Mektovi 15 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.PVC/PVDC/Al) 1x84 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Mektovi 15 mg filmom obalené tablety
Mektovi 45 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Mektovi 15 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg binimetinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 133,5 mg monohydrátu laktózy.

Mektovi 45 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 45 mg binimetinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 234,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Mektovi 15 mg filmom obalené tablety
Žlté až tmavožlté, bikonvexné, oválne filmom obalené tablety bez deliacej ryhy s dĺžkou približne 12 mm a šírkou 5 mm, s označením „A” na jednej strane a „15” na opačnej strane tablety.

Mektovi 45 mg filmom obalené tablety
Biele až takmer biele, bikonvexné, oválne filmom obalené tablety bez deliacej ryhy s dĺžkou približne 15 mm a šírkou 6 mm, s označením „45“ na jednej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Melanóm

Binimetinib v kombinácii s enkorafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)

Binimetinib v kombinácii s enkorafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600E génu BRAF.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu binimetinibom v kombinácii s enkorafenibom má začať a dohliadať na ňu lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.

Testovanie na prítomnosť mutácie génu BRAF

Pred začatím užívania binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom sa musí u pacientov potvrdiť mutácia V600E génu BRAF vyhodnotená diagnostickou zdravotníckou pomôckou in vitro (IVD) s označením CE, so zodpovedajúcim účelom určenia. Ak nie je k dispozícii IVD test s označením CE, má sa použiť iný validovaný test.

Účinnosť a bezpečnosť binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom boli stanovené len u pacientov s melanómami vykazujúcimi mutácie V600E a V600K génu BRAF alebo s NSCLC vykazujúcimi mutácie V600E génu BRAF. Binimetinib v kombinácii s enkorafenibom nemajú užívať pacienti s malígnym melanómom s divokým typom génu BRAF alebo s NSCLC s divokým typom génu BRAF.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka binimetinibu je 45 mg (tri 15 mg tablety alebo jedna 45 mg tableta) dvakrát denne v intervale približne 12 hodín, čo zodpovedá celkovej dennej dávke 90 mg.

Úprava dávkovania

Zvládnutie nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie dávky, dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri nižšie tabuľku č. 1 a tabuľku č. 2).

U pacientov užívajúcich 45 mg dávku binimetinibu dvakrát denne sa odporúča znížená dávka binimetinibu 30 mg dvakrát denne. Neodporúča sa zníženie dávky na menej ako 30 mg dvakrát denne. Liečba sa má ukončiť, ak pacient netoleruje perorálnu dávku 30 mg dvakrát denne.

Ak je nežiaduca reakcia, v dôsledku ktorej došlo k zníženiu dávky, pod účinnou kontrolou, môže sa zvážiť opätovné zvýšenie dávky na 45 mg dvakrát denne. Opätovné zvýšenie dávky na 45 mg dvakrát denne sa neodporúča v prípade, ak je dôvodom na zníženie dávky dysfunkcia ľavej komory (left ventricular dysfunction, LVD) alebo akékoľvek toxické účinky 4. stupňa.

Odporúčania na úpravu dávkovania v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené nižšie a v tabuľke č. 1 a tabuľke č. 2.

Ak sa pri liečbe binimetinibom v kombinácii s enkorafenibom objavia toxické účinky súvisiace s liečbou, je potrebné súbežne znížiť dávku oboch liekov, prerušiť alebo ukončiť ich podávanie. Výnimky, pri ktorých je zníženie dávky potrebné len v prípade enkorafenibu (nežiaduce reakcie primárne súvisiace s enkorafenibom), sú: syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (palmar- plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES), uveitída vrátane iritídy a iridocyklitídy a predĺženia intervalu QTc.

Ak sa objaví jeden z týchto toxických účinkov, pozri pokyny pre úpravu dávkovania enkorafenibu v časti 4.2 súhrnu charakteristických vlastností lieku (summary of product characteristics, SPC) s obsahom enkorafenibu.

Ak sa podávanie binimetinibu dočasne preruší, dávka enkorafenibu sa má znížiť na 300 mg jedenkrát denne počas obdobia, kedy je podávanie binimetinibu prerušené (pozri tabuľku č. 1 a tabuľku č. 2), pretože samotný enkorafenib nie je v dávke 450 mg dobre tolerovaný. Ak sa podávanie binimetinibu natrvalo ukončí, podávanie enkorafenibu sa má ukončiť.

Ak sa podávanie enkorafenibu dočasne preruší (pozri časť 4.2 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu), podávanie binimetinibu sa má prerušiť. Ak sa podávanie enkorafenibu trvale ukončí, potom sa má ukončiť podávanie binimetinibu.

Informácie týkajúce sa dávkovania a odporúčaných úprav dávok enkorafenibu, pozri v časti 4.2 SPC lieku s obsahom enkorafenibu.

Tabuľka č. 1: Odporúčané úpravy dávkovania pre binimetinib (užívaný v kombinácii s enkorafenibom) pri vybraných nežiaducich reakciách

^a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov Národného onkologického inštitútu, verzia 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávkovania pre binimetinib (užívaný v kombinácii s enkorafenibom) pri iných nežiaducich reakciách

Dĺžka trvania liečby
Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom alebo kým sa neobjavia neprijateľné toxické účinky.

Vynechanie dávky
Ak dôjde k vynechaniu dávky binimetinibu, pacient nemá užiť vynechanú dávku, ak do užitia ďalšej naplánovanej dávky zostáva menej ako 6 hodín.

Vracanie
Ak dôjde po podaní binimetinibu k vracaniu, pacient nemá užívať dodatočnú dávku, ale má užiť ďalšiu dávku v naplánovanom čase.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Keďže sa enkorafenib u pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) neodporúča, podávanie binimetinibu sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.2 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť binimetinibu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Mektovi je určený na perorálne použitie.
Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Binimetinib sa má podávať v kombinácii s enkorafenibom. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach týkajúcich sa liečby enkorafenibom, pozri v časti 4.4 SPC lieku s obsahom enkorafenibu.

Binimetinib v kombinácii s enkorafenibom u pacientov s progresiou po liečbe inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití kombinácie binimetinibu s enkorafenibom u pacientov, u ktorých došlo k progresii po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BRAF podávanej na liečbu neresekovateľného alebo metastázujúceho melanómu s mutáciou V600 génu BRAF. Tieto údaje preukazujú, že účinnosť kombinácie bude u týchto pacientov nižšia.

Binimetinib v kombinácii s enkorafenibom u pacientov s metastázami v mozgu

K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti kombinácie binimetinibu a enkorafenibu u pacientov s melanómom s mutáciou V600 génu BRAF alebo s NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu (pozri časť 5.1).

Dysfunkcia ľavej komory (LVD)

Pri užívaní binimetinibu sa môže objaviť dysfunkcia ľavej komory definovaná ako symptomatické alebo asymptomatické zníženie ejekčnej frakcie.

Odporúča sa, aby sa ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF) posúdila pomocou echokardiogramu alebo rádionuklidovej ventrikulografie (multi-gated acquisition scan, MUGA scan) pred začatím podávania binimetinibu, 1 mesiac po začatí podávania a následne v priebehu liečby približne v 3-mesačných intervaloch alebo častejšie podľa klinickej indikácie. Výskyt zníženia LVEF sa dá zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom nebola stanovená u pacientov s východiskovou hodnotou LVEF, ktorá je buď nižšia ako 50 % alebo nižšia ako bežná spodná hranica referenčného rozmedzia. Preto sa má binimetinib u týchto pacientov užívať s opatrnosťou a v prípade akejkoľvek symptomatickej dysfunkcie ľavej komory, 3. - 4. stupňa LVEF alebo absolútneho zníženia LVEF z východiskovej hodnoty o ≥ 10 %, sa má podávanie binimetinibu ukončiť a LVEF sa má posúdiť každé 2 týždne, kým sa hodnoty neupravia.

Krvácanie

Pri užívaní binimetinibu sa môže objaviť krvácanie vrátane závažných hemoragických udalostí (pozri časť 4.8). Riziko krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antikoagulancií a antiagregancií.

Výskyt hemoragických udalostí ≥ 3. stupňa sa dá zvládnuť prerušením dávkovania, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 2 v časti 4.2), podľa klinickej indikácie.

Toxické účinky na zrak

Pri podávaní binimetinibu sa môžu objaviť toxické účinky na zrak vrátane RPED a RVO. Uveitída vrátane iridocyklitídy a iritídy bola hlásená u pacientov liečených binimetinibom v kombinácii s enkorafenibom (pozri časť 4.8).

Podávanie binimetinibu sa neodporúča u pacientov s výskytom RVO v anamnéze. Bezpečnosť binimetinibu nebola stanovená u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik RVO vrátane nekontrolovaného glaukómu, očnej hypertenzie, nekontrolovaného diabetes mellitus alebo syndrómu hyperviskozity alebo hyperkoagulability v anamnéze. Preto je potrebná opatrnosť pri užívaní binimetinibu u týchto pacientov.

Pri každej kontrole je potrebné u pacientov zhodnotiť výskyt príznakov novovzniknutých porúch zraku alebo zhoršenie porúch zraku. Ak sa identifikujú novovzniknuté poruchy zraku alebo zhoršenie porúch zraku vrátane zníženého centrálneho videnia, rozmazaného videnia alebo straty zraku, odporúča sa okamžité oftalmologické vyšetrenie.

Výskyt symptomatického RPED sa dá zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2).

Pri výskyte RVO sa má podávanie binimetinibu natrvalo ukončiť (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2).

Ak sa u pacienta počas liečby objaví uveitída, pozri pokyny v časti 4.2 SPC lieku s obsahom enkorafenibu.

Zvýšenie hladiny CK a rabdomyolýza

U pacientov liečených binimetinibom boli pozorované asymptomatické zvýšenia hladiny CK (pozri časť 4.8) a menej často bola hlásená rabdomyolýza. Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s neuromuskulárnymi ochoreniami spojenými so zvýšením hladín CK a rabdomyolýzou.

Hladiny CK a kreatinínu sa majú sledovať každý mesiac počas prvých 6 mesiacov liečby a podľa klinickej indikácie. Pacientom je potrebné odporučiť, aby počas liečby dbali na dostatočný príjem tekutín. V závislosti od závažnosti príznakov, stupňa zvýšenia hladiny CK alebo kreatinínu, môže byť potrebné zníženie dávky, prerušenie liečby alebo trvalé ukončenie liečby binimetinibom (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2).

Hypertenzia

V súvislosti s užívaním binimetinibu sa môže objaviť hypertenzia alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Krvný tlak sa má odmerať na začiatku liečby a kontrolovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má náležitou štandardnou liečbou udržiavať pod kontrolou. V prípade závažnej hypertenzie sa odporúča dočasné prerušenie podávania binimetinibu, pokiaľ sa hypertenziu nepodarí zvládnuť (pozri tabuľku č. 2 v časti 4.2).

Venózna tromboembólia (VTE)

V súvislosti s užívaním binimetinibu sa môže objaviť VTE (pozri časť 4.8). Binimetinib sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikom vzniku VTE alebo s VTE v anamnéze.

Ak sa u pacienta počas liečby objaví VTE alebo pľúcna embólia, dá sa zvládnuť prerušením dávkovania, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2).

Pneumonitída/intersticiálne ochorenie pľúc

V súvislosti s užívaním binimetinibu sa môže objaviť pneumonitída/ILD. Liečba binimetinibom sa má vysadiť u pacientov s podozrením na výskyt pneumonitídy alebo ILD, vrátane pacientov, ktorí majú novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky alebo nálezy, ako je kašeľ, dyspnoe, hypoxia, retikulárny zákal alebo pľúcne infiltráty (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2). Podávanie binimetinibu sa má natrvalo ukončiť u pacientov s diagnostikovonou pneumonitídou alebo ILD súvisiacou s liečbou.

Nové primárne malignity

U pacientov liečených inhibítormi BRAF boli pozorované nové primárne malignity, kožné malignity a malignity v inej ako kožnej oblasti, ktoré sa môžu objaviť pri podávaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom (pozri časť 4.8).

Kožné malignity

U pacientov liečených binimetinibom v kombinácii s enkorafenibom bol pozorovaný výskyt kožných malignít, ako je skvamocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vrátane keratoakantómu.

Dermatologické vyšetrenia sa majú vykonať pred začatím liečby binimetinibom v kombinácii s enkorafenibom, každé 2 mesiace v priebehu liečby a počas obdobia 6 mesiacov po ukončení podávania kombinácie liečiv. Podozrivé kožné lézie sa majú riešiť dermatologickým odstránením a dermatopatologicky vyšetriť. Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite informovali svojich lekárov, ak sa objavia nové kožné lézie. Liečba enkorafenibom a binimetinibom má pokračovať bez akejkoľvek úpravy dávky.

Malignity v inej ako kožnej oblasti

Na základe mechanizmu účinku môže enkorafenib podporovať vznik malignít spojených s aktiváciou RAS prostredníctvom mutácie alebo iných mechanizmov. Pacienti užívajúci binimetinib v kombinácii s enkorafenibom sa majú podrobiť vyšetreniu hlavy a krku, CT vyšetreniu hrudníka/brucha, vyšetreniu v análnej a panvovej oblasti (u žien) a vyšetreniu kompletného krvného obrazu pred začatím, počas a na konci liečby, podľa klinického posúdenia.

Ak sa u pacientov objavia malignity v inej ako kožnej oblasti s pozitívnou mutáciou RAS, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby binimetinibom a enkorafenibom. Starostlivo sa majú zvážiť prínosy a riziká pred podaním binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom pacientom s predchádzajúcim alebo súčasným nádorom spojeným s mutáciou RAS.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Výskyt TLS, ktorý môže byť smrteľný, bol spojený s užívaním binimetinibu spolu s enkorafenibom (pozri časť 4.8). Rizikové faktory pre TLS zahŕňajú vysokú nádorovú záťaž, už existujúcu chronickú renálnu insuficienciu, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní a promptne liečení podľa klinickej indikácie a má sa zvážiť profylaktická hydratácia.

Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene

Pri podávaní binimetinibu sa pozorovali abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene vrátane zvýšených hladín AST a ALT (pozri časť 4.8). Pred začatím podávania binimetinibu a enkorafenibu sa majú skontrolovať hodnoty laboratórnych vyšetrení pečene a majú sa sledovať najmenej každý mesiac počas prvých 6 mesiacov liečby, a následne podľa klinickej indikácie. Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene sa dajú zvládnuť prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku č. 1 v časti 4.2).

Poruchy funkcie pečene

Primárnou cestou eliminácie binimetinibu je prevažne glukuronidácia ako súčasť jeho metabolizmu v pečeni (pozri časť 5.2). Keďže sa enkorafenib u pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) neodporúča, podávanie binimetinibu sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Intolerancia laktózy

Mektovi obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinky iných liečiv na binimetinib

Binimetinib je primárne metabolizovaný glukuronidáciou prostredníctvom enzýmu UGT1A1. Klinický význam liekových interakcií sprostredkovaných UGT1A1 je nepravdepodobný (pozri časť 5.2). Keďže sa neuskutočnila oficiálna klinická štúdia, ktorá by túto skutočnosť overila, induktory (ako je rifampicín a fenobarbital) a inhibítory UGT1A1 (ako je indinavir, atazanavir, sorafenib) sa majú súbežne podávať s opatrnosťou.

Hoci je enkorafenib relatívne silný reverzibilný inhibítor UGT1A1, klinicky sa nepozorovali žiadne rozdiely v expozícii pri súbežnom užívaní binimetinibu s enkorafenibom (pozri časť 5.2).

Induktory enzýmov CYP1A2 (ako je karbamazepín a rifampicín) a induktory transportného P-glykoproteínu (ako je Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) alebo fenytoín) môžu znížiť expozíciu binimetinibu, ktorá môže viesť k zníženiu účinnosti.

Účinky binimetinibu na iné liečivá

Binimetinib je potenciálny induktor CYP1A2 a pri užívaní s citlivými substrátmi (ako je duloxetín alebo teofylín) sa má postupovať s opatrnosťou.

Binimetinib je slabý inhibítor OAT3 a pri užívaní s citlivými substrátmi (ako je pravastatín alebo ciprofloxacín) sa má postupovať s opatrnosťou.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby binimetinibom a minimálne počas 1 mesiaca po podaní poslednej dávky používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní binimetinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Binimetinib sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ak sa binimetinib užíva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania binimetinibu, pacientku je potrebné informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa binimetinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom Mektovi, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch binimetinibu na fertilitu u ľudí.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Binimetinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas klinických štúdií sa u niektorých pacientov liečených binimetinibom hlásili poruchy zraku. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa u nich objavia poruchy zraku alebo akékoľvek iné nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť ich schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Bezpečnosť binimetinibu (45 mg perorálne dvakrát denne) v kombinácii s enkorafenibom (450 mg perorálne jedenkrát denne) sa hodnotila v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti (integrated safety population, ISP) pozostávajúcej z 372 pacientov vrátane pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF a pacientov s pokročilým NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF (ďalej sa uvádza ako ISP Combo 450). V ISP Combo 450 dostávalo 274 pacientov kombináciu liečiv na liečbu neresekovateľného alebo metastázujúceho melanómu s mutáciou V600 génu BRAF (v dvoch štúdiách fázy II (CMEK162X2110 a CLG818X2109) a v jednej štúdii fázy III (1. časť štúdie CMEK162B2301)) a 98 pacientov dostávalo kombináciu liečiv na liečbu pokročilého NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF (v jednej nerandomizovanej štúdii fázy II (ARRAY-818-202)) (pozri časť 5.1).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa vyskytli u pacientov liečených binimetinibom podávaným súbežne s enkorafenibom boli únava, nauzea, hnačka, vracanie, bolesť brucha, myopatia/porucha svalov a artralgia.

Bezpečnosť enkorafenibu (perorálna dávka 300 mg jedenkrát denne) v kombinácii s binimetinibom (perorálna dávka 45 mg dvakrát denne) sa hodnotila u 257 pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (ďalej sa uvádza ako populácia Combo 300) na základe štúdie fázy III (2. časť štúdie CMEK162B2301). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 25 %), ktoré sa objavili u pacientov liečených 300 mg enkorafenibu podávaným s binimetinibom, boli únava, nauzea a hnačka.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA a nasledujúcej konvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov užívajúcich odporúčané dávky binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom (n = 372)

*zložené výrazy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden preferovaný termín
^a zahŕňa keratoakantóm, skvamocelulárny karcinóm a skvamocelulárny karcinóm kože
^b zahŕňa, ale netýka sa len angioedému, precitlivenosti na liečivo, precitlivenosti, hypersenzitívnej vaskulitídy a urtikárie
^c zahŕňa ochorenie faciálneho nervu, faciálnu paralýzu, faciálnu parézu, Bellovu obrnu
^d zahŕňa dysfunkciu ľavej komory, zníženie ejekčnej frakcie, zlyhanie srdca a abnormálne hodnoty ejekčnej frakcie
^e zahŕňa krvácanie na rôznych miestach, ale netýka sa len krvácania do mozgu, intrakraniálneho krvácania, vaginálneho krvácania, silného menštruačného krvácania, intermenštruačného krvácania, hematochézie, hemoptýzy, hemotoraxu, gastrointestinálneho krvácania a hematúrie
^f zahŕňa, ale netýka sa len pľúcnej embólie, hlbokej žilovej trombózy, embólie, tromboflebitídy, povrchovej tromboflebitídy, trombózy, flebitídy, syndrómu hornej dutej žily, trombózy mezenterickej žily a trombózy dutej žily
^g zahŕňa kolitídu, ulceróznu kolitídu, enterokolitídu a proktitídu
^h zahŕňa myalgiu, svalovú slabosť, kŕč svalstva, svalové zranenie, myopatiu a myozitídu
ⁱ zahŕňa, ale netýka sa len zadržiavania tekutín, periférneho edému, lokalizovaného edému, generalizovaného edému a opuchu

Pri užívaní 300 mg dávky enkorafenibu jedenkrát denne v kombinácii so 45 mg binimetinibu dvakrát denne (Combo 300) v 2. časti štúdie CMEK162B2301 bola kategória frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov nižšia v porovnaní so združenou populáciou Combo 450: anémia, periférna neuropatia, krvácanie, hypertenzia, pruritus (časté) a kolitída, zvýšená hladina amylázy a lipázy (menej časté).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kožné malignity

Výskyt cuSCC bol hlásený pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Poruchy zraku

V ISP Combo 450 sa hlásilo RPED u 22,3 % (83/372) pacientov. 1. stupeň RPED (asymptomatický) bol u 15,6 % (58/372) pacientov, 2. stupeň u 5,1 % (19/372) pacientov a 3. stupeň u 1,6 % (6/372) pacientov. Väčšina z týchto udalostí sa hlásila ako retinopatia, odlúčenie sietnice, subretinálna tekutina, makulárny edém a centrálna serózna chorioretinopatia a viedli ku prerušeniu podávania alebo úprave dávky u 3,8 % (14/372) pacientov. Medián času do prvého výskytu RPED (všetkých stupňov) bol 1,4 mesiaca (v rozmedzí 0,0 až 17,5 mesiaca).

Poruchy zraku, vrátane rozmazaného videnia a zníženej ostrosti zraku, sa objavili u 23,1 % (86/372) pacientov. Poruchy zraku boli zvyčajne reverzibilné.

Uveitída sa tiež hlásila pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 sa výskyt RPED pozoroval u 12,5 % (32/257) pacientov, u 0,4 % (1/257) pacientov bol 4. stupňa.

Dysfunkcia ľavej komory

V ISP Combo 450 sa LVD hlásila u 9,4 % (35/372) pacientov. Udalosti 3. stupňa sa objavili u 1,3 % (5/372) pacientov. LVD viedla k ukončeniu liečby u 0,8 % (3/372) pacientov a prerušeniu dávkovania u 6,2 % (23/372) pacientov.

Medián času do prvého výskytu LVD (akýkoľvek stupeň) bol 5,2 mesiaca (v rozmedzí 0,0 až 25,7 mesiaca) u pacientov, ktorí mali hodnotu LVEF pod 50 %. Priemerná hodnota LVEF sa v ISP Combo 450 znížila o 5,3 %, z priemeru 63,3 % na začiatku liečby na 58,0 %. Po znížení dávky alebo prerušení liečby bola LVD zvyčajne reverzibilná.

Krvácanie

V ISP Combo 450 sa pozorovali hemoragické udalosti u 16,7 % (62/372) pacientov. Väčšina z týchto udalostí bola 1. alebo 2. stupňa u 13,2 % (49/372) pacientov a 3,5 % (13/372) malo udalosti ≥ 3. stupňa. U niekoľkých pacientov bolo potrebné prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky (2,4 % alebo 9/372). Hemoragické udalosti viedli k ukončeniu liečby u 0,8 % (3/372) pacientov. Najčastejšími hemoragickými udalosťami boli hematúria u 2,7 % (10/372) pacientov, hematochézia u 2,7 % (10/372) a rektálna hemorágia u 2,2 % (8/372) pacientov. U jedného pacienta sa objavil fatálny prípad krvácania zo žalúdočných vredov s multiorgánovým zlyhaním ako súbežne sa vyskytujúcou príčinou smrti.

Krvácanie do mozgu/intrakraniálne krvácanie sa objavilo u 1,3 % (5/372) pacientov s fatálnymi následkami u 4 pacientov. Všetky udalosti sa objavili pri nových alebo progresívnych metastázach do mozgu.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 sa hemoragické udalosti pozorovali u 6,6 % (17/257) pacientov a 1,6 % (4/257) pacientov malo udalosti 3. - 4. stupňa.

Hypertenzia

Novovzniknuté prípady zvýšeného krvného tlaku alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie bolo hlásené u 11,0 % (41/372) pacientov liečených v ISP Combo 450. Hypertenzia hlásená ako nežiaduci účinok 3. stupňa sa objavila u 5,1 % (19/372) pacientov a zahŕňala hypertenzívnu krízu (0,3 % (1/372). Hypertenzia viedla k prerušeniu dávkovania alebo úprave dávky u 2,2 % (8/372) pacientov. Hypertenzívne nežiaduce účinky si vyžadovali dodatočnú liečbu u 7,5 % (28/372) pacientov.

Venózna tromboembólia (VTE)

V ISP Combo 450 sa VTE objavila u 4,8 % (18/372) pacientov vrátane 1,9 % (7/372) pacientov, u ktorých sa objavila pľúcna embólia. VTE 1. alebo 2. stupňa sa hlásila u 4,0 % (15/372) pacientov a 3. alebo 4. stupňa u 0,8 % (3/372) pacientov. VTE viedla k prerušeniu dávkovania alebo úprave dávky u 1,1 % (4/372) pacientov a k nasadeniu dodatočnej liečby u 4,6 % (17/372) pacientov.

Pankreatitída

Pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom bola hlásená pankreatitída (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Dermatologické reakcie

Pri podávaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom sa môžu vyskytnúť dermatologické reakcie.

Vyrážka

V ISP Combo 450 sa vyskytla vyrážka u 20,4 % (76/372) pacientov. Väčšina udalostí bola mierna, 3. alebo 4. stupeň sa hlásil u 1,1 % (4/372) pacientov. Vyrážka viedla k ukončeniu liečby u 0,8 % (3/372) pacientov a k prerušeniu alebo úprave dávkovania u 2,4 % (9/372) pacientov.

Akneiformná dermatitída

V ISP Combo 450 sa akneiformná dermatitída vyskytla u 4,0 % (15/372) pacientov. Akneiformná dermatitída 1. alebo 2. stupňa sa hlásila u 3,8 % (14/372) pacientov a 3. stupňa u 0,3 % (1/372) pacientov. Žiadna udalosť neviedla k prerušeniu liečby. Úprava dávky sa hlásila u 0,5 % (2/372) pacientov.

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPES)

Pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom bol hlásený PPES (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Fotosenzitivita

V ISP Combo 450 sa fotosenzitivita vyskytla u 4,3 % (16/372) pacientov. Väčšina udalostí bola 1. - 2. stupňa, pričom 3. stupeň sa hlásil u 0,3 % (1/372) pacientov a žiadna udalosť neviedla k ukončeniu liečby. Prerušenie alebo úprava dávkovania sa hlásili u 0,3 % (1/372) pacientov.

Faciálna paréza

Pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom bola hlásená faciálna paréza (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Zvýšenie hladiny CK/rabdomyolýza

V ISP Combo 450 bolo zaznamenané prevažne mierne asymptomatické zvýšenie hladiny CK v krvi u 23,9 % (89/372) pacientov. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol 5,1 % (19/372).

Medián času do prvého výskytu bol 2,8 mesiaca (v rozmedzí 0,5 až 26 mesiacov).

Rabdomyolýza bola hlásená u 0,3 % (1/372) pacientov liečených enkorafenibom v kombinácii s binimetinibom. U tohto pacienta sa rabdomyolýza pozorovala súbežne so symptomatickým zvýšením hladiny CK na 4. stupeň.

Porucha funkcie obličiek

Pri užívaní binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom bolo hlásené zvýšenie krvnej hladiny kreatinínu a zlyhanie obličiek (pozri časť 4.8 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene

Výskyt abnormálnych výsledkov laboratórnych vyšetrení pečene hlásených v ISP Combo 450 je uvedený nižšie:

• Zvýšenie hladín transamináz: 16,4 % (61/372) celkovo, z toho 3. stupeň: 6,5 % (24/372)
• Zvýšenie hladín GGT: 11,3 % (42/372) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 6,7 % (25/372)

Výskyt abnormálnych výsledkov laboratórnych vyšetrení pečene v 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 je uvedený nižšie:

• Zvýšenie hladín transamináz: 13,2 % (34/257) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 5,4 % (14/257)
• Zvýšenie hladín GGT: 14,0 %(36/257) celkovo, z toho 3. - 4. stupeň: 4,7 % (12/257)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

V ISP Combo 450 bola hnačka pozorovaná u 41,7 % (155/372) pacientov a bola 3. - 4. stupňa u 3,8 % (14/372) pacientov. Hnačka viedla k ukončeniu liečby u 0,8 % pacientov a k prerušeniu alebo úprave dávkovania u 8,1 % pacientov.

Zápcha sa vyskytla u 24,7 % (92/372) pacientov a bola 1. alebo 2. stupňa. Bolesť brucha bola hlásená u 28,5 % (106/372) pacientov a u 2,2 % (8/372) pacientov bola 3. stupňa. Nauzea sa vyskytla u 46,0 % (171/372) s 3. stupňom u 3,0 % (11/372) pacientov. Vracanie sa vyskytlo u 31,2 % (116/372) pacientov, pričom 3. stupeň bol zaznamenaný u 1,9 % (7/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola nauzea pozorovaná u 27,2 % (70/257) pacientov a bola 3. stupňa u 1,6 % (4/257) pacientov. Vracanie sa vyskytlo u 15,2 % (39/257) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 0,4 % (1/257) pacientov. Hnačka sa vyskytla u 28,4 % (73/257) pacientov, pričom 3. stupeň sa hlásil u 1,6 % (4/257) pacientov.

Poruchy gastrointestinálneho traktu boli zvládnuté pomocou zvyčajnej štandardnej liečby.

Anémia

V ISP Combo 450 bola anémia hlásená u 23,1 % (86/372) pacientov, pričom 7,0 % (26/372) pacientov malo anémiu 3. alebo 4. stupňa. U žiadneho pacienta nebola liečba ukončená z dôvodu anémie. Prerušenie alebo úprava dávkovania boli potrebné u 3,2 % (12/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola anémia pozorovaná u 9,7 % (25/257) pacientov, pričom 3. – 4. stupeň bol hlásený u 2,7 % (7/257) pacientov.

Bolesť hlavy

V ISP Combo 450 sa bolesť hlavy vyskytla u 18,8 % (70/372) pacientov vrátane výskytu 3. stupňa u 1,1 % (4/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola bolesť hlavy hlásená u 12,1 % (31/257) pacientov a bola 3. stupňa u 0,4 % (1/257) pacientov.

Únava

V ISP Combo 450 sa únava vyskytla u 48,1 % (179/372) pacientov vrátane výskytu 3. alebo 4. stupňa u 4,3 % (16/372) pacientov.

V 2. časti štúdie CMEK162B2301 v skupine Combo 300 bola únava pozorovaná u 33,5 % (86/257) pacientov vrátane výskytu únavy 3. – 4. stupňa u 1,6 % (4/257) pacientov.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov v ISP liečených Combo 450 (n = 372) malo 230 pacientov (61,8 %) < 65 rokov, 107 pacientov (28,8 %) malo 65 - 74 rokov a 35 pacientov (9,4 %) malo > 75 rokov. Medzi staršími (≥ 65) a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti s výnimkou hnačky a pruritu, ktoré sa u starších pacientov hlásili častejšie.

V podskupine pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov častejšie hlásili nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa (62,9 % oproti 47,5 %), nežiaduce reakcie (všetkých stupňov) vyžadujúce úpravu dávky ktoréhokoľvek skúšaného lieku (60 % oproti 48,1 %) alebo vedúce k prerušeniu liečby (25,7 % oproti 7,4 %). Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s vyšším výskytom u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 75 rokov patrili únava, nevoľnosť, hnačka, vracanie a anémia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Najvyššia perorálna dávka binimetinibu, ktorá sa v klinických štúdiách hodnotila ako monoterapia, bola 80 mg podaných dvakrát denne a súvisela s výskytom očných (chorioretinopatia) a kožných toxických účinkov (akneiformná dermatitída).

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, pacientovi sa má v prípade potreby poskytnúť podporná liečba s náležitým sledovaním.

Je pravdepodobné, že hemodialýza bude v liečbe predávkovania binimetinibom neúčinná, pretože binimetinib sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EE03

Mechanizmus účinku

Binimetinib je ATP-nekompetitívny, reverzibilný inhibítor, ktorý blokuje kinázovú aktivitu mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelularárnym signálom (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) a MEK2. V bezbunkovom systéme binimetinib inhibuje MEK1 a MEK2 s hodnotou polovičnej maximálnej inhibičnej koncentrácie (inhibitory concentration, IC50) v rozmedzí 12 – 46 nM. Bielkoviny MEK sú tzv. upstreamové regulátory v dráhe kinázy spojenej s extracelulárnym signálom (extracellular signal-related kinase, ERK), ktorá podporuje proliferáciu buniek. V melanóme alebo iných karcinómoch je táto dráha často aktivovaná prostredníctvom zmutovaných foriem BRAF, ktoré aktivujú MEK. Binimetinib inhibuje aktiváciu MEK prostredníctvom BRAF a inhibuje aktivitu kinázy MEK. Binimetinib inhibuje rast melanómových bunkových línií s mutáciou V600 génu BRAF a preukazuje protinádorovú účinnosť v zvieracích modeloch melanómu s mutáciou V600 génu BRAF.

Kombinácia s enkorafenibom

Binimetinib ako aj enkorafenib (inhibítor BRAF, pozri časť 5.1 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu) inhibujú signálnu dráhu MAPK, čo vedie k zvýšeniu protinádorovej aktivity v porovnaní s liečbou jedným z týchto liekov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neresekovateľný a metastázujúci melanóm s mutáciou V600 génu BRAF

Bezpečnosť a účinnosť binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom sa hodnotili vo fáze III, randomizovanej (1:1:1) aktívne kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdie pozostávajúcej z 2 častí u pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 E alebo K génu BRAF (štúdia CMEK162B2301), na základe detekcie pomocou testu BRAF. Pacienti mali histologicky potvrdený výskyt kožného alebo neznámeho primárneho melanómu, ale pacienti s uveálnym alebo mukozálnym melanómom boli zo štúdie vylúčení. Pacienti mohli absolvovať predchádzajúcu adjuvantnú liečbu a jednu predchádzajúca líniu imunoterapie kvôli neresekovateľnému lokálne pokročilému alebo metastázujúcemu ochoreniu. Predchádzajúca liečba inhibítormi BRAF/MEK nebola povolená.

1. časť štúdie CMEK162B2301

V 1. časti štúdie boli pacienti randomizovaní do skupiny liečenej perorálne dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne a enkorafenibom 450 mg jedenkrát denne (Combo 450, n = 192), do skupiny liečenej dávkou enkorafenibu 300 mg denne (ďalej sa uvádza ako Enco 300, n = 194) alebo do skupiny liečenej dávkou vemurafenibu 960 mg dvakrát denne (ďalej sa uvádza ako Vem, n = 191). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľných toxických účinkov.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia AJCC (American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a alebo IVM1b, oproti IVM1c) a výkonnostného stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 oproti 1) a predchádzajúcej imunoterapie pre neresekovateľné alebo metastázujúce ochorenie (áno oproti nie).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v skupine Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (blinded independent review committee, BIRC). PFS na základe hodnotenia skúšajúcimi (investigator assessment) predstavovalo podpornú analýzu. Doplnkový sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal PFS v skupine Combo 450 v porovnaní s Enco 300. Ďalšie sekundárne porovnania účinnosti medzi Combo 450 a vemurafenibom alebo Enco 300 zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR) a mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR) na základe hodnotenia pomocou BIRC a hodnotenia skúšajúcim.

Medián veku pacientov bol 56 rokov (v rozmedzí 20 - 89), 58 % bolo mužov, 90 % bolo belochov a 72 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0. Väčšina pacientov mala metastázujúce ochorenie (95 %) a stupeň IVM1c (64 %); 27 % pacientov malo zvýšenú východiskovú sérovú hladinu laktátdehydrogenázy (lactate dehydrogenase, LDH) a 45 % pacientov malo aspoň 3 orgány s výskytom nádoru na začiatku a 3,5 % malo metastázy do mozgu. 27 pacientov (5 %) užívalo inhibítory imunitných kontrolných bodov (tzv. checkpoint inhibítory, anti-PD1/PDL1 alebo ipilimumab) ako predchádzajúcu liečbu neresekovateľného alebo metastázujúceho ochorenia (8 pacientov v skupine Combo 450 (4 %); 7 pacientov v skupine s vemurafenibom (4 %); 12 pacientov v skupine Enco 300 (6 %) vrátane 22 pacientov s metastázami (6 pacientov v skupine Combo 450; 5 pacientov v skupine s vemurafenibom; 11 pacientov v skupine Enco 300) a 5 pacientov s podpornou liečbou (2 pacienti v skupine Combo 450; 2 pacienti v skupine s vemurafenibom; 1 pacient v skupine Enco 300).

Medián dĺžky trvania expozície bol 11,7 mesiaca u pacientov liečených Combo 450; 7,1 mesiaca u pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg a 6,2 mesiaca u pacientov liečených vemurafenibom. Medián relatívnej intenzity dávky (relative dose intensity, RDI) pre Combo 450 bol 99,6 % pre binimetinib a 100 % pre enkorafenib a medián RDI bol 86,2 % pre Enco 300 a 94,5 % pre vemurafenib.

1. časť štúdie CMEK162B2301 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov liečených Combo 450 v porovnaní s pacientmi liečenými vemurafenibom. V tabuľke č. 4 je uvedený súhrn PFS a iných výsledkov účinnosti založených na centrálnej revízii údajov zaslepenou nezávislou röntgenologickou komisiou.

Výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi boli konzistentné s výsledkami nezávislej centrálnej revízie. Nestratifikované analýzy podskupín pacientov preukázali odhady v prospech Combo 450 vrátane LDH na začiatku liečby, výkonnostného stavu podľa ECOG a štádia podľa AJCC.

Tabuľka č. 4: 1. časť štúdie CMEK162B2301: Prežívanie bez progresie a potvrdené výsledky celkovej odpovede (nezávislá centrálna revízia)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+Non- CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD platí len pre pacientov bez cieľovej lézie, ktorí nedosiahli CR alebo majú PD); HR = pomer rizika; NE = nevypočitateľný; PFS = prežívanie bez progresie; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie, Vem = vemurafenib.
^a Pomer rizika založený na stratifikovanom Coxovom modeli proporcionálnych rizík
^b p-hodnota na základe log-rank testu (2-stranná)

Kvalita života (quality of life, QoL) (dátum ukončenia zberu údajov: 19. máj 2016)

Na hodnotenie výsledkov hlásených pacientmi (patient-reported outcomes, PRO) so zameraním na zisťovanie kvality života spojenej so zdravím, funkčnosti, príznakov melanómu a nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou sa použil dotazník FACT-M (funkčné hodnotenie pacientov s protinádorovou liečbou melanómu, Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma, dotazník EORTC QLQ-C30 zostavený Európskou organizáciou pre výskum a liečbu rakoviny a dotazník kvality života s päťstupňovým ohodnotením vypracovaný skupinou EuroQoL (EuroQoL-5 Dimension-5 Level examination, EQ-5D-5L). Podľa FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientov liečených Combo 450 k definitívnemu 10 % zhoršeniu významne oneskorene v porovnaní s inými liečbami. Medián času do definitívneho 10 % zhoršenia sa vo výsledku hodnotenia FACT-M nedosiahol v skupine s Combo 450, a v skupine s vemurafenibom bol 22,1 mesiaca (95 % IS 15,2; NE) s HR pre rozdiel 0,46 (95 % IS 0,29; 0,72). Analýza času do definitívneho 10 % zhoršenia v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla podobné výsledky.

Pacienti užívajúci Combo 450 nehlásili žiadnu zmenu alebo hlásili mierne zlepšenie priemernej zmeny od východiskových hodnôt EQ-5D-5L pri všetkých kontrolách, zatiaľ čo pacienti užívajúci vemurafenib alebo enkorafenib hlásili pri všetkých kontrolách pokles (so štatisticky významnými rozdielmi). Hodnotenie zmeny skóre v čase prinieslo rovnaký trend v EORTC QLQ-C30 a FACT-M pri všetkých kontrolách.

2. časť štúdie CMEK162B2301

2. časť štúdie CMEK162B2301 bola navrhnutá na hodnotenie prínosu binimetinibu oproti kombinácii binimetinibu a enkorafenibu.

PFS v skupine liečenej perorálnou dávkou enkorafenibu 300 mg denne užívaného v kombinácii s perorálnou dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne (Combo 300, n = 258) sa porovnávalo s PFS pre skupinu Enco 300 (n = 280, vrátane 194 pacientov z 1. časti a 86 pacientov z 2. časti). Zaradenie do 2. časti začalo po tom, ako boli všetci pacienti z 1. časti randomizovaní.

Finálna analýza účinnosti v štúdii CMEK162B2301, 1. a 2. časti (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)
Finálna analýza účinnosti bola v súlade s výsledkami priebežnej analýzy a preukázala prínos v OS pre Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom (HR 0,67 [95 % IS:0,53; 0,84] s mediánom OS 33,6 mesiaca oproti 16,9 mesiaca). Výsledky PFS a ORR (podľa BIRC) tiež potvrdili numerický prínos v prospech Combo 450, pričom v skupine Combo 450 bol medián PFS o 7,6 mesiaca dlhší v porovnaní so skupinou s vemurafenibom, všetky detaily finálnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke č. 5 a na obrázkoch č. 1 a 2 nižšie.

Finálna analýza 2. časti tiež preukázala numerický rozdiel v OS pre Combo 300 (2. časť) oproti monoterapii Enco 300 (1. + 2. časť) (HR 0,89 [95 % IS: 0,72; 1,09] s mediánom OS 27,1 mesiaca [95 % IS: 21,6 – 33,3] oproti 22,7 mesiaca [95 % IS: 19,3 – 29,3]). Medián PFS ostal dlhší v skupine Combo 300 (2. časť) ako v skupine Enco 300 (1. + 2. časť), s mediánom odhadov PFS 12,9 mesiaca (95 % IS: 10,9; 14,9) v skupine Combo 300 a 9,2 mesiaca (95 % IS: 7,4; 11,1) v skupine Enco 300.

Potvrdená ORR (podľa BIRC) bola 67,8 % (95 % IS: 61,8; 73,5) v skupine Combo 300 (2. časť) a 51,4 % (95 % IS 45,4; 57,4) v skupine Enco 300 (1. + 2. časť). Podobné výsledky sa pozorovali podľa hodnotenia skúšajúcimi.

Tabuľka č. 5: Štúdia CMEK162B2301: Finálne výsledky PFS, OS a potvrdenej ORR (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)

Obrázok č. 1: Štúdia CMEK162B2301: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa BIRC (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)

Obrázok (č.1 a č.2) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 22.

Obrázok č. 2: Štúdia CMEK162B2301: Kaplanova-Meierova krivka OS (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023)

Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc s mutáciou V600E génu BRAF - štúdia ARRAY-818-202 Bezpečnosť a účinnosť binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom sa skúmali v otvorenej, multicentrickej, štúdii bez komparátora fázy II (štúdia ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mať histologicky potvrdený metastázujúci NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF, výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a merateľné ochorenie. Pacienti dostali 0 alebo 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. Predchádzajúce použitie inhibítorov BRAF alebo inhibítorov MEK bolo zakázané.

Pacienti boli zaradení na základe stanovenia mutácie V600E génu BRAF v nádorovom tkanive alebo krvi (napr. genetické testovanie ctDNA) testom v miestnom laboratóriu. Centrálne potvrdenie stavu mutácie V600E génu BRAF (t. j. ktoréhokoľvek krátkeho variantu V600E s účinkom na proteíny) sa urobilo na archívnej alebo čerstvej vzorke nádorového tkaniva odobratej pri zaradení do štúdie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkanivo).

Analytická citlivosť sa hodnotila v štúdii limitu detekcie (Limit of Detection, LoD) pre F1CDx použitím testu miery úspešnosti (tzv. hit rate) (definovaná ako najnižšia úroveň detekcie ≥ 95 %) vyhodnotením frekvencie variantných alel (variant allele frequency, VAF) pre krátke varianty. Pri F1CDx bol medián LoD pre substitúciu stanovený na 3,2 % VAF.

Celkovo bolo zaradených 98 pacientov, ktorí boli liečení binimetinibom 45 mg perorálne dvakrát denne a enkorafenibom 450 mg perorálne jedenkrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR) podľa RECIST v1.1 a vyhodnotená nezávislým rádiologickým posúdením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali dĺžku trvania odpovede (DoR), mieru kontroly ochorenia (DCR), PFS a OS. Výsledky primárnej analýzy 18,2 mesiacov liečby doteraz neliečených pacientov a 12,8 mesiacov predtým liečených pacientov sú uvedené nižšie.

Z 98 pacientov zaradených do tejto štúdie bolo 59 (60,2 %) pacientov doteraz neliečených. Medián veku pacientov bol 70 rokov (47 – 86), 53 % boli ženy, 88 % bolo bielej pleti a 30 % pacientov nikdy nefajčilo. 74 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 1 (východiskový výkonnostný stav 1 malo v populácii doteraz neliečených pacientov 67,8 % a v populácii predtým liečených pacientov 82,1 %). Všetci pacienti mali metastázujúce ochorenie, z toho 8 % malo na začiatku liečby metastázy v mozgu a 97 % malo adenokarcinóm.

V čase primárnej analýzy bol medián trvania expozície 15,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,4 mesiacov u predtým liečených pacientov. V celkovej populácii bol medián relatívnej intenzity dávky (RDI) 95,4 % pre binimetinib a 99,2 % pre enkorafenib.

V čase primárnej analýzy bol primárny koncový ukazovateľ ORR hodnotený IRR v populácii doteraz neliečených pacientov 74,6 % (95 % IS: 61,6; 85,0), vrátane 9 (15,3 %) s CR a 35 (59,3 %) s PR.

ORR podľa IRR v predtým liečenej populácii bola 46,2 % (95 % IS: 30,1; 62,8), vrátane 4 (10,3 %) s CR a 14 (35,9 %) s PR.

Výsledky aktualizované po dodatočnom 10-mesačnom sledovaní (medián trvania expozície 16,3 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,5 mesiacov u predtým liečených pacientov) sú uvedené v tabuľke č. 6.

Tabuľka č. 6: Štúdia ARRAY-818-302: Výsledky účinnosti

* Výsledky z analýzy citlivosti, v ktorej sa ako udalosť okrem progresie a úmrtia berie do úvahy aj nová protinádorová liečba, sú 23,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov (14,8; NE) a 12,0 mesiacov (6,3; NE) u predtým liečených pacientov.
n = počet pacientov; ORR = miera objektívnej odpovede; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď; DoR = dĺžka trvania odpovede, IRR = nezávislé rádiologické posúdenie, NE = nevypočitateľný

Elektrofyziológia srdca

V združenej analýze štúdie bezpečnosti bol výskyt nového predĺženia intervalu QTcF > 500 msek u 1,1 % (4/363) pacientov s melanómom v ISP Combo 450 (n = 372) a u 2,5 % (5/203) pacientov s melanómom v skupine so samotným enkorafenibom. Predĺženie intervalu QTcF > 60 msek v porovnaní s hodnotami pred liečbou sa pozorovalo u 6,0 % (22/364) pacientov v ISP Combo 450 a u 3,4 % (7/204) v skupine so samotným enkorafenibom (pozri časť 5.1 v SPC lieku s obsahom enkorafenibu).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s binimetinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe melanómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s binimetinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe karcinómu pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika binimetinibu sa skúmala u zdravých jedincov a pacientov so solídnymi nádormi. Po opakovanom podávaní dávok dvakrát denne súbežne s enkorafenibom sa podmienky rovnovážneho stavu pre binimetinib dosiahli do 15 dní bez významnej kumulácie. Podľa odhadov populačného farmakokinetického (FK) modelu u pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 génu BRAF bola priemerná hodnota (CV %) C_max 654 ng/ml (34,7 %) a priemerná hodnota AUC 2,35 ug.h/ml (28,0 %) v kombinácii s enkorafenibom. Preukázalo sa, že farmakokinetika binimetinibu je približne lineárna s dávkou.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa binimetinib rýchlo absorbuje s mediánom Tmax 1,5 hodiny. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 45 mg [¹⁴C] binimetinibu zdravým jedincom sa absorbovalo minimálne 50 % dávky binimetinibu. Podanie jednorazovej dávky 45 mg binimetinibu s jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií znižovalo maximálnu koncentráciu (Cmax) binimetinibu o 17 %, pričom hodnota plochy pod krivkou závislosti koncentrácie-času (AUC) zostala nezmenená. Štúdia liekových interakcií u zdravých jedincov preukázala, že rozsah expozície binimetinibu sa nezmenil v prítomnosti liečiva, ktorý ovplyvňuje pH v žalúdku (rabeprazol).

Distribúcia

Väzba binimetinibu na ľudské plazmatické bielkoviny bola 97,2 % in vitro. Binimetinib sa vo väčšej miere distribuuje v plazme ako v krvi. Pomer krvných buniek ku krvnej plazme u ľudí je 0,718. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 45 mg [¹⁴C] binimetinibu u zdravých jedincov bol zdanlivý distribučný objem (Vz/F) binimetinibu 374 l.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 45 mg [¹⁴C] binimetinibu zdravým jedincom sa zistilo, že medzi hlavné cesty biotransformácie binimetinibu u ľudí patrí glukuronidácia, N-dealkylácia, hydrolýza amidov a odstránenie etylénglykolu z bočného reťazca. Odhaduje sa, že maximálny podiel glukuronidácie na klírense binimetinibu je 61,2 %. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 45 mg [¹⁴C] binimetinibu zdravým jedincom sa približne 60 % cirkulujúcej rádioaktivity AUC v plazme pripisuje binimetinibu. Enzýmy CYP1A2 a CYP2C19 katalyzujú in vitro tvorbu aktívneho metabolitu, ktorý predstavuje menej ako 20 % klinickej expozície binimetinibu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 45 mg [¹⁴C] binimetinibu zdravých jedincom bola priemerná hodnota rádioaktivity, ktorá sa eliminovala stolicou 62,3 %, kým 31,4 % sa eliminovalo močom. V moči sa 6,5 % rádioaktivity vylučovalo vo forme binimetinibu. Priemerný (CV %) zdanlivý klírens (CL/F) binimetinibu bol 28,2 l/h (17,5 %). Medián (rozsah) terminálneho polčasu (T1/2) binimetinibu bol 8,66 h (8,10 až 13,6 h).

Liekové interakcie

Účinok induktorov alebo inhibítorov enzýmu UGT1A1 na binimetinib

Binimetinib sa primárne metabolizuje glukuronidáciou prostredníctvom enzýmu UGT1A1.

V subanalýze klinického skúšania sa však nepozoroval žiadny zjavný vzťah medzi expozíciou binimetinibu a stavom mutácie UGT1A1. Navyše simulácie na skúmanie účinku atazanaviru v dávke 400 mg (inhibítor UGT1A1) na expozíciu 45 mg binimetinibu predpovedajú podobnú hodnotu Cmax binimetinibu bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť atazanaviru. Preto je možný rozsah liekových interakcií sprostredkovaných enzýmom UGT1A1 minimálny a pravdepodobne bez klinického významu. Keďže sa neuskutočnila oficiálna klinická štúdia, ktorá by túto skutočnosť overila, induktory alebo inhibítory UGT1A1 sa majú užívať s opatrnosťou.

Účinok enzýmov CYP na binimetinib

Enzýmy CYP1A2 a CYP2C19 katalyzujú in vitro vznik aktívneho metabolitu AR00426032 (M3) pomocou oxidatívnej N-demetylácie.

Účinok binimetinibu na substráty CYP

Binimetinib je slabý reverzibilný inhibítor enzýmov CYP1A2 a CYP2C9.

Účinok transportných bielkovín na binimetinib

Pokusy in vitro preukázali, že binimetinib je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistentného na rakovinu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). Je nepravdepodobné, že inhibícia P-gp alebo BRPC spôsobí klinicky dôležité zvýšenie koncentrácií binimetinibu, nakoľko binimetinib prejavuje stredne vysokú až vysokú pasívnu permeabilitu.

Účinok binimetinibu na transportné bielkoviny

Binimetinib je slabý inhibítor OAT3. Neočakávajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie spôsobené binimetinibom na iné transportné bielkoviny.

Binimetinib sa metabolizuje prostredníctvom enzýmov UGT a CYP1A2 a je substrátom P-glykoproteínu. Špecifické induktory týchto enzýmov sa neskúmali, ale môžu viesť k zníženiu účinnosti.

Osobitné populácie

Vek, telesná hmotnosť
Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že účinok veku a telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu binimetinibu nie je klinicky významný.

Pohlavie
Na základe populačných farmakokinetických (FK) analýz sa zistilo, že FK binimetinibu bolo podobné u mužov a žien.

Rasa 
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na zhodnotenie potenciálnych rozdielov v expozícii binimetinibu podľa rasy alebo etnickej príslušnosti.

Porucha funkcie pečene
Nakoľko sa binimetinib primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou, pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môžu mať zvýšenú expozíciu. Výsledky špecializovanej klinickej štúdie so samotným binimetinibom naznačujú, že expozícia je podobná u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a jedincov s normálnou funkciou pečene.
U pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) a závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa pozoroval dvojnásobný nárast v celkovej expozícii binimetinibu (AUC) (pozri časť 4.2). Pokiaľ ide o expozíciu neviazanému binimetinibu, bude tento nárast u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene až trojnásobný (pozri časť 4.2).

Gilbertov syndróm
Binimetinib sa nehodnotil u pacientov s Gilbertovým syndrómom. Hlavnou cestou transformácie binimetinibu v pečeni je glukuronidácia, preto má o začatí liečby rozhodnúť ošetrujúci lekár pri zvážení prínosu a rizika individuálneho pacienta.

Porucha funkcie obličiek
Binimetinib podlieha eliminácii obličkami len minimálne. Výsledky špecializovanej klinickej štúdie preukázali, že pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) mali 29 % nárast expozície (AUCinf), 21 % nárast v hodnote Cmax a 22 % zníženie hodnoty CL/F v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami. Tieto rozdiely boli v rozmedzí variability pozorovanej u týchto parametrov v oboch skupinách tejto štúdie (25 % - 49 %) a variability, ktorá sa pozorovala u pacientov v predchádzajúcich klinických štúdiách. Preto je nepravdepodobné, že sú tieto rozdiely klinicky významné.

Účinky poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku binimetinibu v kombinácii s enkorafenibom sa klinicky neskúmali.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Opakované podávanie perorálnych dávok binimetinibu potkanom počas 6 mesiacov sa spájalo s mineralizáciou mäkkých tkanív, léziami žalúdočnej sliznice a reverzibilnými minimálnymi až mierne závažnými klinickými patologickými zmenami pri expozícii zodpovedajúcej 7- až 12,5-násobku terapeutickej dávky u ľudí. V štúdii podráždenia žalúdka u potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt povrchových lézií mukózy a krvácavé vredy. U opice druhu makak dlhochvostý sa perorálne podávanie binimetinibu spájalo s gastrointestinálnou intoleranciou, stredne závažnými klinickými patologickými zmenami, hypercelularitou kostnej drene a mikroskopickými nálezmi zápalu gastrointestinálneho traktu, ktoré boli reverzibilné po podaní najnižších dávok pod hladinou expozície terapeutickým dávkam u ľudí.

Karcinogénny potenciál binimetinibu sa nehodnotil. Obvyklé štúdie genotoxicity s binimetinibom boli negatívne.

U potkanov a králikov sa hodnotili účinky binimetinibu na embryofetálny vývoj. U potkanov sa zaznamenali nižšie gestačné prírastky hmotnosti a hmotnosti plodu a znížený počet osifikovaných sternebrae plodu. Pri podávaní dávok 14-násobne vyšších ako expozícia po podaní terapeutických dávok u ľudí sa nezaznamenali žiadne účinky.

U králikov sa zaznamenala mortalita, fyzické prejavy toxicity u matky, nižšia gestačná hmotnosť a potrat. Počet životaschopných plodov a hmotnosť plodu sa znížili a postimplantačné straty a resorpcie sa zvýšili. Pri podávaní najvyšších dávok sa pozoroval zvýšený výskyt fetálneho defektu komorového septa a zmena pľúcneho kmeňa. Pri podávaní dávok 3-násobne vyšších ako expozícia po podaní terapeutických dávok u ľudí sa nezaznamenali žiadne účinky.

Štúdie fertility s binimetinibom sa neuskutočnili. V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa neobjavili pri vyšetrení reprodukčných orgánov potkanov a opíc žiadne pochybnosti s ohľadom na patologický vplyv na fertilitu.

Binimetinib má in vitro fototoxický potenciál.

Minimálne riziko fotosenzibilizácie sa preukázalo in vivo pri podávaní perorálnej dávky zabezpečujúcej 3,8-násobný nárast expozície oproti tomu, ktorý sa dosiahol u ľudí po podaní odporúčanej dávky. Tieto údaje naznačujú minimálne riziko fototoxicity u pacientov, ktorým sa binimetinib podáva v terapeutických dávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza (E460i)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
stearát horečnatý (E470b)

Filmotvorný obal

Mektovi 15 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol (E1203)
makrogol 3350 (E1521)
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E533b)
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)

Mektovi 45 mg filmom obalené tablety

polyvinylalkohol (E1203)
makrogol 4000 (E1521)
uhličitan vápenatý (E170)
mastenec (E533b)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Mektovi 15 mg filmom obalené tablety
PVC/PVDC/Alu blister obsahujúci 12 tabliet. Každé balenie obsahuje 84 alebo 168 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Mektovi 45 mg filmom obalené tablety
PVC/PVDC/Alu blister obsahujúci 14 tabliet. Každé balenie obsahuje 28 alebo 56 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/18/1315/001 84 filmom obalených tabliet
EU/1/18/1315/002 168 filmom obalených tabliet
EU/1/18/1315/003 28 filmom obalených tabliet
EU/1/18/1315/004 56 filmom obalených tabliet

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. septembra 2018
Dátum posledného predlženia registrácie: 23. júna 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/12/2024