Nerlynx 40 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x180 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nerlynx 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje neratinib-maleát zodpovedajúci 40 mg neratinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Oválna červená filmom obalená tableta s označením „W104“ vyrazeným na jednej strane. Rozmery tablety sú 10,5 mm x 4,3 mm s hrúbkou 3,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nerlynx je indikovaný na predĺženú adjuvantnú liečbu dospelých pacientov s rakovinou prsníka v začiatočnom štádiu pozitívnou na hormonálne receptory s nadmernou expresiou/amplifikáciou HER2, ktorí ukončili adjuvantnú liečbu na báze trastuzumabu pred menej ako jedným rokom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Nerlynxom sa má začať a vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s podávaním protirakovinových liekov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Nerlynxu je 240 mg (šesť 40 mg tabliet) užívaných perorálne raz denne, a to nepretržite počas jedného roka. Nerlynx sa má užívať s jedlom, pokiaľ možno ráno. Pacienti majú začať s liečbou do jedného roka od ukončenia liečby trastuzumabom.

Úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Úprava dávky lieku Nerlynx sa odporúča na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Liečba niektorých nežiaducich reakcií si môže vyžadovať prerušenie dávky a/alebo zníženie dávky, ako sa uvádza v tabuľke 1, tabuľke 2, tabuľke 3 a tabuľke 4.

Podávanie lieku Nerlynx sa má prerušiť u pacientov:

• ak sa z toxicity súvisiacej s liečbou nedokážu zotaviť na 0. až 1. stupeň,
• v prípade toxicity, ktorá vedie k oneskoreniu liečby o viac ako tri týždne, alebo
• v prípade pacientov, ktorí nie sú schopní znášať dávku 120 mg denne.

Ďalšie klinické situácie môžu viesť k úpravám dávky podľa klinickej indikácie (napr. netolerovateľné toxicity, pretrvávajúce nežiaduce reakcie 2. stupňa atď.).

Tabuľka 1: Úpravy dávky Nerlynxu z dôvodu nežiaducich reakcií

Tabuľka 2: Úpravy dávky lieku Nerlynx a liečba – všeobecná toxicita*

* Informácie o liečbe hnačky a hepatotoxicity nájdete ďalej v tabuľke 3 a tabuľke 4
^† Podľa CTCAE v4.0

Úpravy dávky v prípade hnačky

Liečba hnačky si vyžaduje správne užívanie liekov proti hnačke, úpravu stravy a náležité úpravy dávky lieku Nerlynx. Usmernenia k úprave dávok lieku Nerlynx v prípade hnačky sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3:  Úpravy dávky v prípade hnačky

* Podľa CTCAE v4.0.
^† Komplikovaný priebeh zahŕňa dehydratáciu, horúčku, hypotenziu, zlyhanie obličiek alebo neutropéniu 3. alebo 4. stupňa.
^‡ Napriek liečbe optimálnou terapiou.

Úpravy dávky v prípade hepatotoxicity

Usmernenia na úpravu dávky lieku Nerlynx v prípade pečeňovej toxicity sú uvedené v tabuľke 4 (pozri časť 4.4).

Tabuľka 4:  Úpravy dávky v prípade hepatotoxicity

ULN = Upper Limit Normal (horná hranica bežnej hodnoty); ALT= alanínaminotransferáza
* Podľa CTCAE v4.0

Vynechaná dávka

Vynechané dávky sa nemajú nahrádzať a liečba má pokračovať ďalšou plánovanou dennou dávkou (pozri časť 4.9).

Grapefruit a granátové jablko

Súbežné podávanie neratinibu s grapefruitom alebo granátovým jablkom/grapefruitovým džúsom alebo džúsom z granátového jablka sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 4.5).

Použitie inhibítorov CYP3A4/Pgp

Ak nie je možné vyhnúť sa použitiu inhibítorov, znížte dávku lieku Nerlynx:

• na 40 mg (jedna 40 mg tableta) užívanú raz denne so silným inhibítorom CYP3A4/P-gp.
• na 40 mg (jedna tableta) užívanú raz denne so stredne silným inhibítorom CYP3A4/P-gp. Ak je dobre znášaná, zvýšte ju na 80 mg najmenej na 1 týždeň, následne na 120 mg najmenej na 1 týždeň a na 160 mg, čo je maximálna denná dávka. Pacientov je potrebné dôkladne sledovať, najmä účinky na gastrointestinálny trakt vrátane hnačky a hepatotoxicity.

Po ukončení používania silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4/P-gp pokračujte v podávaní predchádzajúcej dávky lieku Nerlynx 240 mg (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Antagonisty receptora H₂ a antacidá

Ak sa používajú antagonisty receptora H₂, liek Nerlynx sa má užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 10 hodín po použití antagonistu receptora H₂. Liek Nerlynx a antacidá sa majú podávať s odstupom najmenej 3 hodín (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Liek Nerlynx nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze. Liečba pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov na dialýze sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene so závažnosťou skóre A alebo B podľa klasifikácie Childa- Pugha (mierna až stredne závažná porucha) sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávky sa nevyžaduje. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch vo veku ≥ 85 rokov.

Pediatrická populácia

Použitie lieku Nerlynx v indikácii rakoviny prsníka nie je u pediatrickej populácii relevantné.

Spôsob podávania

Nerlynx je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehĺtať celé a pokiaľ možno zapiť vodou, nemajú sa drviť ani rozpúšťať. Tablety sa majú užívať s jedlom, najlepšie ráno (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s nasledujúcimi liekmi, ktoré sú silnými induktormi izoformy CYP3A4/P-gp cytochrómu P450, ako napríklad (pozri časti 4.5 a 5.2):

• karbamazepín, fenytoín (antiepileptiká),
• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný liek),
• rifampicín (antimykobakteriálny liek).

Závažná porucha funkcie pečene (skóre C podľa klasifikácie Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hnačka

Počas liečby lieku Nerlynx boli hlásené prípady hnačky (pozri časti 4.2 a 4.8). Hnačka môže byť závažná a spojená s dehydratáciou.

Hnačka sa zvyčajne vyskytuje na začiatku počas prvého alebo druhého týždňa liečby liekom Nerlynx a môže sa opakovane objavovať.

Pacientov treba poučiť, aby profylaktickú liečbu pomocou liekov proti hnačke začali spolu s prvou dávkou lieku Nerlynx a aby počas prvých 1 – 2 mesiacov liečby liekom Nerlynx pravidelne užívali lieky proti hnačke, čím sa zaistí titrácia na 1 – 2 vyprázdnenia denne.

Starší pacienti

U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) existuje vyššie riziko výskytu renálnej insuficiencie a dehydratácie, ktoré môžu komplikovať priebeh hnačky, a týchto pacientov treba pozorne sledovať.

Pacienti so závažnými chronickými poruchami gastrointestinálneho traktu

Pacienti so závažnými chronickými poruchami gastrointestinálneho traktu s hnačkou ako hlavným príznakom neboli zahrnutí do pivotnej štúdie, a týchto pacientov treba pozorne sledovať.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek sú vystavení vyššiemu riziku výskytu komplikácií dehydratácie, ak sa u nich objaví hnačka, a týchto pacientov treba pozorne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Funkcia pečene

U pacientov liečených liekom Nerlynx bola hlásená hepatotoxicita. Majú sa sledovať výsledky testov funkcie pečene vrátane hodnôt alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a celkového bilirubínu v 1. týždeň, potom každý mesiac počas prvých 3 mesiacov a následne každých 6 týždňov počas trvania liečby alebo podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).

U pacientov, u ktorých sa objaví hnačka ≥ 3. stupňa, a u ktorých sa vyžaduje intravenózne podávanie tekutín, alebo ktorí vykazujú nejaké prejavy alebo príznaky hepatotoxicity, ako je zhoršenie únavy, nevoľnosť, vracanie, žltačka, bolesť alebo citlivosť v pravom hornom kvadrante, horúčka, vyrážka alebo eozinofília, sa majú vyhodnotiť zmeny v testoch fungovania pečene. Počas hodnotenia hepatotoxicity sa majú tiež zhromaždiť údaje o frakcionovanom bilirubíne a protrombínovom čase.

Funkcia ľavej komory

Dysfunkcia ľavej komory sa spája s inhibíciou HER2. Nevykonala sa štúdia o užívania lieku Nerlynx u pacientov s nižšou hodnotou, ako je dolná hranica ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF), ani u pacientov so závažnými ochoreniami srdca v anamnéze. U pacientov so známymi rizikovými faktormi týkajúcimi sa srdcovej činnosti vykonajte monitorovanie srdca vrátane hodnotenia LVEF podľa klinickej indikácie.

Inhibítory protónovej pumpy, antagonisty receptora H₂ a antacidá

Liečba, ktorá zvyšuje hodnotu pH v gastrointestinálnom trakte, môže znížiť absorpciu neratinibu a tým znížiť systémovú expozíciu. Súbežné podávanie s inhibítormi protónovej pumpy (PPI) sa neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.2).

V prípade antagonistov receptora H₂ alebo antacíd sa má upraviť spôsob podávania (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2).

Gravidita

 Pri podávaní tehotným ženám môže neratinib spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 4.6).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Nerlynx sa spája s poruchami kože a podkožného tkaniva. Pacientov so symptomatickými poruchami kože a podkožného tkaniva treba pozorne sledovať (pozri časť 4.8).

Súbežná liečba inhibítormi CYP3A4 a P-gp

Súbežná liečba silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp sa neodporúča z dôvodu rizika zvýšenej expozície neratinibu. Ak nie je možné vyhnúť sa použitiu inhibítora, má sa upraviť dávkovanie lieku Nerlynx (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2).

Grapefruit a granátové jablko Grapefruitový džús alebo džús z granátového jablka môžu inhibovať CYP3A4 a/alebo P-gp a nemajú sa konzumovať počas liečby liekom Nerlynx (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežná liečba stredne silnými induktormi CYP3A4 a P-gp

Súbežná liečba stredne silnými induktormi CYP3A4 a P-gp sa neodporúča, nakoľko môže viesť k strate účinnosti neratinibu (pozri časti 4.5 a 5.2).

Súbežná liečba substrátmi P-gp

Pacienti súbežne liečení liečivami s úzkym terapeutickým oknom, na absorpcii ktorých sa podieľajú P- gp transportéry v gastrointestinálnom trakte, sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.5 a 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných látok na neratinib

Neratinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4 a je substrátom P-gp.

Induktory CYP3A4/P-gp

Klinická štúdia preukázala, že súbežné použitie silných induktorov CYP3A4/P-gp významne znižuje expozíciu neratinibu, preto súbežné použitie neratinibu so silnými induktormi CYP3A4/P-gp je kontraindikované (napr. silné induktory: fenytoín, karbamazepín, rifampicín  alebo rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného/Hypericum perforatum). Súbežné použitie neratinibu so stredne silnými induktormi CYP3A4/P-gp sa neodporúča, nakoľko môže tiež viesť k strate účinnosti (napr. stredne silné induktory: bosentan, efavirenz, etravirín, fenobarbital, primidón, dexametazón) (pozri časti 4.3 a 5.2).

Inhibítory CYP3A4/P-gp

Klinická štúdia a predpovede založené na modeloch preukázali, že súbežné použitie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4/P-gp významne zvyšuje systémovú expozíciu neratinibu, preto súbežné použitie neratinibu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4/P-gp sa neodporúča (napr. silné inhibítory: atazanavir, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, troleandomycín, vorikonazol a kobicistát; stredne silné inhibítory: ciprofloxacín, cyklosporín, diltiazem, flukonazol, erytromycín, fluvoxamín a verapamil). Ak nie je možné vyhnúť sa použitiu inhibítora, má sa upraviť dávkovanie lieku Nerlynx (pozri časti 4.2, časť 4.4 a 5.2).

Grapefruit a granátové jablko alebo grapefruitový džús/džús z granátového jablka môžu tiež zvýšiť koncentrácie neratinibu v plazme, a preto sa treba ich konzumácii vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Inhibítory protónovej pumpy, antagonisty receptora H₂ a antacidá

Rozpustnosť neratinibu in vitro závisí od hodnoty pH. Súbežná liečba látkami, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku, môže znížiť absorpciu neratinibu a tým znížiť systémovú expozíciu. Súbežné podávanie s inhibítormi protónovej pumpy (PPI) sa neodporúča (napr. omeprazol alebo lanzoprazol) (pozri časti 4.4. a 5.2).

Liek Nerlynx sa má užívať najmenej 2 hodiny pred alebo 10 hodín po podaní antagonistu receptora H₂ (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Liek Nerlynx a antacidá sa majú podávať s odstupom najmenej 3 hodín (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Liek proti hnačke loperamid

Klinická štúdia preukázala, že nie sú žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii neratinibu u jedincov, ktorí súbežne užívajú alebo neužívajú loperamid (pozri časť 5.2).

Účinky neratinibu na iné látky

Hormonálna antikoncepcia

V súčasnosti nie je známe, či Nerlynx znižuje účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie. Ženy, ktoré užívajú systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, majú preto používať aj bariérovú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Efluxný transportér P-glykoproteínu

V štúdiách in-vitro sa preukázalo, že neratinib je inhibítorom efluxných transportérov P-glykoproteínu (P-gp). Potvrdila to klinická štúdia, v ktorej sa digoxín použil ako skúmaná látka a kde došlo k 54 % zvýšeniu hodnoty Cmax a 32 % zvýšeniu hodnoty AUC. Toto môže byť klinicky relevantné pre pacientov súbežne liečených liečivami s úzkym terapeutickým oknom, na absorpcii ktorých sa podieľajú transportéry P-gp v gastrointestinálnom trakte (napr. digoxín, kolchicín, dabigatran, fenytoín, statíny, cyklosporín, everolimus, sirolimus, takrolimus). Je potrebné ich starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).

Efluxný transportér proteínov rezistencie rakoviny prsníka

Neratinib môže inhibovať proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) na úrovni čreva, ako to naznačujú štúdie in vitro. Klinické štúdie so substrátmi BCRP sa nevykonali. Keďže súbežné podávanie neratinibu so substrátmi BCRP môže viesť k zvýšeniu ich expozície, pacientov liečených substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín, sulfasalazín a irinotekán) treba starostlivo sledovať (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže neratinib spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní tehotným ženám. Ženy sa majú vyhnúť otehotneniu počas užívania lieku Nerlynx a počas 1 mesiaca po ukončení liečby. Ženy vo fertilnom veku musia preto počas užívania lieku Nerlynx a počas 1 mesiaca po ukončení liečby používať vysoko účinné antikoncepčné prostriedky.

V súčasnosti nie je známe, či neratinib znižuje účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie. Ženy, ktoré užívajú systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, majú preto používať aj bariérovú metódu antikoncepcie.

Muži majú počas liečby a 3 mesiace po ukončení liečby používať bariérovú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Nerlynxu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala embryofetálna letalita a morfologické anomálie plodu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Nerlynx sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu neratinibom.

Ak sa neratinib užíva počas tehotenstva, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby liekom Nerlynx, pacientku treba upozorniť na možné riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa neratinib vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené deti nie je možné vylúčiť. Po zvážení dôležitosti liečby liekom Nerlynx pre matku a prínosu dojčenia pre dieťa sa musí rozhodnúť o tom, či sa má dojčenie alebo liečba liekom Nerlynx prerušiť.

Fertilita

U žien ani u mužov sa nevykonali žiadne štúdie fertility. Pri dávke do 12 mg/kg/deň sa v parametroch fertility u samcov a samíc potkanov nezistili žiadne významné zmeny (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nerlynx má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ako nežiaduce účinky neratinibu boli hlásené únava, závrat, dehydratácia a synkopa. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať úlohy, ktoré si vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, sa má zvážiť klinický stav pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa boli hnačka (93,6 %), nauzea (42,5 %), únava (27,3 %), vracanie (26,8 %), bolesti brucha (22,7 %), vyrážka (15,4 %), znížená chuť do jedla (13,7 %), bolesť v hornej časti brucha (13,2 %), stomatitída (11,2 %) a svalové kŕče (10,0 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami stupňa 3 – 4 boli hnačka (3. stupeň 36,9 % a 4. stupeň 0,2 %) a vracanie (3. stupeň 3,4 % a 4. stupeň 0,1 %).

Medzi závažnými nežiaducimi reakciami boli hlásené hnačka (1,9 %), vracanie (1,3 %), dehydratácia (1,1 %), nauzea (0,5 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (0,4 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (0,4 %), bolesti brucha (0,3 %), únava (0,3 %) a znížená chuť do jedla (0,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V ďalej uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované pri užívaní neratinibu na základe vyhodnotenia súhrnných údajov od 1 710 pacientov.

Na klasifikáciu frekvencie bolo použité vyjadrenie frekvencie a databáza triedenia podľa orgánových systémov medicínskej terminológie MedDRA :

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5:  Nežiaduce reakcie lieku Nerlynx v monoterapeutických štúdiách rakoviny prsníka

¹ Zahŕňa stomatitídu, aftóznu stomatitídu, ulceráciu v ústach, pľuzgieriky na ústnej sliznici a zápal ústnej sliznice.
² Zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, svrbivú vyrážku a pľuzgierovú vyrážku.
³ Zahŕňa poruchu nechtov, zápal nechtového lôžka, lámanie nechtov a zmenu sfarbenia nechtov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hnačka

Z 1 660 pacientov liečených liekom Nerlynx v monoterapii bez loperamidovej profylaxie sa u 94,6 % vyskytla aspoň 1 epizóda hnačky. Hnačka 3. stupňa bola hlásená u 37,5 % pacientov liečených liekom Nerlynx. 0,2 % pacientov malo hnačku klasifikovanú na 4. stupni. Hnačka viedla k hospitalizácii u 1,9 % pacientov liečených liekom Nerlynx.

Hnačka sa zvyčajne objavila v prvom mesiaci, pričom 83,6 % pacientov hlásilo túto toxicitu prvý týždeň, 46,9 % druhý týždeň, 40,2 % tretí týždeň a 43,2 % štvrtý týždeň (medián času do prvého nástupu bol 2 dni).

Medián trvania jednej epizódy akéhokoľvek stupňa hnačky bol 2 dni. Medián kumulatívneho trvania akéhokoľvek stupňa hnačky bol 59 dní a medián kumulatívneho trvania hnačky 3. stupňa bol 5 dní. Hnačka bola tiež najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, z dôvodu hnačky bola liečba ukončená u 14,4 % pacientov liečených liekom Nerlynx bez loperamidovej profylaxie.

U 24,7 % pacientov liečených liekom Nerlynx bola dávka znížená.

Vyrážka

V skupine pacientov liečených liekom Nerlynx v monoterapii sa u 16,7 % pacientov objavila vyrážka. Incidencia vyrážky 1. stupňa bola 13,3 %, incidencia vyrážky 2. stupňa bola 2,9 % a u 0,4 % pacientov liečených liekom Nerlynx sa objavila vyrážka 3. stupňa.

Poruchy nechtov

V skupine pacientov liečených liekom Nerlynx v monoterapii sa u 7,8 % pacientov vyskytla porucha nechtov. Incidencia poruchy 1. stupňa bola 6,2 % a incidencia 2. stupňa bola 1,4 %. V prípade 0,2 % pacientov liečených liekom Nerlynx sa objavila porucha nechtov 3. stupňa.

Výskyt vyrážky a poruchy nechtov viedol k ukončeniu liečby u 0,6 % pacientov liečených liekom Nerlynx.

Hepatotoxicita

Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou v pivotnej štúdii fázy III, ExteNET (3004), boli častejšie hlásené v skupine pacientov liečených liekom Nerlynx v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo (12,4 % oproti 6,6 %), najmä z dôvodu zvýšených hladín alanínaminotransferázy (ALT) (8,5 % oproti 3,2 %), zvýšených hladín aspartátaminotransferázy (AST) (7,4 oproti 3,3 %) a zvýšených hladín alkalickej fosfatázy (2,1 % oproti 1,1 %). Nežiaduce reakcie 3. stupňa boli hlásené u 1,6 % pacientov liečených liekom Nerlynxom oproti 0,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo, v prípade nežiaducich reakcií 4. stupňa to bolo 0,2 % oproti 0,1 % pacientov. Zvýšená hladina ALT 3. stupňa bola hlásená u 1,1 % pacientov liečených liekom Nerlynx v porovnaní s 0,2 % pacientov, ktorí dostávali placebo, a v prípade zvýšenej hladiny ALT 4. stupňa to bolo 0,2 % v porovnaní s 0,0 % pacientov. Zvýšená hladina AST 3. stupňa bola hlásená u 0,5 % pacientov liečených liekom Nerlynx v porovnaní s 0,3 % pacientov, ktorí dostávali placebo, v prípade zvýšenej hladiny AST 4. stupňa to bolo 0,2 % oproti 0,0 % pacientov. Pokiaľ ide o zvýšenú hladinu bilirubínu v krvi, nevyskytli sa žiadne nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa.

Iné osobitné populácie

Starší pacienti

V pivotnej štúdii fázy III, ExteNET (3004), bol v skupine pacientov liečených liekom Nerlynx priemerný vek 52 rokov, pričom 1 236 pacientov malo < 65 rokov, 172 malo ≥ 65 rokov, z toho 25 bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

K ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducich reakcií dochádzalo častejšie vo vekovej skupine ≥ 65 rokov než vo vekovej skupine < 65 rokov. V skupine pacientov liečených liekom Nerlynx to predstavovalo 44,8 % v porovnaní s 25,2 %.

Incidencia závažných nežiaducich reakcií v skupine pacientov liečených Nerlynxom bola 7,0 % v porovnaní s 5,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (vo veku < 65 rokov), resp. 9,9 % v porovnaní s 8,1 % (vo veku ≥ 65 rokov). Medzi najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie vo vekovej skupine ≥ 65 rokov patrili vracanie (2,3 %), hnačka (1,7 %), dehydratácia (1,2 %) a zlyhanie obličiek (1,2 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili počas liečby a viedli k hospitalizácii, sa v skupine pacientov vo veku < 65 rokov vyskytli u 6,3 % pacientov liečených liekom Nerlynx v porovnaní so 4,9 % pacientov, ktorí dostávali placebo a v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa vyskytli u 8,7 % pacientov liečených liekom Nerlynx v porovnaní s 8,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Vplyv rasového pôvodu

V pivotnej štúdii fázy III, ExteNET (3004), bola frekvencia nežiaducich udalostí, ktoré sa objavili počas liečby v rámci triedy orgánových systémov poruchy kože a podkožného tkaniva, u ázijských pacientov liečených liekom Nerlynx vyššia než u belošských pacientov (56,4 % oproti 34,5 %), ale v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo, bol výskyt porovnateľný (24,9 % oproti 22,8 %). Zlúčené bezpečnostné údaje 1 710 pacientov liečených liekom Nerlynx v monoterapii preukázali vyššiu incidenciu dermatologických toxicít u ázijských pacientov (57,1 %) v porovnaní s belošskými pacientmi (34,6 %).

V analýze zlúčených bezpečnostných údajov bola väčšina nežiaducich udalostí, ktoré sa objavili počas liečby v rámci triedy orgánových systémov poruchy kože a podkožného tkaniva, u ázijských pacientov 1. stupňa (43,3 %) a 2. stupňa (12,3 %), pričom u belošských pacientov bola incidencia udalostí 1. stupňa a 2. stupňa 25,6 %, resp. 7,8 %. Výskyt udalostí 3. stupňa bol podobný pri porovnaní ázijských a belošských pacientov (1,6 % oproti 1,0 %). Vo frekvencii závažných nežiaducich udalostí v rámci triedy orgánových systémov poruchy kože a podkožného tkaniva nebol medzi ázijskými a belošskými pacientmi žiadny rozdiel. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, ktoré sa objavili počas liečby v rámci triedy orgánových systémov poruchy kože a podkožného tkaniva a vyskytovali sa častejšie u ázijských pacientov ako u belošských pacientov, bola vyrážka (29,4 % oproti 13,5 %), palmárno-plantárna erytrodyzestézia (9,9 % oproti 1,0 %) a akneiformná dermatitída (6,0 % oproti 1,0 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne špecifické antidotum a prínosy hemodialýzy pri liečbe predávkovania liekom Nerlynx nie sú známe. V prípade predávkovania sa má pozastaviť podávanie lieku a majú sa prijať všeobecné podporné opatrenia.

V podmienkach klinického skúšania najčastejšími nežiaducimi reakciami spojenými s predávkovaním boli hnačka spojená s nevoľnosťou alebo bez nej, vracanie a dehydratácia.

V štúdii s eskaláciou dávky u zdravých dobrovoľníkov sa podávali jednotlivé perorálne dávky lieku Nerlynx až do 800 mg. Ukázalo sa, že frekvencia a závažnosť porúch gastrointestinálneho traktu (hnačka, bolesť brucha, nauzea a vracanie) súvisia s dávkou. V rámci klinických skúšaní sa nepodávali jednotlivé dávky lieku Nerlynx vyššie ako 800 mg.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01EH02

Mechanizmus účinku

Neratinib je ireverzibilný inhibítor tyrozínkinázy (TKI) vírusového onkogénneho homológu pan- erytroblastickej leukémie (ERBB), ktorý blokuje transdukciu signálu mitogénneho rastového faktoru prostredníctvom kovalentnej väzby s vysokou afinitou na väzbové miesto ATP 3 receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR): EGFR (kódovaný ERBB1), HER2 (kódovaný ERBB2) a HER4 (kódovaný ERBB4) alebo ich aktívnych heterodimérov s HER3 (kódované ERBB3). To vedie k trvalej inhibícii týchto dráh podporujúcich rast karcinómov prsníka s amplifikovanými alebo nadmerne exprimovanými HER2 receptormi alebo mutantnými HER2 receptormi. Neratinib sa viaže na receptor HER2, znižuje autofosforyláciu EGFR a HER2, následné signálne dráhy MAPK a AKT a účinne inhibuje proliferáciu nádorových buniek in vitro. Neratinib inhiboval bunkové línie karcinómu exprimujúce EGFR a/alebo HER2 s bunkovým IC50 < 100 nM.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pivotnej štúdii fázy III, ExteNET (3004), bolo 2 840 žien so začiatočným štádiom HER2-pozitívnej rakoviny prsníka (lokálne potvrdenej na základe testu), ktoré ukončili adjuvantnú liečbu trastuzumabom, náhodne rozdelených v pomere 1:1 do skupín, ktoré dostávali buď Nerlynx, alebo placebo každý deň počas jedného roka. Medián veku v populácii so zámerom liečby (intention-to-treat, ITT) bol 52 rokov (59,9 % bolo vo veku ≥ 50 rokov, 12,3 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); 81,0 % predstavovali belošské pacientky, 2,6 % afroamerické pacientky, 13,6 % ázijské pacientky a 2,9 % pacientky inej rasy. Na začiatku štúdie malo 57,7 % ochorenie pozitívne na hormonálne receptory (definované ako ER- pozitívne a/alebo PgR-pozitívne), 27,2 % malo negatívne uzliny, 41,5 % malo jednu až tri pozitívne uzliny a 29,4 % malo štyri alebo viac pozitívnych uzlín. Približne 10 % pacientok malo nádory v I. štádiu, približne 40 % malo nádory v II. štádiu a približne 30 % malo nádory v III. štádiu. Medián času od poslednej adjuvantnej liečby trastuzumabom po randomizáciu bol 4,5 mesiaca.

Primárny koncový ukazovateľ štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS). Sekundárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali prežívanie bez ochorenia (DFS) vrátane duktálneho karcinómu in situ (DFS-DCIS), dĺžka času do vzdialenej recidívy (TTDR), prežívanie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), kumulatívny výskyt recidívy v centrálnom nervovom systéme a celkové prežívanie (OS).

Primárna analýza štúdie po 2 rokoch po randomizácii preukázala, že Nerlynx výrazne znížil riziko recidívy invazívneho ochorenia alebo smrti o 33 % (miera rizika = 0,67 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,49; 0,91), dvojstranný p = 0,011) v populácii ITT.

Tabuľka 6: Primárne 2-ročné výsledky účinnosti – populácie ITT a pozitívne na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom

CNS = centrálny nervový systém.
¹ Počty prípadov bez udalostí pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú je uvedená kumulatívna incidencia.
² Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika
³ Stratifikovaný 2-stranný log-rank test pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú sa použila Grayova metóda.
⁴ Nestratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík
⁵ Nestratifikovaný 2-stranný log-rank test pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú sa použila Grayova metóda.

Obrázok 1:  Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez invazívneho ochorenia – populácia pozitívna na hormonálne receptory, u ktorej uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 14.

U pacientok pozitívnych na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, sa relatívny prínos liečby liekom Nerlynx v rámci vopred špecifikovaných podskupín pacientok uvádza na obrázku 2.

Obrázok 2: Pacientky pozitívne na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, prežívanie bez invazívneho ochorenia u jednotlivých podskupín pacientok

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 15.

Poznámka: Pacienti (n = 30) s neznámym stavom uzlín nie sú uvedení, pretože nie je možné odhadnúť mieru rizika.

U pacientok negatívnych na hormonálne receptory, bez ohľadu na čas od liečby trastuzumabom, bola miera rizika pre iDFS po 2 rokoch 0,94 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,61; 1,46). V tejto populácii sa účinnosť nepreukázala.

Približne 75 % pacientok vyjadrilo opätovný súhlas s predĺženým sledovaním presahujúcim 24 mesiacov. Pozorovania s chýbajúcimi údajmi boli cenzurované v posledný deň hodnotenia.

Aj keď sa prínos liečby liekom Nerlynx v porovnaní s placebom zachoval päť rokov, rozsah účinku nie je možné spoľahlivo odhadnúť.

Priemerný čas sledovania OS bol v populácii ITT 8,06 rokov; 8,03 rokov v skupine s neratinibom a 8,10 rokov v skupine s placebom, s celkovým počtom 1 542 (54,3 %) pacientov, u ktorých sa sledovala miera prežívania počas 8 alebo viac rokov, 746 (52,5 %) v skupine s neratinibom a 796 (56,1 %) v skupine s placebom. Počet úmrtí bol 264 (9,3 %), 127 (8,9 %) u pacientov liečených neratinibom a 137 (9,6 %) u pacientov liečených placebom.

Pri mediáne sledovania 8,06 rokov sa nepozoroval štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi skupinou liečenou liekom Nerlynx a skupinou liečenou placebom (miera rizika = 0,96 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,75; 1,22)) v ITT populácii.

V populácii pozitívnej na hormonálne receptory, u ktorej uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, bol medián sledovania 8,0 rokov v skupine s neratinibom a 8,1 rokov v skupine s placebom, s celkovým počtom 1 339 (47,1 %) pacientov, u ktorých sa sledovala miera prežívania počas 8 alebo viac rokov, 671 (23,6 %) v skupine s neratinibom a 668 (23,5 %) v skupine s placebom. V tejto subpopulácii bol počet úmrtí 55 (8,2 %) u pacientov liečených neratinibom a 68 (10,2 %) u pacientov liečených placebom (miera rizika = 0,83 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,58; 1,18)).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu prsníka.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hmotnostná bilancia po podaní jednej perorálnej dávky 200 mg neratinibu bola skúmaná u šiestich zdravých jedincov.

Absorpcia

Po perorálnom podaní 240 mg neratinibu bola absorpcia pomalá a maximálna plazmatická koncentrácia neratinibu nastala približne 7 hodín po podaní. Pri užití jednej dávky 240 mg neratinibu spolu s jedlom sa zvýšila hodnota C_max približne o 17 % a hodnota AUC o 13 % v porovnaní s podaním nalačno. Pri užití jednej dávky 240 mg neratinibu spolu s jedlom bohatým na tuky sa zvýšila hodnota C_max aj AUC približne o 100 %. Celkové vylúčené množstvo (exkrécia močom a stolicou) neratinibu v nezmenenej forme a vo forme metabolitov v štúdii hmotnostnej bilancie preukázalo, že absorbovaná časť neratinibu predstavuje najmenej 10 % a pravdepodobne viac ako 20 %. Navyše predpovede založené na modeloch naznačujú, že celková časť absorbovaná z čreva je 26 %.

Rozpustnosť neratinibu in vitro je závislá od hodnoty pH. Liečba, ktorá zvyšuje hodnotu pH v gastrointestinálnom trakte, môže znížiť absorpciu neratinibu a tým znížiť systémovú expozíciu.

Distribúcia

Väzba neratinibu na ľudské plazmatické bielkoviny vrátane kovalentnej väzby na ľudský sérový albumín (HSA) bola vyššia ako 98 % a nezávislá od koncentrácie testovaného neratinibu. Neratinib sa viazal prevažne na HSA a ľudský alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG). Väzba hlavného metabolitu M6 (M6) na ľudské plazmatické proteíny bola vyššia ako 99 % a nezávislá od koncentrácií testovaného M6.

V štúdiách in vitro sa preukázalo, že neratinib je substrátom pre P-glykoproteín (P-gp) (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 4.5) a BCRP. V štúdiách in vitro sa preukázalo, že neratinib a jeho hlavný metabolit M6 nie sú substrátmi pre pečeňové absorpčné transportéry OATP1B1*1a a OATP1B3 pri príslušnej klinickej koncentrácii.

Biotransformácia

Neratinib sa metabolizuje najmä v pečeňových mikrozómoch prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere prostredníctvom monooxigenázy obsahujúcej flavín (FMO).

Predbežné profilovanie metabolitov v ľudskej plazme indikuje, že po perorálnom podaní neratinib prechádza oxidačným metabolizmom prostredníctvom CYP3A4. Cirkulujúce metabolity zahŕňajú neratinib pyridín N-oxid (M3), N-desmetyl neratinib (M6), neratinib dimetylamín N-oxid (M7) a stopy hydroxyl neratinib N-oxidu a neratinib bis-N-oxidu (M11). Neratinib predstavuje najvýznamnejšiu zložku v plazme a medzi cirkulujúcimi metabolitmi (M2, M3, M6, M7 a M11) nie je koncentrácia žiadneho z nich vyššia ako 8 % neratinibu spolu s celkovou expozíciou metabolitu po perorálnom podaní neratinibu. Metabolity neratinibu M3, M6, M7 a M11 vykázali podobné účinky ako neratinib, či už v enzýmových testoch in vitro (testy väzieb) alebo bunkových testoch oproti bunkám exprimujúcim ERBB1, ERBB2 (HER2) a ERBB4.

Na základe expozícií v rovnovážnom stave je neratinib z väčšej časti zodpovedný za farmakologickú účinnosť (73 %), pričom 20 % je sprostredkovaných expozíciou M6, 6 % je sprostredkovaných M3 a k AUC len nepatrne prispieva (<1 %) M7 a M11.

Eliminácia

U pacientov po jednotlivých dávkach neratinibu bol priemerný zdanlivý polčas v plazme 17 hodín.

Neratinib sa vylučuje najmä stolicou

Po podaní jednej rádioaktívne označenej dávky v podobe perorálneho roztoku s 240 mg neratinibu sa 95,5 % podanej dávky získalo späť v stolici a 0,96 % v moči.

Vylučovanie bolo rýchle a úplné, pričom väčšina dávky sa vylúčila stolicou do 48 hodín a 96,5 % celkového množstva rádioaktívne označeného liečiva sa vylúčilo stolicou po 8 dňoch.

Nezmenený neratinib predstavuje najvýznamnejšiu zložku v stolici, ktorá zodpovedá 62,1 % celkovej dávky vylúčenej v stolici. Najviac sa vyskytujúcim metabolitom v stolici bol M6 (19,7 % podanej dávky), následne M2, M3 a M7, všetky pod 10 % podanej dávky.

Interakcie liekov

Účinok induktora CYP3A4/P-gp na neratinib

Po súbežnom použití 240 mg neratinibu s opakovanými dávkami 600 mg rifampicínu, silného induktora CYP3A4/P-gp, expozície neratinibu boli v porovnaní s podávaním samotného neratinibu významne znížené o 76 % pre C_max a 87 % pre AUC. (pozri časti 4.3 a 4.5).

Účinok inhibítora CYP3A4/P-gp na neratinib

Po súbežnom použití jednorazovej perorálnej dávky 240 mg neratinibu v prítomnosti ketokonazolu (400 mg raz denne počas 5 dní), silného inhibítora CYP3A4/P-gp, sa v porovnaní s podávaním samotného neratinibu zvýšila systémová expozícia neratinibu 3,2-násobne pre C_max a 4,8-násobne pre AUC.

Predpovede založené na modeloch naznačujú, že pri súbežnom použití jednorazovej perorálnej dávky 240 mg neratinibu v prítomnosti flukonazolu (200 mg raz denne počas 8 dní), stredne silného inhibítora CYP3A4, sa v porovnaní s podávaním samotného neratinibu zvyšuje systémová expozícia neratinibu 1,3-násobne pre C_max a 1,7-násobne pre AUC.

Predpovede založené na modeloch naznačujú, že pri súbežnom použití jednorazovej perorálnej dávky 240 mg neratinibu v prítomnosti verapamilu (120 mg dvakrát denne počas 8 dní), stredne silného inhibítora CYP3A4/P-gp, sa zvyšuje v porovnaní s podávaním samotného neratinibu systémová expozícia neratinibu 3,0-násobne pre C_max a 4,0-násobne pre AUC (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Účinok liečiv ovplyvňujúcich hodnotu pH v žalúdku na neratinib

Súbežné užívanie lanzoprazolu (1 x 300 mg) s jednorazovou dávkou 240 mg neratinibu u zdravých dobrovoľníkov viedlo k zníženiu expozície neratinibu asi o 70 % a súbežné užívanie ranitidínu (1 x 300 mg) s jednorazovou dávkou 240 mg neratinibu u zdravých dobrovoľníkov viedlo k zníženiu expozície neratinibu asi o 50 %. Veľkosť interakcie ranitidínu na AUC neratinibu bola znížená asi o 25 % podaním ranitidínu (2 x 150 mg) 2 hodiny po podaní neratinibu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Účinok inej liečby na neratinib

Pri súbežnom podávaní neratinibu s kapecitabínom, paklitaxelom, trastuzumabom, vinorelbínom alebo antidiaroík (loperamid) sa nezaznamenali žiadne zjavné klinicky relevantné liekové interakcie (pozri časť 4.5).

Účinok neratinibu na CYP substráty

Neratinib a metabolit M6 neboli silné priame inhibítory CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 alebo 3A4 a neočakáva sa inhibícia závislá od času.

Neratinib neindukoval CYP1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4.

Účinok neratinibu na transportéry

Nie je žiadna klinicky relevantná inhibícia účinnosti ľudského efluxného transportéra BSEP in vitro, s hlásenou hodnotou IC50 > 10 µmól. Zdá sa, že neratinib pri koncentrácii 10 µmol inhibuje efluxný transportér BCRP, čo môže byť klinicky relevantné na úrovní čreva (pozri časť 4.5).

V in vitro štúdiách bol neratinib inhibítorom efluxných transportérov P-glykoproteínu (P-gp), čo bolo ďalej potvrdené v klinickej štúdii. Viacnásobné perorálne dávky neratinibu 240 mg zvyšujú expozíciu digoxínu (54 % zvýšenie C_max a 32 % zvýšenie AUC) bez vplyvu na úroveň jeho renálneho klírensu (pozri časti 4.4 a 4.5).

Neratinib nemal žiadny inhibičný účinok na absorpčné transportéry OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2, s hlásenou hodnotou IC50 > 10 µmol. Neratinib nemal žiadny inhibičný účinok na OCT1 absorpčný transportér, s IC50 2,9 µmol.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pacientov podstupujúcich dialýzu sa nevykonali. Pri farmakokinetickom modelovaní populácie sa zistilo, že klírens kreatinínu nevysvetľuje variabilitu medzi pacientmi, preto sa u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek neodporúčajú úpravy dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

Neratinib sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. U jedincov s už existujúcou závažnou poruchou funkcie pečene (skóre C podľa klasifikácie Childa-Pugha) bez prítomnosti rakoviny bol klírens neratinibu znížený o 36 % a expozícia neratinibu sa v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi zvýšila približne 3-násobne (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým expozíciám, ktoré môžu byť dôležité pre klinické použitie, boli tieto:

Karcinogenéza, mutagenéza

Nerlynx nebol v štandardnej sérii štúdií genotoxicity klastogénny ani mutagénny.

Metabolity neratinibu M3, M6, M7 a M11 sú v štandardnej sérii štúdií genotoxicity in vitro negatívne.

Šesťmesačná štúdia karcinogenity u transgenických myší Tg.rasH₂ a údaje z 2 rokov u potkanov neukázali žiadne prejavy karcinogénneho potenciálu.

Reprodukčná toxicita

V prípade králikov sa nezistili žiadne účinky na párenie alebo schopnosť gravidity zvierat, pozoroval sa však embryofetálna letalita a morfologické anomálie plodu (napr. vyklenutá hlava, dilatácia mozgových komôr a deformácia predných fontanel a zväčšenie predných a/alebo zadných fontanel) pri dávkach, ktoré sa môžu považovať za klinicky relevantné.

Hodnotenie rizika pre životné prostredie (ERA)

Štúdie hodnotenia rizika pre životné prostredie preukázali, že neratinib má evidentný potenciál byť perzistentný, bioakumulatívny a toxický pre životné prostredie (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
manitol (E421)
celulóza, mikrokryštalická
krospovidón
povidón
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
stearát horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec
železitá červeň (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela 60 ml okrúhla fľaška z vysokohustotného polyetylénu (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a vnútornou tesniacou fóliou.

V každej fľaške je k tabletám priložená HDPE nádobka s vysušovadlom obsahujúca 1 g silikagélu.

Každá fľaška obsahuje 180 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1311/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. augusta 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 15/06/2023