Ondexxya 200 mg prášok na infúzny roztok plv ifo (liek.inj.skl.) 1x4 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Ondexxya 200 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg andexanetu alfa*.

Po rekonštitúcii obsahuje jeden ml roztoku 10 mg andexanetu alfa.

*Andexanet alfa sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v bunkách vaječníkov čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok

Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pre dospelých pacientov liečených priamym inhibítorom faktora Xa (FXa) (apixabán alebo rivaroxabán), keď je potrebné zvrátenie antikoagulačného účinku z dôvodu život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Obmedzené len na používanie v nemocniciach.

Dávkovanie

Andexanet alfa sa podáva intravenóznym bolusom s cieľovou rýchlosťou približne 30 mg/min počas 15 minút (nízka dávka) alebo 30 minút (vysoká dávka), s následným podaním kontinuálnej infúzie 4 mg/min (nízka dávka) alebo 8 mg/min (vysoká dávka) po dobu 120 minút (pozri tabuľku 1). Dávkovanie andexanetu alfa vychádza z FK/FD modelu a simulácie (pozri časti 5.1 a 5.2).

Tabuľka 1: Dávkovacie režimy

Zvrátenie účinku apixabánu

Odporúčaný dávkovací režim Ondexxye závisí od dávky apixabánu, ktorú pacient užíva v čase zvrátenia antikoagulačného účinku, ako aj času, kedy pacient užil poslednú dávku apixabánu (pozri tabuľku 2). Ak nie je známa sila poslednej dávky antikoagulancia alebo interval medzi poslednou dávkou a epizódou krvácania, odporúčanie pre dávkovanie nie je k dispozícii. Klinické rozhodnutie o začatí liečby má byť podporené stanovením hladiny anti-FXa na začiatku liečby (ak je výsledok stanovenia dostupný v prijateľnom čase).

Tabuľka 2: Súhrn dávkovania pre zvrátenie účinku apixabánu

Zvrátenie účinku rivaroxabánu

Odporúčaný dávkovací režim Ondexxye závisí od dávky rivaroxabánu, ktorú pacient užíva v čase zvrátenia antikoagulačného účinku, ako aj času, kedy pacient užil poslednú dávku rivaroxabánu (pozri tabuľku 3). Ak nie je známa sila poslednej dávky antikoagulancia alebo interval medzi poslednou dávkou a epizódou krvácania, odporúčanie pre dávkovanie nie je k dispozícii. Klinické rozhodnutie o začatí liečby má byť podporené stanovením hladiny anti-FXa na začiatku liečby (ak je výsledok stanovenia dostupný v prijateľnom čase).

Tabuľka 3: Súhrn dávkovania pre zvrátenie účinku rivaroxabánu

Opätovné začatie antitrombotickej liečby

Po podaní Ondexxye a zastavení veľkého krvácania sa má zvážiť opätovné podanie antikoagulancií na zabránenie trombotických príhod spôsobených pacientovým základným ochorením. Antitrombotická liečba sa môže opäť začať akonáhle je klinicky indikovaná, po liečbe, ak je pacient klinicky stabilný a dosiahla sa primeraná hemostáza. Lekárskym posúdením sa majú zvážiť prínosy antikoagulačnej liečby oproti rizikám opätovného krvácania (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a starší): U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek: Účinok poruchy funkcie obličiek na hladiny expozície andexanetu alfa sa nevyhodnocoval. Na základe existujúcich údajov týkajúcich sa klírensu sa neodporúča žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene: Na základe existujúcich údajov týkajúcich sa klírensu andexanetu alfa sa neodporúča žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť sa u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia: Bezpečnosť a účinnosť andexanetu alfa u detí a dospievajúcich neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie

Po rekonštitúcii príslušného počtu injekčných liekoviek Ondexxye sa rekonštituovaný roztok (10 mg/ml) bez ďalšieho zriedenia prenesie do sterilných veľkoobjemových striekačiek v prípade, že sa na podávanie používa striekačková pumpa, alebo do vhodných prázdnych intravenóznych vakov z polyolefínového (PO) alebo polyvinylchloridového (PVC) materiálu (pozri časť 6.6). Pred podaním i.v. infúziou sa má použiť 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov.

Ondexxya sa podáva i.v. bolusom s cieľovou rýchlosťou približne 30 mg/min počas 15 minút (nízka dávka) alebo 30 minút (vysoká dávka), s následným podaním kontinuálnej infúzie 4 mg (nízka dávka) alebo 8 mg (vysoká dávka) za minútu po dobu 120 minút (pozri tabuľku 1).

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcie na škrečie proteíny.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Obmedzenia použitia

Klinická účinnosť sa zakladá na zvrátení anti-FXa aktivity u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s krvácaním, ktorým sa podával apixabán a rivaroxabán. Andexanet alfa nie je vhodný na predoperačnú liečbu pri núdzových chirurgických zákrokoch. Používanie na zvrátenie účinku edoxabánu alebo enoxaparínu sa z dôvodu chýbajúcich údajov neodporúča. Andexanet alfa nezvráti účinky iných ako FXa inhibítorov (pozri časť 5.1).

Sledovanie liečby sa má zakladať najmä na klinických parametroch naznačujúcich vhodnú odpoveď (t.j. dosiahnutie hemostázy), nedostatočnú účinnosť (t.j. opätovné krvácanie) a nežiaduce udalosti (t.j. tromboembolické príhody). Sledovanie liečby andexanetom alfa sa nemá zakladať na aktivite anti-FXa. Komerčné stanovenia aktivity anti-FXa nie sú vhodné na meranie aktivity anti-FXa po podaní andexanetu alfa, pretože tieto stanovenia vedú k chybne zvýšeným úrovniam aktivity anti-FXa, čo spôsobuje podstatné podhodnotenie reverznej aktivity andexanetu alfa.

Odporúčanie dávkovania sa zakladá na modelových údajoch u zdravých dobrovoľníkov. Validácia doteraz nebola úspešná. Údaje u krvácajúcich pacientov sú obmedzené. Údaje naznačujú vyššie riziko vzniku trombózy u pacientov dostávajúcich vyššiu dávku andexanetu, u pacientov s predchádzajúcou nižšou dávkou inhibítora anti-FXa a u pacientov užívajúcich rivaroxabán.

Do štúdie 14-505 boli zahrnutí pacienti s intrakraniálnym krvácaním (ICH) (GCS > 7 a objem hematómu < 60 ml). Liečba pacientov so závažnejším ICH andexanetom alfa sa neskúmala.

Trombotické príhody

Po liečbe andexanetom alfa sa hlásili trombotické príhody (pozri časti 4.8 a 5.1). Pacienti liečení inhibítorom FXa majú základné ochorenia, ktoré ich predisponujú k trombotickým príhodám.

Zvrátenie liečby inhibítormi FXa vystavuje pacientov trombotickému riziku ich základného ochorenia. Okrem toho sa preukázal prokoagulačný účinok andexanetu alfa, sprostredkovaný inhibíciou aktivity inhibítora cesty tkanivového faktora (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), ktorý môže byť rizikom pre rozvoj trombózy. Trvanie tohto účinku u krvácajúcich pacientov nie je známe. Laboratórne parametre ako je anti-FXa aktivita, endogénny trombotický potenciál (ETP) alebo markery trombózy nemusia byť ako ukazovatele pre riadenie liečby spoľahlivé. Na zníženie rizika sa má po ukončení liečby zvážiť obnovenie antikoagulačnej liečby tak skoro, ako je to medicínsky vhodné.

U zdravých dobrovoľníkov sa po podaní andexanetu alfa pozorovali zvýšenia koagulačných markerov F1+2, TAT a D-diméru závislé na dávke a pokles TFPI závislý na dávke, nepozorovali sa avšak žiadne tromboembolické príhody. Tieto markery sa nemerali u pacientov zaradených do štúdie 14-505, pozorovali sa však tromboembolické príhody (pozri časti 4.8 a 5.1). Dôrazne sa preto odporúča sledovanie prejavov a príznakov trombózy.

Použitie andexanetu alfa spolu s inými podpornými opatreniami

Andexanet alfa sa môže používať spolu so štandardnými hemostatickými podpornými opatreniami, ktoré sa považujú za medicínsky vhodné.

Bezpečnosť andexanetu alfa sa nehodnotila u pacientov, ktorí dostali koncentráty protrombínového komplexu, rekombinantný faktor VIIa alebo plnú krv do siedmych dní pred krvácavou príhodou, pretože títo pacienti boli z klinických skúšaní vylúčení. Treba sa vyhnúť liečbam prokoagulačnými faktormi (napr. 3. alebo 4. faktor koncentrátu protrombínového komplexu (PCC)/aktivovaný PCC, rekombinantný faktor VIIa, čerstvá zamrazená plazma) a plnou krvou, ak to nie je absolútne potrebné, kvôli chýbajúcim údajom o kombináciách s týmito liečbami.

Interakcie s heparínom

Treba sa vyhnúť používaniu andexanetu pred heparinizáciou, t.j. počas chirurgického zákroku, pretože andexanet vedie k chýbajúcej reakcii na heparín. Používanie andexanetu ako antidota pre heparín alebo pre heparín s nízkou molekulárnou hmotnosťou sa neskúmalo a neodporúča sa (pozri časť 4.5).

Reakcie súvisiace s infúziou

V prípade miernych alebo stredne závažných reakcií súvisiacich s infúziou môže byť dostatočné dôkladné sledovanie. Pri stredne závažných príznakoch sa môže zvážiť krátkodobé prerušenie alebo spomalenie infúzie s obnovením infúzie po ustúpení príznakov. Môže sa podať difenhydramín.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

S andexanetom alfa sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.

In vitro údaje naznačujú interakciu andexanetu alfa s komplexom heparínu-antitrombínu III (ATIII) a neutralizáciu antikoagulačného účinku heparínu. Pri používaní andexanetu alfa mimo schválenú indikáciu („off-label“) pred chirurgickým zákrokom so zámerom heparínovej antikoagulácie sa hlásila chýbajúca reakcia na heparín (pozri časť 4.4). Používanie andexanetu alfa ako antidota pre heparín alebo heparín s nízkou molekulárnou hmotnosťou sa neskúmalo a neodporúča sa.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití andexanetu alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Andexanet alfa sa neodporúča používať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa andexanet alfa vylučuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby andexanetom alfa ukončené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch andexanetu alfa na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Andexanet alfa nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť andexanetu alfa sa vyhodnocovala v klinických skúšaniach zahŕňajúcich 417 zdravých osôb, ktorým sa podával inhibítor FXa, ako aj 419 pacientov v skúšaní fázy IIIb/IV (štúdia 14-505), ktorí mali akútne veľké krvácanie a boli liečení inhibítorom FXa (apixabánom a rivaroxabánom).

V klinických skúšaniach u zdravých osôb, ktorým sa podával inhibítor FXa a ktorí potom dostali andexanet alfa, bola frekvencia nežiaducich reakcií podobná v skupine liečenej andexanetom alfa (16,8 %) a v skupine s placebom (12,2 %). Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami boli mierne alebo stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou, zahŕňajúce príznaky ako sú sčervenanie, pocit tepla, kašeľ, dysgeúzia a dýchavičnosť, ktoré sa vyskytli do niekoľkých minút až niekoľkých hodín po infúzii. U zdravých osôb sa u žien vyskytlo viac nežiaducich reakcií (hlavne reakcií súvisiacich s infúziou), ako u mužov.

V skúšaniach u zdravých osôb sa často pozorovali > 2 x ULN zvýšenia hladín D-diméru a protrombínových fragmentov F1+2. Tieto zvýšenia sa udržali niekoľko hodín až niekoľko dní po podaní, nehlásili sa však žiadne trombotické príhody.

Markery trombózy neboli skúmané u pacientov s veľkým krvácaním, pretože krvácanie môže ovplyvniť výsledky vyšetrenia markerov trombózy. Trombózy a tromboembolické príhody sa zaznamenávali často.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 4 je uvedený zoznam nežiaducich reakcií u pacientov s veľkým krvácaním zo štúdie 14-505 zahŕňajúcej 419 pacientov užívajúcich apixabán a rivaroxabán s akútnym veľkým krvácaním liečených andexanetom alfa. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Zoznam nežiaducich reakcií vyskytujúcich sa u pacientov s veľkým krvácaním

^a hlásené znaky/príznaky (zimnica, triaška, hypertenzia, kyslíková desaturácia, agitácia a zmätenosť) boli prechodné a mierne až stredne závažné.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Na základe údajov od 419 pacientov z fázy IIIb/IV štúdie 14-505 liečených apixabánom a rivaroxabánom, u ktorých sa vyskytla epizóda akútneho veľkého krvácania, sa u dvoch pacientov (0,5 %) vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, ktorá ani v jednom prípade nebola vyhodnotená ako závažná (1 stredne závažná; 1 mierna).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním andexanetom alfa. Počas klinických skúšaní sa nepozorovali žiadne toxicity limitujúce dávku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, antidotá. ATC kód: V03AB38

Mechanizmus účinku

Andexanet alfa je rekombinantnou formou ľudského proteínu FXa, ktorý bol modifikovaný tak, aby nemal enzymatickú aktivitu FXa. Serín na aktívnej pozícii sa substituoval za alanín, čím sa zmenila molekula tak, že nie je schopná rozštiepiť a aktivovať protrombín, a odstránila sa doména kyseliny gamakarboxyglutamovej (Gla) na znemožnenie schopnosti proteínu spojiť sa do protrombinázového komplexu, takže sa tým odstránili antikoagulačné účinky.

Andexanet alfa je špecifická látka na zvrátenie účinku inhibítorov FXa. Hlavným mechanizmom účinku je väzba a odstraňovanie inhibítora FXa. Navyše sa pozorovalo, že andexanet alfa sa viaže na inhibítor cesty tkanivového faktora (TFPI) a inhibuje jeho aktivitu. Inhibícia aktivity TFPI môže zvýšiť tvorbu trombínu vyvolanú tkanivovým faktorom, čo má za následok prokoagulačný efekt.

Farmakodynamické účinky

Účinky andexanetu alfa je možné merať farmakodynamickými markermi, vrátane voľnej frakcie dostupného inhibítora Fxa, ako aj prostredníctvom obnovy tvorby trombínu. Navyše sa u andexanetu alfa preukázala inhibičná aktivita voči TFPI.

Komerčné stanovenia aktivity anti-FXa nie sú vhodné na meranie aktivity anti-FXa po podaní andexanetu alfa. V dôsledku reverzibilnej väzby andexanetu alfa na inhibítor FXa vedie vysoké riedenie vzoriek, ktoré sa v súčasnosti používa pri týchto stanoveniach, k oddeleniu inhibítora od andexanetu alfa, a tým k detekcii chybne zvýšenej úrovne aktivity anti-FXa, čo spôsobuje podstatné podhodnotenie reverznej aktivity andexanetu alfa.

V prospektívnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s určovaním rozsahu dávok u zdravých osôb sa stanovili dávka a dávkovací režim andexanetu alfa potrebné na zvrátenie aktivity anti-FXa a obnovenie tvorby trombínu pre inhibítory FXa (apixabán alebo rivaroxabán) pomocou upravených stanovení, ktoré nie sú komerčne dostupné.

Maximálne zvrátenie anti-FXa aktivity sa dosiahlo do dvoch minút od ukončenia podávania bolusu. Po podaní andexanetu alfa vo forme bolusu nasledovala kontinuálna infúzia vedúca k trvalému zníženiu anti-FXa aktivity. Anti-FXa aktivita sa vrátila na placebo hodnoty a vyššie približne dve hodiny po ukončení podávania bolusu alebo infúzie, v závislosti od dávkovania.

Keď sa andexanet alfa podával ako bolus, po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia, bolo maximálne zníženie hladín nenaviazaných inhibítorov FXa rýchle (do dvoch minút od ukončenia podávania bolusu) a udržalo sa počas priebehu infúzie a potom sa časom postupne zvyšovalo, s dosiahnutím maximálnej hodnoty približne dve hodiny po ukončení podávania infúzie.

Obnovenie tvorby trombínu po podaní bolo závislé od dávky a dávkovacieho režimu a nekorelovalo s anti-FXa aktivitou po približne štyroch hodinách (pozri nižšie „Obnovenie tvorby trombínu“).

Preukázalo sa, že aktivita plazmatického TFPI sa po podaní bolusu andexanetu alfa zdravým osobám úplne inhibuje po dobu od 2 minút až do 14,5 hodiny a vracia sa do východiskovej hodnoty v priebehu 3 dní. Tvorba trombínu vyvolaná tkanivovým faktorom (tissue-factor, TF) sa oproti placebu okamžite zvýšila nad východiskovú hodnotu (hodnotu pred podaním antikoagulancia) a zostala zvýšená počas > 20 hodín. Hodnovernosť prokoagulačného účinku inhibície TFPI je podporovaná následným a trvalým stúpaním hladín D-dimérov, TAT a F1+2.

Populačný farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) model a simulácia

FK/FD model a simulácie sú založené na farmakokinetickej interakcii medzi andexanetom alfa a inhibítorom FXa a na vzťahoch medzi biomarkermi, v tomto prípade aktivitou FXa, aktivitou TFPI a ETP. Stále pretrvávajú nejasnosti týkajúce sa rozdielneho účinku antikoagulancií apixabánu alebo rivaroxabánu, trvania reverzného účinku závislého na anti-TFPI účinku a nevyhnutnosti kontinuálnej infúzie. Presnosť simulácií u pacientov s krvácaním je nižšia ako u zdravých dobrovoľníkov z dôvodu vysokej interindividuálnej variability.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť andexanetu alfa sa hodnotili v nasledujúcich: 1) randomizované, placebom kontrolované skúšanie fázy II s určovaním rozsahu dávky u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podávali inhibítory FXa na určenie dávok pre zvrátenie účinku, 2) dve štúdie fázy III, jedna s apixabánom a druhá s rivaroxabánom na potvrdenie účinnosti režimov s vysokou a s nízkou dávkou a 3) globálna, multicentrická, prospektívne definovaná, otvorená štúdia 14-505 fázy IIIb/IV u pacientov s epizódou akútneho veľkého krvácania vyžadujúceho bezodkladné zvrátenie antikoagulačného účinku na FXa.

Zvrátenie antikoagulačného účinku u zdravých osôb vo veku 50 - 75 rokov (štúdie 14-503 a 14-504)

V prospektívnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii dostávali zdravé osoby s mediánom veku 56,5 rokov užívajúce 5 mg apixabánu dvakrát denne andexanet alfa (n = 24) podávaný ako 400 mg i.v. bolus, po ktorom okamžite nasledovala i.v. infúzia s rýchlosťou 4 mg za minútu po dobu 120 minút (480 mg) alebo placebo (n = 8).

V podobnej štúdii dostávali osoby s mediánom veku 57 rokov užívajúce 20 mg rivaroxabánu denne andexanet alfa (n = 26) podávaný ako 800 mg i.v. bolus, po ktorom okamžite nasledovala i.v. infúzia s rýchlosťou 8 mg za minútu po dobu 120 minút (960 mg) alebo placebo (n = 13).

Zníženie anti-FXa aktivity

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie 14-503 (apixabán) aj štúdie 14-504 (rivaroxabán) bola percentuálna zmena anti-FXa aktivity od počiatočného stavu do najnižšej hodnoty (nadir) po infúzii.

U osôb, ktoré dostávali apixabán v štúdii 14-503, bola percentuálna zmena [± štandardná odchýlka (SD)] anti-FXa aktivity -92,34 % (± 2,809 %) pre skupinu s andexanetom alfa a -32,70 % (± 5,578 %) pre skupinu s placebom (p < 0,0001), pričom táto zmena odzrkadľovala prirodzený klírens antikoagulancia.

U osôb, ktoré dostávali rivaroxabán v štúdii 14-504, bola percentuálna zmena (± SD) anti-FXa aktivity -96,72 % (± 1,838 %) pre skupinu s andexanetom alfa a -44,75 % (± 11,749 %) pre skupinu s placebom (p < 0,0001), pričom táto zmena odzrkadľovala prirodzený klírens antikoagulancia.

Časové priebehy anti-FXa aktivity pred a po podaní andexanetu alfa sú ukázané na obrázku 1. Zníženie anti-FXa aktivity koreluje s obnovením tvorby trombínu. Hraničné hodnoty anti-FXa aktivity pre normalizáciu tvorby trombínu (definované priemernou hodnotou ETP a štandardnými odchýlkami) sa stanovili na 44,2 ng/ml (v rámci štandardnej odchýlky normálnej hodnoty ETP) na základe súhrnných údajov zo štúdií 14-503 a 14-504, ako je označené na obrázku.

Obrázok 1: Zmena anti-FXa aktivity (ng/ml) u zdravých osôb, u ktorých bol antikoagulačný účinok vyvolaný apixabánom (A) a rivaroxabánom (B)

Obnovenie tvorby trombínu

V štúdii 14-503 aj v štúdii 14-504 viedlo podanie andexanetu alfa aj ku štatisticky významnému zvýšeniu tvorby trombínu u zdravých osôb, u ktorých bol antikoagulačný účinok vyvolaný apixabánom alebo rivaroxabánom, oproti placebu (p < 0,0001). U osôb užívajúcich apixabán sa obnovenie tvorby trombínu na hodnoty v rámci normálneho rozsahu (definované ako jedna štandardná odchýlka od počiatočných hladín) do dvoch minút a udržanie po dobu 20 hodín dosiahlo podaním bolusu samotného a bolusu s infúziou nízkej dávky andexanetu alfa. U osôb užívajúcich rivaroxabán viedla vysoká dávka andexanetu alfa (bolus s infúziou) k zvýšenej tvorbe trombínu nad dve štandardné odchýlky. V týchto štúdiách sa nevykonalo klinické hodnotenie osôb užívajúcich apixabán s vysokou dávkou andexanetu alfa ani osôb užívajúcich rivaroxabán s nízkou dávkou andexanetu alfa.

Zmena od počiatočnej hodnoty koncentrácií voľného inhibítora FXa oproti najnižšej hodnote (nadir)

Priemerné koncentrácie nenaviazaného apixabánu a rivaroxabánu boli < 3,5 ng/ml a 4 ng/ml, v uvedenom poradí, po podaní bolusu andexanetu alfa, a udržali sa po dobu podávania kontinuálnej infúzie. Tieto hladiny neviazaného inhibítora FXa majú len nízky alebo žiadny antikoagulačný účinok.

Zvrátenie antikoagulačného účinku inhibítorov FXa u pacientov s akútnym veľkým krvácaním (štúdia 14-505)

V štúdii 14-505 (ANNEXA-4), medzinárodnej, prospektívnej, otvorenej štúdii fázy IIIb/IV s jednou liečebnou skupinou sa Ondexxya podávala 477 pacientom užívajúcim inhibítory FXa, z ktorých u 419 užívajúcich apixabán a rivaroxabán došlo k akútnemu veľkému krvácaniu. Dva koprimárne koncové ukazovatele boli: a) percentuálna zmena anti-FXa aktivity od počiatočného stavu po najnižšiu hodnotu (nadir) dosiahnutú medzi 5 minútami po ukončení bolusu a ukončením podávania infúzie a b) miera dobrej alebo veľmi dobrej (v porovnaní so slabou alebo žiadnou) hemostatickej účinnosti do 12 hodín po infúzii, hodnotená nezávislou komisiou posudzujúcou koncové ukazovatele (Independent Endpoint Adjudication Committee).

Približne polovica pacientov boli muži a priemerný vek bol 77,9 rokov. Väčšina pacientov predtým dostávalo buď apixabán (245/477; 51,4 %) alebo rivaroxabán (174/477; 36,5 %) alebo edoxabán (36/477; 7,5 %) alebo enoxaparín (22/477; 4,6 %) a vyskytlo sa u nich buď ICH (329/477; 69 %) alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie (109/477; 22,9 %).

381/477 (79,9 %) dostávalo režim s nízkou dávkou andexanetu, zatiaľ čo 96/477 pacientov (20,1 %) dostávalo režim s vysokou dávkou, v súlade s časťou 4.2.

Zo 477 zaradených pacientov bolo 347 (73 %) vhodných na hodnotenie účinnosti, pretože boli kvôli potvrdenému veľkému krvácaniu liečení andexanetom a mali počiatočnú hodnotu aktivity anti-FXa nad 75 ng/ml. Pre týchto pacientov bol počiatočný medián anti-FXa aktivity 147 ng/ml u pacientov užívajúcich apixabán a 214 ng/ml u pacientov užívajúcich rivaroxabán. Čo sa týka aktivity anti-Fxa, medián (95 % IS) poklesu od počiatočnej hodnoty na najnižšiu hodnotu (nadir) anti-FXa aktivity bol pre apixabán -93,3 % (-94,2 %; -92,5 %) a pre rivaroxabán bol -94,1 % (-95,1 %; -93,0).

Hemostatická účinnosť bola dobrá alebo veľmi dobrá u 79 % zo 169 pacientov užívajúcich apixabán a u 80 % zo 127 pacientov užívajúcich rivaroxabán.

Anti-TFPI účinok

U pacientov s veľkým krvácaním bol zaznamenaný okamžitý a pretrvávajúci (počas približne 3 dní po podaní infúzie) prokoagulačný anti-TFPI účinok – čo je v súlade s príslušnými výsledkami zo štúdií u zdravých dobrovoľníkov (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

V analýze štúdie 14-505 sa preukázalo, že zmena anti-FXa aktivity (náhrada) nebola prediktívna pre dosiahnutie hemostatickej účinnosti.

Úmrtia

V populácii na stanovenie bezpečnosti (N = 419), 75 pacientov (18 %) zomrelo. Zo 75 účastníkov, ktorí zomreli, sa u 55 (73 %) vyskytlo krvácanie do mozgu, u 14 (19 %) krvácanie do gastrointestinálneho traktu a u 6 (8 %) účastníkov iné typy krvácania. Miery úmrtnosti boli 19,0 % (55/289) u pacientov s ICH, 14,7 % (14/95) pri GI krvácaní a 17,1 % (6/35) pri iných typoch krvácania. Miery úmrtnosti boli 23,0 % (64/278) u pacientov vo veku > 75 rokov a 7,8 % (11/141) u pacientov vo veku ≤ 75 rokov. Podľa regiónu boli miery úmrtia 24,9 % (53/213) u pacientov zaradených do štúdie v Európskej únii a 11,3 % (22/194) u pacientov zaradených do štúdie v severnej Amerike. Vyššia miera úmrtnosti v Európe sa vyskytuje len u starších pacientov alebo pacientov so srdcovým zlyhaním. V porovnaní s pacientami zaradenými v severnej Amerike boli pacienti v EÚ výrazne starší (81,0 rokov oproti 79 rokom), mali častejšie zaznamenanú udalosť ICH (75,1 % oproti 60,3 %) a viacej ICH bolo intraparenchymálnych (69,3 % oproti 42,7 %). Kardiovaskulárne príčiny úmrtia (n = 36) zahŕňali: hemoragickú mŕtvicu (n = 6), ischemickú mŕtvicu (n = 10), náhle srdcové úmrtie (vrátane príhod bez svedkov) (n = 6), kardiomechanické zlyhanie/zlyhanie pumpy (n = 4), infarkt myokardu (n = 2), krvácanie iné ako hemoragická mŕtvica (n = 2) a iné kardiovaskulárne príčiny (n = 6). Iné ako kardiovaskulárne úmrtia (n = 39) zahŕňali: infekciu/sepsu (n = 11), zlyhanie dýchania (n = 6), úraz/traumu (n = 2), nádorové ochorenie (n = 2) a ďalšie/iné ako kardiovaskulárne príčiny (n = 18).

Priemerný čas do úmrtia bol 15 dní po liečbe. K všetkým úmrtiam došlo pred 44. dňom.

Tromboembolické príhody

V štúdii 14-505 sa u 45/419 (11 %) pacientov vyskytla jedna alebo viacero nasledujúcich tromboembolických príhod: cerebrovaskulárna príhoda (CVA) (19/45; 42 %), hlboká žilová trombóza (11/45; 24 %), infarkt myokardu (IM) zahŕňajúci akútny infarkt myokardu a ischémiu myokardu (9/45; 20 %), pľúcna embólia (PE) (5/45; 11 %) a prechodný ischemický atak (TIA) (1/45; 2 %).

Medián času do výskytu prvej tromboembolickej príhody bol 10 dní. U celkovo 38 % pacientov s tromboembolickými príhodami (17/45) sa tromboembolické príhody vyskytli počas prvých troch dní. Zo 419 účastníkov, ktorí dostávali andexanet alfa, 266 dostalo minimálnej jednu dávku antikoagulačnej liečby v priebehu 30 dní, ako profylaktické opatrenie. Z týchto 266 malo 14 účastníkov (5 %) trombotickú príhodu po obnovení antikoagulačnej liečby, pričom zo 153 účastníkov, ktorým nebola antikoagulačná liečba podaná ako profylaktické opatrenie, sa trombotická udalosť vyskytla u 31 (20,3 %) (pozri časť 4.4).

Protrombotické laboratórne markery

U 223 zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali inhibítory FXa a boli liečení andexanetom alfa, sa po podaní andexanetu alfa pozorovali zvýšenia koagulačných markerov F1+2, TAT a D-dimérov závislé od dávky; u týchto zdravých dobrovoľníkov sa neobjavili žiadne tromboembolické príhody. F1+2, TAT a D-diméry sa nemerali u pacientov zahrnutých do štúdie 14-505; ich význam u krvácajúcich pacientov nie je známy.

Imunogenita

345 zdravých osôb, ktorým sa podával andexanet alfa, sa testovalo na prítomnosť protilátok krížovo účinkujúcich s andexanetom alfa a protilátok proti faktoru X a FXa. U približne 10 % (35/345) sa zistili neneutralizujúce protilátky proti andexanetu alfa, ktoré vznikli počas liečby. Tieto protilátky mali vo všeobecnosti nízky titer a nepozorovali sa žiadne klinické následky. Nezistili sa žiadne neutralizujúce protilátky ani protilátky proti faktoru X alebo FXa. Výskyt pozitívnych neneutralizujúcich protilátok proti andexanetu alfa po liečbe u pacientov v štúdii 14-505 (8 % alebo 22/276 pacientov) bol podobný ako u zdravých osôb.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s andexanetom alfa v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu a prevenciu krvácania spojeného s inhibítormi FXa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Podmienečné schválenie

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektov štúdie s andexanetom alfa v prítomnosti priamych inhibítorov FXa preukázali farmakokinetické vlastnosti závislé od dávky v rámci cieleného terapeutického rozsahu dávok pre obe hodnoty Cmax aj plochu pod krivkou (AUC). Farmakokinetika andexanetu alfa sa neskúmala u pacientov s krvácaním z dôvodu uskutočniteľnosti.

Tabuľka 5. Farmakokinetické parametre bolusovej injekcie andexanetu v dávke 400 mg a 800 mg

Zdroj: Štúdia 19-514
Uvedené údaje sú geometrické priemery [min, max]

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby

V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa u starších (65 - 69 rokov) a mladších (26 - 42 rokov) zdravých osôb, ktorí dostávali apixabán, neboli farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa u starších osôb v porovnaní s mladšími osobami štatisticky rozdielne.

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa žiadne skúšania na preskúmanie farmakokinetických vlastností andexanetu alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe dostupných farmakokinetických údajov má andexanet alfa malý alebo žiadny renálny klírens a preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa žiadne skúšania na preskúmanie farmakokinetických vlastností andexanetu alfa u pacientov s poruchou funkcie pečene. Eliminácia terapeutických proteínov žlčou a/alebo stolicou nie je známou cestou eliminácie proteínov. Preto sa úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene nepovažuje sa potrebnú.

Pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá pohlavie žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti andexanetu alfa sa neskúmali u pediatrických pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch a opiciach trvajúcich až dva týždne neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nevykonali sa štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu andexanetu alfa. Na základe mechanizmu účinku a charakteristík proteínov sa neočakávajú žiadne karcinogénne ani genotoxické účinky.

S andexanetom alfa sa nevykonali žiadne reprodukčné a vývojové štúdie na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tris, báza
Tris, hydrochlorid
L-arginínium-chlorid
sacharóza
manitol
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka (neotvorená)

4 roky, uchovávaná pri teplote 2 °C až 8 °C.

Rekonštituovaný liek

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 16 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C v primárnom balení injekčnej liekovky. Ak je to potrebné, rekonštituovaný roztok sa môže po prenesení do i.v. vaku uchovávať ďalších osem hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po rekonštitúcii použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, časy skladovania a podmienky pred použitím sú v zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok v 20 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma).

Veľkosť balenia tvoria štyri alebo päť injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Pred začatím rekonštitúcie sú potrebné nasledujúce pomôcky:

• Vypočítané množstvo injekčných liekoviek (pozri časť 4.2).
• Rovnaký počet 20 ml (alebo väčších) striekačiek na rozpúšťadlo s ihlou veľkosti 20 (alebo väčšou).
• Alkoholové tampóny.
• Veľké (50 ml alebo väčšie) sterilné striekačky. Pri podávaní pomocou striekačkovej pumpy sa má na dosiahnutie konečného objemu rekonštituovaného lieku použiť niekoľko striekačiek.
• Intravenózne vaky z polyolefínového (PO) alebo polyvinylchloridového (PVC) materiálu (150 ml alebo väčšie) na konečný objem rekonštituovaného lieku (pri podávaní pomocou i.v. vaku).
• Voda na injekcie.
• 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov.

Andexanet alfa sa pred rekonštitúciou alebo podaním pacientov nemusí zohriať na izbovú teplotu. Pri rekonštitúcii sa má používať sterilný postup.

Každá injekčná liekovka sa má rekonštituovať podľa nasledujúcich pokynov:

1. Z injekčnej liekovky odstráňte odklápacie viečko.
2. Utrite gumovú zátku každej injekčnej liekovky alkoholovým tampónom.
3. Použitím 20 ml (alebo väčšej) striekačky a ihly veľkosti 20 (alebo väčšej) odoberte 20 ml vody na injekcie.
4. Zasuňte ihlu striekačky cez stred gumovej zátky.
5. Stlačte piest nadol a pomaly vstreknite 20 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky, pričom prúd nasmerujte na stranu steny injekčnej liekovky, aby sa minimalizovala tvorba peny.
6. Jemne krúžte každou injekčnou liekovkou, až kým sa prášok úplne nerozpustí. Injekčnými liekovkami NETRASTE, pretože to môže spôsobiť spenenie. Čas rozpustenia je pre každú injekčnú liekovku približne tri až päť minút.
7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním skontrolovať, či neobsahuje pevné častice a/alebo nie je sfarbený. Nepoužívajte ho, ak sú prítomné nepriehľadné častice alebo sfarbenie.
8. Na najúčinnejšiu rekonštitúciu potrebnej dávky a minimalizovanie chýb vstreknite do každej potrebnej injekčnej liekovky 20 ml vody na injekcie predtým, ako budete pokračovať ďalším krokom.
9. Pri uchovávaní pri izbovej teplote použite do ôsmich hodín po rekonštitúcii.

Podávanie pomocou striekačkovej pumpy

1. Keď sú všetky potrebné injekčné liekovky rekonštituované, rekonštituovaný roztok sa z každej injekčnej liekovky vytiahne použitím striekačky s veľkým objemom (50 ml alebo väčšej) s ihlou veľkosti 20 (alebo väčšej).
2. Bolus a infúzia sa pripravia v oddelených striekačkách s veľkým objemom.
3. Kvôli dodatočnému objemu sa musia bolus a infúzia vysokej dávky ďalej rozdeliť do dodatočných striekačiek (dve striekačky pre bolus a infúziu).
4. Aby sa zabránilo neúmyselnému prenosu vzduchu, dbajte na to, aby ste držali ihlu striekačky smerom nahor a striekačku medzi viacerými odbermi z injekčných liekoviek nepoložili.
5. Pripojte pomocné zariadenie (t.j. predlžovaciu hadičku, 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov, striekačkovú pumpu) na prípravu podania.
6. Podajte rekonštituovaný roztok primeranou rýchlosťou.
7. Zlikvidujte všetky striekačky, ihly a injekčné liekovky, vrátane všetkých nepoužitých častí rekonštituovaného roztoku.

Podávanie pomocou intravenóznych vakov

1. Keď sú všetky potrebné injekčné liekovky rekonštituované, odoberte rekonštituovaný roztok z každej injekčnej liekovky použitím striekačky s veľkým objemom (50 ml alebo väčšej) s ihlou veľkosti 20 (alebo väčšou).
2. Preneste rekonštituovaný roztok zo striekačky do vhodného intravenózneho vaku.
3. Podľa potreby zopakujte kroky 1 a 2, aby ste preniesli celý objem bolusu a infúzie do PO alebo PVC i.v. vakov.
4. Odporúča sa, aby sa bolus a infúzia rozdelili do dvoch oddelených vakov na zabezpečenie správnej rýchlosti podávania. Aj keď je povolené použiť len jeden PO alebo PVC vak pre bolus a infúziu, musí sa pri výmene z bolusu na infúziu zabezpečiť správna rýchlosť infúzie.
5. Pripojte pomocné zariadenie (t.j. predlžovaciu hadičku, 0,2 alebo 0,22 mikrónový in-line filter z polyétersulfónu (PES) alebo zodpovedajúci filter s nízkou väzbou proteínov, i.v. pumpu) na prípravu podania.
6. Podajte rekonštituovaný roztok primeranou rýchlosťou.

Likvidácia

Všetky použité striekačky, ihly a injekčné liekovky, vrátane všetkých častí nepoužitého rekonštituovaného roztoku, sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1345/001 4 injekčné liekovky

EU/1/18/1345/002 5 injekčných liekoviek

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. apríl 2019

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríl 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 13/12/2023