Metalyse 5 000 jednotiek (25 mg) plv ino (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Metalyse 5 000 (25 mg) jednotiek prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Metalyse 5 000 (25 mg) jednotiek prášok na injekčný roztok
Každá injekčná liekovka obsahuje 5 000 jednotiek (25 mg) tenekteplázy.

Rekonštituovaný roztok obsahuje 1 000 jednotiek (5 mg) tenekteplázy na ml.

Sila tenekteplázy je vyjadrená v jednotkách (U) pri použití referenčného štandardu, ktorý je špecifický pre tenekteplázu a nie je porovnateľný s jednotkami pre iné trombolytiká.

Tenektepláza je fibrínovo-špecifický aktivátor plazminogénu, vyrobený rekombinantnou DNA technológiou s použitím línie ovariálnych buniek čínskeho škrečka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Prášok je biely až špinavobiely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Metalyse je indikovaná dospelým na trombolytickú liečbu ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (NCMP) do 4,5 hodiny od posledného známeho časového bodu bez príznakov a po vylúčení intrakraniálneho krvácania.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Metalyse musí predpisovať lekár so skúsenosťami v neurovaskulárnej starostlivosti a používaní trombolytickej liečby, s možnosťami sledovania tohto používania, pozri časť 4.4.

Liečba s Metalyse sa musí začať čo najskôr a nie neskôr ako 4,5 hodiny od posledného známeho časového bodu bez príznakov a po vylúčení intrakraniálneho krvácania vhodnými zobrazovacími technikami, pozri časť 4.4. Účinok liečby je závislý od času, preto skoršia liečba zvyšuje pravdepodobnosť priaznivého výsledku.

Vhodná prezentácia tenekteplázy sa má dôkladne zvoliť v súlade s indikáciou. 25 mg prezentácia tenekteplázy je určená len na použitie pri ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode.

Metalyse sa má podávať v závislosti od telesnej hmotnosti, s maximálnou jednorazovou dávkou 5 000 jednotiek (25 mg tenekteplázy) pre indikáciu ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody. Pomer prínosu a rizika liečby tenekteplázou sa má z dôvodu obmedzených dostupných údajov dôkladne zvážiť u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg a nižšou.

Objem požadovaný na podanie správnej celkovej dávky sa vypočíta podľa nasledovnej schémy:

Starší pacienti (> 80 rokov)

Metalyse sa má u starších pacientov (> 80 rokov) z dôvodu vyššieho rizika krvácania podávať s opatrnosťou (pozri informáciu o krvácaní v časti 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Metalyse u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Doplnková liečba

Bezpečnosť a účinnosť tohto režimu so súbežným podávaním heparínu alebo inhibítormi agregácie krvných doštičiek, ako napr. kyselina acetylsalicylová počas prvých 24 hodín po liečbe s Metalyse neboli dostatočne skúmané. Preto sa treba kvôli zvýšenému riziku krvácania vyhnúť intravenóznemu podávaniu heparínu alebo inhibítorom agregácie krvných doštičiek ako napr. kyselina acetylsalicylová počas prvých 24 hodín po liečbe s Metalyse.

Ak sa vyžaduje heparín pre iné indikácie, dávka nemá prekročiť 10 000 IU na deň, podávaná subkutánne.

Spôsob podávania

Rekonštituovaný roztok sa má podať intravenózne a je určený na okamžité použitie. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný až svetložltý roztok.

Požadovaná dávka sa podáva ako jednorazový intravenózny bolus v priebehu približne 5 až 10 sekúnd.

40 mg a 50 mg injekčné liekovky tenekteplázy nie sú určené na použitie pri ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na gentamycín (stopový zvyšok z výrobného procesu).

Pretože trombolytická liečba je spojená s vyšším rizikom krvácania, Metalyse je navyše kontraindikovaná v nasledovných situáciách:

• poruchy spojené so závažným krvácaním v súčasnosti alebo počas posledných 6 mesiacov,
• pacienti s účinnou antikoaguláciou (napr. INR > 1,3) (pozri časť 4.4, odsek „Krvácanie“),
• známa anamnéza alebo podozrenie na intrakraniálne krvácanie,
• príznaky naznačujúce subarachnoidálne krvácanie, a to aj v prípade, keď je CT sken normálny,
• závažná cievna mozgová príhoda podľa klinického hodnotenia (napr. NIHSS > 25) a/alebo vhodných zobrazovacích techník,
• ischemická náhla cievna mozgová príhoda bez obmedzujúceho neurologického deficitu alebo s rýchlo sa zlepšujúcimi príznakmi pred začatím injekcie,
• akákoľvek anamnéza poškodenia centrálneho nervového systému (t.j. neoplazma, aneuryzma, intrakraniálna operácia alebo operácia chrbtice),
• známa hemoragická diatéza,
• ťažká nekontrolovaná artériová hypertenzia,
• väčšia operácia, biopsia parenchymatózneho orgánu alebo vážna trauma počas posledných 2 mesiacov,
• nedávna trauma hlavy alebo lebky,
• dlhšia kardio-pulmonálna resuscitácia (> 2 minúty) za posledné 2 týždne,
• akútna perikarditída a/alebo subakútna bakteriálna endokarditída,
• akútna pankreatitída,
• ťažká hepatálna dysfunkcia, vrátane zlyhania pečene, cirhózy, portálnej hypertenzie (ezofagové varixy) a aktívnej hepatitídy,
• aktívny žalúdkový vred,
• aneuryzma v tepne a známa tepnovo/žilová malformácia,
• neoplazma so zvýšeným rizikom krvácania,
• príznaky ischemického ataku, ktoré sa začali viac ako 4,5 hodiny pred injekciou alebo príznaky, pre ktoré nie je známy čas nástupu a ktorý mohol byť potenciálne pred viac ako 4,5 hodinami,
• záchvat pri nástupe cievnej mozgovej príhody,
• podanie heparínu za posledných 8 hodín a tromboplastínový čas presahujúci hodnotu hornej hranice normálu laboratória,
• pacienti s akoukoľvek anamnézou predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody a súbežným diabetom,
• predchádzajúca cievna mozgová príhoda za posledné 3 mesiace,
• počet krvných doštičiek menej ako 100 000/mm³,
• systolický krvný tlak > 185 mmHg alebo diastolický krvný tlak > 110 mmHg, alebo agresívna liečba (intravenózna farmakoterapia) potrebná na zníženie krvného tlaku na tieto hranice,
• krvná glukóza < 50 mg/dl alebo > 400 mg/dl (< 2,8 mM alebo > 22,2 mM).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Trombolytická liečba vyžaduje vhodné sledovanie. Metalyse sa má používať len za účasti a pri sledovaní lekármi vyškolenými a skúsenými v neurovaskulárnej starostlivosti a používaní trombolytických liečob, so zariadením na sledovanie takéhoto používania. Na overenie indikácie liečby sa môžu podľa vhodnosti zvážiť diagnostické opatrenia na diaľku, pozri časti 4.1 a 4.2.

Krvácanie

Najčastejšou komplikáciou, s ktorou sa možno stretnúť počas liečby s tenekteplázou, je krvácanie. Súčasné použitie iných liečiv ovplyvňujúcich koaguláciu alebo funkciu krvných doštičiek (napr. heparín) môže prispieť ku vzniku krvácania, pozri časti 4.2 a 4.3. Keďže pri liečbe s tenekteplázou sa rozkladá fibrín, môže sa objaviť krvácanie z nedávneho miesta punkcie. Preto sa pri trombolytickej liečbe vyžaduje zvýšená pozornosť všetkým miestam, ktoré by mohli krvácať (vrátane miest, kde sa zavádzajú katétre, miest punkcie tepien alebo žíl, miest rezov a miest punkcie ihiel). Počas liečby s tenekteplázou sa treba vyhnúť používaniu tvrdých katétrov, ako aj intramuskulárnych injekcií a manipulácii s pacientom, ak nie je nevyhnutná.

Ak by sa vyskytlo závažné krvácanie, najmä krvácanie do mozgu, súbežné podávanie heparínu sa musí okamžite ukončiť. Ak bol heparín podaný v priebehu 4 hodín pred začiatkom krvácania, má sa zvážiť podávanie protamínu. Ak u niektorých pacientov tieto konzervatívne opatrenia neuspejú, možno pristúpiť k uváženému podaniu transfúznych prostriedkov. Môže to byť transfúzia kryoprecipitátov, čerstvo zmrazenej plazmy a krvných doštičiek s klinickým a laboratórnym prehodnotením po každom podaní. Pri infúzii kryoprecipitátov je žiaduca cieľová úroveň fibrinogénu 1 g/l. Ako posledná alternatíva sú k dispozícii antifibrinolytiká.

V nasledovných prípadoch sa môže zvýšiť riziko liečby s tenekteplázou, a má sa zvážiť oproti očakávaným prínosom:

• nedávna intramuskulárna injekcia alebo malé nedávne traumy, punkcia veľkých ciev alebo masáž srdca z dôvodu resuscitácie,
• stavy so zvýšeným rizikom krvácania, ktoré nie sú spomenuté v časti 4.3,
• nízka telesná hmotnosť < 60 kg,
• pacienti, ktorí užívajú perorálne antikoagulanciá: Použitie Metalyse možno zvážiť, ak vhodný (vhodné) test (testy) nepreukazuje (nepreukazujú) žiadnu klinicky významnú aktivitu na koagulačný systém (napr. INR ≤ 1,3 pre antagonistov vitamínu K alebo hodnoty ďalšieho vhodného testu (testov) pre iné perorálne antikoagulanciá nepresahujú hodnoty hornej hranice normálu), pozri časť 4.3.

Intracerebrálne krvácanie predstavuje závažnú nežiaducu reakciu pri liečbe ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (až 19 % pacientov bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej morbidity alebo mortality). Riziko intrakraniálneho krvácania u pacientov s ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou môže byť pri používaní Metalyse zvýšené.

To sa týka najmä nasledujúcich prípadov:

• všetky situácie zahŕňajúce vysoké riziko krvácania vrátane tých, ktoré sú uvedené v časti 4.3,
• neskorý čas do liečby od posledného známeho časového bodu bez príznakov. Preto sa podanie Metalyse nemá odkladať.
• pacienti predliečení kyselinou acetylsalicylovou (ASA) môžu mať vyššie riziko intracerebrálneho krvácania, najmä ak sa liečba Metalyse oneskorí,
• v porovnaní s mladšími pacientmi môžu mať pacienti v pokročilom veku (viac ako 80 rokov) o niečo horší výsledok nezávisle od liečby a môžu mať zvýšené riziko intracerebrálneho krvácania, keď sú trombolyzovaní. Vo všeobecnosti zostáva pomer prínosu a rizika trombolýzy u pacientov v pokročilom veku pozitívny. Trombolýza u pacientov s ischemickou NCMP sa má vyhodnotiť na základe individuálneho pomeru prínosu a rizika.

Liečba sa nesmie začať neskôr ako 4,5 hodiny od posledného známeho časového bodu bez príznakov kvôli nepriaznivému pomeru prínosu/rizika zakladajúcom sa najmä na:

• znižovaní pozitívneho účinku liečby s časom,
• najmä u pacientov s predchádzajúcou liečbou ASA sa zvyšuje miera výskytu mortality,
• zvýšenom riziku symptomatického krvácania.

Sledovanie krvného tlaku

Je potrebné sledovanie krvného tlaku až počas 24 hodín po liečbe. Ak je systolický krvný tlak > 180 mmHg alebo diastolický krvný tlak > 105 mmHg, odporúča sa antihypertenzívna liečba.

Osobitné skupiny so zníženým pomerom prínosu/rizika

Pomer prínosu/rizika sa považuje za menej priaznivý u pacientov, u ktorých sa predtým vyskytla cievna mozgová príhoda alebo u pacientov s nekontrolovaným diabetom, je však u týchto pacientov ešte vždy pozitívny.

U pacientov s cievnou mozgovou príhodou klesá pravdepodobnosť priaznivého výsledku s dlhším časom od nástupu príznakov do trombolytickej liečby, zvyšujúcim sa vekom, zvyšujúcou sa závažnosťou cievnej mozgovej príhody a zvýšenými hladinami krvnej glukózy pri prijatí, zatiaľ čo pravdepodobnosť závažného postihnutia a smrti alebo symptomatického intrakraniálneho krvácania sa zvyšuje nezávisle od liečby.

Mozgový edém

Reperfúzia ischemickej oblasti môže spôsobiť mozgový edém v infarktovej zóne.

Precitlivenosť/Opakované podanie

Imunitne sprostredkované reakcie z precitlivenosti spojené s podaním Metalyse môžu byť spôsobené liečivom tenekteplázou, gentamicínom (stopový zvyšok z výrobného procesu) alebo niektorou z pomocných látok, pozri časti 4.3 a 6.1.

Po liečbe sa nezaznamenalo žiadne pretrvávanie tvorby protilátok na molekulu tenekteplázy. Avšak nie sú systematické skúsenosti s opakovaným podávaním tenekteplázy.

Existuje aj riziko reakcií z precitlivenosti sprostredkovaných iným ako imunologickým mechanizmom.

Angioedém predstavuje najčastejšiu reakciu z precitlivenosti hlásenú pre Metalyse. Toto riziko môže byť zvýšené pri indikácii ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody a/alebo súčasnej liečbe inhibítormi ACE. Pacienti liečení s Metalyse majú byť sledovaní ohľadne angioedému počas podávania a až 24 h po podaní.

Ak sa vyskytne závažná reakcia z precitlivenosti (napr. angioedém), má sa neodkladne začať vhodná liečba. Tá môže zahŕňať intubáciu.

Pediatrická populácia

Pre deti vo veku do 18 rokov nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti pre Metalyse. Metalyse sa neodporúča používať u detí vo veku do 18 rokov.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s Metalyse a liekmi bežne podávanými u pacientov s ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou.

Lieky pôsobiace na koaguláciu/funkciu krvných doštičiek

Lieky, ktoré pôsobia na koaguláciu alebo ktoré menia funkciu krvných doštičiek, môžu zvýšiť riziko krvácania pred liečbou tenekteplázou, počas alebo po nej a je potrebné sa vyhnúť ich použitiu v priebehu prvých 24 hodín po liečbe ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody, pozri časť 4.3.

Inhibítory ACE

Súbežná liečba inhibítormi ACE môže zvýšiť riziko výskytu reakcie z precitlivenosti, pozri časť 4.4.

Publikované, akademické randomizované skúšania zahŕňajúce viac ako 2 000 pacientov liečených tenekteplázou nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie s inými liekmi bežne používanými u pacientov s ischemickou ACMP.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Metalyse u gravidných žien.

Predklinické údaje vykonané s tenekteplázou preukázali krvácanie so sekundárnou mortalitou samíc z dôvodu známej farmakologickej aktivity liečiva a v niekoľkých prípadoch sa vyskytol potrat a resorpcia plodu (účinky sa pozorovali len pri opakovanom podávaní dávok). Tenektepláza sa nepovažuje za teratogénnu (pozri časť 5.3).

Počas gravidity sa musí prínos liečby prehodnotiť voči možným rizikám.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tenektepláza vylučuje do ľudského mlieka.

Pri podávaní Metalyse dojčiacej žene treba postupovať opatrne a počas prvých 24 hodín po podaní Metalyse má sa urobiť rozhodnutie, či sa má dojčenie ukončiť.

Fertilita

Klinické údaje ako aj predklinické štúdie fertility nie sú pre tenekteplázu (Metalyse) dostupné.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Pri používaní tenekteplázy je najčastejším nežiaducim účinkom krvácanie. Typ krvácania môže byť povrchový v mieste vpichu injekcie alebo vnútorný na akomkoľvek mieste alebo v telesnej dutine. U pacientov, ktorí prekonali prípady krvácania, bola hlásená smrť a trvalá invalidita.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané v súlade s frekvenciou a triedou orgánových systémov. Zoskupenia jednotlivých frekvencii sú uvedené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Okrem výskytu nežiaducej liekovej reakcie reperfúzne arytmie v indikácii akútneho infarktu myokardu a frekvencie nežiaducej liekovej reakcie intrakraniálneho krvácania v indikácii ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody neexistuje medicínsky dôvod predpokladať, že profil bezpečnosti Metalyse v indikácii ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody je odlišný ako profil v indikácii akútneho infarktu myokardu.

Tabuľka 1 uvádza frekvencie nežiaducich reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Príznaky

V prípade predávkovania môže nastať zvýšené riziko krvácania.

Liečba

Ak ide o vážnejšie dlhotrvajúce krvácanie, treba zvážiť substitučnú liečbu (plazma, krvné doštičky), pozri tiež časť 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, enzýmy, ATC kód: B01A D11

Mechanizmus účinku

Tenektepláza je rekombinantný fibrínovo špecifický aktivátor plazminogénu, ktorý je odvodený z prírodného t-PA modifikáciou troch miest proteínovej štruktúry. Viaže sa na fibrínovú zložku v trombe (krvná zrazenina) a selektívne konvertuje plazminogén viazaný v trombe na plazmín, ktorý odbúrava fibrínový matrix trombu. Tenektepláza má vyššiu fibrínovú špecifickosť a väčšiu odolnosť voči inaktivácii svojím vnútorným inhibítorom (PAI-1) v porovnaní s prírodnou t-PA.

Farmakodynamické účinky

Po podaní tenekteplázy sa pozorovala spotreba α2-antiplazmínu (inhibítor plazmínu v tekutej fáze) v závislosti od dávky s následným zvýšením úrovne vytvárania systémového plazmínu. Toto pozorovanie je v súlade s očakávaným účinkom aktivácie plazminogénu. V porovnávacích štúdiách sa u jedincov liečených maximálnou dávkou tenekteplázy (10 000 U, čo zodpovedá 50 mg) pozorovalo nižšie ako 15 % zníženie fibrinogénu a nižšie ako 25 % zníženie plazminogénu, kým altepláza spôsobila približne 50 % zníženie fibrinogénových a plazminogénových hladín. Po 30 dňoch sa nezistila žiadna tvorba klinicky relevantnej protilátky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia AcT

Skúšanie alteplázy v porovnaní k tenektepláze (Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bolo navrhnuté ako pragmatické, prospektívne, randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie so zaslepeným hodnotením koncového ukazovateľa na základe registra intravenózne podávanej tenekteplázy v porovnaní s intravenózne podávanou alteplázou na poskytnutie dôkazu, že tenektepláza je non-inferiórna oproti altepláze u pacientov s ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou do 4,5 h od posledného známeho časového bodu bez príznakov, ktorí sú podľa aktuálnych postupov spôsobilí pre intravenóznu trombolýzu. V skúšaní sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ preukazujúci non-inferioritu tenekteplázy 0,25 mg/kg (max. 25 mg) oproti altepláze 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9 %) z 802 pacientov v skupine s tenekteplázou a 266 (34,8 %) zo 765 v skupine s alteplázou malo skóre mRS 0-1 v 90.-120. dni (neupravený rozdiel rizík 2,1% [95 % IS -2,6 až 6,9]). Výsledky boli podobné v populáciách mITT a mPP.

Kľúčové bezpečnostné koncové ukazovatele boli symptomatické intracerebrálne krvácanie, orolinguálny angioedém a extrakraniálne krvácanie vyžadujúce transfúziu krvi, všetky vyskytujúce sa do 24 h po podaní trombolytickej liečby, a 90-dňová mortalita zo všetkých príčin.

Nevyskytli sa žiadne významné rozdiely v miere 24 h symptomatického intracerebrálneho krvácania. Miery výskytu intrakraniálneho krvácania definovaného zobrazovaním (hodnotené zaslepene na status príznaku a pridelenie liečby) nepreukázali žiadne rozdiely medzi dvoma skupinami a miery výskytu parenchymálneho hematómu typu 2 definovaného zobrazovaním (t.j. hematóm pokrývajúci ≥ 30 % oblasti infarktu so zjavným masovým účinkom) boli podobné ako pozorované miery výskytu symptomatického intracerebrálneho krvácania v skúšaní. Nevyskytli sa žiadne významné rozdiely v miere 90-dňovej mortality 90 dní od liečby. Orolinguálny angioedém a periférne krvácanie vyžadujúce transfúziu krvi boli zriedkavé a podobné v oboch skupinách (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2. Frekvencia výskytu kľúčových koncových ukazovateľov bezpečnosti pre skupinu s tenekteplázou a alteplázou.

Štúdia EXTEND-IA TNK

Štúdia EXTEND-IA TNK bola navrhnutá na vyhodnotenie non-inferiority tenekteplázy oproti altepláze v dosahovaní reperfúzie na počiatočnom angiograme pri podaní do 4,5 h od nástupu ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov, u ktorých je naplánovaná endovaskulárna liečba.

Pacienti s ischemickou cievnou mozgovou príhodou, ktorí mali oklúziu vnútornej karotídy, bazilárnej alebo strednej mozgovej tepny a ktorí boli spôsobilí na podstúpenie trombektómie, boli randomizovaní na podanie tenekteplázy 0,25 mg/kg alebo alteplázy 0,9 mg/kg do 4,5 h po nástupe príznakov.

V každej liečebnej skupine bolo 101 pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola reperfúzia väčšia ako 50 % postihnutej ischemickej oblasti alebo neprítomnosť vytiahnuteľného trombu v čase začiatočného angiogafického vyhodnotenia. Testovala sa non-inferiorita tenekteplázy, po ktorej nasledovala superiorita.

Primárny koncový ukazovateľ sa vyskytol u 22 % pacientov liečených tenekteplázou oproti 10 % liečených alteplázou (rozdiel frekvencie výskytu, 12 %; 95 % IS 2, 21; pomer frekvencie výskytu, 2,2; 95 % IS 1,1; 4,4nferioritu; p = 0,03 pre superioritu).

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali skóre mRS v 90. dni. Podiel mRS 0-1 v 90.dni bol 51 % pre skupinu s tenekteplázou a 43 % pre skupinu s alteplázou (upravený pomer frekvencie výskytu, 1,2; 95 % IS 0,9 až 1,6).

Symptomatické intracerebrálne krvácanie sa vyskytlo u 1 % pacientov v každej skupine. Vyskytlo sa 10 úmrtí (10 %) v skupine s tenekteplázou a 18 (18 %) v skupine s alteplázou, čo nebolo významné vo vopred špecifikovanej analýze logistickej regresie. Väčšina úmrtí súvisela s progresiou závažnej cievnej mozgovej príhody (9 v skupine s tenekteplázou a 14 v skupine s alteplázou). Tenektepláza 0,25 mg/kg preukázala podobný profil bezpečnosti v porovnaní s alteplázou 0,9 mg/kg.

Niekoľko neintervenčných štúdií porovnávalo tenekteplázu (0,25 mg/kg) s alteplázou (0,9 mg/kg) pri ischemickej NCMP s oklúziou alebo bez oklúzie veľkej cievy do 4,5 hodín po nástupe príznakov.

Tieto observačné štúdie hlásili adjustované (alebo zhodné podľa propensity skóre) odhady, zahŕňali celkom > 2 900 pacientov s ischemickou NCMP (zo štúdií s viac ako 100 pacientmi liečenými tenekteplázou) a hlásili konzistentne podobný profil bezpečnosti a účinnosti tenekteplázy v porovnaní s alteplázou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Tenektepláza je intravenózne podávaný rekombinantný proteín, ktorý aktivuje plazminogén.

Po intravenóznom podaní bolusu 30 mg tenekteplázy u pacientov s akútnym infarktom myokardu bola úvodná odhadovaná plazmatická koncentrácia tenekteplázy 6,45 ± 3,60 µg/ml (priemer ± SD).

Distribučná fáza predstavuje 31 % ± 22 % až 69 % ± 15 % (priemer ± SD) celkovej AUC po podaní dávok v rozsahu od 5 do 50 mg.

Údaje o distribúcii do tkanív sa získali v štúdiách s rádioaktívne označenou tenekteplázou u potkanov. Hlavným orgánom, do ktorého sa tenektepláza dostávala, bola pečeň. Nie je známe, či a v akom rozsahu sa tenektepláza viaže na plazmatické proteíny u ľudí. Priemerný rezidenčný čas (mean residence time, MRT) v organizme je asi 1 hodina a priemerný distribučný objem (± SD) v rovnovážnom stave (Vss) je v rozsahu od 6,3 ± 2 l do 15 ± 7 l.

Biotransformácia

Tenektepláza sa odstraňuje z obehu väzbou na špecifické receptory v pečeni a následným katabolizmom na malé peptidy. Väzba na pečeňové receptory je však v porovnaní s prírodnou t-PA nižšia, čo má za následok predĺžený polčas.

Eliminácia

Po jednorazovom intravenóznom injekčnom boluse tenekteplázy u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa tenektaplázový antigén prejavuje dvojfázovým vylučovaním z plazmy. V rozsahu terapeutických dávok nie je klírens tenekteplázy závislý od dávky. Začiatočný dominantný polčas je 24 ± 5,5 (priemer ± SD) min, čo je 5-krát viac ako pri natívnej t-PA. Terminálny polčas je 129 ± 87 min a plazmatický klírens je 119 ± 49 ml/min.

Zvýšená telesná hmotnosť viedla k strednému zvýšeniu klírensu tenekteplázy a vyšší vek viedol k miernemu zníženiu klírensu. U žien sa zaznamenal všeobecne nižší klírens ako u mužov, čo sa môže vysvetliť všeobecne nižšou telesnou hmotnosťou žien.

Linearita/nelinearita

Analýza linearity dávky na základe AUC nasvedčuje, že tenektepláza vykazuje nelineárnu farmakokinetiku v rozsahu študovaných dávok, t.j. 5 až 50 mg.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Vzhľadom na to, že sa tenektepláza vylučuje prostredníctvom pečene sa nepredpokladá, že dysfunkcia obličiek bude ovplyvňovať jej farmakokinetiku. Je to potvrdené aj údajmi na zvieratách. Účinok dysfunkcie obličiek a pečene na farmakokinetiku tenekteplázy u ľudí sa však špecificky neskúmal.

Preto neexistujú odporúčania na úpravu dávky tenekteplázy u pacientov s insuficienciou pečene a závažnou insuficienciou obličiek.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Intravenózne jednorazové podanie dávky u potkanov, králikov a psov viedlo len k od dávky závislým a reverzibilným zmenám koagulačných parametrov s lokálnym krvácaním v mieste injekcie, ktoré sa považovalo za dôsledok farmakodynamického účinku tenekteplázy. Štúdie zamerané na toxicitu viacnásobnej dávky u potkanov a psov potvrdili tieto vyššie uvedené pozorovania, ale trvanie štúdie bolo obmedzené na dva týždne z dôvodu tvorby protilátky proti ľudskému proteínu tenekteplázy, ktoré malo za dôsledok anafylaxiu.

Bezpečnostné farmakologické údaje u opíc makak cynomolgus ukázali zníženie krvného tlaku s následnými zmenami EKG, ale tieto sa vyskytli pri expozíciách, ktoré boli výrazne vyššie ako klinická expozícia.

Čo sa týka indikácie a podania jednorazovej dávky u ľudí, testovanie reprodukčnej toxicity bolo obmedzené na embryotoxickú štúdiu na králikoch ako citlivom druhu. Tenektepláza vyvolala smrť celého vrhu počas stredného embryonálneho obdobia. Keď sa tenektepláza podávala počas stredného alebo neskorého embryonálneho obdobia, u materských zvierat sa objavilo vaginálne krvácanie deň po prvej dávke. Sekundárna mortalita sa pozorovala 1-2 dni neskôr. Údaje z celého plodového obdobia neexistujú.

Pri tomto druhu rekombinantných proteínov sa neočakáva mutagenita a karcinogenita a testovanie genotoxicity a karcinogenity nebolo potrebné.

Po intravenóznom, intraarteriálnom a paravenóznom podaní konečnej liekovej formy tenekteplázy sa nepozorovalo žiadne lokálne podráždenie krvných ciev.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Arginín
Koncentrovaná kyselina fosforečná
Polysorbát 20
Stopový zvyšok z výrobného procesu: gentamycín

6.2. Inkompatibility

Metalyse je inkompatibilná s infúznymi roztokmi glukózy.

6.3. Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku zabaleného na predaj

3 roky

Rekonštituovaný roztok

Chemická a fyzikálna stabilita používaného lieku bola preukázaná na 24 hodín pri teplote 2-8 °C a 8 hodín pri teplote 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dobu uchovávania používaného lieku a podmienky pred použitím, ktoré nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2-8 °C.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Metalyse 5 000 (25 mg) jednotiek prášok na injekčný roztok

10 ml číra sklenená injekčná liekovka s obalenou (B2-44) sivou gumenou zátkou a krimpovacím viečkom naplnená práškom na injekčný roztok. Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg tenekteplázy.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Metalyse sa má rekonštituovať pridaním 5 ml sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok na injekčný roztok pomocou ihly a injekčnej striekačky (nie sú obsahom balenia).

1. Odstráňte vyklápacie viečko z injekčnej liekovky.
2. Naplňte injekčnú striekačku 5 ml sterilnej vody na injekcie a prepichnite zátku injekčnej liekovky v strede ihlou.
3. Pridajte sterilnú vodu na injekcie do injekčnej liekovky stlačením piestu striekačky pomaly dole, aby sa zabránilo speneniu.
4. Injekčnú striekačku nechajte pripojenú k injekčnej liekovke a roztok rekonštituujte jemným krúžením.
5. Rekonštituovaný injekčný roztok je bezfarebný až svetložltý, číry roztok. Použiť sa môže len číry roztok bez častíc.
6. Bezprostredne pred podaním roztoku otočte injekčnú liekovku s ešte vždy nasadenou striekačkou tak, aby striekačka bola pod injekčnou liekovkou.
7. Preneste príslušný objem rekonštituovaného roztoku Metalyse do striekačky, podľa telesnej hmotnosti pacienta.

8. Už existujúci intravenózny katéter sa môže použiť len na podanie Metalyse v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Do injekčného roztoku sa nemajú pridávať žiadne iné lieky.
9. Metalyse sa podáva pacientovi intravenózne v priebehu 5 až 10 sekúnd. Nesmie sa podávať s infúziou obsahujúcou glukózu, pretože Metalyse je nekompatibilná s roztokom glukózy.
10. Pre správne podanie sa má katéter po injekčnom podaní Metalyse prepláchnuť.
11. Nepoužitý rekonštituovaný roztok zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/00/169/007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. februára 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. februára 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 02/04/2024