas sledovania MRD-negatívni. Odhadované DOR v 12. mesiaci bolo 62,7% (95% IS: 35,0; 81,3).

Celková skúsenosť s bezpečnosťou u pediatrických pacientov s r/r B-bunkovou ALL vo veku menej ako 3 roky bola vo všeobecnosti konzistentná so známym bezpečnostným profilom tisagenlekleucelu.

Štúdia C2202
II fáza štúdie s tisagenlekleucelom (C2202, BIANCA) sa vykonala u 33 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym non-Hodgkinovým lymfómom zrelých B buniek (NHL) ktorým bola podaná infúzia, a to u detí a mladých dospelých. Z 33 pacientov, ktorým bola podaná infúzia tisagenlekleucelu, malo 28 pacientov (24 pacientov vo veku 3-17 rokov a 4 pacienti vo veku 20-22 rokov) merateľné ochorenie pred infúziou a sú zahrnutí do skupiny na analýzu účinnosti (EAS-efficacy analysis set).

V EAS sú zahrnutí pacienti s Burkittovým lymfómom, (n=15), difúznym veľkobunkovým lymfómom z B buniek (n=8), primárnym mediastinálnym veľkobunkovým lymfómom z B buniek, (n=3), lymfómom sivej zóny (n=1) a high-grade lymfóm s prestavbami MYC a BCL2 (n=1). Priemerný vek bol 14.0 rokov (rozsah: od 3 do 22), 9 (32,1 %) bolo ženského a 19 (67,9 %) bolo mužského pohlavia. Priemerný počet predchádzajúcich línií liečby bol 1 (rozsah:1-3), 17,9 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek. Všetci pacienti okrem jedného (96,4 %) dostávali premosťovaciu chemoterapiu počas čakania na tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenú dávku tisagenlekleucelu pre pediatrickú indikáciu ALL.

Výsledky EAS ukázali ORR u 32,1 % (95 % IS: 15,9, 52,4), s CR u 7,1 %. Analýza podskupín ukázala nižšiu ORR u pacientov s Burkittovým lymfómom (20 %, 95 % IS 4,3, 48,1) v porovnaní s pacientami s difúznym veľkobunkovým lymfómom B buniek (37,5 %, 95 % IS: 8,5, 75,5) alebo s inými diagnózami začlenenými do štúdie (60,0 %, 95 % IS: 14,7, 94,7).

Celkové skúsenosti s bezpečnosťou u pediatrických a mladých dospelých pacientov s CD19+ r/r NHL zrelých B buniek, ktorým bola podaná infúzia s tisagenlekleucelom v štúdii C2202, boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom tisagenlekleucelu. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Kymriahom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe B bunkového lymfoblastového lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po infúzii Kymriahu pediatrickým a mladým dospelým pacientom s r/r B bunkovou ALL, pacientom s r/r DLBCL a r/r FL tisagenlekleucel vykazoval charakteristické počiatočné rýchle rozšírenie, po ktorom nasledoval pomalší biexponenciálny pokles. Vysoká variabilita medzi osobami súvisela s metrikami expozície in vivo (AUC_0-28d a C_max) vo všetkých indikáciách.

Bunková kinetika u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL

Zhrnutie parametrov bunkovej kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL je uvedené nižšie v tabuľke 9. Maximálne rozšírenie (Cmax) bolo približne 1,5 násobne väčšie u pacientov s CR/CRi (n=114) v porovnaní s pacientmi bez odpovede na liečbu (NR) (n=10) pri stanovení prostredníctvom qPCR. U NR pacientov sa pozorovala oneskorená a nižšia expanzia v porovnaní s pacientmi s CR/CRi.

Tabuľka 9 Parametre bunkovej kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých dospelých pacientov s r/r B bunkovou ALL (štúdie B2202 a B2205J)

Bunková kinetika u dospelých pacientov s DLBCL

Zhrnutie parametrov bunkovej kinetiky tisagenlekleucelu u pacientov s DLBCL je uvedené nižšie v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Parametre bunkovej kinetiky tisagenlekleucelu u pacientov s r/r DLBCL

Bunková kinetika u pacientov s FL

Súhrn bunkových kinetických parametrov tisagenlekleucelu u pacientov s FL pomocou BOR je uvedený v tabuľke 11 nižšie.

Geometrický priemer AUC_0-28d u respondentov bol 2,9-krát vyšší v porovnaní s pacientmi, ktorí neodpovedali na liečbu, zatiaľ čo geometrický priemer hodnoty C_max bol 2,1-krát vyšší u respondentov v porovnaní s pacientmi, ktorí neodpovedali na liečbu.

Tabuľka 11  Bunkové kinetické parametre tisagenlekleucelu u r/r pacientov s FL

Biodistribúcia

U pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL sa preukázala prítomnosť tisagenlekleucelu v krvi do 5 rokov a kostnej dreni do 6 mesiacov. Pomer rozdelenia tisagenlekleucelu medzi krv a kostnú dreň predstavoval na 28. deň v kostnej dreni 50 % hodnoty v krvi, zatiaľ čo táto distribúcia po 3 aj po 6 mesiacoch bola 67 % (štúdie B2202 a B2205J). Tisagenlekleucel prestupuje a až do 1 roka pretrváva aj v cerebrospinálnej tekutine pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL (štúdia B2101J).

U dospelých pacientov s DLBCL (štúdia C2201) sa tisagenlekleucel zistil až do 5 rokov v periférnej krvi a až do 9 mesiacov v kostnej dreni pacientov s kompletnou odpoveďou. Pomer rozdelenia medzi krv a kostnú dreň predstavoval na 28. deň v kostnej dreni takmer 70 % hodnoty v krvi a po 3 mesiacoch 50 % u pacientov s odpoveďou aj bez odpovede na liečbu.

U dospelých pacientov s FL (štúdia E2202) sa tisagenlekleucel zistil až do 18 mesiacov v periférnej krvi a až do 3 mesiacov v kostnej dreni pacientov s kompletnou odpoveďou. Pomer rozdelenia medzi krv a kostnú dreň predstavoval v 3. mesiaci v kostnej dreni takmer 54 % hodnoty v krvi u pacientov s odpoveďou aj bez odpovede na liečbu.

Eliminácia

Profil eliminácie Kymriahu zahŕňa biexponenciálny pokles v periférnej krvi a kostnej dreni.

Linearita/nelinearita

Medzi dávkou a AUC_0-28d alebo C_max nie je jasný vzťah.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Diagram rozptylu parametrov bunkovej kinetiky v závislosti od veku (22 až 76 rokov u pacientov s DLBCL a 29 až 73 rokov u pacientov s FL) neukázal významný vzťah medzi parametrami bunkovej kinetiky (AUC_0-28d a C_max) a vekom.

Pohlavie

Pohlavie nie je určené ako významný ukazovateľ ovplyvňujúci rozšírenie tisagenlekleucelu u pacientov s B bunkovou ALL, DLBCL a FL. Kymriah dostalo 43 % pacientok a 57 % pacientov v štúdii B2202 a 38 % pacientok a 62 % pacientov v štúdii C2201 a v štúdii E2202 dostávalo Kymriah 34 % žien a 66 % mužov. Ďalej sa v štúdii E2202 ukázalo, že geometrické priemery parametrov expozície (C_max a AUC_0-28d) sú o 111 % a 106 % vyššie u pacientok v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia. Z dôvodu prekrývajúcich sa rozsahov a vysokej variability medzi osobami je interpretácia expanzie vo vzťahu k pohlaviu zložitá.

Rasa/etnická príslušnosť

Dôkazy o vplyve rasy/etnickej príslušnosti na rozšírenie Kymriahu u pediatrických a mladých dospelých pacientov s ALL, DLBCL a FL sú obmedzené. V štúdii B2202 bolo 73,4 % pacientov bielej rasy, 12,7 % žltej rasy a 13,9 % pacientov inej etnickej príslušnosti. V štúdii C2201 bolo 85 % pacientov bielej rasy, 9 % pacientov žltej rasy, 4 % čiernej rasy alebo afroameričanov a 3 pacienti (3 %) neznámej rasy. V štúdii E2202 bolo 75 % pacientov bielej rasy, 13 % pacientov žltej rasy, 1 % čiernej rasy alebo afroameričanov a 10 % neznámej rasy.

Telesná hmotnosť

U pacientov s ALL, DLBCL a FL, naprieč rozmedziami telesnej hmotnosti (ALL; 14,4 až 137 kg; DLBCL: 38,3 až 186,7 kg; FL: 44,3 až 127,7 kg), diagramy rozptylu parametrov bunkovej kinetiky qPCR v závislosti od telesnej hmotnosti neukázali jasný vzťah medzi parametrami bunkovej kinetiky a telesnou hmotnosťou.

Predchádzajúca transplantácia

Predchádzajúca transplantácia nemala vplyv na rozšírenie/pretrvávanie Kymriahu u pediatrických a mladých dospelých pacientov s B bunkovou ALL, dospelých pacientov s DLBCL alebo dospelých pacientov s FL.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Stanovenie predklinickej bezpečnosti Kymriahu sa zameralo na bezpečnostné problémy možného nekontrolovaného bunkového množenia transdukovaných T buniek in vitro a in vivo, ako aj toxicitu súvisiacu s dávkou, biodistribúciu a pretrvávanie. Na základe týchto štúdii sa nezistili žiadne takéto riziká.

Karcinogenita a mutagenita

Stanovenie genotoxicity a štúdie karcinogenity na hlodavcoch nie sú vhodné na určenie rizika inzerčnej mutagenézy pri geneticky modifikovaných liekoch bunkovej liečby. Nie sú dostupné vhodné alternatívne zvieracie modely.

Štúdie rozšírenia CAR-pozitívnych T buniek (Kymriah) in vitro od zdravých darcov a pacientov neukázali žiadne dôkazy transformácie a/alebo imortalizácie T buniek. Štúdie in vivo na myšiach s narušenou imunitou neukázali žiadne príznaky abormálneho množenia buniek alebo príznaky rozšírenia klonových buniek až do 7 mesiacov, čo predstavuje najdlhší významný čas pozorovania u myších modelov s narušenou imunitou. Analýza miesta inzercie genómu lentivírusového vektora sa vykonala s Kymriahom od 14 individuálnch darcov (12 pacientov a 2 zdravých dobrovoľníkov).

Nepreukázala sa preferenčná integrácia problémových blízkych génov alebo preferenčný rast buniek, v ktorých sa nachádzali problémové integračné miesta.

Reprodukčná toxicita

Nevykonali sa predklinické štúdie reprodukčnej bezpečnosti, pretože nie je dostupný vhodný zvierací model.

Štúdie na mladých zvieratách

Štúdie toxicity u mladých zvierat sa nevykonali.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glukóza
chlorid sodný
roztok ľudského albumínu
dextrán 40 na injekciu
dimetylsulfoxid
glukonan sodný
octan sodný
chlorid draselný
chlorid horečnatý
sodná soľ N-acetyltryptofánu
kaprylan sodný
hliník
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

9 mesiacov.

Liek sa má podať bezprostredne po rozmrazení. Po rozmrazení sa liek má uchovávať pri teplote miestnosti (20°C -25°C) a podať infúzne do 30 minút, aby sa udržala maximálna životaschopnosť, vrátane akéhokoľvek prerušenia počas infúzie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Kymriah sa musí uchovávať a transportovať pri ≤-120°C, napr. v kontajneri pre kryogénne skladovanie v plynnej fáze tekutého dusíka a musí zostať zmrazený, kým pacient nie je pripravený na liečbu, aby boli na podanie pacientovi k dispozícii životaschopné bunky. Rozmrazený liek sa nesmie znovu zmraziť.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie alebo implantáciu

Etylénvinylacetátové (EVA) infúzne vaky s polyvinylchloridovou (PVC) hadičkou a prepojovacím konektorom s hrotom typu luer uzatvoreným uzáverom luer lock, obsahujúce buď 10–30 ml (50 ml vaky), alebo 30–50 ml (250 ml vaky) bunkovej disperzie.

Každý infúzny vak je umiestený v ochrannej vrstve.

Jedna dávka na individuálnu liečbu pozostáva z 1 alebo viacerých infúznych vakov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podávaním lieku

Kymriah sa v rámci zariadenia musí prepravovať v uzavretých, nerozbitných, nepriepustných obaloch.

Tento liek obsahuje ľudské krvné bunky. Zdravotnícki pracovníci, ktorí zaobchádzajú s Kymriahom, musia dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (nosiť rukavice a ochranné okuliare), aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb.

Príprava pred podávaním

Pred podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so špecifickými informáciami o pacientovi na infúznych vakoch Kymriahu a v sprievodnej dokumentácii. Celkový počet infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sa tiež musí potvrdiť podľa informácií špecifických pre pacienta v dokumentácii špecifickej pre šaržu priloženej k lieku.

Načasovanie rozmrazenia Kymriahu a podania infúzie sa majú skoordinovať. Čas začatia infúzie sa má potvrdiť vopred a jej začiatok upraviť podľa rozmrazenia, aby Kymriah bol dostupný na infúziu, keď je prijímateľ pripravený. Keď sa Kymriah rozmrazí a má teplotu miestnosti (20°C – 25°C), má sa infúzia podať do 30 minút, vrátane akéhokoľvek prerušenia počas podania infúzie, aby sa zachovala maximálna životnosť lieku.

Kontrola a rozmrazovanie infúzneho vaku/infúznych vakov

Liek nerozmrazujte, pokiaľ nie je pripravený na použitie.

Infúzny vak sa má počas rozmrazovania vložiť do ďalšieho sterilného vaku na ochranu vstupných otvorov pred kontamináciou a zabránenie vytečenia v nepravdepodobnom prípade netesnosti vaku. Kymriah sa má rozmrazovať pri 37°C buď vo vodnom kúpeli, alebo metódou suchého rozmrazenia, až kým v infúznom vaku už nie je viditeľný ľad. Vak sa má okamžite odstrániť z rozmrazovacieho zariadenia a má sa uchovávať pri teplote miestnosti (20°C -25°C) až do podania infúzie. Ak sa dávka lieku dodala vo viac ako jednom infúznom vaku (počet vakov tvoriacich jednu dávku skontrolujte v certifikáte o uvoľnení šarže), ďalší vak sa má rozmraziť, až keď sa infúziou podá obsah predchádzajúceho vaku.

Kymriah sa nemá upravovať. Kymriah sa napr. nemá premývať (odstrediť a opäť suspendovať v novom médiu) pred podaním infúzie.

Pred rozmrazením sa majú na infúznom vaku/infúznych vakoch skontrolovať prípadné trhliny alebo praskliny. Ak infúzny vak vyzerá poškodený alebo netesný, infúzia sa nemá podať a vak sa má zlikvidovať v súlade s národnými smernicami pre zaobchádzanie s biologickým odpadom.

Podávanie

Intravenóznu infúziu Kymriahu má podať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s liečbou pacientov, ktorí sú v stave imunosupresie a pripravený na zvládnutie anafylaxie. Vprípade výskytu syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS) zabezpečte dostupnosť najmenej jednej dávky tocilizumabu pre každého pacienta a vybavenia pre núdzové situácie pred podaním infúzie. Zdravotnícke zariadenie musí mať prístup k ďalším dávkam tocilizumabu v priebehu 8 hodín. Vo výnimočných prípadoch, keď tocilizumab nie je dostupný z dôvodu výpadku, ktorý je uvedený v katalógu nedostupných liekov Európskej liekovej agentúry, uistite sa, že sú pred infúziou dostupné vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu.

Totožnosť pacienta sa má zhodovať s identifikačnými údajmi pacienta na infúznom vaku. Kymriah je určený len na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podať iným pacientom.

Kymriah sa má podať ako intravenózna infúzia cez intravenóznu hadičku neobsahujúcu latex a bez filtra na odstránenie leukocytov, samospádom, rýchlosťou približne 10 až 20 ml za minútu. Má sa podať celý obsah infúzneho vaku/infúznych vakov. Na prestrieknutie hadičky pred infúziou a na jej vypláchnutie po infúzii sa má použiť sterilný injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Keď sa infúziou podá celý objem Kymriahu, infúzny vak sa má prepláchnuť 10 až 30 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) prostrednictvom spätného naplnenia, aby sa zabezpečilo, že pacientovi sa podá čo možno najviac buniek.

Ak je objem podávaného Kymriahu ≤ 20 ml, rýchla intravenózna infúzia môže byť alternatívnou metódou na podávanie.

Opatrenia v prípade náhodného vystavenia sa lieku

V prípade náhodného vystavenia sa lieku sa musia dodržiavať národné požiadavky na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu. Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s Kymriahom, sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.

Opatrenia na likvidáciu lieku

S nepoužitým liekom a všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s Kymriahom (tuhý a kvapalný odpad), sa musí zaobchádzať ako s potenciálne infekčným odpadom a musí sa zlikvidovať ako potenciálne infekčný odpad v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1297/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. august 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. apríl 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 19/11/2024