MEPACT 4 mg plv cdf 1x4 mg + 1 filter (liek.inj.skl.+filter), 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

MEPACT 4 mg prášok na koncentrát na infúznu disperziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 4 mg mifamurtidu*.
Po rekonštitúcii obsahuje každý ml suspenzie v injekčnej liekovke 0,08 mg mifamurtidu.

*plne syntetický analóg zložky bunkovej steny Mycobacterium sp.

Pre úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúznu disperziu.

Biely až sivobiely homogénny koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

MEPACT je indikovaný u detí, dospievajúcich a mladých dospelých na liečbu resekovateľného nemetastatického osteosarkómu vysokého stupňa po úplnej makroskopickej chirurgickej resekcii.

Používa sa v kombinácii s pooperačnou chemoterapiou využívajúcou viaceré lieky. Bezpečnosť a účinnosť sa hodnotili v štúdiách pacientov vo veku od 2 do 30 rokov pri počiatočnej diagnóze (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu mifamurtidom majú začať a riadiť odborní lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou osteosarkómu.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka mifamurtidu pre všetkých pacientov je 2 mg/m² plochy povrchu tela. Podávať sa má vo forme adjuvantnej terapie nasledujúcej po resekcii: dvakrát týždenne s odstupom najmenej 3 dní počas 12 týždňov, po ktorých nasleduje liečba jedenkrát týždenne počas ďalších 24 týždňov v celkovom množstve 48 infúzií v priebehu 36 týždňov.

Osobitné skupiny pacientov

Dospelí > 30 rokov

Ani jeden z pacientov liečených v rámci štúdií týkajúcich sa osteosarkómu nemal 65 rokov alebo viac a do randomizovanej štúdie fázy III boli zapojení iba pacienti do 30 rokov. Preto neexistujú dostatočné údaje na odporúčanie použitia MEPACTU u pacientov vo veku nad 30 rokov.

Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene

Neexistujú klinicky významné účinky mierne až stredne ťažkého poškodenia obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min) alebo pečene (Childova-Pughova trieda A alebo B) na farmakokinetiku mifamurtidu, a preto u týchto pacientov nie je potrebné dávku upravovať. Avšak, keďže variabilita vo farmakokinetike mifamurtidu je väčšia u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časť 5.2) a údaje o bezpečnosti u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú obmedzené, pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom sa odporúča zvýšená opatrnosť.

Pretože neexistujú žiadne farmakokinetické údaje mifamurtidu u pacientov s ťažkým poškodením obličiek alebo pečene, odporúča sa opatrnosť pri podávaní mifamurtidu týmto pacientom.

Odporúča sa neustále sledovať funkciu obličiek a pečene, ak sa mifamurtid používa po ukončení chemoterapie, až kým sa celá liečba neukončí.

Pediatrická populácia vo veku < 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť mifamurtidu u detí vo veku od 0 do 2 rokov neboli stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

MEPACT sa podáva intravenóznou infúziou, ktorá trvá jednu hodinu.

MEPACT sa nesmie podať ako bolusová injekcia.

Ďalšie pokyny na rekonštitúciu, prefiltrovanie pomocou priloženého filtra a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné používanie s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie s vysokými dávkami nesteroidných antiflogistík (NSAID, inhibítory cyklooxygenázy) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ťažkosti s dýchaním

U pacientov s astmou alebo inou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v anamnéze sa má zvážiť profylaktické podanie bronchodilatancií. U dvoch pacientov s už predtým existujúcou astmou sa v súvislosti s liečbou vyvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním (pozri časť 4.8). Ak sa objaví závažná respiračná reakcia, podávanie mifamurtidu sa musí prerušiť a musí sa začať s vhodnou liečbou.

Neutropénia

Podávanie mifamurtidu sa často spájalo s prechodnou neutropéniou, obvykle pri užívaní spolu s chemoterapiou. Epizódy neutropenickej horúčky sa musia sledovať a vhodne liečiť. Mifamurtid možno podávať počas obdobia neutropénie, ale následná horúčka pripisovaná liečbe musí byť prísne sledovaná. Horúčka alebo zimnica pretrvávajúca dlhšie ako 8 hodín po podaní mifamurtidu sa musí zhodnotiť kvôli možnej sepse.

Zápalová odpoveď

Spájanie mifamurtidu s hlavnými príznakmi zápalovej odpovede, vrátane perikarditídy a pleuritídy, nebolo obvyklé. Mifamurtid sa musí používať opatrne u pacientov s autoimunitnými, zápalovými ochoreniami alebo inými kolagénovými ochoreniami v anamnéze. Počas podávania mifamurtidu musia byť u pacientov sledované nezvyčajné príznaky alebo prejavy, ako je artritída alebo synovitída, náznaky nekontrolovaných zápalových reakcií.

Kardiovaskulárne poruchy

Pacienti s anamnézou venóznej trombózy, vaskulitídy alebo nestabilných kardiovaskulárnych porúch musia byť počas podávania mifamurtidu prísne sledovaní. Ak prejavy pretrvávajú a zhoršujú sa, podávanie sa musí oddialiť alebo prerušiť. U zvierat sa pozorovalo krvácanie pri veľmi vysokých dávkach. Toto sa neočakáva pri odporúčanej dávke, no odporúča sa sledovať parametre zrážania krvi po prvej dávke a opätovne po niekoľkých dávkach.

Alergické reakcie

S liečbou mifamurtidu sa spájajú občasné alergické reakcie zahŕňajúce vyrážky, dýchavičnosť a hypertenziu 4. stupňa (pozri časť 4.8). Môže byť ťažké odlíšiť alergické reakcie od prehnaných zápalových odpovedí, pacienti však musia byť sledovaní, pokiaľ ide o príznaky alergických reakcií.

Gastrointestinálna toxicita

Nauzea, vracanie a nechutenstvo sú veľmi časté nežiaduce reakcie na mifamurtid (pozri časť 4.8). Gastrointestinálna toxicita sa môže zhoršovať, ak sa mifamurtid používal v kombinácii s vysokými dávkami viaczložkovej chemoterapie a bola spojená so zvýšeným podávaním parenterálnej výživy.

MEPACT obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednotke dávkovania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Uskutočnili sa obmedzené štúdie týkajúce sa interakcie mifamurtidu s chemoterapiou. Hoci tieto štúdie nepriniesli konečné dôkazy, neexistuje dôkaz o interakcii mifamurtidu s protinádorovými účinkami chemoterapie a naopak.

Odporúča sa oddeliť časy podávania mifamurtidu a doxorubicínu alebo iných lipofilných liekov, ak sa používajú v rovnakom chemoterapeutickom režime.

Používanie mifamurtidu súčasne s cyklosporínom alebo inými inhibítormi kalcineurínu je kontraindikované z dôvodu ich predpokladaného účinku na makrofágy v slezine a na aktivitu mononukleárnych fagocytov (pozri časť 4.3).

Taktiež sa in vitro dokázalo, že vysoké dávky NSAID (inhibítorov cyklooxygenázy) môžu blokovať aktivujúci účinok lipozomálneho mifamurtidu na makrofágy. Z tohto dôvodu je používanie vysokých dávok NSAID kontraindikované (pozri časť 4.3).

Počas liečby mifamurtidom sa musí pacient vyhnúť chronickému alebo pravidelnému užívaniu kortikosteroidov, pretože mifamurtid účinkuje prostredníctvom stimulácie imunitného systému.

Interakčné štúdie in vitro ukázali, že lipozomálny a nelipozomálny mifamurtid neinhibuje metabolickú aktivitu cytochrómu P450 v nahromadených pečeňových mikrozómoch u ľudí. Lipozomálny a nelipozomálny mifamurtid neindukuje metabolickú aktivitu alebo transkripciu cytochrómu P450 v primárnych kultúrach čerstvo izolovaných ľudských hepatocytov. Preto sa neočakáva interakcia mifamurtidu s metabolizmom látok, ktoré sú substrátmi pečeňového cytochrómu P450.

Vo veľkej kontrolovanej randomizovanej štúdii sa pri užívaní mifamurtidu v odporúčanej dávke a podľa odporúčaného časového harmonogramu s inými liekmi so známou renálnou (cisplatina, ifosfamid) alebo hepatálnou (vysoké dávky metotrexátu, ifosfamid) toxicitou nezhoršila táto toxicita a preto nebolo potrebné upraviť dávku mifamurtidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne údaje o používaní mifamurtidu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné, pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Mifamurtid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa mifamurtid vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie mifamurtidu do mlieka u zvierat sa neskúmalo. Rozhodnutie o pokračovaní/prerušení dojčenia alebo o pokračovaní/prerušení liečby sa má prijať so zohľadnením prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby mifamurtidom pre ženu.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku mifamurtidu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

MEPACT má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závraty, vertigo, únava a rozmazané videnie boli veľmi častými alebo častými nežiaducimi účinkami pri liečbe mifamurtidom.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Mifamurtid bol študovaný ako monoterapia u 248 pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia počas rannej fázy jednoramennej klinickej štúdie fázy I a II. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú zimnica, horúčka, únava, nevoľnosť, tachykardia.a bolesti hlavy. Umnohých z veľmi často pozorovaných nežiaducich reakcií, ktoré sa uvádzajú v nasledujúcej súhrnnej tabuľke, sa predpokladá ich súvislosť s mechanizmom účinku mifamurtidu (pozri tabuľku 1). Väčšina týchto účinkov bola hlásená ako miernych alebo stredne závažných.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy krvi a lymfatického systému

Anémia bola veľmi často pozorovaná pri užívaní mifamurtidu súčasne s chemoterapeutikami.

V randomizovanej kontrolovanej skúške bola incidencia myeloidných nádorov (akútna myeloidná leukémia/myelodysplastický syndróm) rovnaká u pacientov užívajúcich mifamurtid spolu s chemoterapiou, ako u pacientov podstupujúcich len chemoterapiu (približne 2,5 %).

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi často bola pozorovaná anorexia (21 %) počas skúšok fázy I a II s mifamurtidom.

Poruchy nervového systému

V súlade s inými všeobecnými prejavmi, veľmi častými poruchami nervového systému boli bolesti hlavy (50 %) a závraty (17 %). U jedného pacienta vo fáze III klinickej štúdie chemoterapie s mifamurtidom boli zaznamenané 2 epizódy 4. stupňa. Druhá epizóda vyvolala rozsiahly záchvat grand mal v priebehu niekoľkých dní. Liečba mifamurtidom pokračovala po zvyšok štúdie bez obnovenia záchvatu.

Poruchy ucha a labyrintu

Hoci stratu sluchu možno pripísať ototoxickému účinku chemoterapie, napr. cisplatiny, nie je jasné, či MEPACT v spojení s viaczložkovou chemoterapiou môže zvýšiť možnosť straty sluchu.

Vyššie percento objektívnej a subjektívnej straty sluchu sa pozorovalo celkovo u pacientov, ktorí dostávali MEPACT a podstupovali chemoterapiu (12 %, resp. 7 %), v štúdii fázy III (pozri časť 5.1, kde sa nachádza opis štúdie) v porovnaní s pacientami, ktorí podstupovali iba chemoterapiu (7 % a 1 %). Všetci pacienti dostali celkovú dávku cisplatiny 480 mg/m², ako súčasť ich indukčného (neoadjuvantného) a/alebo udržiavacieho (adjuvantného) režimu chemoterapie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Mierna až stredne závažná tachykardia (50 %), hypertenzia (26 %) a hypotenzia (29 %) boli veľmi často pozorované v rámci nekontrolovaných štúdií s mifamurtidom. V raných štúdiách bol hlásený jeden závažný prípad subakútnej trombózy, ale žiadne závažné kardiálne príhody neboli spojené S liekom mifamurtidu vo veľkej randomizovanej kontrolovanej štúdii (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy

Respiračné poruchy zahŕňajúce dyspnoe (21 %), kašeľ (18 %) a tachypnoe (13 %) boli pozorované veľmi často a u 2 pacientov s už existujúcou astmou sa rozvinuli mierne až stredne závažné ťažkosti s dýchaním v súvislosti s liečbou mifamurtidom v štúdii fázy II.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Gastrointestinálne poruchy boli často spojené s podávaním mifamurtidu a zahŕňali nauzeu (57 %) a vracanie (44 %) u približne polovice pacientov, zápchu (17 %), hnačku (13 %) a bolesti brucha (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V nekontrolovaných štúdiách sa hyperhidróza (11 %) veľmi často vyskytovala u pacientov, ktorí dostávali mifamurtid.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť nízkej intenzity bola veľmi častá u pacientov užívajúcich mifamurtid a zahŕňala myalgiu (31 %), bolesť chrbta (15 %), bolesť končatín (12 %) a artralgiu (10 %).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Väčšina pacientov pociťuje zimnicu (89 %), horúčku (85 %) a únavu (53 %). Tieto sú zvyčajne mierne až stredne závažné, v podstate prechodné a obvykle odpovedajú na paliatívnu liečbu (napr. paracetamol na horúčku). Ostatné celkové prejavy, ktoré boli zvyčajne mierne až stredne závažné a vyskytujúce sa veľmi často, zahŕňali hypotermiu (23 %), malátnosť (13 %), bolesť (15 %), asténiu (13 %) a bolesť na hrudníku (11 %). Edém, diskomfort v hrudníku, reakcie v mieste podania infúzie alebo v oblasti katétra a pocit chladu boli pozorované u týchto pacientov menej často, väčšinou pri nádorovom ochorení v pokročilom štádiu.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

U pacienta s osteosarkómom vo fáze II štúdie, ktorý mal vysokú hladinu kreatinínu bola v súvislosti s užívaním mifamurtidu zvýšená hladina močoviny a kreatinínu v krvi.

Poruchy imunitného systému

Vo fáze I štúdie bola zaznamenaná správa o výskyte ťažkej alergickej reakcie po aplikácii prvej infúzie mifamurtidu v dávke 6 mg/m². U pacienta sa vyskytol tras, zimnica, horúčka, nevoľnosť, vracanie, neovládateľný kašeľ, dýchavičnosť, cyanotické pery, závraty, slabosť, hypotenzia, tachykardia, hypertenzia a hypotermia, čo viedlo k prerušeniu liečby. V štúdii fázy II sa jedenkrát hlásila aj alergická reakcia 4. stupňa (hypertenzia) vyžadujúca hospitalizáciu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka v štúdiách fázy I bola 4 - 6 mg/m² s vysokou variabilitou nežiaducich reakcií. Príznaky a prejavy, ktoré sa spájali s vyššími dávkami a/alebo limitovali dávku, neohrozovali život a zahŕňali horúčku, zimnicu, únavu, nauzeu, vracanie, bolesť hlavy a hypo- alebo hypertenziu.

U zdravého dospelého dobrovoľníka, ktorý omylom dostal jednu dávku 6,96 mg mifamurtidu sa zaznamenala reverzibilná udalosť ortostatickej hypotenzie súvisiaca s liečbou.

V prípade predávkovania sa odporúča nasadenie vhodnej podpornej liečby. Podporné opatrenia musia vychádzať z inštitucionálnych usmernení a pozorovaných klinických prejavov. Príklady zahŕňajú paracetamol na horúčku, zimnicu a bolesť hlavy a antiemetiká (iné ako steroidy) na nauzeu a vracanie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, Iné imunostimulanciá, ATC kód: L03AX15

Mechanizmus účinku

Mifamurtid (muramyltripeptid-fosfatidyletanolamín, MTP-PE) je plne syntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), najmenšej prirodzene sa vyskytujúcej imúnnej stimulačnej zložky bunkových stien baktérie Mycobacterium sp. Má podobné imunostimulačné účinky ako prírodný MDP. MEPACT je lipozomálna zmes navrhnutá špeciálne so zameraním sa na makrofágy in vivo po podaní intravenóznou infúziou.

MTP-PE je špecifickým ligandom NOD2, receptora, ktorý sa primárne nachádza na monocytoch, dendritických bunkách a na makrofágoch. MTP-PE je silný aktivátor monocytov a makrofágov. Aktivácia ľudských makrofágov mifamurtidom sa spája s produkciou cytokínov vrátane tumor nekrotizujúceho faktora (TNF-α), interleukínu-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 a IL-12, a adhezívnych molekúl vrátane antigénu-1 súvisiaceho s funkciou lymfocytov (LFA-1) a intercelulárnej adhezívnej molekuly-1 (ICAM-1). Ľudské monocyty pri liečbe in vitro zabíjali alogénne a autológne nádorové bunky (vrátane melanómu, ovariálneho karcinómu, karcinómu hrubého čreva a obličiek), ale nevykazovali toxicitu pre normálne bunky.

Podávanie mifamurtidu in vivo viedlo k inhibícii rastu nádoru u myšacích a potkaních modeloch v prípade pľúcnej metastázy, rakoviny kože a pečene a fibrosarkómu. Významné zlepšenie prežitia bez choroby sa preukázalo aj pri liečbe osteosarkómu a hemangiosarkómu u psov pri použití mifamurtidu ako adjuvantnej terapie. Presný mechanizmus, ktorým aktivácia monocytov amakrofágov mifamurtidom vedie k protinádorovej aktivite u zvierat a ľudí, nie je doteraz známy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť lipozomálneho mifamurtidu sa posudzovala u viac ako 700 pacientov s rôznymi druhmi a štádiami rakoviny a u 21 zdravých dospelých subjektov (pozri časť 4.8).

V randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zapojených 678 pacientov (vo veku od 1,4 do 30,6 rokov), s novo diagnostikovaným resekovateľným osteosarkómom vysokého stupňa, pridanie adjuvantného mifamurtidu k chemoterapii (buď doxorubicínom alebo cisplatinou a metotrexátom s ifosfamidom alebo bez ifosfamidu) výrazne zvýšilo celkové 6-ročné prežívanie a viedlo k relatívnemu zníženiu rizika úmrtia o 28 % (p = 0,0313, miera nebezpečenstva (HR) = 0,72 [95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,53; 0,97]).

Pediatrická populácia

Na základe výskytu ochorenia sa deti a mladí dospelí skúmali v pivotnom skúšaní. Nie sú však dostupné žiadne špecifické analýzy podskupín týkajúce sa účinnosti pre pacientov vo veku < 18 rokov a ≥ 18 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti mifamurtidu boli stanovené u zdravých dospelých jedincov po podaní 4 mg intravenóznou infúziou a u pediatrických a dospelých pacientov s osteosarkómom po podaní 2 mg/m² intravenóznou infúziou.

Po intravenóznom podaní v prípade 21 zdravých dospelých subjektov bol mifamurtid rýchlo, s polčasom 2,05 ± 0,40 hodín, odstránený zo séra (minúty), čo malo za následok veľmi nízku sérovú koncentráciu celkového (lipozomálneho a voľného) mifamurtidu. Priemerná plocha pod krivkou (AUC) bola 17,0 ± 4,86 h x nM a C_max (maximálna koncentrácia) bola 15,7 ± 3,72 nM.

U 28 pacientov s osteosarkómom vo veku od 6 do 39 rokov sa sérové koncentrácie celkového (lipozomálneho a voľného) mifarmutidu rapídne znižovali s priemerným polčasom 2,04 ± 0,456 hodín. Normalizovaný BSA-klírens a polčas eliminácie boli v danom vekovom rozmedzí podobné a v súlade so stanoveniami u zdravých dospelých jedincov, podporujúc odporúčanú dávku 2 mg/m^2.

V samostatnej štúdii so zapojením 14 pacientov sa krivky závislosti priemernej sérovej koncentrácie od času pre celkový a voľný mifamurtid, ktoré sa hodnotili po prvej infúzii mifamurtidu a po poslednej infúzii o 11 alebo 12 týždňov neskôr, takmer prekrývali a priemerné hodnoty AUC pre voľný mifamurtid po prvej a poslednej infúzii boli podobné. Tieto údaje naznačujú, že počas liečebného obdobia nedochádzalo k hromadeniu celkového ani voľného mifamurtidu.

Po 6 hodinách od injekcie rádioaktívne značených lipozómov s obsahom 1 mg mifamurtidu sa zistila rádioaktivita v pečeni, slezine, nosohltane, štítnej žľaze a v menšom rozsahu v pľúcach. Lipozómy boli fagocytované bunkami retikuloendotelového systému. U 2 zo 4 pacientov s metastázami v pľúcach súvisela rádioaktivita s pľúcnymi metastázami.

Metabolizmus lipozomálneho MTP-PE nebol u ľudí študovaný.

Po injekcii rádioaktívne značených lipozómov obsahujúcej mifarmutid, bol priemerný polčas rádioaktívne značeného materiálu bifázický s fázou α trvajúcou okolo 15 minút a konečným polčasom trvajúcim približne 18 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie obličiek

Farmakokinetika jednej 4 mg dávky mifamurtidu po 1 hodinovej intravenóznej infúzii bola hodnotená u dospelých dobrovoľníkov s miernym (n = 9) alebo stredne ťažkým (n = 8) poškodením obličiek a u zdravých dospelých jedincov porovnateľného veku, pohlavia a hmotnosti s normálnou funkciou obličiek (n = 16). Nebol zaznamenaný žiadny vplyv miernej (50 ml/min ≤ klírens kreatinínu [CLcr] ≤ 80 ml/min) alebo stredne ťažkej (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) obličkovej nedostatočnosti na klírens celkového MTP-PE v porovnaní so zdravými dospelými jedincami s normálnou funkciou obličiek (CLcr > 80 ml/min). Navyše, systémové expozície AUC od nuly do nekonečna (AUC_inf) voľného (nelipozómového) MTP-PE pri miernej alebo stredne ťažkej nedostatočnosti obličiek boli podobné tomu u zdravých dospelých jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Poškodenie pečene

Farmakokinetika jednej 4 mg dávky mifamurtidu po 1 hodinovej intravenóznej infúzii bola hodnotená u dospelých dobrovoľníkov s miernym (Child-Pugh trieda A, n = 9) alebo stredne tažkým (Child-Pugh trieda B, n = 8) poškodením pečene a u zdravých dospelých jedincov porovnateľného veku, pohlavia a hmotnosti s normálnou funkciou pečene (n = 19). Nebol pozorovaný žiadny vplyv mierneho poškodenia pečene na systémové expozície (AUC_inf) celkového MTP-PE. Stredne ťažké poškodenie pečene malo za následok malé zvýšenie AUC_inf celkového MTP-PE, s geometrickým pomerom priemeru najmenších štvorcov (vyjadrené v %) pre stredne ťažké poškodenie pečene v porovnaní s 119 % v skupine s normálnou funkciou pečene (90 % interval spoľahlivosti [IS]: 94,1 % - 151 %). Farmakokinetická variabilita bola vyššia v skupine so stredne ťažkým poškodením pečene (koeficient variácie u systémovej expozície [AUC_inf] bol 50 % oproti < 30 % u ostatných skupín poškodenia pečene).

Priemerné polčasy pri miernom poškodení pečene boli u celkového MTP-PE 2,02 hodín a u voľného MTP-PE 1,99 hodín a boli porovnateľné s údajmi u pacientov s normálnou funkciou pečene (2,15 hodín a 2,26 hod, v danom poradí). Priemerné polčasy celkového MTP-PE pri stredne ťažkom poškodení pečene boli 3,21 hodín a voľného MTP-PE 3,15 hodín. Navyše, geometrický priemer plazmatického AUC_inf voľného (nelipozómového) MTP-PE pri miernom a stredne ťažkom poškodení pečene bol o 47 % vyšší než zodpovedajúce hodnoty porovnateľných skupín s normálnou funkciou pečene. Tieto zmeny neboli považované za klinicky významné, pretože maximálna tolerovaná dávka (4 - 6 mg/m²) mifamurtidu je 2 až 3-násobne vyššia ako odporúčaná dávka (2 mg/m²).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U citlivých druhov (králik a pes) bola najvyššia denná dávka lipozomálneho mifamurtidu, ktorá nespôsobovala nežiaduce účinky, 0,1 mg/kg zodpovedajúca 1,2, resp. 2 mg/m². Hladina mifamurtidu nevyvolávajúca nežiaduce účinky u zvierat zodpovedá približne 2 mg/m² odporúčanej dávky pre ľudí.

Údaje zo 6-mesačnej štúdie u psov s denným podávaním intravenóznych injekcií mifamurtidu v dávke do 0,5 mg/kg (10 mg/m²) poskytujú 8- až 19-násobnú mieru bezpečnosti kumulatívnej expozície pre zreteľnú toxicitu pre plánovanú klinickú dávku u ľudí. Hlavné toxické účinky spojené s týmito vysokými dennými a kumulatívnymi dávkami mifamurtidu boli najmä prehnané farmakologické účinky: horúčka, príznaky výraznej zápalovej odpovede prejavujúce sa ako synovitída, bronchopneumónia, perikarditída a zápalová nekróza pečene a kostnej drene. Taktiež sa pozorovali nasledujúce udalosti: krvácanie a predĺženie času zrážania, infarkty, morfologické zmeny v stene malých artérií, edém a kongescia centrálneho nervového systému, slabé účinky na srdce a mierna hyponatrémia. Mifamurtid nebol mutagénny a nevyvolával teratogénne účinky u potkanov a králikov. Embryotoxické účinky boli pozorované len pri hladinách toxických pre matku.

Neexistujú žiadne výsledky zo štúdií celkovej toxicity, ktoré naznačujú škodlivé vplyvy na mužské alebo ženské reprodukčné orgány. Osobitné štúdie týkajúce sa reprodukčnej funkcie, perinatálnej toxicity a karcinogénneho potenciálu sa neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín (POPC)

monosodná soľ 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-fosfo-L-serínu (OOPS)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka s práškom

3 roky

Rekonštituovaná suspenzia

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote do 25 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča okamžité použitie. V prípade, že sa nepoužije okamžite, čas použiteľnosti a podmienky skladovania rekonštituovaného, prefiltrovaného a rozriedeného roztoku pred použitím rekonštituovaného lieku nesmú presiahnuť 6 hodín pri 25 ºC.

Roztok neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml sklenená injekčná liekovka typu I so sivou butylovou gumovou zátkou, hliníkovým uzáverom a umelohmotným preklopiteľným viečkom s obsahom 4 mg mifamurtidu.

Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku a 1 nepyrogénny sterilný filter na jednorazové použitie pre MEPACT, ktorý je dodávaný v blistrovom balení z PVC.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

MEPACT sa musí pred podaním rekonštituovať, prefiltrovať použitím priloženého filtra a ďalej zriediť použitím aseptickej techniky.

Každá injekčná liekovka by má byť rekonštituovaná s 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného. Po rekonštitúciikaždý ml suspenzie v injekčnej liekovke obsahuje 0,08 mg mifamurtidu. Objem rekonštituovanej suspenzie zodpovedajúcej vypočítanej dávke sa prostredníctvom priloženého filtra odoberie a ďalej zriedi ďalšími 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného podľa podrobných pokynov uvedených ďalej.

Rekonštituovaná, prefiltrovaná a zriedená infúzna suspenzia je homogénna, biela až sivobiela, nepriehľadná lipozomálna suspenzia bez obsahu viditeľných častíc, bez peny a tukových hrudiek.

Pokyny na prípravu MEPACTU na intravenóznu infúziu

Materiál dodávaný v každom balení:

• Prášok lieku MEPACT na koncentrát na infúznu disperziu (injekčná liekovka)
• Filter pre liek MEPACT

Požadovaný materiál, ktorý nie je dodávaný:

• 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného, 100 ml vak
• 1 jednorazová sterilná injekčná striekačka s luerovou koncovkou s objemom 60 alebo 100 ml
• 2 sterilné injekčné ihly stredných rozmerov (18)

Odporúča sa, aby sa rekonštitúcia lipozomálnej suspenzie uskutočnilo v boxe s laminárnym prúdením, aby sa použili sterilné rukavice a uplatnila aseptická technika.

Lyofilizovaný prášok sa má ponechať tak, aby pred rekonštituovaním, prefiltrovaním s použitím priloženého filtra a zriedením dosiahol teplotu približne 20 °C - 25 °C. Malo by to trvať približne 30 minút.

1. Uzáver injekčnej liekovky sa musí odstrániť a zátka očistiť s použitím tampónu napusteného alkoholom.
2. Filter sa musí vybrať z blistrového obalu a musí sa odstrániť kryt zo špice filtra. Špic sa musí následne pevne vsunúť do liekovky, až kým sa neusadí. V tomto čase sa nesmie odstraňovať luerový spojovací uzáver filtra.
3. Musí sa rozbaliť vak so 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného, ihlu a injekčnú striekačku (nie sú súčasťou balenia). 
4. Miesto na vaku obsahujúcom 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného, do ktorého sa vloží ihla, sa musí utrieť tampónom napusteným alkoholom.
5. Použitím ihly a injekčnej striekačky sa musí z vaku natiahnuť 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného.
6. Po vybratí ihly z injekčnej striekačky sa musí injekčná striekačka priložiť k filtru otvorením luerového spojovacieho uzáveru filtra (obrázok 1).
7. 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného sa pridáva do injekčnej liekovky pomalým, pevným zatlačením piestu injekčnej striekačky. Filter a injekčná striekačka nesmú byť oddelené od injekčnej liekovky.
8. Injekčná liekovka sa musí nechať nerušene stáť počas 1 minúty s cieľom zaistiť dôkladnú hydratáciu suchej látky.
9. Injekčná liekovka sa musí následne silno miešať počas 1 minúty, zatiaľ čo filter a injekčná striekačka zostávajú pripojené. V tomto čase sa lipozómy tvoria spontánne (obrázok 2).
10. Požadovanú dávku je možné natiahnuť z injekčnej liekovky po jej prevrátení pomalým ťahom piestu injekčnej striekačky (obrázok 3). Každý ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 0,08 mg mifamurtidu. Objem suspenzie, ktorý sa má natiahnuť, sa pre množstvá dávky vypočíta nasledovne:
    Objem, ktorý sa má natiahnuť = [12,5 x vypočítaná dávka (mg)] ml
    Na uľahčenie sa uvádza nasledujúca ekvivalenčná tabuľka:

    Dávka	Objem
    1,0 mg	12,5 ml
    2,0 mg	25 ml
    3,0 mg	37,5 ml
    4,0 mg	50 ml

11. Injekčná striekačka sa musí potom vybrať z filtra a na injekčnú striekačku naplnenú suspenziou sa má umiestniť nová ihla. Miesto vpichu na vaku sa musí utrieť tampónom napusteným alkoholom a suspenzia v injekčnej striekačke sa musí vpichnúť do originálneho vaku obsahujúceho ostávajúcich 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného (obrázok 4).
12. Vak sa musí jemne rozvíriť, aby sa roztok zamiešal.
13. Na štítok vaku s obsahom rekonštituovanej, prefiltrovanej a zriedenej lipozomálnej suspenzie sa musí uviesť identifikácia pacienta, čas a dátum.
14. Chemická a fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná pre 6 hodín pri izbovej teplote (približne medzi 20 °C - 25 °C). 
15. Z mikrobiologického hľadiska sa musí liek použiť okamžite. V prípade, že sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ, pričom toto obdobie nemá presiahnuť 6 hodín pri izbovej teplote.
16. Vzhľadom na lipozomálny charakter lieku sa pri jeho podávaní neodporúča používať infúznu súpravu so zabudovaným filtrom.
17. Lipozomálna suspenzia je podávaná ako intravenózna infúzia počas približne 1 hodiny.

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/08/502/001

9. DÁTUM PRVÉHO PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. marec 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 21/12/2023