Nilemdo 180 mg tbl flm (blis.PVC/Al) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nilemdo 180 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoovej.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom

Každá 180 mg filmom obalená tableta obsahuje 28,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela až takmer biela, oválna, filmom obalená tableta s rozmermi približne 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm s vyrazeným nápisom „180“ na jednej strane a „ESP“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia a zmiešaná dyslipidémia

Nilemdo je indikovaný dospelým s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) alebo zmiešanou dyslipidémiou ako adjuvantná liečba k diéte:

• v kombinácii so statínom alebo v kombinácii so statínom a s ďalšími terapiami na zníženie hladiny lipidov u pacientov, ktorí nemôžu dosiahnuť cieľové hodnoty cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) s maximálnou tolerovanou dávkou statínu (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4), alebo
• v monoterapii alebo v kombinácii s ďalšími terapiami na zníženie hladiny lipidov u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo u ktorých sú statíny kontraindikované.

Kardiovaskulárna choroba

Nilemdo je indikovaný u dospelých s preukázanou aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou alebo vysokým rizikom aterosklerotickej kardiovaskulárnej choroby na zníženie kardiovaskulárneho rizika prostredníctvom znižovania hladiny LDL-C, ako doplnok ku korekcii ostatných rizikových faktorov:

• u pacientov, ktorí užívajú maximálnu tolerovanú dávku statínu s ezetimibom alebo bez ezetimibu alebo,
• v monoterapii alebo v kombinácii s ezetimibom u pacientov, ktorí netolerujú statíny alebo u ktorých sú statíny kontraindikované.

Pokiaľ ide o výsledky štúdie v súvislosti s účinkami na hladinu LDL-C, kardiovaskulárne udalosti a skúmané populácie, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Nilemda je jedna 180 mg filmom obalená tableta užívaná jedenkrát denne.

Súbežná liečba simvastatínom

Ak sa Nilemdo podáva súbežne so simvastatínom, dávka simvastatínu sa má obmedziť na 20 mg denne (alebo 40 mg denne u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min/1,73 m²), a u pacientov na dialýze s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD, end-stage renal disease) sa podávanie kyseliny bempedoovej neskúmalo. U týchto pacientov sa môže pri podávaní Nilemda vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (trieda A alebo B podľa Childa‑Pugha). K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné zvážiť pravidelné testy funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Nilemda u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Každá filmom obalená tableta sa má užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa má prehltnúť celá.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Gravidita (pozri časť 4.6).
• Dojčenie (pozri časť 4.6).
• Súbežné použitie so simvastatínom > 40 mg denne (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Potenciálne riziko myopatie pri súbežnom používaní statínov

Kyselina bempedoová zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov (pozri časť 4.5). U pacientov užívajúcich Nilemdo ako prídavnú liečbu k statínu je potrebné sledovať nežiaduce reakcie súvisiace s používaním vysokých dávok statínov. Statíny príležitostne spôsobujú myopatiu. V zriedkavých prípadoch sa môže myopatia prejaviť vo forme rabdomyolýzy s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho sekundárne po myoglobinúrii, a môže viesť k úmrtiu. Všetkých pacientov, ktorí okrem statínu užívajú Nilemdo, je potrebné poučiť o možnom zvýšenom riziku myopatie a o tom, aby ihneď hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť. Ak sa tieto príznaky objavia počas liečby Nilemdom a statínom, je potrebné zvážiť nižšiu maximálnu dávku rovnakého alebo alternatívneho statínu, alebo prerušenie liečby Nilemdom a začatie alternatívnej liečby na zníženie hladiny lipidov pri dôkladnom monitorovaní hladiny lipidov a nežiaducich reakcií. Ak je myopatia potvrdená na základe hladiny kreatínfosfokinázy (CPK, creatine phosphokinase) > 10 × horná hranica normálu (ULN, upper limit of normal), Nilemdo a akýkoľvek statín, ktorý pacient súbežne užíva, sa majú okamžite vysadiť.

Myozitída s hladinou CPK > 10 × ULN bola pri liečbe kyselinou bempedoovou a základným simvastatínom 40 mg hlásená zriedkavo. Dávky simvastatínu > 40 mg sa nemajú používať s Nilemdom (pozri časti 4.2 a 4.3).

Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére

Kyselina bempedoová môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 a môže spôsobiť alebo zhoršiť hyperurikémiu a vyvolať dnu u pacientov, ktorí majú dnu v lekárskej anamnéze, alebo u pacientov s predispozíciou na dnu (pozri časť 4.8). Ak sa vyvinie hyperurikémia sprevádzaná príznakmi dny, liečba Nilemdom sa má prerušiť.

Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

V klinických skúšaniach sa pri používaní kyseliny bempedoovej zaznamenalo zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 3 × ULN.

Tieto zvýšenia boli asymptomatické a nesúviseli so zvýšeniami bilirubínu ≥ 2 × ULN, alebo s cholestázou a pri pokračujúcej liečbe alebo po prerušení liečby sa vrátili na východiskovú úroveň. Na začiatku liečby sa majú vykonať testy funkcie pečene. Ak zvýšená hladina aminotransferáz > 3 × ULN pretrváva, liečba Nilemdom sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sú skúsenosti s kyselinou bempedoovou obmedzené, a u pacientov na dialýze s ESRD sa podávanie kyseliny bempedoovej neskúmalo (pozri časť 5.2). Pri podávaní Nilemda sa u týchto pacientov môže vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa neskúmali (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné zvážiť pravidelné testy funkcie pečene.

Antikoncepčné opatrenia u žien vo fertilnom veku

Pred začatím liečby u žien vo fertilnom veku je potrebné poskytnúť vhodné poradenstvo o účinných metódach antikoncepcie a nutnosti túto účinnú antikoncepciu začať používať. Pacientky užívajúce perorálnu antikoncepciu na báze estrogénov je potrebné upozorniť na možnú stratu účinnosti v dôsledku hnačky a/alebo vracania. Pacientky je potrebné upozorniť, aby okamžite kontaktovali svojho lekára a ukončili liečbu, ak plánujú otehotnieť alebo ak otehotnejú (pozri časť 4.6).

Pomocné látky

Nilemdo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 180 mg filmom obalenej tablete (denná dávka), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na kyselinu bempedoovú

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi

Štúdie liekových interakcií in vitro naznačujú, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit a glukuronidová forma, nie sú substrátmi bežne charakterizovaných transportérov liekov s výnimkou glukuronidu kyseliny bempedoovej, ktorý je substrátom OAT3.

Probenecid

Probenecid, inhibítor glukuronidovej konjugácie, sa skúmal s cieľom vyhodnotiť potenciálny účinok týchto inhibítorov na farmakokinetiku kyseliny bempedoovej. Podávanie kyseliny bempedoovej 180 mg s probenecidom v rovnovážnom stave viedlo k 1,7-násobnému zvýšeniu plochy pod krivkou (AUC, area under the curve) kyseliny bempedoovej a 1,9-násobnému zvýšeniu AUC aktívneho metabolitu kyseliny bempedoovej (ESP15228). Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a nemajú vplyv na odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Účinky kyseliny bempedoovej na iné lieky

Statíny

V klinických skúšaniach sa hodnotili farmakokinetické interakcie medzi kyselinou bempedoovou 180 mg a simvastatínom 40 mg, atorvastatínom 80 mg, pravastatínom 80 mg a rosuvastatínom 40 mg. Podanie jednorazovej dávky simvastatínu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v rovnovážnom stave viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu expozície kyseliny simvastatínovej. Pri súbežnom podávaní s kyselinou bempedoovou 180 mg sa pozorovalo 1,4-násobné až 1,5-násobné zvýšenie AUC atorvastatínu, pravastatínu a rosuvastatínu (podávaných v jednorazových dávkach) a/alebo ich hlavných metabolitov. Pri súbežnom podávaní týchto statínov so supraterapeutickou dávkou 240 mg kyseliny bempedoovej bolo pozorované výraznejšie zvýšenie (pozri časť 4.4).

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi

Kyselina bempedoová a jej glukuronid v klinicky relevantných koncentráciách slabo inhibujú OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie kyseliny bempedoovej s liekmi, ktoré sú substrátmi pre OATP1B1 alebo OATP1B3 [t. j. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir a statíny, ako sú atorvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín, rosuvastatín a simvastatín (pozri časť 4.4)], môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov.

Kyselina bempedoová inhibuje OAT2 in vitro, čo môže byť mechanizmus zodpovedný za mierne zvýšenie hladiny kreatinínu a kyseliny močovej v sére (pozri časť 4.8). Inhibícia OAT2 kyselinou bempedoovou môže tiež potenciálne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OAT2. Kyselina bempedoová môže tiež mierne inhibovať OAT3 v klinicky relevantných koncentráciách.

Ezetimib

Ak sa jednorazová dávka ezetimibu užila s kyselinou bempedoovou v rovnovážnom stave, hodnoty AUC celkového ezetimibu (ezetimibu a jeho glukuronidovej formy) a glukuronidu ezetimibu sa zvýšili približne 1,6-násobne a hodnoty maximálnej sérovej koncentrácie (C_max) sa zvýšili približne 1,8-násobne. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou OATP1B1 kyselinou bempedoovou, čo vedie k zníženému vychytávaniu v pečeni a následnej zníženej eliminácii ezetimib-glukuronidu. Zvýšenia hodnôt AUC a C_max ezetimibu boli menšie ako 20 %. Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a neovplyvňujú odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Iné skúmané interakcie

Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku metformínu ani na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej noretindrón/etinylestradiol.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nilemdo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití kyseliny bempedoovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou bempedoovou na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Keďže kyselina bempedoová znižuje syntézu cholesterolu a pravdepodobne aj syntézu ďalších derivátov cholesterolu potrebných pre normálny vývoj plodu, Nilemdo môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Podávanie Nilemda sa má zastaviť pred počatím alebo ihneď po začatí plánovania gravidity alebo zistení gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina bempedoová/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možného výskytu závažných nežiaducich reakcií, ženy užívajúce Nilemdo nemajú dojčiť svoje deti. Nilemdo je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

O účinku Nilemda na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Na základe štúdií na zvieratách sa predpokladá, že Nilemdo nemá žiadny účinok na reprodukciu alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nilemdo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri užívaní kyseliny bempedoovej počas pivotných skúšaní boli hyperurikémia (3,8 %), bolesť končatín (3,1 %), anémia (2,5 %) a dna (1,4 %). Liečbu prerušilo viac pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo z dôvodu svalových kŕčov (0,7 % oproti 0,3 %), hnačky (0,5 % oproti < 0,1 %), bolesti končatín (0,4 % oproti 0) a nevoľnosti (0,3 % oproti 0,2 %), hoci rozdiely medzi kyselinou bempedoovou a placebom neboli významné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní kyseliny bempedoovej na základe miery incidencie zo štúdií fázy 3 primárnej hyperlipidémie a miery incidencie upravenej na expozíciu zo štúdie CLEAR Outcomes sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 1. 

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

a.  Hyperurikémia zahŕňa hyperurikémiu a zvýšené hladiny kyseliny močovej v krvi
b. (Štúdia CLEAR Outcomes) Zníženie telesnej hmotnosti sa pozorovalo len u pacientov s východiskovým indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m², pričom priemerný pokles telesnej hmotnosti v 36. mesiaci bol -2,28 kg. Priemerný pokles telesnej hmotnosti u pacientov s východiskovým BMI 25 až < 30 kg/m² bol ≤ 0,5 kg. U pacientov s východiskovým BMI < 25 kg/m² nebolo podávanie kyseliny bempedoovej spojené s priemernou zmenou telesnej hmotnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hladina pečeňových enzýmov

Pri použití kyseliny bempedoovej boli hlásené zvýšenia sérovej hladiny aminotransferáz (AST a/alebo ALT). V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie bol výskyt zvýšenia (≥ 3× ULN) hladín pečeňových aminotransferáz 0,7 % u pacientov liečených kyselinou bempedoovou a 0,3 % u pacientov užívajúcich placebo. V štúdii CLEAR Outcomes sa výskyt zvýšenia hladín pečeňových aminotransferáz > 3× ULN vyskytoval tiež častejšie u pacientov užívajúcich bempedoovú kyselinu (1,6 %) ako u pacientov užívajúcich placebo (1,0 %). Tieto zvýšenia hladín aminotransferáz neboli spojené s inými dôkazmi dysfunkcie pečene (pozri časť 4.4).

Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére

V klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa pozorovali prípady zvýšenia hladiny kyseliny močovej v sére, potenciálne v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 (pozri časť 4.5).

V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie hladiny kyseliny močovej o 47,6 mikromólu/l (0,8 mg/dl) v porovnaní s východiskovou hodnotou. K zvýšeniu hladiny kyseliny močovej v sére zvyčajne došlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po prerušení liečby sa hladina vrátila na východiskovú hodnotu. V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie bola dna hlásená u 1,4 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientov liečených placebom (pozri časť 4.4). V štúdii CLEAR Outcomes sa pozorovalo priemerné zvýšenie hladiny močovej kyseliny o 47,6 mikromólu/l (0,8 mg/dl) v porovnaní s východiskovým stavom u pacientov liečených kyselinou bempedoovou v 3. mesiaci, a výskyt dny bol tiež častejší u pacientov liečených kyselinou bempedoovou (3,1 %) ako u pacientov liečených placebom (2,1 %). V oboch liečebných skupinách bolo u pacientov, ktorí uvádzali dnu, oveľa pravdepodobnejšie, že majú v anamnéze dnu a/alebo východiskové hladiny kyseliny močovej nad ULN.

Účinky na sérový kreatinín a dusík močoviny v krvi

Preukázalo sa, že kyselina bempedoová zvyšuje hladiny sérového kreatinínu a dusíka močoviny v krvi (BUN, blood urea nitrogen). V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie s kyselinou bempedoovou sa v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu o 4,4 mikromólu/l (0,05 mg/dl) a priemerné zvýšenie BUN o 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zvýšenie hladiny sérového kreatinínu a BUN sa zvyčajne objavilo počas prvých 4 týždňov liečby, zostalo stabilné a po ukončení liečby sa vrátilo na východiskovú hodnotu. Podobné priemerné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére (5,8 mikromólu/l (0,066 mg/dl)) a BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) s kyselinou bempedoovou sa pozorovali v štúdii CLEAR Outcomes.

Pozorované zvýšenia hladiny sérového kreatinínu môžu súvisieť s kyselinou bempedoovou inhibujúcou renálnu tubulárnu sekréciu kreatinínu závislú od OAT2 (pozri časť 4.5), čo predstavuje liekovú interakciu s endogénnym substrátom a nezdá sa, že to naznačuje zhoršenie renálnej funkcie.

Tento účinok sa má vziať do úvahy pri interpretácii zmien v odhadovanom klírense kreatinínu u pacientov liečených Nilemdom, najmä u pacientov užívajúcich lieky alebo so zdravotným stavom, ktoré si vyžadujú sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu.

Zníženie hladiny hemoglobínu

V klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa pozorovali prípady zníženia hladiny hemoglobínu. V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie sa pozoroval pokles hladiny hemoglobínu oproti východiskovým hodnotám o ≥ 20 g/l a < dolný limit normálu (LLN, lower limit of normal) u 4,6 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou v porovnaní s 1,9 % pacientov užívajúcich placebo. Zníženie hladiny hemoglobínu o viac ako 50 g/l a < LLN bolo hlásené v podobnej miere v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a v skupine užívajúcej placebo (0,2 % oproti 0,2 %). K poklesu hladiny hemoglobínu zvyčajne dochádzalo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po ukončení liečby sa hladina vrátila na pôvodnú hodnotu. Spomedzi pacientov, ktorí mali normálne východiskové hodnoty hemoglobínu, malo počas liečby 1,4 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty hemoglobínu nižšie ako LLN. V štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie bola anémia hlásená u 2,5 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 1,6 % pacientov liečených placebom. V štúdii CLEAR Outcomes sa pozorovali podobné poklesy hladiny hemoglobínu a u pacientov liečených kyselinou bempedoovou bola tiež častejšie hlásená anémia (4,7 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (3,9 %).

Populácia starších pacientov

Z 3 621 pacientov liečených kyselinou bempedoovou v štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie malo 2 098 (58 %) pacientov > 65 rokov. V štúdii CLEAR Outcomes bolo 4 141 pacientov (59 %), ktorí boli liečení kyselinou bempedoovou, vo veku ≥ 65 rokov a 1 066 pacientov (15 %), ktorí boli liečení kyselinou bempedoovou, vo veku ≥ 75 rokov. Medzi populáciou starších pacientov a populáciou mladších pacientov sa nepozoroval celkový rozdiel v bezpečnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa podávali dávky do 240 mg/deň (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) bez dôkazu toxicity obmedzujúcej dávku.

V skúšaniach na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti pri expozíciách až 14-krát vyšších ako v prípade pacientov liečených kyselinou bempedoovou v dávke 180 mg jedenkrát denne.

Pri predávkovaní Nilemdom nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba. V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX15

Mechanizmus účinku

Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje hladinu LDL-C inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. ACL je „upstream“ enzým 3 hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy v dráhe biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktiváciu koenzýmu A (CoA) pomocou acyl-CoA syntetázy 1 s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1) na ETC‑1002-CoA. ACSVL1 sa exprimuje primárne v pečeni a nie v kostrovom svalstve. Inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k zníženej syntéze cholesterolu v pečeni a k zníženiu hladiny LDL-C v krvi prostredníctvom up-regulácie receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou. Okrem toho inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k súbežnej supresii biosyntézy mastných kyselín v pečeni.

Farmakodynamické účinky

Podávanie kyseliny bempedoovej v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi hladinu lipidov znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non-HDL-C, non-high density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B), celkového cholesterolu (TC, total cholesterol) a C-reaktívneho proteínu (CRP, C-reactive protein) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.

Keďže pacienti s diabetom sú vystavení zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, do klinických skúšaní s kyselinou bempedoovou boli zaradení pacienti s ochorením diabetes mellitus. V podskupine pacientov s diabetom boli v porovnaní s placebom pozorované nižšie hladiny hemoglobínu A1c (HbA1c) (v priemere 0,2 %). U pacientov bez diabetu sa nepozoroval žiadny rozdiel v HbA1c medzi kyselinou bempedoovou a placebom a nezistili sa žiadne rozdiely v miere výskytu hypoglykémie.

Elektrofyziológia srdca

Pri dávke 240 mg (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) kyselina bempedoová nepredlžuje interval QT v klinicky významnom rozsahu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri primárnej hypercholesterolémii a zmiešanej dyslipidémii

Účinnosť Nilemda sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie zahŕňajúcich 3 623 dospelých pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dislipidémiou, pričom 2 425 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kyseliny bempedoovej. Všetci pacienti dostávali kyselinu bempedoovú v dávke 180 mg alebo placebo perorálne jedenkrát denne. V dvoch skúšaniach pacienti dostávali základné liečby modifikujúce hladinu lipidov, ktoré pozostávali z maximálnej tolerovanej dávky statínu spolu s inými liečbami modifikujúcimi hladinu lipidov alebo bez nich. Dve skúšania sa uskutočnili u pacientov so zdokumentovanou intoleranciou statínov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých skúšaniach fázy 3 bolo priemerné percentuálne zníženie hladiny LDL-C oproti východiskovej hodnote v 12. týždni v porovnaní s placebom.

Kombinovaná liečba statínmi

CLEAR Wisdom (Štúdia 1002-047) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie zahŕňajúcej pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Účinnosť Nilemda sa hodnotila
v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 779 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 522) alebo placeba (n = 257) ako doplnku k maximálnej tolerovanej liečbe na zníženie hladiny lipidov. 

Maximálna tolerovaná liečba na zníženie hladiny lipidov bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov statínov ako sú denné dávky a žiadna dávka až veľmi nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej, boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozmedzie 28 až 91 rokov), pričom 51 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 36 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 94 % belosi, 5 % černosi a 1 % boli Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). V čase randomizácie bola 91 % pacientom podávaná liečba statínami a 53 % vysoko intenzívna liečba statínami. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC.

CLEAR Harmony (Štúdia 1002-040) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Účinnosť Nilemda sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 2 230 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 1 488) alebo placeba (n = 742) ako doplnku k maximálnej tolerovanej liečbe na zníženie hladiny lipidov. Maximálna tolerovaná liečba na zníženie hladiny lipidov bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov statínov ako sú denné dávky a veľmi nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej a pacienti, ktorí užívali inhibítory PCSK9, boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 66 rokov (rozmedzie: 24 až 88 rokov), pričom 61 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 27 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 96 % belosi, 3 % černosi a 1 % boli Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). V čase randomizácie bola všetkým pacientom podávaná liečba statínom a 50 % vysoko intenzívna liečba statínom. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Hladinu LDL-C ˂1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) v 12. týždni dosiahol významne vyšší podiel pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou ako v skupine užívajúcej placebo (32 % oproti 9 %, p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa

apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín (1002-047): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín a lovastatín.
Základný statín (1002-040): atorvastatín, simvastatín, pravastatín.
a.  Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát.

Pacienti netolerujúci statíny

CLEAR Tranquility (Štúdia 1002-048) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 12-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie s cieľom vyhodnotiť účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom pri znižovaní hladiny LDL-C ako doplnku k ezetimibu u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí mali v anamnéze intoleranciu statínov a neboli schopní tolerovať vyššiu ako najnižšiu schválenú začiatočnú dávku statínu. Skúšanie zahŕňalo 269 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 181) alebo placeba (n = 88) ako doplnku k ezetimibu v dávke 10 mg denne počas 12 týždňov.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozmedzie: 30 až 86 rokov), pričom 55 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V čase randomizácie boli 33 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou oproti 28 % pacientom užívajúcim placebo podávané statíny v nižších alebo rovnakých dávkach ako sú najnižšie schválené dávky. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3).

CLEAR Serenity (Štúdia 1002-046) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 24-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie, v ktorej sa hodnotila účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí netolerovali statíny alebo neboli schopní tolerovať dva alebo viac statínov, pričom jeden z nich bol podávaný v najnižšej dávke. Pacienti schopní tolerovať dávku, ktorá bola nižšia ako schválená začiatočná dávka statínu, mohli ďalej užívať túto dávku počas štúdie. Účinnosť kyseliny bempedoovej sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 345 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 234) alebo placeba (n = 111) počas 24 týždňov. V čase randomizácie boli 8 % pacientom užívajúcim kyselinu bempedoovú oproti 10 % pacientom užívajúcim placebo, podávané statíny v nižšej dávke ako je najnižšia schválená dávka a 36 % pacientom užívajúcim kyselinu bempedoovú oproti 30 % pacientom užívajúcim placebo boli podávané iné nestatínové liečby modifikujúce hladinu lipidov.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 65 rokov (rozmedzie: 26 až 88 rokov), pričom 58 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 56 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3).

Liečba v prípade nepodávania terapií modifikujúcich hladinu lipidov

V CLEAR Serenity (štúdii 1002-046) nebola 133 pacientom v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 67 pacientom v skupine užívajúcej placebo podávaná žiadna základná liečba modifikujúca hladinu lipidov. V tejto podskupine kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom. Rozdiel medzi kyselinou bempedoovou a placebom, pokiaľ ide o priemernú percentuálnu zmenu LDL-C od začiatku do 12. týždňa štúdie, bol -22,1 % (IS: -26,8 %; -17,4 %; p < 0,001).

Tabuľka 3. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov netolerujúcich statíny – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa

apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín (1002-048): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín.
Základný statín (1002-046): atorvastatín, simvastatín, pitavastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín.
a.  Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát.

Vo všetkých štyroch skúšaniach sa maximálne účinky zníženia hladiny LDL-C pozorovali už od 4. týždňa a účinnosť sa zachovala počas celých skúšaní. Tieto výsledky boli konzistentné vo všetkých podskupinách skúmaných v ktoromkoľvek zo skúšaní, bez ohľadu na to, či išlo o podskupiny z hľadiska veku, pohlavia, rasy, etnického pôvodu, regiónu, diabetu v anamnéze, východiskovej hladiny LDL-C, indexu telesnej hmotnosti (BMI, body mass index), stavu HeFH a základných terapií.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri prevencii kardiovaskulárnych udalostí

Štúdia CLEAR Outcomes (Štúdia 1002-043) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, udalosťami riadená štúdia s 13 970 dospelými pacientmi s preukázanou aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou (CVD, cardiovascular disease) (70 %) alebo s vysokým rizikom aterosklerotickej CVD (30 %). Pacienti s preukázanou CVD mali zdokumentovanú anamnézu choroby koronárnych artérií, symptomatickej periférnej arteriálnej choroby a/alebo cerebrovaskulárnej aterosklerotickej choroby. Za pacientov s vysokým rizikom pre CVD, u ktorých nebola CVD preukázaná, boli považovaní na základe splnenia aspoň jedného z nasledujúcich kritérií: 13 

(1) diabetes mellitus (typ 1 alebo typ 2) u žien starších ako 65 rokov alebo mužov starších ako 60 rokov, alebo (2) hodnota Reynoldsovho skóre rizika > 30 % alebo hodnota skóre SCORE rizika > 7,5 % za obdobie 10 rokov, alebo (3) hodnota skóre vápnika v koronárnych artériách > 400 Agatstonových jednotiek kedykoľvek v minulosti. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď Nilemda v dávke 180 mg denne (n = 6 992), alebo placeba (n = 6 978) samostatne, alebo ako doplnku k iným liekom na zníženie hladiny lipidov, vrátane veľmi nízkych dávok statínov. Celkovo bolo viac ako 95 % pacientov sledovaných do konca štúdie alebo úmrtia a menej ako 1 % vypadlo z následného sledovania. Medián trvania následného sledovania bol 3,4 rokov.

Pri východiskovom meraní bol priemerný vek 65,5 rokov, 48 % pacientov boli ženy, 91 % boli belosi. Ďalšie vybrané charakteristiky na začiatku zahŕňali hypertenziu (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), aktívne fajčiace osoby (22 %), eGFR < 60 ml/min na 1,73 m 2 (21 %), a priemerný index telesnej hmotnosti 29,9 kg/m². Priemerný východisková hodnota LDL-C bola 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Pri východiskovom meraní užívalo 41 % pacientov aspoň jednu terapiu na modifikáciu hladiny lipidov vrátane ezetimibu (12 %) a veľmi nízkych dávok statínov (23 %).

Nilemdo výrazne znížil riziko pre primárny zložený koncový ukazovateľ závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE-4), ktorý zahŕňal kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo koronárnu revaskularizáciu o 13 % v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,87; 95 % IS: 0,79; 0,96; p = 0,0037); a riziko podľa kľúčového sekundárneho zloženého koncového ukazovateľa MACE-3 (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) bolo významne znížené o 15 % v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,85; 95 % IS: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Výsledok primárneho zloženého koncového ukazovateľa bol v zásade konzistentný naprieč vopred určenými podskupinami (vrátane východiskového veku, rasy, národnosti, pohlavia, kategórie LDL-C, podávania statínov, podávania ezetimibu a prítomnosti diabetu). Dopad Nilemda na jednotlivé zložky primárneho koncového ukazovateľa zahŕňal zníženie rizika nefatálneho infarktu myokardu o 27 % a zníženie rizika koronárnej revaskularizácie o 19 % v porovnaní s placebom. Nebol zaznamenaný štatisticky významný rozdiel v znížení rizika nefatálnej cievnej mozgovej príhody a rizika kardiovaskulárneho úmrtia v porovnaní s placebom. Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. Odhady kumulatívneho výskytu primárneho koncového ukazovateľa MACE-4 a sekundárneho koncového ukazovateľa MACE-3 z Kaplanových- Meierových  kriviek sú uvedené na Obrázkoch 1 a 2 nižšie. Kumulatívny výskyt primárneho ukazovateľa MACE-4 je rozdelený od 6. mesiaca.

Ďalej, rozdiel medzi Nilemdom a placebom v priemernej percentuálnej zmene hladiny LDL-C od východiskového stavu do 6. mesiaca bol -20 % (95 % IS: -21 %, -19 %).

Tabuľka 4: Účinok Nilemda na závažné kardiovaskulárne udalosti

CI = interval spoľahlivosti; MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť; NS=nie je významné (not significant)
a. Miera rizika a príslušné 95 % IS boli založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík, pričom liečbu považovali za vysvetľujúcu premennú.
b. p-hodnota bola založená na log-rank teste.
Poznámka: Táto tabuľka taktiež predstavuje čas do prvého výskytu pre každú zo zložiek MACE; pacienti môžu byť zahrnutí do viac ako 1 kategórie

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-4

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-3

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou bempedoovou v pediatrickej populácii vo veku od 4 do menej ako 18 rokov pri liečbe zvýšenej hladiny cholesterolu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické údaje naznačujú, že kyselina bempedoová sa absorbuje s priemerným časom do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3,5 hodiny, ak sa podáva vo forme 180 mg tablety Nilemda. Uvedené farmakokinetické parametre kyseliny bempedoovej sú priemerné [štandardná odchýlka (SD)], pokiaľ nie je uvedené inak. Kyselinu bempedoovú je možné považovať za prekurzor, ktorý je aktivovaný intracelulárne prostredníctvom ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Hodnoty C_max a AUC v rovnovážnom stave po podaní viacerých dávok u pacientov s hypercholesterolémiou predstavovali 24,8 (6,9) mikrogramov/ml, respektíve 348 (120) mikrogramov h/ml. Farmakokinetika kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti lineárna v rozmedzí od 120 mg do 220 mg. Po opakovanom podaní odporúčanej dávky nedošlo k žiadnym časovo závislým zmenám vo farmakokinetike kyseliny bempedoovej a rovnovážny stav kyseliny bempedoovej sa dosiahol po 7 dňoch. Priemerný pomer akumulácie kyseliny bempedoovej bol približne 2,3-násobný.

Súbežné podanie jedla nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť kyseliny bempedoovej, ak bola podaná vo forme 180 mg tablety Nilemda. Jedlo spomaľuje rýchlosť absorpcie kyseliny bempedoovej; konštanta rýchlosti absorpcie s jedlom je 0,32/h.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem kyseliny bempedoovej (V/F) bol 18 l. Na plazmatické proteíny sa viaže 99,3 % kyseliny bempedoovej; 98,8 % jej glukuronidu a 99,2 % jej aktívneho metabolitu ESP15228. Kyselina bempedoová sa neprenáša do červených krviniek.

Biotransformácia

Zo štúdií metabolickej interakcie in vitro vyplýva, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit a glukuronidové formy nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 a neindukujú ani neinhibujú enzýmy cytochrómu P450.

Primárna cesta eliminácie kyseliny bempedoovej sa uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu na acylglukuronid. Kyselina bempedoová sa tiež reverzibilne premieňa na aktívny metabolit (ESP15228), čo bolo stanovené na základe aktivity aldo-keto-reduktázy pozorovanej in vitro z ľudskej pečene. Priemerný pomer AUC metabolitu/východiskového lieku v plazme pre ESP15228 po opakovanom podaní dávky bol 18 % a v priebehu času zostal konštantný. Obidve zlúčeniny sa premieňajú na inaktívne glukuronidové konjugáty in vitro prostredníctvom UDP-glukuronozyltransferázy-2B7 (UGT2B7). Kyselina bempedoová, ESP15228 a ich príslušné konjugované formy boli detegované v plazme, pričom kyselina bempedoová predstavovala väčšinu (46 %) hodnoty AUC_{0 – 48 h} a jej glukuronid mal druhý najväčší podiel (30 %). ESP15228 a jeho glukuronid predstavovali 10 %, respektíve 11 % hodnoty AUC_{0 – 48} h v plazme.

Hodnoty C_max a AUC v rovnovážnom stave pre ekvipotentný aktívny metabolit (ESP15228) kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou dosahovali 3,0 (1,4) mikrogramov/ml, respektíve 54,1 (26,4) mikrogramov h/ml. Na základe systémovej expozície a farmakokinetických vlastností ESP15228 pravdepodobne v malej miere prispel k celkovej klinickej aktivite kyseliny bempedoovej.

Eliminácia

Klírens kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave (CL/F) stanovený z populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s hypercholesterolémiou predstavoval 12,1 ml/min po podávaní jedenkrát denne; renálny klírens nezmenenej kyseliny bempedoovej predstavoval menej ako 2 % celkového klírensu.

Priemerný (SD) polčas kyseliny bempedoovej u ľudí bol 19 (10) hodín v rovnovážnom stave.

Po jednorazovom perorálnom podaní 240 mg kyseliny bempedoovej (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) sa 62,1 % celkovej dávky (kyselina bempedoová a jej metabolity) vylúčilo močom, predovšetkým vo forme acyl-glukuronidového konjugátu kyseliny bempedoovej, a 25,4 % sa vylúčilo stolicou. Menej ako 5 % podanej dávky sa spolu vylúčilo ako nezmenená kyselina bempedoová stolicou a močom.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika kyseliny bempedoovej sa hodnotila v populačnej farmakokinetickej analýze vykonanej na súhrnných údajoch zo všetkých klinických skúšaní (n = 2 261) s cieľom posúdiť renálnu funkciu na základe hodnoty AUC kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave, a vo farmakokinetickej štúdii s jednorazovou dávkou u jedincov s rôznym stupňom renálnej funkcie.

V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou boli priemerné expozície kyseline bempedoovej 1,4-násobne vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % PI: 1,3; 1,4) alebo 1,9-násobne vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % PI: 1,7; 2,0) (pozri časť 4.4).

Informácie o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené; v štúdii s jednorazovou dávkou sa hodnota AUC kyseliny bempedoovej zvýšila 2,4-násobne u pacientov (n = 5) so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Klinické štúdie kyseliny bempedoovej nezahŕňali pacientov s ESRD na dialýze (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika kyseliny bempedoovej a jej metabolitu (ESP15228) sa skúmala u pacientov s normálnou funkciou pečene alebo s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) po podaní jednorazovej dávky (n = 8/skupinu). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene sa priemerné hodnoty C_max a AUC kyseliny bempedoovej znížili o 11 %, respektíve 22 % u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 14 %, respektíve 16 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nepredpokladá sa, že to vedie k nižšej účinnosti. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene preto nie je potrebná úprava dávky.

Kyselina bempedoová sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

Ďalšie osobitné populácie

Farmakokinetika kyseliny bempedoovej nebola ovplyvnená vekom, pohlavím ani rasou. Telesná hmotnosť bola štatisticky významným kovariátom. Najnižší kvartil telesnej hmotnosti (< 73 kg) bol spojený s približne o 30 % vyššou expozíciou. Zvýšenie expozície nebolo klinicky významné a úpravy dávky na základe hmotnosti sa neodporúčajú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii štúdií genotoxicity sa nezistil mutagénny ani klastogénny potenciál kyseliny bempedoovej. V celoživotných štúdiách karcinogenity na hlodavcoch zvýšila kyselina bempedoová výskyt hepatocelulárnych a folikulárnych nádorov štítnej žľazy u samcov potkanov a výskyt hepatocelulárnych nádorov u samcov myší. Keďže ide o bežné nádory pozorované v biologických testoch počas života hlodavcov a mechanizmus tumorigenézy je sekundárny vzhľadom na aktiváciu 18 receptora aktivovaného proliferátorom peroxizómov (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor) alfa špecifického pre hlodavce, nepredpokladá sa, že sa tieto nádory budú obdobne rizikovo vyskytovať u ľudí.

Zvýšená hmotnosť pečene a hepatocelulárna hypertrofia sa pozorovali iba u potkanov a boli čiastočne reverzibilné po 1-mesačnom zotavení pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku expozície u ľudí pri 180 mg. Reverzibilné neadverzné zmeny laboratórnych parametrov svedčiace o týchto hepatických účinkoch, pokles červených krviniek a koagulačných parametrov a zvýšenie obsahu dusíka a kreatinínu v moči sa pozorovali u potkanov a opíc pri tolerovaných dávkach. V rámci dlhodobých štúdií úroveň bez pozorovaných nepriaznivých účinkov (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) pre nežiaducu odpoveď predstavovala v prípade potkanov 10 mg/kg/deň a bola spojená s expozíciou nižšou ako je expozícia u ľudí pri dávke 180 mg, a u opíc predstavovala 60 mg/kg/deň a bola spojená s 15-násobkom expozície u ľudí pri dávke 180 mg.

Kyselina bempedoová nebola teratogénna ani toxická pre embryá ani pre plody gravidných králikov pri dávkach do 80 mg/kg/deň alebo 12-násobku systémovej expozície u ľudí pri 180 mg. Gravidné potkany, ktorým bola počas organogenézy podaná kyselina bempedoová v dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/deň, mali znížený počet životaschopných plodov a zníženú telesnú hmotnosť plodu pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku systémovej expozície u ľudí pri 180 mg. Pri všetkých dávkach sa pri expozíciách nižších ako systémová expozícia u ľudí pri 180 mg pozoroval zvýšený výskyt nálezov na skelete plodu (ohnutá lopatka a rebrá). V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa u potkanov, ktorým bola počas gravidity a laktácie podávaná kyselina bempedoová v dávke 5, 10, 20 a 30 mg/kg/deň, pozorovali nežiaduce účinky na matku pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň, zníženie počtu živých mláďat a prežitie mláďat, zhoršenie rastu, učenia a pamäte mláďat pri dávke ≥ 10 mg/kg/deň, pri materskej expozícii dávke 10 mg/kg/deň, čo je menej ako je expozícia dávke 180 mg u ľudí.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku Nilemda na ľudskú fertilitu. Podávanie kyseliny bempedoovej samcom a samiciam potkanov pred párením a samiciam potkanov do 7. dňa gravidity viedlo k zmenám estrálneho cyklu, zníženiu počtu žltých teliesok a uhniezdení pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň bez vplyvu na fertilitu samcov alebo samíc alebo parametre spermií pri dávke 60 mg/kg/deň (4-násobok, respektíve 9-násobok systémovej expozície dávke 180 mg u ľudí).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

laktóza, monohydrát
celulóza, mikrokryštalická (E460)
karboxymetylškrob A, sodná soľ
hydroxypropylcelulóza (E463)
stearát horečnatý (E470b)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)

Filmová vrstva

čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
makrogol/PEG (E1521)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridové (PVC)/hliníkové blistre.

Veľkosti balenia po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Polyvinylchloridové (PVC)/hliníkové blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky.

Veľkosti balenia po 10 × 1, 50 × 1 alebo 100 × 1 filmom obalená tableta.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Mníchov
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1425/001 - 011

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. apríl 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 02/12/2024